CN115671071A - 一种缓释片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种缓释片及其制备方法。本发明的缓释片包括片芯和水不溶性膜；所述片芯包括药物速释层、以及覆盖所述药物速释层的单面或双面的阻滞层；所述阻滞层的延迟释放效果不受pH影响；所述水不溶性膜包裹所述片芯；所述水不溶性膜包裹所述阻滞层的面上设有释药孔，所述释药孔贯穿所述水不溶性膜通至所述阻滞层。本发明的缓释片的结构简单，可适用于简单的制备工艺，无需使用包芯片压片机，仅用常规的压片机、包衣机、激光打孔机，即可制得具有延迟释放效果，且释放的效果不受体内pH影响的缓释片。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂，具体涉及一种缓释片及其制备方法。
背景技术
缓释片可通过适当的方式达到控制药物在体内的释放速度和时间。越来越多的药物都有制备为缓释片的需求。例如，泼尼松为肾上腺皮质激素类药，主要用于治疗成人类风湿性关节炎，消炎止痛，缓解病症。其化学名为17α，21-二羟基孕甾-1，4-二烯-3，11，20-三酮。分子式为C21H26O5，分子量为358.43，结构式为：
类风湿关节炎为自身免疫性疾病，具有昼夜节律性，由其引起的关节僵硬以清晨最为严重，这是由于促炎细胞因子(如IL-6和肿瘤坏死因子α(TNF-a))水平在凌晨2-4点升高导致。基于此，国外Horizon制药公司研发了一种泼尼松缓释片(商品名Rayos)，其由药物片芯和非活性壳组成，睡前给药，午夜释放泼尼松(延迟约4小时)，优化清晨疾病加重期间的药物效果，从而在不影响依从性的情况下减少清晨关节僵硬等症状，使病人受益。
Rayos为包芯片，其制备方法采用干压包衣技术，首先压制一个含药速释片芯，再采用包芯片压片机，在速释片芯外压制一个非活性壳，非活性壳在胃肠道内一开始不崩解，药物不被释放，在消化液浸蚀及毛细管作用情况下，非活性壳物理强度降低，同时速释片芯吸水膨胀，经过约4小时，非活性壳崩解，内层速释片芯立刻释放药物，从而起到延迟释放药物的效果，由于压制的非活性壳采用非pH依赖材料，因此，其延迟效果不受体内pH的影响。但Rayos采用压包衣技术制备而得，其生产需要一种专门压制包芯片的压片机，但由于其价格昂贵，研发投入大且适用的产品不多，研发公司一般不愿意为一二个品种就专门购买价格昂贵的设备，导致这种技术很难被推广应用到实际生产中。
中国专利申请CN201410524731.6公开了一种泼尼松脉冲释放片及其制备方法。其由速释片芯和控释包衣层组成。控释包衣层相对于速释片芯的优化包衣增重率为350％-390％。速释片芯由药物和内层辅料组成，药物为泼尼松及其醋酸盐，药物的剂量规格以泼尼松计为1-5mg每片。控释包衣层由包衣骨架材料和致孔剂组成，包衣骨架材料为羟丙甲纤维素与乙基纤维素组合物，致孔剂为甘露醇。其制备方法同样采用干压包衣技术。
中国专利申请CN201310610389.7公开了一种口服泼尼松择时释放制剂及其制备方法。其由0.3～5份泼尼松及其衍生物，10～50份山嵛酸甘油酯和3～30份羟丙纤维素组成；另外还可以含有崩解剂和药学上可接受的其它辅料。专利公开了片剂和颗粒的制备方法，其中片剂制备方法为首先采用压片机制得含药片芯，再采用包衣锅包衣，将迟滞包衣膜附着于含药片芯上，从而得到口服泼尼松择时释放片。根据其实施例7至实施例9，包衣重量均大于片芯重量，这将导致包衣工艺时间非常长，生产效率极低，不适合工业化放大，同时，如此大的包衣增重，片剂外观将失去棱角，影响美观。
