JPS6034547B2 - ２−アリルアミノメチル−５−フエニルオキサゾ−ル類および薬剤として許容されうるその酸付加塩 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗炎症および鎮痛活性を有する２−アリルア
ミノメチルー５一フエニルオキサゾール類および薬剤と
して許容されうるその醗付加塩に関する。

さらに詳しくは、本発明は下記一般式‘１｝の化合物に
関する。

上記一般式‘１｝中でＲ，は （式中 Ｘはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素のハロゲンであり、Ｙ
は水素またはメトキシ、ェトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシのＣ，〜Ｃ３のアルコキシで・ある。

）を表わす。上記化合物の薬剤的に許容されうる酸付加
塩も本発明に包含される。

本発明は、上記一対史式‘１｝で表わされる一群の２ー
アリルアミノメチル−５ーフヱニルオキサゾール類に関
するが、上記一般式【１）中でＲ，は２−ク。

ロフエニル、３−クロロフエニル、４−クロロフエニル
、２ーフルオ。フエニル、３ーフルオロフエニル、４ー
フルオロフエニル、２ーフロモフエニル、３ーフロモフ
エニル、４ーフロモフエニル、４ーヨードフエニル、２
−クロロー３ーメトキシフエニル、２−クロロ−４−メ
トキシフエニル、２ークロロー５−メトキシフエニル、
２ークロロー６ーメトキシフエニル、３ークロロー２ー
メトキシフエニル、３ークロロー４ーメトキシフエニル
、３−クロロー５ーメトキシフエニル、４ークロロー２
ーメトキシフエニル、４−クロロ−３−メトキシフエニ
ル、５−クロロ−２ーメトキシフエニル、２−クロロー
４ーエトキシフエニル、３ークロロ−４ープロポキシフ
ェニル、等である。上記一般式ｔｌ｝中での適当なＲ，
基は２ークロロフエニル、３ークロロフエニル、４−ク
。

ロフエニル、４−フルオロフエニル、４ーフロモフエニ
ル、４−メトキシフエニル、２−クロロー４−メトキシ
フェニル等である。本発明の化合物を例示すれば以下の
とおりである。

２ーアリルアミノメチル−５一（４−クロロフエニル）
オキサゾール２ーアリルアミノメチル−５−（３−クロ
ロフエニル）オキサゾール２ーアリルアミノメチル−５
−（２ークロロ−４−メトキシフエニル）オキサゾール
上記化合物の薬剤的に許容されうる酸付加塩も、当然、
本発明の範囲に含まれる。

本明細書で使用ごれる「薬剤的に許容されうる酸付加塩
」なる用語は、本発明の化合物とアニオンとの無毒性塩
を含むものである。そのような塩の代表例としては、塩
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸
塩、コハク酸塩、アジピン酸塩、プロピオン酸塩、酒石
酸塩、マレィン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、トルェ
ンスルホン酸塩およびメタンスルホン酸塩である。

本発明化合物のうちで、高い抗炎症および鎮痛活性のた
めに、最も好ましい化合物は以下のとおりである。

２ーアリルアミノメチル一５一（４ークロロフエニル）
オキサゾール２ーアリルアミノメチル−５一（２クロロ
ー４ーメトキシフエニル）オキサゾール上言己化合物は
本発明のプロセスで使用されるる多様な構造を示すため
にのみ例示されているのであり、上記例示は本発明の範
囲を制限するものではない。

本発明化合物の合成には、特殊な原料および／またはそ
の中間体に応じて、種々の方法が使用されうる。

２ーアリルアミノメチル一５一フエニルオキサゾール類
は２ーハロメチル−５一フェニルオキサゾールと少くと
も等モルのアリルアミンとの縮合により、製造されうる
。

下記反応式は本製造法を図示する。

（上記式中で、Ｒ，はすでに定義したとおりであり、Ｘ
はハロゲンンである。

）通常、本縮合反応は、適当な反応は不活性な溶媒中、
有機塩基（トリェチルアミン、ピリジン）または無機塩
基（水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム）の溶液等の塩
基の存在下、１〜３餌時間行われる。

好ましい縮合溶媒としては、水、メタノール、エタノー
ル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等があ
げられる。

反応温度は特に制限されないが、通常０〜２００℃、好
ましくは１５〜１００ｏｏの範囲内にある。

アリルァミン（ｍ）の使用量は、通常２−ハロメチルー
５一フヱニルオキサゾール（０）１モルに対し１〜１０
モル、好ましくは２ーハロメチルー５一フェニルオキサ
ゾール（０）１モルに対し１〜３モルの範囲内にあ。反
応終了後、反応混合物を濃縮して、溶媒および過剰のア
ミンを除去する。

