DK158950B - Substituerede 1,4-dihydropyridinlactoner og laegemiddel indeholdende disse - Google Patents

Substituerede 1,4-dihydropyridinlactoner og laegemiddel indeholdende disse Download PDF

Info

Publication number
DK158950B
DK158950B DK144984A DK144984A DK158950B DK 158950 B DK158950 B DK 158950B DK 144984 A DK144984 A DK 144984A DK 144984 A DK144984 A DK 144984A DK 158950 B DK158950 B DK 158950B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
atoms
oxo
compound
phenyl
formula
Prior art date
Application number
DK144984A
Other languages
English (en)
Other versions
DK144984D0 (da
DK158950C (da
DK144984A (da
Inventor
Siegfried Goldmann
Friedrich Bossert
Matthias Schramm
Guenter Thomas
Rainer Gross
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of DK144984D0 publication Critical patent/DK144984D0/da
Publication of DK144984A publication Critical patent/DK144984A/da
Publication of DK158950B publication Critical patent/DK158950B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK158950C publication Critical patent/DK158950C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/66—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

DK 158950 B
O 1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte substituerede 1,4-dihydropyridinlactoner samt lægemidler indeholdende disse.
De hidtil ukendte dihydropyridiner ifølge opfindelsen 5 er ejendommelige ved, at de har den almene formel
R2 O
A^R1 (I)
R I
H
15 i hvilken R1 betyder hydrogen, en ligekædet, cyclisk eller forgrenet aliphatisk carbonhydridgruppe med op til 8 C-atomer, phenyl, thienyl, pyridyl eller en carboxylsyrealkylestergruppe med op til 6 C-atomer, hvorhos phenyl eventuelt er substitueret 20 med halogen, R2 betyder hydrogen eller 1-3 fluoratomer, R4 betyder en ligekædet, forgrenet eller cyclisk, mættet eller umættet carbonhydridgruppe med op til 12 C-atomer, der eventuelt er substitueret med alkoxy, alkylthio eller 25 trialkylsilyl med hver gang op til 6 C-atomer i alkylgrupperne, R5 betyder alkyl med 1-4 C-atomer, A betyder en enkeltbinding, en C^-C^g-alkylenkæde eller en C2-C14-alkenylenkæde, der eventuelt er afbrudt af oxygen, og X betyder O eller S, 30 og er i form af isomere, isomerblandinger, racemater eller optiske antipoder eller farmaceutisk acceptable salte.
Fra DE offentliggørelsesskrift nr. 3.130.041, der svarer til EP offentliggørelsesskrift nr. 71.819, kendes der 1,4-dihydropyridinderivater, der strukturelt er nært 35 2
DK 158950 B
beslægtede med forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse, og som ligeledes udviser positiv inotrop virkning.
Som det fremgår af de senere i nærværende beskrivelse angivne resultater af sammenligningsforsøg, udviser forbindelserne 5 ifølge opfindelsen imidlertid en overraskende større positiv inotrop virkning end tilsvarende forbindelser kendt fra de ovennævnte skrifter.
Som salte af forbindelserne (I) kan eksempelvis nævnes hydrochlorider, hydrogensulfater, sulfater, hydrogenphospha-10 ter, acetater, maleater, benzoater, citronater, tartrater eller lactater.
Af særlig interesse er ifølge opfindelsen forbindelsen 2-metftyl-4-(4-oxo-2-phenyl-4H-thiochromen-8-yl) -5-oxo-l, 4, - 5,7-tetrahydrofuro[3,4-b]pyridin-3-carboxylsyreethylester, 15 som i s£rlig grad udviser den her omhandlede virkning.
Forbindelserne ifølge opfindelsen med den almene formel (I) kan fremstilles ved, at man A) evef.tuelt i nærværelse af et indifferent organisk opløs-20 ningsmiddel ved temperaturer mellem 20 og 150°C omsætter aldehyder med den almene forne1 (II) R\ ?
(ID
25 Coi 1 y^x a-ri
H
30 i hvilken 12 R R , A og X har den ovenfor angivne betydning, med enaminer med den almene formel (III) 0 35 R'-Q'k (III) R! *«2
O
3
DK 158950 B
i hvilken R^ og har den ovenfor angivne betydning, og ketoner med den almene formel (IV) [^0r7 (IV) i hvilken 7 10 R er en alkylkæde med 1 til 6 C-atomer, og Z betyder halogen eller -O-B, idet B betyder en alkoholbeskyttelsesgruppe, såsom 0 15 -C-CH3, -CH2-0-CH3, eller -Si(Alkyl)3 '-' og i det tilfælde, at Z = -O-B, fjerner beskyttelsesgruppen med egnede midler, eller 20 b) eventuelt i nærværelse af indifferente organiske opløsningsmidler ved temperaturer mellem 20 og 150°C omsætter aldehyder med den almene formel (II), i hvilken R , R , A og X har den ovenfor angivne betydning, med ketoner med den almene formel (V) 25 - \ R5 o 30 i hvilken R^ og har den ovenfor angivne betydning, og enaminer med den almene formel 35
DK 158950 B
4
O
O
