DK158950B - Substituerede 1,4-dihydropyridinlactoner og laegemiddel indeholdende disse - Google Patents
Substituerede 1,4-dihydropyridinlactoner og laegemiddel indeholdende disse Download PDFInfo
- Publication number
- DK158950B DK158950B DK144984A DK144984A DK158950B DK 158950 B DK158950 B DK 158950B DK 144984 A DK144984 A DK 144984A DK 144984 A DK144984 A DK 144984A DK 158950 B DK158950 B DK 158950B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- atoms
- oxo
- compound
- phenyl
- formula
- Prior art date
Links
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 13
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- -1 1,4-dihydropyridine lactones Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 229920006395 saturated elastomer Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AKUGNQXVMIUZST-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-5-oxo-4-(4-oxo-2-phenylthiochromen-8-yl)-4,7-dihydro-1h-furo[3,4-b]pyridine-3-carboxylate Chemical group CCOC(=O)C1=C(C)NC(COC2=O)=C2C1C1=CC=CC(C(C=2)=O)=C1SC=2C1=CC=CC=C1 AKUGNQXVMIUZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 2
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 abstract description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 abstract description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 abstract description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 abstract 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 abstract 1
- 239000005555 hypertensive agent Substances 0.000 abstract 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 3
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 3
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Natural products CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AOKGPWIRRWBVRG-DAXSKMNVSA-N ethyl (z)-4-acetyloxy-3-aminobut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(/N)COC(C)=O AOKGPWIRRWBVRG-DAXSKMNVSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 3
- PEQJBOMPGWYIRO-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-3,4-dimethoxyaniline Chemical compound CCNC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 PEQJBOMPGWYIRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- XBLVHTDFJBKJLG-UHFFFAOYSA-N Ethyl nicotinate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CN=C1 XBLVHTDFJBKJLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 2
- 210000002159 anterior chamber Anatomy 0.000 description 2
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- UKVYVZLTGQVOPX-IHWYPQMZSA-N (z)-3-aminobut-2-enoic acid Chemical class C\C(N)=C\C(O)=O UKVYVZLTGQVOPX-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical class C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- PEGWVOACELENRK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-2-oxoethyl)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound NC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O PEGWVOACELENRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJCKWIIBFLDPOB-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenyl)-4-oxochromene-8-carbaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(C=2OC3=C(C=O)C=CC=C3C(=O)C=2)=C1 HJCKWIIBFLDPOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLGBCMYZYBKTFZ-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-2-phenylthiochromene-8-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC(C(C=2)=O)=C1SC=2C1=CC=CC=C1 PLGBCMYZYBKTFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical class S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 238000006000 Knoevenagel condensation reaction Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- YNBADRVTZLEFNH-UHFFFAOYSA-N Methyl nicotinate Natural products COC(=O)C1=CC=CN=C1 YNBADRVTZLEFNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000006241 alcohol protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005234 alkyl aluminium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008055 alkyl aryl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002969 artificial stone Substances 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009460 calcium influx Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N chromone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=COC2=C1 OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004777 chromones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- YPMPTULBFPFSEQ-PLNGDYQASA-N ethyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(\C)N YPMPTULBFPFSEQ-PLNGDYQASA-N 0.000 description 1
- CYNVCBUVDFHONF-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-acetyloxy-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)COC(C)=O CYNVCBUVDFHONF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 244000243234 giant cane Species 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920005610 lignin Polymers 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N methyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C(\C)N XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 1
- FEPDBHQPUAEDCB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-4-(2-octyl-4-oxochromen-8-yl)-5-oxo-4,7-dihydro-1h-furo[3,4-b]pyridine-3-carboxylate Chemical compound C=12OC(CCCCCCCC)=CC(=O)C2=CC=CC=1C(C(=C(C)N1)C(=O)OC)C2=C1COC2=O FEPDBHQPUAEDCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000314 transition metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/66—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
- C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
DK 158950 B
O 1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte substituerede 1,4-dihydropyridinlactoner samt lægemidler indeholdende disse.
De hidtil ukendte dihydropyridiner ifølge opfindelsen 5 er ejendommelige ved, at de har den almene formel
R2 O
A^R1 (I)
R I
H
15 i hvilken R1 betyder hydrogen, en ligekædet, cyclisk eller forgrenet aliphatisk carbonhydridgruppe med op til 8 C-atomer, phenyl, thienyl, pyridyl eller en carboxylsyrealkylestergruppe med op til 6 C-atomer, hvorhos phenyl eventuelt er substitueret 20 med halogen, R2 betyder hydrogen eller 1-3 fluoratomer, R4 betyder en ligekædet, forgrenet eller cyclisk, mættet eller umættet carbonhydridgruppe med op til 12 C-atomer, der eventuelt er substitueret med alkoxy, alkylthio eller 25 trialkylsilyl med hver gang op til 6 C-atomer i alkylgrupperne, R5 betyder alkyl med 1-4 C-atomer, A betyder en enkeltbinding, en C^-C^g-alkylenkæde eller en C2-C14-alkenylenkæde, der eventuelt er afbrudt af oxygen, og X betyder O eller S, 30 og er i form af isomere, isomerblandinger, racemater eller optiske antipoder eller farmaceutisk acceptable salte.