残留物をＭａ○伍溶液とクロロホルム間で分配し、クロ
ロホルム層を分離して、適当な乾燥剤上で乾燥し、溶媒
を減圧下蒸発する。生じた生成物（１）は、メタノール
、エタノール等の適当な煤質中酸との相互作用で酸付加
塩に転換されて後、メタノールまたはェタノール等の適
当な溶媒を用いて再結晶されうる。原料である２ーハロ
メチルー５一フェニルオキサゾール類（０）は、フェナ
シルアミンとハロゲン化ハロアセチルを縮合させてのち
、得られたＮーフェナシルハロアセトアミドを環化させ
ることによって得られる。下記反応式は本製造法を図示
する。

（上記式中で、Ｒ，およびＸはすでに定義したとおりで
ある。

）フェナシルアミン（Ｗ）とハロゲン化ハロアセチル（
Ｖ）との縮合は、ベンゼン−水等の適当な溶媒中、水酸
化ナトリウム等の塩基の存在下０〜５０ｏｏの温度で１
〜５時間行われる。

便宜な分離法は、ベンゼン等の水と混合しない溶媒で生
成物を抽出後、溶媒を除去することからなる。

得られた生成物は、このままでつぎの反応に使用されう
るが、エタノール等の適当な溶媒を用いて再結晶されう
る。

Ｎ−フエナシルハロアセトアミド（川）の２−ハロメチ
ルー５一フエニルオキサゾール（０）への環化は、ベン
ゼン、トルェン等の適当な溶媒中、オキシ塩化リン、硫
酸等の脱水剤の存在下１５〜１００ｏｏの温度で１〜５
時間行われる。

生成物は、反応混合物を水中に注いで後、クロロホルム
等の水と混合しない溶媒で抽出することによって都合よ
く分離される。有機層は適当な乾燥剤上で乾燥されてか
ら真空で濃縮される。分離された生成物はこのままでも
使用されうるが、再結晶によりさらに精製されうる。本
発明の２ーアリルアミノメチル−５一フエニルオキサゾ
ール類は多種類の無機おび有機酸と酸付加塩を形成する
。

上記した反応生成物は遊離体として、あるいは酸付加塩
として分離される。

さらに、生成物は、遊離塩基と酸を反応させるこことに
より、薬剤的に許容されうる酸付加塩として得られる。

同様に塩類を塩基で処理すると、遊離の塩基が再生する
。薬理試験によると、２ーアリルアミノメチル−５−フ
ェニルオキサゾール類は抗炎症剤として有用であること
が立証された。

本発明化合物は、鎮痛活性も認められた。

本発明化合物の抗炎症活性はつぎの試験で立証された。

体重１２０〜１５雌のＷｉｓｔａｒ−Ｋｉｎｇ系雄性ラ
ットを１群８匹用い、その後肢足藤皮下に０．１羽の１
％カラゲニン懸濁液を注射した。３時間後に足容積を測
定し、カラゲン注射前の値より浮腫率を求め、対照群に
対する抑制率を算出した。

被検薬はカラゲニン注射３０分前に経口投与した。本発
明化合物の鎮痛活性はつぎの試験で立証された。

電気刺激法 体重２５〜３雌のｄｄｙ系雄性マウスを１群５匹用いた
。

マウス尾根部に電極を置き、持続５ミリ秒、ＩＨＺの矩
形波電流を流し、Ｓｑ雌ａｋｒｅｓｐｏｎｓｅの現れる
最低電圧（閥値電圧）を測定した。

被検薬腹腔内投与５、１０、１５、３０、４５および６
０分後にｒｅｓｐｏｎｓｅ発現電圧を測定し、閥値電圧
の上昇の認められた場合を鎮痛陽性とし、ｗｅｉｌ氏法
によりＥＤ５ｏを求めた。２ーアリルアミノメチル−２
一フエニルオキサゾール類の急性毒性値（ＬＤ５ｏ）を
つぎのようにして算出した。

体重２５〜３雌のｄｄｙ系雄性マウスを１群４匹用い、
被検察を腹腔内投与１斑時間後の致死数を観察し、雌ｉ
ｌ氏法によりＬＤ５ｏを求めた。

以上の結果を表１に示す。泰一１ 本発明化合物は治療剤として用いられる場合、単独また
は薬剤として許容されうる担体と複合して投与される。

その組成は、化合物の溶解度、化学的性質、投与経路、
投与計画等によって決定される。たとえば、本化合物は
非経口的に筋肉内注射、静脈内注射、皮下注射で投与さ
れる。

この場合、溶液を等張にするために食塩あるいはグルコ
ース等の他の溶質を添加した無菌溶液として使用される
。また本化合物は、でんぷん、乳糖、白糠等の適当な賦
形剤を含む錠剤、カプセル剤または顎粒剤の形で経口投
与される。