j| OR7 (VI) 5 i hvilken 7 R og Z har den ovenfor angivne betydning, og i det tilfælde, at Z = O-B, hvor B har den ovenfor angivne betydning, derpå fjerner beskyttelsesgruppen med' egnede 10 midler, eller C) eventuelt i nærværelse af indifferente organiske opløsningsmidler ved temperaturer mellem 20 og 150°C omsætter benzylidenforbindelser med den almene formel 15
O
R2 i
(οχ X
20 J? ^ A-R1
Rs ^0 i hvilken 12 4 5 R , R , R , R , A og X har den ovenfor angivne betydning, 25 med enaminer med den almene formel (VI)f i hvilken 7 R og Z har den,ovenfor angivne betydning,.
og i det tilfælde,at Z = 0-B, hvor B har den ovenfor angivne betydning, fjerner beskyttelsesgruppen derpå med egnede midler, eller 30 D) eventuelt i nærværelse af indifferente organiske opløsningsmidler ved temperaturer mellem 20° og 150°C omsætter 1 7 aldehyder med den almene formel (II), i hvilken R , R , A og X har den ovenfor angivne betydning, med ketoner med den OO y. £ almene formel (V), i hvilken R4 og R5 har den ovenfor
O
5
DK 158950 B
angivne betydning, og med tetronsyreamider med den almene formel (VIII)
O
5 fb (VIII> H2N ^' eller 10 E) eventuelt i indifferente organiske opløsningsmidler yed temperaturer fra 20° til 150°C omsætter benzylidenforbindelser med den almene formel (IX) 15
*». X
(δχ\ ™ "a-r’ CO OR 7 20 ] z o i hvilken 12 7 R , R , R , A, X og Z har den ovenfor angivne betydning, 4 med enaminer med den almene formel (III), i hvilken R og 5 25 R , har den ovenfor angivne betydning, og i det tilfælde, at Z = O-B, hvor B har den ovenfor angivne betydning, fjerner beskyttelsesgruppen med egnede midler.
Som egnede fremgangsmåder til fraspaltning af beskyttelsesgruppen B i fremgangsmåderne A, B, C og E kan 30 eksempelvis nævnes:
Surt katalyseret fraspaltning (f.eks. i tilfælde med 0 ti B = -C-CHg/ -CE^-O-CH^), den basiske fraspaltning (f.eks.
O
ti 35 i tilfælde med B = -C-CH^), den hydrogenolytiske fraspalt-
O
6
DK 158950 B
ning (f .eks. i tilfælde med B = -CI^” ) » eller fraspaltning med fluorid (f.eks. i tilfælde med B = Si-(alkyl)· 5 Fraspaltningen kan gennemføres ved temperaturer fra 0 til 150°C.
Fremgangsmådevarianterne A, C og E er de foretrukne. Mængdeforholdet af reaktanterne til hinanden er vilkårligt, men der anvendes fortrinsvis ækvimolære mængder.
10 Forbindelserne med formlerne (III), (V), (VI) kan imidlertid anvendes i overskud op til 3 mol.
Omsætningstemperaturerne for alle fremgangsmådevarianter udgør fortrinsvis 30 til 120°C, især kogepunkterne for de benyttede opløsningsmidler.
15 Når der arbejdes i nærværelse af organiske opløsnings midler, kommer alle indifferente opløsningsmidler på tale, f.eks. alkoholer,' eddikesyre, benzen og/eller toluen.
De til fremstillingen anvendte aldehyder med formlen (II) er hidtil ukendte og kan fremstilles ved, at man i til-20 fældet X = S reducerer thiochromoner med formlen <· Ϊ %y A-R1 25 o ^ch3 i hvilken 1 2 R , R og A har de allerede nævnte betydninger, til benzylalkoholer 30 A-R1
35 iH20H
og oxiderer med oxidationsmidler til aldehyder.
O
7
DK 158950 B
De som udgangsstoffer anvendte thiochromoner er kendte, eller de kan fremstilles ved kendte fremgangsmåder (Bossert, Lieb. Ann. 680, 40 (1964)).
Til reduktionen til benzylalkoholerne kan der anvendes 5 indifferente organiske opløsningsmidler, f.eks. ethere, såsom dioxan, diethylether, tetrahydrofuran og dimethoxyethan, eller aromater, såsom toluen eller benzen. Som reduktionsmidler skal eksempelvis nævnes alkalimetalaluminiumhydrider, såsom LiAlH4, eller alkylaluminiumhydrider, såsom diisobutyl-10 aluminiumhydrid.
Ved udførelsen af denne fremgangsmåde arbejder man fortrinsvis i et temperaturområde fra -100°C til +60°C, især i et område fra -60°C til +30°C.
Omsætningen sker på gængs måde ved normaltryk, men den 15 kan også gennemføres ved forhøjet tryk.
Reduktionsmidlet tilsættes i en for en fagmand velkendt mængde, fortrinsvis mindst 4 og højst 8 hydridækvi-valenter.
Til oxidation af benzylalkoholen til aldehyd kan der 20 anvendes de samme opløsningsmidler som ved reduktionen, men desuden også halogenerede carbonhydrider, såsom chloroform og methylenchlorid, eller ketoner, f.eks. acetone.
Som oxidationsmidler kan der(anvendes de til oxidation almindeligt anvendte overgangsmetaloxider, dog for-25 trinsvis mangandioxid.
Ved udførelsen af oxidationen arbejder man normalt i et temperaturområde fra -30 til +200°C, fortrinsvis ved det pågældende opløsningsmiddels kogepunkt. Oxidationen sker på gængs måde ved normaltryk, men kan også gennemføres ved 30 forhøjet tryk.