Fra DE offentliggørelsesskrift nr. 3.130.041, der svarer til EP offentliggørelsesskrift nr. 71.819, kendes der 1,4-dihydropyridinderivater, der strukturelt er nært 35 2
DK 158950 B
beslægtede med forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse, og som ligeledes udviser positiv inotrop virkning.
Som det fremgår af de senere i nærværende beskrivelse angivne resultater af sammenligningsforsøg, udviser forbindelserne 5 ifølge opfindelsen imidlertid en overraskende større positiv inotrop virkning end tilsvarende forbindelser kendt fra de ovennævnte skrifter.
Som salte af forbindelserne (I) kan eksempelvis nævnes hydrochlorider, hydrogensulfater, sulfater, hydrogenphospha-10 ter, acetater, maleater, benzoater, citronater, tartrater eller lactater.
Af særlig interesse er ifølge opfindelsen forbindelsen 2-metftyl-4-(4-oxo-2-phenyl-4H-thiochromen-8-yl) -5-oxo-l, 4, - 5,7-tetrahydrofuro[3,4-b]pyridin-3-carboxylsyreethylester, 15 som i s£rlig grad udviser den her omhandlede virkning.
Forbindelserne ifølge opfindelsen med den almene formel (I) kan fremstilles ved, at man A) evef.tuelt i nærværelse af et indifferent organisk opløs-20 ningsmiddel ved temperaturer mellem 20 og 150°C omsætter aldehyder med den almene forne1 (II) R\ ?
(ID
25 Coi 1 y^x a-ri
H
30 i hvilken 12 R R , A og X har den ovenfor angivne betydning, med enaminer med den almene formel (III) 0 35 R'-Q'k (III) R! *«2
O
3
DK 158950 B
i hvilken R^ og har den ovenfor angivne betydning, og ketoner med den almene formel (IV) [^0r7 (IV) i hvilken 7 10 R er en alkylkæde med 1 til 6 C-atomer, og Z betyder halogen eller -O-B, idet B betyder en alkoholbeskyttelsesgruppe, såsom 0 15 -C-CH3, -CH2-0-CH3, eller -Si(Alkyl)3 '-' og i det tilfælde, at Z = -O-B, fjerner beskyttelsesgruppen med egnede midler, eller 20 b) eventuelt i nærværelse af indifferente organiske opløsningsmidler ved temperaturer mellem 20 og 150°C omsætter aldehyder med den almene formel (II), i hvilken R , R , A og X har den ovenfor angivne betydning, med ketoner med den almene formel (V) 25 - \ R5 o 30 i hvilken R^ og har den ovenfor angivne betydning, og enaminer med den almene formel 35
DK 158950 B
4
O
O
j| OR7 (VI) 5 i hvilken 7 R og Z har den ovenfor angivne betydning, og i det tilfælde, at Z = O-B, hvor B har den ovenfor angivne betydning, derpå fjerner beskyttelsesgruppen med' egnede 10 midler, eller C) eventuelt i nærværelse af indifferente organiske opløsningsmidler ved temperaturer mellem 20 og 150°C omsætter benzylidenforbindelser med den almene formel 15
O
R2 i
(οχ X
20 J? ^ A-R1
Rs ^0 i hvilken 12 4 5 R , R , R , R , A og X har den ovenfor angivne betydning, 25 med enaminer med den almene formel (VI)f i hvilken 7 R og Z har den,ovenfor angivne betydning,.
og i det tilfælde,at Z = 0-B, hvor B har den ovenfor angivne betydning, fjerner beskyttelsesgruppen derpå med egnede midler, eller 30 D) eventuelt i nærværelse af indifferente organiske opløsningsmidler ved temperaturer mellem 20° og 150°C omsætter 1 7 aldehyder med den almene formel (II), i hvilken R , R , A og X har den ovenfor angivne betydning, med ketoner med den OO y. £ almene formel (V), i hvilken R4 og R5 har den ovenfor
O
5
DK 158950 B
angivne betydning, og med tetronsyreamider med den almene formel (VIII)
O
5 fb (VIII> H2N ^' eller 10 E) eventuelt i indifferente organiske opløsningsmidler yed temperaturer fra 20° til 150°C omsætter benzylidenforbindelser med den almene formel (IX) 15
*». X
(δχ\ ™ "a-r’ CO OR 7 20 ] z o i hvilken 12 7 R , R , R , A, X og Z har den ovenfor angivne betydning, 4 med enaminer med den almene formel (III), i hvilken R og 5 25 R , har den ovenfor angivne betydning, og i det tilfælde, at Z = O-B, hvor B har den ovenfor angivne betydning, fjerner beskyttelsesgruppen med egnede midler.
Som egnede fremgangsmåder til fraspaltning af beskyttelsesgruppen B i fremgangsmåderne A, B, C og E kan 30 eksempelvis nævnes:
Surt katalyseret fraspaltning (f.eks. i tilfælde med 0 ti B = -C-CHg/ -CE^-O-CH^), den basiske fraspaltning (f.eks.
O
ti 35 i tilfælde med B = -C-CH^), den hydrogenolytiske fraspalt-
O
6
DK 158950 B
ning (f .eks. i tilfælde med B = -CI^” ) » eller fraspaltning med fluorid (f.eks. i tilfælde med B = Si-(alkyl)· 5 Fraspaltningen kan gennemføres ved temperaturer fra 0 til 150°C.