因此，提供一种制备工艺简单，且能达到延迟释放效果的缓释片是亟需解决的问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服现有技术中制备缓释片需昂贵的包芯片压片机、包衣量大、工艺效率低等缺陷，而提供了一种工艺简单、无需昂贵专用设备、且延迟释放效果优异的缓释片及其制备方法。
本发明提供一种缓释片，其包括片芯和水不溶性膜；所述片芯包括药物速释层、以及覆盖所述药物速释层的单面或双面的阻滞层；所述阻滞层的延迟释放效果不受pH影响；所述水不溶性膜包裹所述片芯；所述水不溶性膜包裹所述阻滞层的面上设有释药孔，所述释药孔贯穿所述水不溶性膜通至所述阻滞层。
本发明中，所述释药孔使得人体胃肠液可通过其接触所述阻滞层。所述释药孔的面积以所述阻滞层接触人体胃肠液的面积使得所述阻滞层能按所需延迟释放效果释放为准，较佳地为所述释药孔所通至的所述阻滞层面积的25-90％，更佳地为35-70％，例如39％或56％。所述释药孔的个数可为一个或多个，较佳地为一个，可使工艺更简单。所述释药孔的孔直径较佳地为5-6mm。
本发明中，所述药物速释层在所述阻滞层崩解后，迅速释放药物。所述药物速释层包括药物和速释层辅料。
其中，所述药物为可制成缓释片剂的各类药物，一般为所治疗的疾病具有昼夜节律性特点的药物，例如泼尼松、硝苯地平、维拉帕米或尼群地平。本发明中，所述药物的含量以其治疗有效量选择。
其中，所述速释层辅料可为本领域常规用于速释层的各类辅料，一般包括填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂，根据需要还可以包括着色剂和/或矫味剂等其他辅料。上述各类速释层辅料的具体种类可按本领域常规进行选择。例如，所述填充剂可为淀粉(如玉米淀粉)、预胶化淀粉、乳糖、糊精、微晶纤维素、甘露醇和二水磷酸氢钙中的一种或多种；所述粘合剂可为羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮、聚乙二醇、蔗糖、葡萄糖和果糖中的一种或多种；所述崩解剂可为羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素和交联聚维酮中的一种或多种；所述润滑剂可为硬脂酸镁、滑石粉和硬脂酸中的一种或多种；所述着色剂可为氧化铁红。上述各类速释层辅料可按其本领域常规用量选择。
本发明一较佳实例中，所述药物速释层包括泼尼松、填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂，具体地包括0.8-6％泼尼松、60-80％填充剂、1-10％粘合剂、10-30％崩解剂和0.5-5％润滑剂，较佳地包括泼尼松、乳糖、聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，更佳地包括0.8-6％泼尼松、60-80％乳糖、1-10％聚维酮K30、10-30％交联羧甲基纤维素钠和0.5-5％硬脂酸镁；其中，所述％为各成分占所述药物速释层的质量百分比。
本发明中，所述阻滞层可控制不受pH影响的延迟释放效果，其可包括水不溶胀性骨架材料。所述阻滞层的含量以获得所需控释效果为准进行选择。较佳地，所述药物为泼尼松，所述阻滞层含量为所述缓释片质量的30-80％，更佳地为45-65％，例如53％、48％或46％。
其中，所述水不溶胀性骨架材料可为本领域常规的水不溶胀性骨架材料，较佳地选自山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、十六醇、十八醇和巴西棕榈蜡中的一种或多种，更佳地为山嵛酸甘油酯。所述水不溶胀性骨架材料的含量可按本领域水不溶胀性骨架材料的常规含量选择，较佳地为所述阻滞层质量的30-50％，例如42％或48％。