Oxidationsmidlet kan anvendes i 3 til 20, fortrinsvis i 5 til 10 oxidationsækvivalenter. Det kan også være hensigtsmæssigt fra tid til anden at sætte frisk oxidationsmiddel til reaktionsblanding.
35 I det tilfælde,at X = 0,omsættes chromoner med formlen 8
DK 158950 B
R3 i hvilken 1 2 R og R har den ovenfor angivne betydning, med- den begrænsning, at A ikke indeholder alkenylenkæder eller svovl, 10 og 3 R betyder hydrogen eller alkyl (med 1 til 10 C-atomer), med ozon i nærværelse af et indifferent organisk opløsningsmiddel, og der oparbejdes derpå reduktivt.
De som udgangsstoffer anvendte 8-alkenylchromoner 15 er kendte eller kan fremstilles ved kendte fremgangsmåder (USA-patentskrift nr. 3.350.411, jvf. også Synthesis 1982, 221} .
Til ozonolysen kan der som indifferente opløsningsmidler nævnes: chlorerede carbonhydrider, såsom methylenchlo- 20 rid, chloroform eller carbontetrachlorid, estere, såsom eddikesyreethylester, alkoholer, såsom methanol eller ethanol, og syrer,såsom myresyre eller eddikesyre.
Ozonolysen sker ved -100°C til 20°C, dog fortrinsvis ved -80°C til -30°C med efterfølgende reduktiv oparbejd-25 ning, f.eks. med dimethylsulfid, zinkstøv, katalytisk hydrogenering eller natriumdithionit. - -
Til et mol chromon (X) anvendes der kun ét mol ozon, for derved at hindre en spaltning af yderligere dobbeltbindinger, 30
De til fremstillingen anvendte ehaminer med den almene formel (III) er kendte eller kan fremstilles ved kendte fremgangsmåder (jfr. A.C. Cope, J. Am. Chem. Soc. 62, 1017 (1945)).
De til fremstillingen anvendte β-ketoestere med den almene formel (IV) er kendte eller kan fremstilles ved kendte frem-35 gangsmåder (vgl. Gelin, Pallet, Synth. Comm. 1980, 805; 9
DK 158950 B
Tetrahedron 34, 1453 (1978)) eller de kan købes hos LONZA AG (Z = Cl) .
De til fremstillingen anvendte ketoner med strukturen (V) er kendte eller kan fremstilles ved kendte fremgangsmå-5 der, f.eks. for Y=0, D. Borrmann, Umsetzung von Diketen mit Alkoholen, Phenolen und Mercaptanen, i Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. VII 14, 230 ff. (1968), Y Dikawa, K. Sugano og O. Yonemitsu, J. Org. Chem. _43, 2087 (1978).
De til fremstillingen anvendte β-aminocrotonsyreestere 10 med den almene formel (VI) kan fremstilles ved kendte fremgangsmåder ( jfr. A.C. Cope, J. Amer. Chem. Soc. §J_, 1017 (1945)).
De til fremstillingen anvendte benzylidenforbindelser med strukturen (VII) er hidtil ukendte, men kan fremstilles 15 ved kendte fremgangsmåder (jfr. G. Jones, "The Knoevenagel Condensation", i Org. Reactions Vol. XV, 204 ff (1967)).
Forbindelserne ifølge opfindelse^njudviser et ikke forventet og værdifuldt farmakologisk virkningsspektrum. De kan tjene som cardiotonika til forbedring af hjertekontraktilite-20 ten. Derudover kan de, derved at de forhøjer Ca++-indstrøm-ningen i cellerne, anvendes som antihypotonica, til sænkning af blodsukker, til fjernelse af hævelse af slimhinder og til påvirkning af salt- og/eller væskebalancen.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan på kendt måde 25 overføres til de gængse præparater, såsom tabletter, kapsler, dragéer, piller, granulater, aerosoler, sirupper, emulsioner, suspensioner og opløsninger, under anvendelse af indifferente, ikke-toksiske, farmaceutisk egnede bærestoffer eller opløsningsmidler. Herved skal den terapeutisk aktive forbindelse 30 hver gang være til stede i en koncentration på ca. 0,5 til ca. 90 vægtprocent af den samlede blanding, dvs. i mængder, som er tilstrækkelige til at opnå det angivne doseringsspillerum.
Opfindelsen angår således også et lægemiddel, der er 35 ejendommeligt ved, at det indeholder mindst én forbindelse med formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
10
DK 158950 B
o
Præparaterne fremstilles eksempelvis ved at strække de aktive stoffer med opløsningsmidler og/eller bærestoffer, eventuelt under anvendelse af emulgeringsmidler og/eller dis-pergeringsmidler, idet der f.eks. i det tilfælde, hvor der 5 benyttes vand som fortyndingsmiddel, eventuelt kan anvendes organiske opløsningsmidler som hjælpeopløsningsmidler.
Som hjælpestoffer kan eksempelvis nævnes: vand, ikke-toksiske organiske opløsningsmidler, såsom paraffiner, (f.eks. jordoliefraktioner), vegetabilske olier (f.eks.
10 jordnød-/sesamolie) , alkoholer (f.eks. ethylalkohol og glycerol) , glycoler (f.eks. propylenglycol og polyethylenglycol), faste bærestoffer, såsom naturlige stenmelsarter (f.eks. kaoliner, lerjordarter, talkum og kridt), syntetiske stenmelsarter (f.eks. højdispers kiselsyre og silicater), sukker-15 arter (f.eks. rør-, mælke- og druesukker), emulgeringsmidler (f.eks. polyoxyethylen-fedtsyre-estere, polyoxyethylen-fedt-alkohol-ethere, alkylsulfonater og aryIsulfonater), disper-geringsmidler (f.eks. lignin-sulfit-affaldslud, methylcellu-lose., stivelse og polyvinylpyrrolidon) og smøremidler (f.eks.
