CN1443536A

CN1443536A - 抗炎镇痛抗血栓用阿司匹林复方制剂

Info

Publication number: CN1443536A
Application number: CN 03117683
Authority: CN
Inventors: 刘伟平; 谌喜珠; 何键; 刘洋; 普绍平
Original assignee: Kunming Institute of Precious Metals
Current assignee: Kunming Institute of Precious Metals
Priority date: 2003-04-10
Filing date: 2003-04-10
Publication date: 2003-09-24

Abstract

本发明提供了一种抗炎镇痛抗血栓用阿司匹林复方制剂，由阿司匹林、阿司匹林铜及药用辅料组成，制成外部用阿司匹林铜包裹内部为阿司匹林的复方口服片剂，片剂横截面外部1为包含有辅料的阿司匹林铜，内部2为包含有辅料的阿司匹林。这种结构的阿司匹林复方制剂能发挥阿司匹林和阿司匹林铜的协同作用，提高阿司匹林的疗效，减少对胃肠道的毒副作用，可用于头痛感冒、风湿病、关节炎和心脑血管血栓性疾病的治疗。

Description

抗炎镇痛抗血栓用阿司匹林复方制剂

技术领域

本发明涉及一种阿司匹林复方制剂，特别是抗炎镇痛抗血栓用阿司匹林复方制剂。

背景技术

阿司匹林是一种具有百年历史的药物，具有解热、消炎、镇痛功效，同时还具有抗血小板聚集的作用，广泛用于头痛、感冒、关节炎、心脑血管血栓性疾病的治疗。作为传统的非甾体抗炎药，阿司匹林对消化道具有毒副作用，会引发恶心呕吐、胃痛腹胀，严重时导致溃疡和出血，因此，减小阿司匹林对消化道的毒副作用具有重要的现实意义。阿司匹林铜是阿司匹林一种新的衍生物。据文献报道，阿司匹林铜具有抗溃疡、保护胃粘膜的作用，在类皮激质诱发的溃疡模型上，其ED₅₀＝10mg/kg，10mg/kg的阿司匹林铜可使100mg/kg阿司匹林引起的溃疡发生率降低70％，而且预先给药效果更好。同时，阿司匹林铜的抗炎镇痛活性显著高于阿司匹林，抗血小板聚集、抗血栓形成的作用明显优于阿司匹林，对胃肠道的毒副作用显著低于阿司匹林(①阿司匹林铜的合成和抗脂质过氧化作用研究，中国科协第一届学术年会论文集，1999上册；②阿司匹林铜化学结构和抗炎活性研究，昆明医学院学报，1996，17(1)1-4；③Copper complexes offer a physiologicalapproach to the treatment of chronic clisease，Prog.Med.Chem.1989，26，439-547；④Coordination of copper with aspirin improves its anti-inflammatory activity，Inflamm.Pharmaco.，1998，6，357-362；⑤Potential application of copper aspirinate in preventingand treating thromboembolic diseases，Metal-Based Drugs，1998，5(3)，123-126；⑥Effects of Copper-aspirin complex on platelet aggregation and thrombosis in rabbitsand mice，J.Pharm.Pharmaco，1998，50，1275-1279；⑦阿司匹林铜镇痛活性及毒副作用研究，昆明医学院学报，1996，17(4)，1-3；⑧The role of copper in preventinggastriointestinal damage by acidic anti-inflammatory drugs，J.Pharm.Pharmaco，1976，28，865；⑨The preliminary study of toxitity of copper aspirinate，Innorg.Chem.Acta.，1984，91L31-34)。目前，阿司匹林铜作为抗炎镇痛新药在国内已进入临床研究，其抗血栓的医药用途已经获得中国专利CN1128658。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新型的阿司匹林复方口服制剂，该制剂具有更好的抗炎镇痛疗效、更高的抗血栓形成活性，同时能显著降低阿司匹林对消化道的毒副作用。

本发明的新型阿司匹林复方口服制剂，由活性成分阿司匹林、阿司匹林铜和普通药物辅料组成，制成双层片剂，片剂外层采用阿司匹林铜包裹，内部为阿司匹林，重量比阿司匹林铜∶阿司匹林＝1～5∶50。

本发明用于抗炎镇痛时，优选重量比阿司匹林铜∶阿司匹林＝2∶50。

本发明用于抗血栓形成时，优选重量比阿司匹林铜∶阿司匹林＝1∶10。。

控制铜的摄入量在世界卫生组织WHO规定的人体可接受范围，即每天每人每公斤体重的服用剂量≤0.5mg/人/公斤/日，是本发明考虑的一个侧重点。同时考虑兼顾本发明阿司匹林复方口服制剂的治疗效果，即抗炎镇痛、抗血栓形成活性和降低阿司匹林对消化道的毒副作用。因此选取本发明阿司匹林复方口服制剂的活性成分组成比例为重量比阿司匹林铜∶阿司匹林＝1～5∶50。但本发明阿司匹林复方口服制剂的活性成分组成比例可以超出重量比阿司匹林铜∶阿司匹林＝1～5∶50的范围。为满足世界卫生组织WHO规定的铜摄入量在人体可接受范围，在实际应用中一般采用以毫克为单位的口服片剂形式。