根据需要，所述阻滞层还可包括本领域其他常规可用于阻滞层的各类辅料，如包括填充剂、粘合剂和润滑剂。
本发明一较佳实例中，所述药物为泼尼松，所述阻滞层包括填充剂、粘合剂、润滑剂和助流剂，更具体地包括30-50％填充剂、0.1-1％助流剂、1-10％粘合剂和1-10％润滑剂，较佳地包括二水磷酸氢钙、胶态二氧化硅、聚维酮和硬脂酸镁，更佳地包括30-50％二水磷酸氢钙、0.1-1％胶态二氧化硅、1-10％聚维酮K30和1-10％硬脂酸镁；其中，所述％为各成分占所述阻滞层的质量百分比。
本发明中，所述水不溶性膜可防止药物从未被所述阻滞层覆盖的药物速释层的表面释放。所述水不溶性膜包括水不溶性成膜材料和增塑剂。所述水不溶性膜的质量，以未打孔时计，可为片芯质量的7-30％，较佳地为12-20％，例如为17％或13％。较佳地，所述水不溶性膜可维持至少在体内4小时不破损。
其中，所述水不溶性成膜材料可为本领域常规的水不溶性成膜材料，较佳地选自醋酸纤维素、乙基纤维素、尤特奇RL和尤特奇RS的一种或多种，更佳地为醋酸纤维素，或乙基纤维素和醋酸纤维素。所述水不溶性成膜材料的含量可根据需要按本领域水不溶性成膜材料的常规含量选择，较佳地为所述缓释片质量的16-18％，例如17％。
其中，所述增塑剂可为本领域常规增塑剂，一般可为柠檬酸三乙酯和/或邻苯二甲酸二乙酯。所述增塑剂的含量可按本领域增塑剂的常规含量选择，较佳地为水不溶性成膜质量的5-30％，优选8-20％，例如11％或14％。
本发明一较佳实例中，所述药物为泼尼松，所述水不溶性膜包括16-18％水不溶性成膜材料和5-30％增塑剂；所述水不溶性成膜材料较佳地为醋酸纤维素，或乙基纤维素和醋酸纤维素；所述增塑剂较佳地为柠檬酸三乙酯和/或邻苯二甲酸二乙酯；其中，所述％为各成分占水不溶性成膜材料的质量百分比。
本发明中，所述缓释剂的形状可为本领域缓释片常规的形状，如圆形或异形(椭圆、胶囊型、六边或蝶形等)。
本发明还提供一种如前所述缓释片的制备方法，其包括下述步骤：按所述片芯的结构及物料压片制成片芯，包衣使所述水不溶性膜包裹所述片芯；在所述水不溶性膜包裹所述阻滞层的面上打释药孔，使所述释药孔贯穿所述水不溶性膜通至所述阻滞层。
其中，所述压片可按本领域常规方式及条件进行。所述压片采用常规设备即可完成，可采用双层片压片机，制得阻滞层覆盖所述药物速释层单面的片芯，也可采用三层片压片机，制得阻滞层覆盖所述药物速释层双面的片芯。
其中，所述包衣可按本领域常规方式及条件进行。所述包衣采用常规设备即可完成，如包衣机。
其中，所述打孔可按本领域常规方式及条件进行，可采用激光打孔机进行打孔。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的缓释片的结构简单，可适用于简单的制备工艺，无需使用包芯片压片机，仅用常规的压片机、包衣机、激光打孔机，即可制得具有延迟释放效果，且延迟释放的效果不受体内pH影响的缓释片。
附图说明
图1为实施例4的单孔、双层圆片状药片的剖视图。
图2为实施例4的单孔、双层圆片状药片的俯视图。
图3为实施例5的双孔、双层圆片状药片的剖视图。
图4为实施例5的双孔、双层圆片状药片的俯视图。
图5为实施例6的三孔、双层圆片状药片的剖视图。
图6为实施例6的三孔、双层圆片状药片的俯视图。
图7为实施例7的双孔、三层圆片状药片的剖视图。
图8为实施例7的双孔、三层圆片状药片的俯视图。
图9为效果实施例1测定的延迟释放效果图。
附图标记说明：
水不溶性膜：1
药物速释层：2
阻滞层：3
释药孔：4。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
以下实施例所用原辅料市售得到。
实施例1
泼尼松缓释片(规格5mg)
表1