20 magnesiumstearat, talkum, stearinsyre og natriumlaurylsulfat).
Indgiften sker på gængs måde, fortrinsvis oralt eller parenteralt, især perlingualt eller intravenøst. I tilfælde af oral“anvendelse kan tabletter naturligvis foruden de nævnte bærestoffer også indeholde tilsætninger, såsom 25 natriumcitrat, calciumcarbonat og dicalciumphosphat, sammen med forskellige tilsætningsstoffer, såsom stivelse, fortrinsvis kartoffelstivelse, og gelatine. Endvidere kan der sammen dermed anvendes smøremidler, såsom magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talkum, til tabletfremstillingen. I tilfældet 30 med vandige suspensioner og/eller eliksirer, som er„ tiltænkt orale anvendelser, kan der til de aktive stoffer foruden de ovennævnte hjælpestoffer sættes forskellige smagsforbedrende stoffer eller farvestoffer.
Til det parenterale anvendelsestilfælde kan der 35 anvendes opløsninger af de aktive stoffer under benyttelse af egnede, flydende bærematerialer.
11
DK 158950 B
o I almindelighed har det vist sig fordelagtigt, ved intravenøs indgift at indgift at indgive mængder på fra' ca. 0,001 til ca. 1 mg/kg, fortrinsvis ca. 0,01 til ca. 0,5 mg/kg legemsvægt til opnåelse af virksomme resultater, og ved oral ind-5 gift udgør doseringen ca. 0,01 til ca,, 20 mg/kg, fortrinsvis 0,1 til 10 mg/kg legemsvægt.
Alligevel kan det eventuelt være nødvendigt, at afvige fra de nævnte mængder, nærmere bestemt i afhængighed af forsøgsdyrenes legemsvægt eller arten af anvendel-10 sesmåden, men også på grund af dyrearten og deres individuelle forhold over for medikamentet eller arten af disse præparater og tidspunktet eller intervallet med hvilket indgiften sker.
Det kan således i nogle tilfælde være tilstrækkeligt at anvende mindre end den ovennævnte minc|si^e mængde, mens 15 den nævnte øvre grænse i andre tilfælde må overskrides.
Såfremt der indgives større mængder, kan det være anbefalel-sesværdigt, at fordele disse i flere enkeltportioner over dagen. Til anvendelse i humanmedicin er der fastsat det samme doseringsspillerum. Følgelig gælder herved også oven-20 nævnte bemærkninger.
Fremstillingen af de her omhandlede forbindelser belyses nærmere i de følgende eksempler.
25 Eksempel 1 2-Methyl-4-(4-oxo-2-phenyl-4H-thiochromen-8-yl)-5-oxo- 1,4,5,7-tetrahydrofuro[3,4-b]pyridin-3-carboxylsyreethyl-ester a) med γ-chloraceteddikesyreester 30 10 mmol af hver af 4-oxo-2-phenyl-4H-thiochromen-8- -carboxaldehyd, 3-aminocrotonsyreethylester og γ-chloracet- eddikesyremethylester koges i 30 ml ethanol natten over med tilbagesvaling. Efter afkøling skilles der fra ved sugning.
Smp. 271-273°C.
35
O
DK 158950B
12 b) med 4-acetoxyaceteddikesyreester
Blanding som under al, dog med 4-acetoxyaceteddike-syreethylester i stedet for γ-chloraceteddikeester. Efter tilbagesvaling natten over tilsættes 2 ml mættet ethanolisk 5 HCl, og der koges i 1 time med tilbagesvaling, der afkøles, skilles fra ved sugning og omkrystalliseres fra meget ethanol. Smp. 271-273°C.
Eksempel 2 (Fremgangsmådevariant B) 10 2-Methyl-4-[2-(3-chlorphenyl)-4-oxo-4H-chromen-8-yl]-5-
Qxo-l,4,5,7-tetrahydrofuro[3,4-b]pyridin-3-carboxylsyre-ethylester
Fremstilling af forbindelsen: 15 3-amlno-4-acetoxy-crotonsyreethylester (VI, R7 = -cnHc r z = 0CCHo -2d u d o
En opløsning af 4-acetoxy-3-keto-smørsyreethylester og katalytisk mængde p-toluensulfonsyre i toluen varmes i 20 en vandfraskiller, og der tilledes ammoniak indtil vanddannelsen er afsluttet.
Der vaskes med vand, der tørres og koncentreres, og remanensen destilleres (0,2 mm/90°C).
Smp. 51°C.
25 10 mmol af hver af 2-(3-chlorphenyl)-4-oxo-4H-chromen- -8-carboxaldehyd, aceteddikesyreethylester og 3-amino-4--acetoxy-crotonsyreethylester koges natten over i 30 ml ethanol, derpå tilsættes 2 ml mættet ethanolisk HCl, og der varmes i yderligere 1 time. Der inddampes ved rotering 30 og krystalliseres.
Smp. >260°C
MS 477 (100%), 448, 404, 256, 222.
35
O
13
DK 158950 B
Eksempel 3 (Fremgangsmådevariant C) 2-Methyl-4-(2-cyclohexyl-4-oxo-4H-chro:men-8-yl)-5-oxo- 1.4.5.7- tetrahydrofuro[3,4-b]pyridin-3-carboxylsyre-methylester 5 10 mmol af hver af 1-(2-cyclohexyl-4-oxo-4H-chromen-8- ^yl)-l-buten-3-oxo-2-carboxylsyremethylester (VII, A-R^ = ^ , R2 = H, R4 = CH3, X = O, R5 = CH3) og 3-amino- 10 -4-acetoxycrotonsyreethylester (fra eksempel 2) koges natten over i 30 ml ethanol med tilbagesvaling, derpå tilsættes 2 ml mættet ethanolisk HC1, der koges i 1 time og koncentreres .