Fremgangsmådevarianterne A, C og E er de foretrukne. Mængdeforholdet af reaktanterne til hinanden er vilkårligt, men der anvendes fortrinsvis ækvimolære mængder.
10 Forbindelserne med formlerne (III), (V), (VI) kan imidlertid anvendes i overskud op til 3 mol.
Omsætningstemperaturerne for alle fremgangsmådevarianter udgør fortrinsvis 30 til 120°C, især kogepunkterne for de benyttede opløsningsmidler.
15 Når der arbejdes i nærværelse af organiske opløsnings midler, kommer alle indifferente opløsningsmidler på tale, f.eks. alkoholer,' eddikesyre, benzen og/eller toluen.
De til fremstillingen anvendte aldehyder med formlen (II) er hidtil ukendte og kan fremstilles ved, at man i til-20 fældet X = S reducerer thiochromoner med formlen <· Ϊ %y A-R1 25 o ^ch3 i hvilken 1 2 R , R og A har de allerede nævnte betydninger, til benzylalkoholer 30 A-R1
35 iH20H
og oxiderer med oxidationsmidler til aldehyder.
O
7
DK 158950 B
De som udgangsstoffer anvendte thiochromoner er kendte, eller de kan fremstilles ved kendte fremgangsmåder (Bossert, Lieb. Ann. 680, 40 (1964)).
Til reduktionen til benzylalkoholerne kan der anvendes 5 indifferente organiske opløsningsmidler, f.eks. ethere, såsom dioxan, diethylether, tetrahydrofuran og dimethoxyethan, eller aromater, såsom toluen eller benzen. Som reduktionsmidler skal eksempelvis nævnes alkalimetalaluminiumhydrider, såsom LiAlH4, eller alkylaluminiumhydrider, såsom diisobutyl-10 aluminiumhydrid.
Ved udførelsen af denne fremgangsmåde arbejder man fortrinsvis i et temperaturområde fra -100°C til +60°C, især i et område fra -60°C til +30°C.
Omsætningen sker på gængs måde ved normaltryk, men den 15 kan også gennemføres ved forhøjet tryk.
Reduktionsmidlet tilsættes i en for en fagmand velkendt mængde, fortrinsvis mindst 4 og højst 8 hydridækvi-valenter.
Til oxidation af benzylalkoholen til aldehyd kan der 20 anvendes de samme opløsningsmidler som ved reduktionen, men desuden også halogenerede carbonhydrider, såsom chloroform og methylenchlorid, eller ketoner, f.eks. acetone.
Som oxidationsmidler kan der(anvendes de til oxidation almindeligt anvendte overgangsmetaloxider, dog for-25 trinsvis mangandioxid.
Ved udførelsen af oxidationen arbejder man normalt i et temperaturområde fra -30 til +200°C, fortrinsvis ved det pågældende opløsningsmiddels kogepunkt. Oxidationen sker på gængs måde ved normaltryk, men kan også gennemføres ved 30 forhøjet tryk.
Oxidationsmidlet kan anvendes i 3 til 20, fortrinsvis i 5 til 10 oxidationsækvivalenter. Det kan også være hensigtsmæssigt fra tid til anden at sætte frisk oxidationsmiddel til reaktionsblanding.
35 I det tilfælde,at X = 0,omsættes chromoner med formlen 8
DK 158950 B
R3 i hvilken 1 2 R og R har den ovenfor angivne betydning, med- den begrænsning, at A ikke indeholder alkenylenkæder eller svovl, 10 og 3 R betyder hydrogen eller alkyl (med 1 til 10 C-atomer), med ozon i nærværelse af et indifferent organisk opløsningsmiddel, og der oparbejdes derpå reduktivt.
De som udgangsstoffer anvendte 8-alkenylchromoner 15 er kendte eller kan fremstilles ved kendte fremgangsmåder (USA-patentskrift nr. 3.350.411, jvf. også Synthesis 1982, 221} .
Til ozonolysen kan der som indifferente opløsningsmidler nævnes: chlorerede carbonhydrider, såsom methylenchlo- 20 rid, chloroform eller carbontetrachlorid, estere, såsom eddikesyreethylester, alkoholer, såsom methanol eller ethanol, og syrer,såsom myresyre eller eddikesyre.
Ozonolysen sker ved -100°C til 20°C, dog fortrinsvis ved -80°C til -30°C med efterfølgende reduktiv oparbejd-25 ning, f.eks. med dimethylsulfid, zinkstøv, katalytisk hydrogenering eller natriumdithionit. - -
Til et mol chromon (X) anvendes der kun ét mol ozon, for derved at hindre en spaltning af yderligere dobbeltbindinger, 30
De til fremstillingen anvendte ehaminer med den almene formel (III) er kendte eller kan fremstilles ved kendte fremgangsmåder (jfr. A.C. Cope, J. Am. Chem. Soc. 62, 1017 (1945)).
De til fremstillingen anvendte β-ketoestere med den almene formel (IV) er kendte eller kan fremstilles ved kendte frem-35 gangsmåder (vgl. Gelin, Pallet, Synth. Comm. 1980, 805; 9
DK 158950 B
Tetrahedron 34, 1453 (1978)) eller de kan købes hos LONZA AG (Z = Cl) .