制备方法：
S1.称取片药物速释层物料；聚维酮K30溶于纯化水制成粘合剂；将泼尼松、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、氧化铁红置湿法制粒机中混合均匀，采用聚维酮K30水溶液湿法制粒，湿颗粒经锥形整粒机湿整粒后流化床干燥，再采用锥形整粒机干整粒，与硬脂酸镁混匀，即得泼尼松药物层颗粒，备用；
S2.称取阻滞层物料；将二水磷酸氢钙、聚维酮K30、山嵛酸甘油酯(888ATO)置湿法制粒机中混合均匀，采用纯化水作为润湿剂湿法制粒，湿颗粒经锥形整粒机湿整粒后流化床干燥，再采用锥形整粒机干整粒，与胶态二氧化硅、硬脂酸镁混匀，即得阻滞层颗粒，备用；
S3.将上述物料装入双层片压片机，采用直径8mm圆形冲压制双层片芯。第一层为含泼尼松药物速释层，第二层为阻滞层；
S4.称取水不溶性膜物料；醋酸纤维素、邻苯二甲酸二乙酯溶于丙酮和异丙醇中，作为包衣液；将双层片芯至包衣锅中，预热后，控制出风温度在适当范围内，喷入包衣液，制得包衣片；
S5.上述包衣片，采用激光打孔机，在双层片白色面一侧(阻滞层，药物速释层为红色)打一个孔，孔径6mm，即得泼尼松缓释片(10000片)。
实施例2
泼尼松缓释片(规格1mg)
表2
制备方法：
S1.称取药物速释层；聚维酮K30溶于纯化水制成粘合剂；将泼尼松、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、氧化铁红置湿法制粒机中混合均匀，采用聚维酮K30水溶液湿法制粒，湿颗粒经锥形整粒机湿整粒后流化床干燥，再采用锥形整粒机干整粒，与硬脂酸镁混匀，即得泼尼松药物层颗粒，备用；
S2.称取阻滞层物料；将二水磷酸氢钙、聚维酮K30、十八醇置湿法制粒机中混合均匀，采用纯化水作为润湿剂湿法制粒，湿颗粒经锥形整粒机湿整粒后流化床干燥，再采用锥形整粒机干整粒，与胶态二氧化硅、硬脂酸镁混匀，即得阻滞层颗粒，备用；
S3.将上述物料装入双层片压片机，采用直径8mm圆形冲压制双层片芯。第一层为含泼尼松药物层，第二层为阻滞层；
S4.称取水不溶性膜物料；乙基纤维素、醋酸纤维素、柠檬酸三乙酯溶于丙酮和异丙醇中，作为包衣液；将双层片芯至包衣锅中，预热后，控制出风温度在适当范围内，喷入包衣液，制得包衣片；
S5.上述包衣片，采用激光打孔机，在包衣双层片白色面一侧(阻滞层，药物速释层为红色)打一个孔，孔径5mm，即得泼尼松缓释片(10000片)。
实施例3
泼尼松缓释片(规格2mg)
表3
制备方法：
S1.称取药物速释层；聚维酮K30溶于纯化水制成粘合剂；将泼尼松、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、氧化铁红置湿法制粒机中混合均匀，采用聚维酮K30水溶液湿法制粒，湿颗粒经锥形整粒机湿整粒后流化床干燥，再采用锥形整粒机干整粒，与硬脂酸镁混匀，即得泼尼松药物层颗粒，备用；
S2.称取阻滞层物料；将二水磷酸氢钙、聚维酮K30、山嵛酸甘油酯(888ATO)置湿法制粒机中混合均匀，采用纯化水作为润湿剂湿法制粒，湿颗粒经锥形整粒机湿整粒后流化床干燥，再采用锥形整粒机干整粒，与胶态二氧化硅、硬脂酸镁混匀，即得阻滞层颗粒，备用；
S3.将上述物料装入双层片压片机，采用直径8mm圆形冲压制双层片芯。第一层为含泼尼松药物层，第二层为阻滞层；
S4.称取水不溶性膜物料；醋酸纤维素、柠檬酸三乙酯溶于丙酮和异丙醇中，作为包衣液；将双层片芯至包衣锅中，预热后，控制出风温度在适当范围内，喷入包衣液，制得包衣片；
S5.上述包衣片，采用激光打孔机，在双层片白色面一侧(阻滞层，药物速释层为红色)打孔，孔径6mm，即得泼尼松缓释片(10000片)。
实施例4单孔、双层药片