Smp. 182-185°C.
Eksempel 4 (Fremgangsmådevariant D) 2-Methyl-4-(4-oxo“2-phenyl-4H-thiochromen-8-yl)-5-oxo- 1.4.5.7- tetrahydrofuro[3,4-b]pyridin-3-carboxylsyrerne thylester 20 Fremstilling af forbindelsen: tetronsyreamid (VIII) 0,2 mol 3-amino-4-acetoxy-crotonsyreethylester 25 (fra eksempel 2) opløses i 600 ml tør methanol, der tilsættes 8 g vandfrit ^CO^, og der koges i 40 minutter med tilbagesvaling. Efter afkøling tilsættes 10 g NH^Cl, der inddampes ved rotering, og remanensen udkoges med methanol. Fra methanolopløsningen udkrystalliserer citronsyreamid 30 (smp. 161-163°C).
10 mmol af hver af 1-(4-oxo-2-phenyl-4H-thiochromen-8-yl)-l-buten-3-oxo-2-carboxylsyremethylester (VII, A-R1 = ’{Gy , R2 = Η, X = S, R4 = CH3, 5 R = CH3) og tetronsyreamid koges i 30 ml ethanol natten over med tilbagesvaling og chromatograferes.
DK 158950 B
O
14
Smp. 270°C
MS 445, 443, 238, 224, 208.
Eksempel 5 (Fremgangsmådevariant E) 5 2-Methyl-4~- (2-octyl-4--oxo-4H-chromen-8-yl) -5-oxo-l,4,5,7- tetrahydrofuro[3,4-b]pyrldln-3-carboxylsyremethylester 10 iranol af 1-(2-octyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-1-buten- 4-chlor-3-oxo-3-carboxylsyremethylester og af 3-amino-crotonsyremethylester opvarmes natten over med tilbage-10 svaling i 30 ml ethanol, der tilsættes 2 ml af en mættet ethanolisk HC1, og der opvarmes yderligere i 1 time. Der afkøles og koncentreres.
Smp. 129-132°C.
15 20 25 30 35 15
DK 158950 B
Analogt med eksempel lb fremstilles:
O
(oLi A-R1
Jl iL°
H3<: N
H
Eksem- A-R1 . R4 ^ Smp. ( C) pel__________ • ® -ch3 s >270 7 " -(CH2)2-CH3 S 175-80 Ξ) 8 " -CH2-CH=CH2 S 248-51 9 » -C4H9 S >265 10 " -(CH2)7-CH3 S 114 11 " -ch2-^h^ S >290 16
DK 158950 B
Eksem- A-R’ R* X Smp· (°c) pel ___________:- 12 -CH2-CH2-OCH3 S 268-70 ,CH3 13 " -CH S 261-63 xch3 ch3 14 » -C-CH3 S >26° nCH3 (sønderdeling) 15 " ·· 3 >260 16 n S >260 17 " -H2C^5) S 232-35 SCH3 18 " -H2C <0> s >275 19 " -CH2-CH2-Si(CH3)3 S >270 17
DK 158950 B
Eksem- A-R1 R4 ^ Smp. ( C) pel___________ 20 -^O) -«=,>,-«*, S >27° CH3 21 " -CH-CH2-CH3 S >30° 22 '· -CH3 O >260
Cl - 23 ^ -(CH2)7-CH3 O 218-20 24 KZ) ~czH* 0 212-15 25 >· -CH3 O 182-185 26 -(O) -C=Hs ° >28° 27 'C,H> ° >28° 18
DK 158950 B
Eksem- Λ-R« * Smp· <°C) pel ·____________ 28 -{CHzJs-CHs -C2H5 O 172-175
29 r— N
~\Q) -C2H5 0 >270 * 30 - (CH2) 8**CH3 -CH3 0 129-132 31 -C(CH3)3 -C2H5 O >270 32 -COOC2H5 -C2H5 0 140-144 33 O -C2H5 O >270 34 -(CH2)4-CH3 -C2H5 0 219-221 35 -(CH2)4-CH3 -CH3 0 222-225 36 -/q\ "C2H5 S > 270 ^Cl 37 _/q\ -CH3 S > 270 3.
DK 158950B
O
19
Afprøvning af den positive inotrope virkning Forsøgsanordning
De venstre forkamre fra marsvinehjerter isoleres og 5 ophænges i et termostatstyret opganbad, som indeholder en iso-tonisk mineralsaltopløsning, som er tilpasset ionmiljøet og pH-værdien af legemsvæsker, og egnede næringsstoffer. Dette organbad begasses med en gasblanding bestående af oxygen og carbondioxid, hvorved carbondioxidindholdet afpasses 10 således, at organbadets pH-værdi forbliver konstant. De venstre forkamre udspændes i et organbad, spændingen registreres med en kraftmåler, idet der er indstillet en bestemt grundtonus. Derefter påvirkes de venstre forkamre elektrisk og kontinuerligt med bestemte mellemrum, og den herved følgen-15 de kontraktion registreres. Efter tilsætning af det aktive stof registreres kontraktionerne som hidtil. En kontraktionsforstærkning på mindst 25% gælder som en signifikant positiv inotrop virkning.
Fremhæves skal sådanne forbindelser med den almene 20 formel (I), som allerede fra en koncentration på 10 5 g/ml viser en positiv inotrop virkning i det venstre forkammer af det isolerede marsvinehjerte ved ovenstående forsøgsanordning. Eksempelvis kan nævnes: A dP/dt 25 -
Eksempel 1 +55%
Eksempel 9 +42%
Eksempel 10 +41%
Eksempel 11 +57% 30
Resultaterne af sammenligningsforsøg under anvendelse af forbindelser kendt fra DE offentliggørelsesskrift nr. 3.130.041 (EP offentliggørelsesskrift nr. 71.819) fremgår af den følgende tabel: 35 20
DK 158950 B
Sammenlignings forsøg Måling af stigningen af kontraktionskraften af isoleret forkammer fra marsvinehjerter
Forøgelse af kontraktion Eks. nr. fra kraften? isoleret forkam EP 71.819 mer - marsvin ved dosis}
Strukturformel _(DOS 3 130 041) 10~7 g/ml_1Q-6 g/ml O-a?
Yo 3 1 + 9% +32%
CH3-CH2OOC II
H
^ Yi.
9: CH3-CH2OOC I J 3 +6% +30%
CHfN
H
^N02 ch3-ch2-CH2OOC 5 +1% +41%
Jml 0
H
o
Ifølge op- +95% +174% \ —/ findelsen CH3-CHjOOC 1 ° YYo
H