De til fremstillingen anvendte ketoner med strukturen (V) er kendte eller kan fremstilles ved kendte fremgangsmå-5 der, f.eks. for Y=0, D. Borrmann, Umsetzung von Diketen mit Alkoholen, Phenolen und Mercaptanen, i Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. VII 14, 230 ff. (1968), Y Dikawa, K. Sugano og O. Yonemitsu, J. Org. Chem. _43, 2087 (1978).
De til fremstillingen anvendte β-aminocrotonsyreestere 10 med den almene formel (VI) kan fremstilles ved kendte fremgangsmåder ( jfr. A.C. Cope, J. Amer. Chem. Soc. §J_, 1017 (1945)).
De til fremstillingen anvendte benzylidenforbindelser med strukturen (VII) er hidtil ukendte, men kan fremstilles 15 ved kendte fremgangsmåder (jfr. G. Jones, "The Knoevenagel Condensation", i Org. Reactions Vol. XV, 204 ff (1967)).
Forbindelserne ifølge opfindelse^njudviser et ikke forventet og værdifuldt farmakologisk virkningsspektrum. De kan tjene som cardiotonika til forbedring af hjertekontraktilite-20 ten. Derudover kan de, derved at de forhøjer Ca++-indstrøm-ningen i cellerne, anvendes som antihypotonica, til sænkning af blodsukker, til fjernelse af hævelse af slimhinder og til påvirkning af salt- og/eller væskebalancen.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan på kendt måde 25 overføres til de gængse præparater, såsom tabletter, kapsler, dragéer, piller, granulater, aerosoler, sirupper, emulsioner, suspensioner og opløsninger, under anvendelse af indifferente, ikke-toksiske, farmaceutisk egnede bærestoffer eller opløsningsmidler. Herved skal den terapeutisk aktive forbindelse 30 hver gang være til stede i en koncentration på ca. 0,5 til ca. 90 vægtprocent af den samlede blanding, dvs. i mængder, som er tilstrækkelige til at opnå det angivne doseringsspillerum.
Opfindelsen angår således også et lægemiddel, der er 35 ejendommeligt ved, at det indeholder mindst én forbindelse med formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
10
DK 158950 B
o
Præparaterne fremstilles eksempelvis ved at strække de aktive stoffer med opløsningsmidler og/eller bærestoffer, eventuelt under anvendelse af emulgeringsmidler og/eller dis-pergeringsmidler, idet der f.eks. i det tilfælde, hvor der 5 benyttes vand som fortyndingsmiddel, eventuelt kan anvendes organiske opløsningsmidler som hjælpeopløsningsmidler.
Som hjælpestoffer kan eksempelvis nævnes: vand, ikke-toksiske organiske opløsningsmidler, såsom paraffiner, (f.eks. jordoliefraktioner), vegetabilske olier (f.eks.
10 jordnød-/sesamolie) , alkoholer (f.eks. ethylalkohol og glycerol) , glycoler (f.eks. propylenglycol og polyethylenglycol), faste bærestoffer, såsom naturlige stenmelsarter (f.eks. kaoliner, lerjordarter, talkum og kridt), syntetiske stenmelsarter (f.eks. højdispers kiselsyre og silicater), sukker-15 arter (f.eks. rør-, mælke- og druesukker), emulgeringsmidler (f.eks. polyoxyethylen-fedtsyre-estere, polyoxyethylen-fedt-alkohol-ethere, alkylsulfonater og aryIsulfonater), disper-geringsmidler (f.eks. lignin-sulfit-affaldslud, methylcellu-lose., stivelse og polyvinylpyrrolidon) og smøremidler (f.eks.
20 magnesiumstearat, talkum, stearinsyre og natriumlaurylsulfat).
Indgiften sker på gængs måde, fortrinsvis oralt eller parenteralt, især perlingualt eller intravenøst. I tilfælde af oral“anvendelse kan tabletter naturligvis foruden de nævnte bærestoffer også indeholde tilsætninger, såsom 25 natriumcitrat, calciumcarbonat og dicalciumphosphat, sammen med forskellige tilsætningsstoffer, såsom stivelse, fortrinsvis kartoffelstivelse, og gelatine. Endvidere kan der sammen dermed anvendes smøremidler, såsom magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talkum, til tabletfremstillingen. I tilfældet 30 med vandige suspensioner og/eller eliksirer, som er„ tiltænkt orale anvendelser, kan der til de aktive stoffer foruden de ovennævnte hjælpestoffer sættes forskellige smagsforbedrende stoffer eller farvestoffer.
Til det parenterale anvendelsestilfælde kan der 35 anvendes opløsninger af de aktive stoffer under benyttelse af egnede, flydende bærematerialer.
11
DK 158950 B
o I almindelighed har det vist sig fordelagtigt, ved intravenøs indgift at indgift at indgive mængder på fra' ca. 0,001 til ca. 1 mg/kg, fortrinsvis ca. 0,01 til ca. 0,5 mg/kg legemsvægt til opnåelse af virksomme resultater, og ved oral ind-5 gift udgør doseringen ca. 0,01 til ca,, 20 mg/kg, fortrinsvis 0,1 til 10 mg/kg legemsvægt.