图1示出了缓释片的剖视图，其包括：水不溶性膜1，药物速释层2，阻滞层3，释药孔4；药物速释层2和阻滞层3通过压片贴附在一起，水不溶性膜1包裹药物速释层2和阻滞层3，释药孔4贯穿水不溶性膜1，并通向阻滞层3。
图2示出了缓释片的俯视图，其包括：水不溶性膜1和释药孔4。
实施例5双孔、双层药片
图3示出了缓释片的剖视图，其包括：水不溶性膜1，药物速释层2，阻滞层3，释药孔4；药物速释层2和阻滞层3通过压片贴附在一起，水不溶性膜1包裹药物速释层2和阻滞层3，释药孔4贯穿水不溶性膜1，并通向阻滞层3。
图4示出了缓释片的俯视图，其包括：水不溶性膜1和释药孔4。
实施例6三孔、双层药片
图5示出了缓释片的剖视图，其包括：水不溶性膜1，药物速释层2，阻滞层3，释药孔4；药物速释层2和阻滞层3通过压片贴附在一起，水不溶性膜1包裹药物速释层2和阻滞层3，释药孔4贯穿水不溶性膜1，并通向阻滞层3。
图6示出了缓释片的俯视图，其包括：水不溶性膜1和释药孔4。
实施例7双孔、三层药片
图7示出了缓释片的剖视图，其包括：水不溶性膜1，药物速释层2，阻滞层3，释药孔4；药物速释层2和阻滞层3通过压片贴附在一起，水不溶性膜1包裹药物速释层2和阻滞层3，释药孔4贯穿水不溶性膜1，并通向阻滞层3。
图8示出了缓释片的俯视图，其包括：水不溶性膜1和释药孔4。
对比例1
市售泼尼松缓释片(商品名Rayos，规格5mg)，其为包芯片，采用干压包衣技术制备而得。
效果实施例1
本发明所述泼尼松缓释片(实施例1、对比例1)释放曲线测定如图9和表4所示。
取实施例1、对比例1片剂，照中国药典2020版二部附录溶出度测定法第二法(桨法)，采用水作为释放介质，转速为每分钟100转，依法操作，经1、2、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、7、8、10小时取样测定并计算累计释放量。
释放结果显示，实施例1相对于对比例1，具有相同的延迟释放行为，片剂的释放速度延迟约4小时。
表4
Claims (10)
1.一种缓释片，其特征在于，其包括片芯和水不溶性膜；所述片芯包括药物速释层、以及覆盖所述药物速释层的单面或双面的阻滞层；所述阻滞层的延迟释放效果不受pH影响；所述水不溶性膜包裹所述片芯；所述水不溶性膜包裹所述阻滞层的面上设有释药孔，所述释药孔贯穿所述水不溶性膜通至所述阻滞层。
2.如权利要求1所述缓释片，其特征在于，所述释药孔满足下述条件中的一种或多种：
①所述释药孔的面积为所述释药孔所通至的所述阻滞层面积的25-90％，更佳地为35-70％，例如39％或56％；
②所述释药孔的个数为一个或多个，较佳地为一个；
和③所述释药孔的孔直径为5-6mm。
3.如权利要求1所述缓释片，其特征在于，所述缓释片满足下述条件中的一种或多种：
①所述药物速释层包括药物和速释层辅料；
②所述阻滞层包括水不溶胀性骨架材料；
和③所述水不溶性膜包括水不溶性成膜材料和增塑剂。
4.如权利要求3所述缓释片，其特征在于，所述药物为泼尼松、硝苯地平、维拉帕米或尼群地平；
和/或，所述速释层辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂，较佳地，还包括着色剂和/或矫味剂；所述填充剂较佳地为淀粉、预胶化淀粉、乳糖、糊精、微晶纤维素、甘露醇和二水磷酸氢钙中的一种或多种，淀粉优选为玉米淀粉；所述粘合剂较佳地为羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮、聚乙二醇、蔗糖、葡萄糖和果糖中的一种或多种；所述崩解剂较佳地为羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素和交联聚维酮中的一种或多种；所述润滑剂较佳地为硬脂酸镁、滑石粉和硬脂酸中的一种或多种；所述着色剂较佳地为氧化铁红。