また本化合物に糖、コーンシロップ、香料、色素等を加
えて脱水成型し固型化して、トローチまたはロゼンジの
ような口中錠として使用する。

また溶液として経口投与する場合は、着色剤および香料
を加える。本発明化合物の投与量は投与法、化合物の種
類、患者の状態により医師によって決定される。

経口投与で、非経口投与で得られるのと同等の効果を得
るには、大量投与が必要である。治療量は一般に、非経
口投与で５〜２畝ｐ／ｋ９１日、経口投与で２５〜１５
０の９／ｋ９１日である。

以上本発明を一般的に説明したが、以下の実施例で本発
明をさらに詳細に説明する。しかし、本発明は、その要
旨を超えない限り、以下の実施例に限定されるものでは
ない。実施例 １風 Ｎ−（４−クロロフエナシル）ク
ロロアセトアミド４−クｏロフェナシルアミン塩酸塩２
０．６ｇをベンゼン７０の【および水７０の‘に懸濁し
た溶液を７℃以下に冷却し、激しく鷹拝しつつ、がＮａ
ｏＨ溶液１１０の‘およびクロロァセチルクロリド１２
．鰭をべゼン３０叫に溶解した溶液を同時に加えた。

滴下終了後、反応混合物を室温まで温め、室温で３時間
蝿拝した。その後で、生成した沈澱を炉別し、ベンゼン
層を分離してから、水層をベンゼン５０の上で２回抽出
した。ベンゼン層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、蒸発乾固した。残澄と先に得た沈澱を合わせ、エ
タノールから再結晶すると、Ｎ−（４−クロロフェナシ
ル）クロロアセトアミドが１４．１ｇ（５７％）得られ
た。脚 ２ークロロメチルー５一（４ークロロフエニル
）オキサゾールＮ一（４ークロロフエナシル）クロロア
セトァミド１２．斑およびオキシ塩化リン１９．滋をベ
ンゼン１００の‘に懸濁した溶液を２．５時間加熱還流
した後、過剰のオキシ塩化リンを減圧下留去した。

残港を水２００の‘中に注ぎ、クロロホルム１００の【
で抽出し、さらに水層をクロロホルム５０の【で２回抽
出した。クロロホルム層を合わせて、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、減圧下溶媒を蟹去すると粗２−クロロ
メチルー５−（４−クｏｏフェニル）オキサゾール１０
．７ｇ（４％）が得られた。含水エタノールより、再結
晶すると、純粋な、融点５９〜６０００の２−クロロメ
チル−５−（４−クロロフエニル）オキサゾールが得ら
れた。に’２ーアリルアミノメチル−５一（４ークロロ
フェニル）オキサゾール塩酸塩２ークロロメチル−５一
（４ークロロフエニル）オキサゾール２．蜜をエタノー
ル３０の‘に溶解し、この溶液にァリルァミン水溶液１
．錐を加えて、１時間加熱還流した。

この後で、減圧下溶媒および過剰のアリルアミンを留去
し、ＩＮＮａ○功溶液２０の‘およびクロロホルム３０
Ｍを加えた。

クロロホルム層を分離し、水層をクロロホルム１５机で
２回抽出した。クロロホルム層を合して、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去すると、粗２−アリ
ルアミノメチル−５−（４ークロロフエニル）オキサゾ
ール２．１ｇを得られた。この粗生成物をエタノール１
５のＺに溶解し、塩化水素飽和エタノール５の上を添加
した。溶媒を蒸発させて、エタノールから再結晶すると
、５ーアリルアミノメチル−５一（４ークロロフヱニル
）オキサゾール塩酸塩、融点１８３〜４℃７３％が得ら
れた。元素分析 Ｃ，８日，３０Ｎ２Ｃそ．ＨＣ〆とし
てＣ 日 Ｎ計算値（％） ５４．７５ ４
．９５ ９．８３実験値（％） ５４．７５
４．８６ ９．８５その他各種２−アリルア
ミノメチル−５一フェニルオキサゾール類を実施例１の
方法に従って合成した。

結果を表２に示す。表−２ つぎの化合物も同様に合成される。

２−アリルアミノメチル−５一（２−クロロフエニル）
オキサゾ‐ル２−アリルアミノメチルー５一（４ーフル
オロフエニル）オキサゾール２−アリルアミノメチルー
５−（４−プロモフエニル）オキサゾール２−アリルア
ミノメチル−５−（４−クロロ−２ーメトキシフエニル
）オキサゾール。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼ （上記一般式（１）中でＲ′は ▲数式、化学式、表等があります▼ （式 中Ｘはハロゲンであり、Ｙは水素またはＣ＿１〜Ｃ＿３
   のアルコキシである）を表わす。 ）で表わされる２−アリルアミノメチル−５−フエニル
   オキサゾール類およびその酸付加塩