Alligevel kan det eventuelt være nødvendigt, at afvige fra de nævnte mængder, nærmere bestemt i afhængighed af forsøgsdyrenes legemsvægt eller arten af anvendel-10 sesmåden, men også på grund af dyrearten og deres individuelle forhold over for medikamentet eller arten af disse præparater og tidspunktet eller intervallet med hvilket indgiften sker.
Det kan således i nogle tilfælde være tilstrækkeligt at anvende mindre end den ovennævnte minc|si^e mængde, mens 15 den nævnte øvre grænse i andre tilfælde må overskrides.
Såfremt der indgives større mængder, kan det være anbefalel-sesværdigt, at fordele disse i flere enkeltportioner over dagen. Til anvendelse i humanmedicin er der fastsat det samme doseringsspillerum. Følgelig gælder herved også oven-20 nævnte bemærkninger.
Fremstillingen af de her omhandlede forbindelser belyses nærmere i de følgende eksempler.
25 Eksempel 1 2-Methyl-4-(4-oxo-2-phenyl-4H-thiochromen-8-yl)-5-oxo- 1,4,5,7-tetrahydrofuro[3,4-b]pyridin-3-carboxylsyreethyl-ester a) med γ-chloraceteddikesyreester 30 10 mmol af hver af 4-oxo-2-phenyl-4H-thiochromen-8- -carboxaldehyd, 3-aminocrotonsyreethylester og γ-chloracet- eddikesyremethylester koges i 30 ml ethanol natten over med tilbagesvaling. Efter afkøling skilles der fra ved sugning.
Smp. 271-273°C.
35
O
DK 158950B
12 b) med 4-acetoxyaceteddikesyreester
Blanding som under al, dog med 4-acetoxyaceteddike-syreethylester i stedet for γ-chloraceteddikeester. Efter tilbagesvaling natten over tilsættes 2 ml mættet ethanolisk 5 HCl, og der koges i 1 time med tilbagesvaling, der afkøles, skilles fra ved sugning og omkrystalliseres fra meget ethanol. Smp. 271-273°C.
Eksempel 2 (Fremgangsmådevariant B) 10 2-Methyl-4-[2-(3-chlorphenyl)-4-oxo-4H-chromen-8-yl]-5-
Qxo-l,4,5,7-tetrahydrofuro[3,4-b]pyridin-3-carboxylsyre-ethylester
Fremstilling af forbindelsen: 15 3-amlno-4-acetoxy-crotonsyreethylester (VI, R7 = -cnHc r z = 0CCHo -2d u d o
En opløsning af 4-acetoxy-3-keto-smørsyreethylester og katalytisk mængde p-toluensulfonsyre i toluen varmes i 20 en vandfraskiller, og der tilledes ammoniak indtil vanddannelsen er afsluttet.
Der vaskes med vand, der tørres og koncentreres, og remanensen destilleres (0,2 mm/90°C).
Smp. 51°C.
25 10 mmol af hver af 2-(3-chlorphenyl)-4-oxo-4H-chromen- -8-carboxaldehyd, aceteddikesyreethylester og 3-amino-4--acetoxy-crotonsyreethylester koges natten over i 30 ml ethanol, derpå tilsættes 2 ml mættet ethanolisk HCl, og der varmes i yderligere 1 time. Der inddampes ved rotering 30 og krystalliseres.
Smp. >260°C
MS 477 (100%), 448, 404, 256, 222.
35
O
13
DK 158950 B
Eksempel 3 (Fremgangsmådevariant C) 2-Methyl-4-(2-cyclohexyl-4-oxo-4H-chro:men-8-yl)-5-oxo- 1.4.5.7- tetrahydrofuro[3,4-b]pyridin-3-carboxylsyre-methylester 5 10 mmol af hver af 1-(2-cyclohexyl-4-oxo-4H-chromen-8- ^yl)-l-buten-3-oxo-2-carboxylsyremethylester (VII, A-R^ = ^ , R2 = H, R4 = CH3, X = O, R5 = CH3) og 3-amino- 10 -4-acetoxycrotonsyreethylester (fra eksempel 2) koges natten over i 30 ml ethanol med tilbagesvaling, derpå tilsættes 2 ml mættet ethanolisk HC1, der koges i 1 time og koncentreres .
Smp. 182-185°C.
Eksempel 4 (Fremgangsmådevariant D) 2-Methyl-4-(4-oxo“2-phenyl-4H-thiochromen-8-yl)-5-oxo- 1.4.5.7- tetrahydrofuro[3,4-b]pyridin-3-carboxylsyrerne thylester 20 Fremstilling af forbindelsen: tetronsyreamid (VIII) 0,2 mol 3-amino-4-acetoxy-crotonsyreethylester 25 (fra eksempel 2) opløses i 600 ml tør methanol, der tilsættes 8 g vandfrit ^CO^, og der koges i 40 minutter med tilbagesvaling. Efter afkøling tilsættes 10 g NH^Cl, der inddampes ved rotering, og remanensen udkoges med methanol. Fra methanolopløsningen udkrystalliserer citronsyreamid 30 (smp. 161-163°C).