5.如权利要求3所述缓释片，其特征在于，所述缓释片满足下述条件中的一种或多种：
①所述药物为泼尼松，所述阻滞层含量为所述缓释片质量的30-80％，更佳地为45-65％，例如53％、48％或46％；
②所述水不溶胀性骨架材料选自山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、十六醇、十八醇和巴西棕榈蜡中的一种或多种，更佳地为山嵛酸甘油酯；
③所述水不溶胀性骨架材料的含量为所述阻滞层质量的30-50％，例如42％或48％；
和④所述阻滞层还包括填充剂、粘合剂和润滑剂。
6.如权利要求3所述缓释片，其特征在于，所述缓释片满足下述条件中的一种或多种：
①所述水不溶性膜的质量，以未打孔时计，为片芯质量的7-30％，较佳地为12-20％，例如为17％或13％；
②所述水不溶性成膜材料选自醋酸纤维素、乙基纤维素、尤特奇RL和尤特奇RS的一种或多种，更佳地为醋酸纤维素，或乙基纤维素和醋酸纤维素；
③所述水不溶性成膜材料的含量为所述缓释片质量的16-18％，例如17％；
④所述增塑剂为柠檬酸三乙酯或邻苯二甲酸二乙酯；
和⑤所述增塑剂的含量为水不溶性成膜质量的5-30％，优选8-20％，例如11％或14％。
7.如权利要求1所述缓释片，其特征在于，所述药物速释层包括泼尼松、填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂，具体地包括0.8-6％泼尼松、60-80％填充剂、1-10％粘合剂、10-30％崩解剂和0.5-5％润滑剂，较佳地包括泼尼松、乳糖、聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，更佳地包括0.8-6％泼尼松、60-80％乳糖、1-10％聚维酮K30、10-30％交联羧甲基纤维素钠和0.5-5％硬脂酸镁；其中，所述％为各成分占所述药物速释层的质量百分比。
8.如权利要求1所述缓释片，其特征在于，所述药物为泼尼松，所述阻滞层包括填充剂、粘合剂、润滑剂和助流剂，更具体地为30-50％填充剂、0.1-1％助流剂、1-10％粘合剂和1-10％润滑剂，较佳地包括二水磷酸氢钙、胶态二氧化硅、聚维酮和硬脂酸镁，更佳地包括30-50％二水磷酸氢钙、0.1-1％胶态二氧化硅、1-10％聚维酮K30和1-10％硬脂酸镁；其中，所述％为各成分占所述阻滞层的质量百分比。
9.如权利要求1所述缓释片，其特征在于，所述药物为泼尼松时，所述水不溶性膜包括16-18％水不溶性成膜材料和5-30％增塑剂，所述水不溶性成膜材料较佳地为醋酸纤维素，或乙基纤维素和醋酸纤维素；所述增塑剂较佳地为柠檬酸三乙酯或邻苯二甲酸二乙酯；其中，所述％为各成分占水不溶性成膜材料的质量百分比。
10.如权利要求1-9任一项所述缓释片的制备方法，其包括下述步骤：按所述片芯的结构及物料压片制成所述片芯，包衣使所述水不溶性膜包裹所述片芯；在所述水不溶性膜包裹所述阻滞层的面上打释药孔，使所述释药孔贯穿所述水不溶性膜通至所述阻滞层。
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| CN1524525A (zh) * | 2003-03-02 | 2004-09-01 | 颖 王 | 尼群地平控释制剂 |
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2021
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