HU189849B - Process for producing 1,4-dihydropyridine-lactone derivatives substituted with chromone - and thiochromone-groups - Google Patents
Process for producing 1,4-dihydropyridine-lactone derivatives substituted with chromone - and thiochromone-groups Download PDFInfo
- Publication number
- HU189849B HU189849B HU841175A HU117584A HU189849B HU 189849 B HU189849 B HU 189849B HU 841175 A HU841175 A HU 841175A HU 117584 A HU117584 A HU 117584A HU 189849 B HU189849 B HU 189849B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- temperature
- optionally
- alkyl
- phenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/66—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
- C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
Description
Á találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új, l ,4-dihidro-piridin-lakton-származékok, e vegyületek izonteijeinek, izomé re legyeinek és raeemátjainak előállítására. A (I) általános képletű dihidro-piridin-szárniazékok a vérkeringésre fejtenek ki hatást, és mint ilyenek,gyógyszerkészítmények hatóanyagaként alkalmazhatók.
A (I) általános képletben
R1 jelentése hidrogénatom, egyenes, gyűrűs vagy elágazó láncú max. 10 szénatomos alkil- vagy cikloalkil-, 2- 5 szénatomos karbalkoxi-, piridil-, tienil-csoport, vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoport,
R4 jelentése egyenes vagy elágazó, 1—4 szénatonios alkilcsoport, amely adott esetben egy 1—4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkiltio-, vagy trí-(1 -4 szénatomos)-alkil-szililcsoporttal, 4—8 szénatomos cikloalkil-, fenil- vagy 1 -4 szénatomos alkiltio-ienil-csoporttal lehet szubsztituálva, helyettesitetlen 5—10 szénatomos alkilcsoport, 2—5 szénatomos alkenil-vagy 4-8 szénatomos cikloalkilcsoport,
R5 jelentése egyenes vagy elágazó 1—4 szénatomos alkilcsoport,
A jelentése egyeskötés,
Y jelentése oxigénatom,
X jelentése oxigén- vagy kénatom, csoporttal lehet helyettesítve.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek oly módon állíthatók elő, hogy
a) valamely (II) általános képletű aldehidet a képletben R*, A és X jelentése a fenti, valamely (III) általános képletű enaminnal — a képletben R4 , R5 és Y jelentése a fenti - és egy (IV) általános képletű ketonnal — a képletben R7 jelentése 1 —6 szénatomos alkilcsoport, Z jelentése halogénatom, vagy -O-B általános képletű csoport, ahol B jelentése egy alkohol-védőcsoport, mint amilyen az (a), (b) (c) képletű csoport vagy -Si-(alkil)3 csoport adott esetben egy közömbös szerves oldószer jelenlétében, 20 és 150 ’C közötti hőmérsékleten reagáltatunk, majd abban az esetben, ha Z jelentése -O-B védőcsoport, a védőcsoportot leszakítjuk, vagy
b) valamely (II) általános képletű aldehidet - a képletben R1, A és X jelentése a fenti, valamely (V) általános képletű ketonnal — a képletben R4 és Rs jelentése a fenti — és valamely (VI) általános képletű enaminnal - a képletben R7 és Z jelentése a fenti —, adott esetben egy közömbös szerves oldószer jelenlétében, 20 és 150 °C közötti hőmérsékleten reagáltatunk, majd abban az esetben ha Z jelentése -O-B általános képletű csoport, ahol a képletben B jelentése a fenti — a védőcsoportot leszakítjuk, vagy
c) valamely (Víl) általános képletű ilidén-vegyület, - a képletben R1, R4, R5, A, X és Y jelentése a fenti - valamely (VI) általános képletű anaminnal- a képletben R7 és Z jelentése a fenti —, adott esetben egy közömbös szerves oldószer jelenlétében, 20 és 150 C közötti hőmérsékleten reagáltatunk, majd abban az esetben, ha Z jelentése -O-B általános képletű csoport, ahol B jelentése a fenti — a védőcsoportot leszakítjuk, vagy
d) valamely (II) általános képletű aldehidet — a képletben R1, A cs X jelentése a fenti - valamely (V) általános képletű ketonnal - a képletben R4, R5 és Y jelentése a fenti - és (Vili) képletű tetronsavamiddel, adott esetben közömbös szerves oldószerben, 20 és 150 °C közötti hőmérsékleten reagáltatunk, vagy
e) valamely (IX) általános képletű benzilidénvegyületet, — a képletben R1, R7, A, X és Z jelentése a fenti, valamely (III) általános képletű vegyülettel a képletben R4, R5 és Y jelentése a fenti, adott esetben egy közömbös szerves oldószerben, 20 és 150 °C közötti hőmérsékleten reagáltatunk, majd abban az esetben, ha Z = -O-B általános képletű csoport, ahol a képletben B jelentése a fenti, — a védőcsoportot leszakítjuk.