10 mmol af hver af 1-(4-oxo-2-phenyl-4H-thiochromen-8-yl)-l-buten-3-oxo-2-carboxylsyremethylester (VII, A-R1 = ’{Gy , R2 = Η, X = S, R4 = CH3, 5 R = CH3) og tetronsyreamid koges i 30 ml ethanol natten over med tilbagesvaling og chromatograferes.
DK 158950 B
O
14
Smp. 270°C
MS 445, 443, 238, 224, 208.
Eksempel 5 (Fremgangsmådevariant E) 5 2-Methyl-4~- (2-octyl-4--oxo-4H-chromen-8-yl) -5-oxo-l,4,5,7- tetrahydrofuro[3,4-b]pyrldln-3-carboxylsyremethylester 10 iranol af 1-(2-octyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-1-buten- 4-chlor-3-oxo-3-carboxylsyremethylester og af 3-amino-crotonsyremethylester opvarmes natten over med tilbage-10 svaling i 30 ml ethanol, der tilsættes 2 ml af en mættet ethanolisk HC1, og der opvarmes yderligere i 1 time. Der afkøles og koncentreres.
Smp. 129-132°C.
15 20 25 30 35 15
DK 158950 B
Analogt med eksempel lb fremstilles:
O
(oLi A-R1
Jl iL°
H3<: N
H
Eksem- A-R1 . R4 ^ Smp. ( C) pel__________ • ® -ch3 s >270 7 " -(CH2)2-CH3 S 175-80 Ξ) 8 " -CH2-CH=CH2 S 248-51 9 » -C4H9 S >265 10 " -(CH2)7-CH3 S 114 11 " -ch2-^h^ S >290 16
DK 158950 B
Eksem- A-R’ R* X Smp· (°c) pel ___________:- 12 -CH2-CH2-OCH3 S 268-70 ,CH3 13 " -CH S 261-63 xch3 ch3 14 » -C-CH3 S >26° nCH3 (sønderdeling) 15 " ·· 3 >260 16 n S >260 17 " -H2C^5) S 232-35 SCH3 18 " -H2C <0> s >275 19 " -CH2-CH2-Si(CH3)3 S >270 17
DK 158950 B
Eksem- A-R1 R4 ^ Smp. ( C) pel___________ 20 -^O) -«=,>,-«*, S >27° CH3 21 " -CH-CH2-CH3 S >30° 22 '· -CH3 O >260
Cl - 23 ^ -(CH2)7-CH3 O 218-20 24 KZ) ~czH* 0 212-15 25 >· -CH3 O 182-185 26 -(O) -C=Hs ° >28° 27 'C,H> ° >28° 18
DK 158950 B
Eksem- Λ-R« * Smp· <°C) pel ·____________ 28 -{CHzJs-CHs -C2H5 O 172-175
29 r— N
~\Q) -C2H5 0 >270 * 30 - (CH2) 8**CH3 -CH3 0 129-132 31 -C(CH3)3 -C2H5 O >270 32 -COOC2H5 -C2H5 0 140-144 33 O -C2H5 O >270 34 -(CH2)4-CH3 -C2H5 0 219-221 35 -(CH2)4-CH3 -CH3 0 222-225 36 -/q\ "C2H5 S > 270 ^Cl 37 _/q\ -CH3 S > 270 3.
DK 158950B
O
19
Afprøvning af den positive inotrope virkning Forsøgsanordning
De venstre forkamre fra marsvinehjerter isoleres og 5 ophænges i et termostatstyret opganbad, som indeholder en iso-tonisk mineralsaltopløsning, som er tilpasset ionmiljøet og pH-værdien af legemsvæsker, og egnede næringsstoffer. Dette organbad begasses med en gasblanding bestående af oxygen og carbondioxid, hvorved carbondioxidindholdet afpasses 10 således, at organbadets pH-værdi forbliver konstant. De venstre forkamre udspændes i et organbad, spændingen registreres med en kraftmåler, idet der er indstillet en bestemt grundtonus. Derefter påvirkes de venstre forkamre elektrisk og kontinuerligt med bestemte mellemrum, og den herved følgen-15 de kontraktion registreres. Efter tilsætning af det aktive stof registreres kontraktionerne som hidtil. En kontraktionsforstærkning på mindst 25% gælder som en signifikant positiv inotrop virkning.
Fremhæves skal sådanne forbindelser med den almene 20 formel (I), som allerede fra en koncentration på 10 5 g/ml viser en positiv inotrop virkning i det venstre forkammer af det isolerede marsvinehjerte ved ovenstående forsøgsanordning. Eksempelvis kan nævnes: A dP/dt 25 -
Eksempel 1 +55%
Eksempel 9 +42%
Eksempel 10 +41%
Eksempel 11 +57% 30
Resultaterne af sammenligningsforsøg under anvendelse af forbindelser kendt fra DE offentliggørelsesskrift nr. 3.130.041 (EP offentliggørelsesskrift nr. 71.819) fremgår af den følgende tabel: 35 20
DK 158950 B
Sammenlignings forsøg Måling af stigningen af kontraktionskraften af isoleret forkammer fra marsvinehjerter
Forøgelse af kontraktion Eks. nr. fra kraften? isoleret forkam EP 71.819 mer - marsvin ved dosis}
Strukturformel _(DOS 3 130 041) 10~7 g/ml_1Q-6 g/ml O-a?