Claims (3)

1. Substituerede 1,4-dihydropyridinlactoner, kendetegnet ved, at de har den almene formel
5 R2 O R I H i hvilken R1 betyder hydrogen, en ligekædet, cyclisk eller forgrenet 15 aliphatisk carbonhydridgruppe med op til 8 C-atomer, phenyl, thienyl, pyridyl eller en carboxylsyrealkylestergruppe med op til 6 C-atomer, hvorhos phenyl eventuelt er substitueret med halogen, R2 betyder hydrogen eller 1-3 fluoratomer,
20 R4 betyder en ligekædet, forgrenet eller cyclisk, mættet eller umættet carbonhydridgruppe med op til 12 C-atomer, der eventuelt er substitueret med alkoxy, alkylthio eller trialkylsilyl med hver gang op til C-atomer i alkylgruppeme, R5 betyder alkyl med 1-4 C-atomer 25 A betyder en enkeltbinding, en C^C^-alkylenkæde eller en C2_Ci4-alkenylenkæde, der eventuelt er afbrudt af oxygen, og X betyder O eller S, og er i form af isomere, isomerblandinger, racemater eller optiske antipoder eller farmaceutisk acceptable salte.
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 2-methyl-4-(4-oxo-2-phenyl-4H-thiochromen-8-yl) -5-oxo-l, 4,5,7-tetrahydrofuro[3,4-b]pyridin-3-carboxyl-syreethylester.
3. Lægemiddel, kendetegnet ved, at det 35 indeholder mindst én forbindelse med formlen (I) ifølge krav 1 eller forbindelsen ifølge krav 2. pi:" DK 158950 B indeholder mindst én forbindelse med formlen (I) ifølge krav 1 eller forbindelsen ifølge krav 2.
DK144984A 1983-03-25 1984-02-29 Substituerede 1,4-dihydropyridinlactoner og laegemiddel indeholdende disse DK158950C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19833311003 DE3311003A1 (de) 1983-03-25 1983-03-25 Chromon- und thiochromonsubstituierte 1,4-dihydropyridinlactone, mehrere verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE3311003 1983-03-25