本发明的药用辅料可以采用淀粉、糊精、甲基纤维素或其它适宜的物料。

本发明的新型复方制剂以阿司匹林为核心，外层采用阿司匹林铜包裹，口服给药后首先释放出阿司匹林铜，然后再释放阿司匹林，能更好地发挥阿司匹林铜拮抗阿司匹林的消化道毒性。根据图2、图3和图4动物实验，本发明的新型阿司匹林复方制剂炎症抑制率达到65％，血栓形成抑制率达到75％，治疗效果显著优于阿司匹林、阿司匹林铜，且毒副作用低。

图面说明

图1本发明阿司匹林复方制剂横截面结构示意图。

图2阿司匹林、阿司匹林铜、阿司匹林新复方制剂对角叉菜胶足肿胀抑制率。

图3阿司匹林、阿司匹林铜、阿司匹林新复方制剂对胃粘膜损伤指数。

图4阿司匹林、阿司匹林铜、阿司匹林新复方制剂对血栓形成的抑制率。

如图1所示，片剂横截面外部1为包含有辅料的阿司匹林铜，内部2为包含有辅料的阿司匹林。图2、图3和图4示出，阿司匹林、阿司匹林铜和本发明阿司匹林复方口服制剂的抗炎活性、胃粘膜保护作用和抗血栓形成作用动物实验效果。

实施方式

实施例1

于wista大鼠(重量约250g)一侧足跖皮注射2％的角叉菜胶混悬液0.1ml，造成足肿胀炎症模型，然后随机分为四组，每组15只，分别给予溶媒，阿司匹林250mg/kg，阿司匹林铜10mg/kg，以及阿司匹林新复方制剂(先给予阿司匹林铜10mg/kg，10min后给予阿司匹林250mg/kg)。5小时后，用毛细管放大法测定二足跖体积差，并计算对足肿胀的抑制率。然后脱颈处死动物，剖腹取胃，按文献“TCorel，Acta Pharmacol Toxicol，1979，45，225”的方法，观察和计算各组药物对胃损伤的指数，结果如图2和图3所示。图2中，三种药物的炎症抑制率分别为：阿司匹林53％、阿司匹林铜21％、阿司匹林新复方制剂65％，表明阿司匹林新复方制剂的抗炎作用明显高于阿司匹林和阿司匹林铜(p＜0.05)。图3中，三种药物对胃粘膜的损伤指数分别为：阿司匹林25.9、阿司匹林铜2.3、阿司匹林新复方制剂8.5，表明阿司匹林新复方制剂中的阿司匹林铜能有效拮抗阿司匹林引起的胃粘膜损伤，新复方制剂具有比阿司匹林更低的消化道毒副作用(p＜0.01)。

实施例2

选取重约250g的SD雄性大鼠，随机分成四组，每组10只，一次性灌胃给药，对照组给予溶媒，实验组分别给予阿司匹林新复方制剂(2mg/kg阿司匹林铜+20mg/kg阿司匹林)，阿司匹林20mg/kg，阿司匹林铜2mg/kg，按文献报道的方法进行结扎，测定大鼠下腔静脉血栓物质的重量，计算抑制率。如图4所示，结果表明，阿司匹林新复方制剂对血栓的抑制率为75％，优于阿司匹林59％(p＜0.05)和阿司匹林铜30％(p＜0.01)。

实施例3

用于抗炎镇痛的阿司匹林复方口服片剂，活性成分组成为阿司匹林500mg，阿司匹林铜20mg。上述活性成分与淀粉、糊精、甲基纤维素等辅料制成的混合物混合，压片制成阿司匹林复方口服片剂。

实施例4

用于抗血栓的阿司匹林复方口服片剂，活性成分组成为阿司匹林75mg，阿司匹林铜7.5mg。上述活性成分与淀粉、糊精、甲基纤维素等辅料制成的混合物混合，压片制成阿司匹林复方口服片剂。

Claims

1.一种抗炎镇痛抗血栓用阿司匹林新复方制剂，其特征在于包括活性成分阿司匹林和阿司匹林铜，与普通药物辅料一起制成双层片剂，所述片剂外层为阿司匹林铜，内部为阿司匹林，重量比阿司匹林铜∶阿司匹林＝1～5∶50。

2.根据权利要求1所述的抗炎镇痛抗血栓用阿司匹林新复方制剂，其特征在于重量比阿司匹林铜∶阿司匹林＝2∶50。

3.根据权利要求1所述的抗炎镇痛抗血栓用阿司匹林新复方制剂，其特征在于重量比阿司匹林铜∶阿司匹林＝1∶10。