Yo 3 1 + 9% +32%
CH3-CH2OOC II
H
^ Yi.
9: CH3-CH2OOC I J 3 +6% +30%
CHfN
H
^N02 ch3-ch2-CH2OOC 5 +1% +41%
Jml 0
H
o
Ifølge op- +95% +174% \ —/ findelsen CH3-CHjOOC 1 ° YYo
H
Claims (3)
1. Substituerede 1,4-dihydropyridinlactoner, kendetegnet ved, at de har den almene formel
5 R2 O R I H i hvilken R1 betyder hydrogen, en ligekædet, cyclisk eller forgrenet 15 aliphatisk carbonhydridgruppe med op til 8 C-atomer, phenyl, thienyl, pyridyl eller en carboxylsyrealkylestergruppe med op til 6 C-atomer, hvorhos phenyl eventuelt er substitueret med halogen, R2 betyder hydrogen eller 1-3 fluoratomer,
20 R4 betyder en ligekædet, forgrenet eller cyclisk, mættet eller umættet carbonhydridgruppe med op til 12 C-atomer, der eventuelt er substitueret med alkoxy, alkylthio eller trialkylsilyl med hver gang op til C-atomer i alkylgruppeme, R5 betyder alkyl med 1-4 C-atomer 25 A betyder en enkeltbinding, en C^C^-alkylenkæde eller en C2_Ci4-alkenylenkæde, der eventuelt er afbrudt af oxygen, og X betyder O eller S, og er i form af isomere, isomerblandinger, racemater eller optiske antipoder eller farmaceutisk acceptable salte.
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 2-methyl-4-(4-oxo-2-phenyl-4H-thiochromen-8-yl) -5-oxo-l, 4,5,7-tetrahydrofuro[3,4-b]pyridin-3-carboxyl-syreethylester.
3. Lægemiddel, kendetegnet ved, at det 35 indeholder mindst én forbindelse med formlen (I) ifølge krav 1 eller forbindelsen ifølge krav 2. pi:" DK 158950 B indeholder mindst én forbindelse med formlen (I) ifølge krav 1 eller forbindelsen ifølge krav 2.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19833311003 DE3311003A1 (de) | 1983-03-25 | 1983-03-25 | Chromon- und thiochromonsubstituierte 1,4-dihydropyridinlactone, mehrere verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
DE3311003 | 1983-03-25 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK144984D0 DK144984D0 (da) | 1984-02-29 |
DK144984A DK144984A (da) | 1984-09-26 |
DK158950B true DK158950B (da) | 1990-08-06 |
DK158950C DK158950C (da) | 1990-12-31 |
Family
ID=6194710
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK144984A DK158950C (da) | 1983-03-25 | 1984-02-29 | Substituerede 1,4-dihydropyridinlactoner og laegemiddel indeholdende disse |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4555512A (da) |
EP (1) | EP0123095B1 (da) |
JP (1) | JPS59193887A (da) |
KR (1) | KR920001137B1 (da) |
AT (1) | ATE38229T1 (da) |
AU (1) | AU564838B2 (da) |
CA (1) | CA1211109A (da) |
DE (2) | DE3311003A1 (da) |
DK (1) | DK158950C (da) |
ES (5) | ES8607307A1 (da) |
FI (1) | FI81100C (da) |
GR (1) | GR81924B (da) |
HU (1) | HU189849B (da) |
IE (1) | IE57039B1 (da) |
IL (1) | IL71314A (da) |
NO (1) | NO160659C (da) |
NZ (1) | NZ207588A (da) |
PH (1) | PH20322A (da) |
PT (1) | PT78311B (da) |
ZA (1) | ZA842166B (da) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4011105A1 (de) * | 1990-04-06 | 1991-10-10 | Bayer Ag | Neue 4-chinolyl-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
US5204472A (en) * | 1990-04-06 | 1993-04-20 | Bayer Aktiengesellschaft | Quinoline and isoquinoline intermediates |
DE4313696A1 (de) * | 1993-04-27 | 1994-11-03 | Bayer Ag | 2-Amino-4-heteroaryl-1,4-dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln |
AU2004272078A1 (en) * | 2003-09-10 | 2005-03-24 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Dihydropyridine compounds for treating or preventing metabolic disorders |
DE102005034264A1 (de) | 2005-07-22 | 2007-02-01 | Bayer Healthcare Ag | 4-Chromenonyl-1,4-dihydropyridincarbonitrile und ihre Verwendung |
DE102005034267A1 (de) | 2005-07-22 | 2007-01-25 | Bayer Healthcare Ag | 4-Chromenonyl-1,4-dihydropyridine und ihre Verwendung |
EP2039678A1 (de) | 2007-09-18 | 2009-03-25 | Bayer CropScience AG | Verfahren zum Herstellen von 4-Aminobut-2-enoliden |
EP2042496A1 (de) | 2007-09-18 | 2009-04-01 | Bayer CropScience AG | Verfahren zur Herstellung von 4-Aminobut-2-enoliden |
EP2230236A1 (de) | 2009-03-16 | 2010-09-22 | Bayer CropScience AG | Neues Verfahren zur Herstellung von Enaminocarbonyl-Verbindungen |
EP2230237A1 (de) | 2009-03-16 | 2010-09-22 | Bayer CropScience AG | Neues Verfahren zur Herstellung von Enaminocarbonyl-Verbindungen |
TW201111370A (en) | 2009-08-18 | 2011-04-01 | Bayer Cropscience Ag | Novel process for the preparation of 4-aminobut-2-enolides |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ201395A (en) * | 1981-07-30 | 1987-02-20 | Bayer Ag | Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines |