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK144984D0 DK144984D0 (da) 1984-02-29
DK144984A DK144984A (da) 1984-09-26
DK158950B true DK158950B (da) 1990-08-06
DK158950C DK158950C (da) 1990-12-31

Family

ID=6194710

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK144984A DK158950C (da) 1983-03-25 1984-02-29 Substituerede 1,4-dihydropyridinlactoner og laegemiddel indeholdende disse

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4555512A (da)
EP (1) EP0123095B1 (da)
JP (1) JPS59193887A (da)
KR (1) KR920001137B1 (da)
AT (1) ATE38229T1 (da)
AU (1) AU564838B2 (da)
CA (1) CA1211109A (da)
DE (2) DE3311003A1 (da)
DK (1) DK158950C (da)
ES (5) ES8607307A1 (da)
FI (1) FI81100C (da)
GR (1) GR81924B (da)
HU (1) HU189849B (da)
IE (1) IE57039B1 (da)
IL (1) IL71314A (da)
NO (1) NO160659C (da)
NZ (1) NZ207588A (da)
PH (1) PH20322A (da)
PT (1) PT78311B (da)
ZA (1) ZA842166B (da)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4011105A1 (de) * 1990-04-06 1991-10-10 Bayer Ag Neue 4-chinolyl-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
US5204472A (en) * 1990-04-06 1993-04-20 Bayer Aktiengesellschaft Quinoline and isoquinoline intermediates
DE4313696A1 (de) * 1993-04-27 1994-11-03 Bayer Ag 2-Amino-4-heteroaryl-1,4-dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
AU2004272078A1 (en) * 2003-09-10 2005-03-24 Synta Pharmaceuticals Corp. Dihydropyridine compounds for treating or preventing metabolic disorders
DE102005034264A1 (de) 2005-07-22 2007-02-01 Bayer Healthcare Ag 4-Chromenonyl-1,4-dihydropyridincarbonitrile und ihre Verwendung
DE102005034267A1 (de) 2005-07-22 2007-01-25 Bayer Healthcare Ag 4-Chromenonyl-1,4-dihydropyridine und ihre Verwendung
EP2039678A1 (de) 2007-09-18 2009-03-25 Bayer CropScience AG Verfahren zum Herstellen von 4-Aminobut-2-enoliden
EP2042496A1 (de) 2007-09-18 2009-04-01 Bayer CropScience AG Verfahren zur Herstellung von 4-Aminobut-2-enoliden
EP2230236A1 (de) 2009-03-16 2010-09-22 Bayer CropScience AG Neues Verfahren zur Herstellung von Enaminocarbonyl-Verbindungen
EP2230237A1 (de) 2009-03-16 2010-09-22 Bayer CropScience AG Neues Verfahren zur Herstellung von Enaminocarbonyl-Verbindungen
TW201111370A (en) 2009-08-18 2011-04-01 Bayer Cropscience Ag Novel process for the preparation of 4-aminobut-2-enolides