DE3269219D1 (en) * | 1981-11-17 | 1986-03-27 | Fisons Plc | Dihydropyridines, methods for their production and their formulation and use as pharmaceuticals |
DE3315805A1 (de) * | 1983-04-30 | 1984-11-08 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Wirkstoffzubereitungen |
DE3339861A1 (de) * | 1983-11-04 | 1985-05-15 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Arzneizubereitung enthaltend dihydropyridine |
-
1983
- 1983-03-25 DE DE19833311003 patent/DE3311003A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-02-29 DK DK144984A patent/DK158950C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-03-12 EP EP84102659A patent/EP0123095B1/de not_active Expired
- 1984-03-12 DE DE8484102659T patent/DE3474824D1/de not_active Expired
- 1984-03-12 AT AT84102659T patent/ATE38229T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-03-13 NO NO840950A patent/NO160659C/no unknown
- 1984-03-14 US US06/589,614 patent/US4555512A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-03-21 ES ES530800A patent/ES8607307A1/es not_active Expired
- 1984-03-22 NZ NZ207588A patent/NZ207588A/en unknown
- 1984-03-22 FI FI841153A patent/FI81100C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-03-22 IL IL71314A patent/IL71314A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-03-23 PH PH30431A patent/PH20322A/en unknown
- 1984-03-23 IE IE716/84A patent/IE57039B1/xx unknown
- 1984-03-23 GR GR74196A patent/GR81924B/el unknown
- 1984-03-23 ZA ZA842166A patent/ZA842166B/xx unknown
- 1984-03-23 CA CA000450361A patent/CA1211109A/en not_active Expired
- 1984-03-23 HU HU841175A patent/HU189849B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-03-23 PT PT78311A patent/PT78311B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-03-24 KR KR1019840001520A patent/KR920001137B1/ko active IP Right Grant
- 1984-03-24 JP JP59057202A patent/JPS59193887A/ja active Granted
- 1984-03-26 AU AU26099/84A patent/AU564838B2/en not_active Ceased
-
1986
- 1986-02-21 ES ES552277A patent/ES8707952A1/es not_active Expired
- 1986-02-21 ES ES552278A patent/ES8707957A1/es not_active Expired
- 1986-02-21 ES ES552280A patent/ES8707959A1/es not_active Expired
- 1986-02-21 ES ES552279A patent/ES8707958A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0094159B1 (en) | Dihydropyridine derivatives, their production and use | |
US4999362A (en) | 2-thiomethyl-substituted-1,4-dihydropyridines, method for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
EP0176956B1 (de) | Neue Diarylverbindungen | |
DE2935772A1 (de) | Dihydropyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel | |
DK158950B (da) | Substituerede 1,4-dihydropyridinlactoner og laegemiddel indeholdende disse | |
CZ281597B6 (cs) | Enantiomery 1,4-dihydropyridinu, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky z nich připravené | |
DK163733B (da) | Chromon- og thiochromonsubstituerede 1,4-dihydropyridinderivater, laegemidler indeholdende disse derivater og laegemidlernes fremstilling | |
IE51267B1 (en) | 1,4-dihydropyridine compounds having different substituents in the 2-position and 6-position,their production,and their medicinal use | |
DE3109794A1 (de) | "bluthochdruck senkende amine" | |
US4642310A (en) | Circulation-active tetrahydrothienopyridines | |
JPS61282359A (ja) | N−ベンジル−ピペリジン化合物およびそれを含有する医薬組成物 | |
US4950676A (en) | Amino-esters of dihydropyridines, and their use as circulatory agents for treating ischaemic heart diseases | |
US4876255A (en) | Substituted 1,4-dihydropyridines for control of circulation and thromboses | |
US4814455A (en) | Dihydro-3,5-dicarboxylates | |
CA1281321C (en) | Spasmolytically active tertiary amine derivatives and method of preparing the same | |
US5015650A (en) | Circulation-active basic 4-aryl-DHP amides | |
EP0389425B1 (de) | Neue Benzothiopyranylamine | |
EP0106276B1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
EP0212340B1 (en) | 2-(heteroalkyl)-1,4-dihydropyridines, process for their preparations and pharmaceutical compositions containing them | |
JP2640245B2 (ja) | 1,4−ジヒドロピリジン誘導体 | |
US4742068A (en) | Dihydropyridine compounds having 1,4,4-trisubstitution useful as antihypertensive agents | |
EP0302871A1 (de) | 1,4-Dihydropyridine | |
US4628107A (en) | Intermediate 8-carboxaldehyde-(-chromone and -thiochromone) derivatives | |
US4957930A (en) | Dihydropyridine derivatives | |
US4861878A (en) | 1H-pyrido-(2,3-b) (1,4)-thiazines |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PBP | Patent lapsed | ||
PBP | Patent lapsed |