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ201395A (en) * 1981-07-30 1987-02-20 Bayer Ag Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines
DE3269219D1 (en) * 1981-11-17 1986-03-27 Fisons Plc Dihydropyridines, methods for their production and their formulation and use as pharmaceuticals
DE3315805A1 (de) * 1983-04-30 1984-11-08 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Wirkstoffzubereitungen
DE3339861A1 (de) * 1983-11-04 1985-05-15 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Arzneizubereitung enthaltend dihydropyridine

Also Published As

Publication number Publication date
DK144984D0 (da) 1984-02-29
PT78311B (de) 1986-04-30
DE3474824D1 (en) 1988-12-01
CA1211109A (en) 1986-09-09
ES8707952A1 (es) 1987-09-01
KR920001137B1 (ko) 1992-02-06
FI841153A0 (fi) 1984-03-22
NO160659B (no) 1989-02-06
AU564838B2 (en) 1987-08-27
DK158950C (da) 1990-12-31
ES552278A0 (es) 1987-09-01
ES8707958A1 (es) 1987-09-01
ES552279A0 (es) 1987-09-01
HU189849B (en) 1986-08-28
IE57039B1 (en) 1992-03-25
DK144984A (da) 1984-09-26
ES530800A0 (es) 1984-11-01
NO840950L (no) 1984-09-26
JPS59193887A (ja) 1984-11-02
NZ207588A (en) 1986-05-09
FI81100C (fi) 1990-09-10
GR81924B (da) 1984-12-12
EP0123095A2 (de) 1984-10-31
EP0123095B1 (de) 1988-10-26
JPH0316955B2 (da) 1991-03-06
ES8607307A1 (es) 1986-06-16
ZA842166B (en) 1984-10-31
IE840716L (en) 1984-09-25
NO160659C (no) 1989-05-16
KR840008363A (ko) 1984-12-14
ES552277A0 (es) 1987-09-01
ES8707957A1 (es) 1987-09-01
DE3311003A1 (de) 1984-09-27
ES552280A0 (es) 1987-09-01
IL71314A (en) 1988-12-30
FI81100B (fi) 1990-05-31
FI841153A (fi) 1984-09-26
PT78311A (de) 1984-04-01
ES8707959A1 (es) 1987-09-01
US4555512A (en) 1985-11-26
IL71314A0 (en) 1984-06-29
EP0123095A3 (en) 1986-12-03
ATE38229T1 (de) 1988-11-15
PH20322A (en) 1986-11-25
AU2609984A (en) 1984-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0094159B1 (en) Dihydropyridine derivatives, their production and use
US4999362A (en) 2-thiomethyl-substituted-1,4-dihydropyridines, method for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0176956B1 (de) Neue Diarylverbindungen
DE2935772A1 (de) Dihydropyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel
DK158950B (da) Substituerede 1,4-dihydropyridinlactoner og laegemiddel indeholdende disse
CZ281597B6 (cs) Enantiomery 1,4-dihydropyridinu, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky z nich připravené
DK163733B (da) Chromon- og thiochromonsubstituerede 1,4-dihydropyridinderivater, laegemidler indeholdende disse derivater og laegemidlernes fremstilling
IE51267B1 (en) 1,4-dihydropyridine compounds having different substituents in the 2-position and 6-position,their production,and their medicinal use
DE3109794A1 (de) &#34;bluthochdruck senkende amine&#34;
US4642310A (en) Circulation-active tetrahydrothienopyridines
JPS61282359A (ja) Ｎ−ベンジル−ピペリジン化合物およびそれを含有する医薬組成物
US4950676A (en) Amino-esters of dihydropyridines, and their use as circulatory agents for treating ischaemic heart diseases
US4876255A (en) Substituted 1,4-dihydropyridines for control of circulation and thromboses
US4814455A (en) Dihydro-3,5-dicarboxylates
CA1281321C (en) Spasmolytically active tertiary amine derivatives and method of preparing the same
US5015650A (en) Circulation-active basic 4-aryl-DHP amides
EP0389425B1 (de) Neue Benzothiopyranylamine
EP0106276B1 (en) 1,4-dihydropyridine derivatives
EP0212340B1 (en) 2-(heteroalkyl)-1,4-dihydropyridines, process for their preparations and pharmaceutical compositions containing them
JP2640245B2 (ja) １，４−ジヒドロピリジン誘導体
US4742068A (en) Dihydropyridine compounds having 1,4,4-trisubstitution useful as antihypertensive agents
EP0302871A1 (de) 1,4-Dihydropyridine
US4628107A (en) Intermediate 8-carboxaldehyde-(-chromone and -thiochromone) derivatives
US4957930A (en) Dihydropyridine derivatives
US4861878A (en) 1H-pyrido-(2,3-b) (1,4)-thiazines

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed
PBP Patent lapsed