A B általános képletű védőcsoportot az A, B,C és E eljárásban a következők szerint szakíthatjuk le:
savas közegben katalitikus leszakítást alkalmazunk, például, ha B jelentése (a) vagy (b) képletű csoport, bázikus körülmények között történő leszakítást végzünk, például, ha B jelentése (a) képletű csoport, hidrogenolitikus leszakítást alkalmazunk, abban az esetben, ha B jelentése (c) képletű csoport, fluoriddal végezzük a leszakítást, ha B jelentése-Si-(alkil)3-képletű csoport,
A védőcsoport leszakítását 0 és 150 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük.
A fent felsorolt eljárások közül legelőnyösebb, ha a találmány szerinti vegyületeket az a), c) vagy e) eljárás szerint hajtjuk végre.
A reakciókomponenseket egymáshoz képest tét-, szés szerinti arányban alkalmazzuk, előnyösen ekvimoláris mennyiségeket használni. A (III), (V) és (VI) általános képletű vegyületeket 1—3 mól feleslegben is alkalmazhatjuk.
A fent felsorolt eljárásoknál a reakcióelegy hőmérsékletét előnyösen 30 és 120 °C között tartjuk, különösen előnyös, ha az oldószer forráspontjának hőmérsékletén dolgozunk.
Abban az esetben, ha szerves oldószerben dolgozunk, közömbös oldószerként használhatunk alkoholokat, ecetsavat, benzolt és/vagy toluolt.
A találmány szerinti eljáráshoz kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű aldehidvegyületek újak, e vegyületeket abban az esetben ha X jelentése kénatom, úgy állítjuk elő, hogy egy (XI)általános képletű tiokromon-vegyületet, a képletben R’ és A jelentése a fenti, alkohollá redukálunk, majd a kapott (XII) általános képletű vegyületet, R* és A jelentése a fenti, valamely oxidációs szerrel aldehiddé alakítjuk.
A kiindulási anyagként alkalmazott tiokromon-származékok ismertek, vagy ismert módon állíthatók elő (Bossert, Lieb. Ann. 680. 40 /1964/).
A (XII) általános képletű alkoholok redukciójához közömbös szerves oldószert használunk, például étereket, mint dioxán, dietil-éter, tetrahidrofurán, dimetoxi-eta'n vagy aromás vegyületeket, mint például toluol vagy benzol. Redukálószerként alkalmazhatunk például alkáli-alumínium-hidrideket, így például LiAlH4-t vagy alkil-alumínium-hidrideket, mint pl. di-izobutil-alumínium-hidridet. Ezt az eljárást előnyösen -100 °C és +60 °C közötti, előnyösen -60 és 30 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
A reakciót általában normál nyomáson futtatjuk le, de dolgozhatunk magasabb nyomáson is.
A redukálószert szokásos mennyiségben alkalmazzuk, célszerűen 4—8 hidrogén-ekvivalens mennyiséget használunk.
A (XH) általános képletű alkohol-származékoknak aldehiddé való oxidációjánál ugyanazokat ai ol-21 dószereket használhatjuk, mint amelyeket a redukciónál felsoroltunk, ezenkívül alkalmazhatunk halogénezett szénhidrogéneket, így kloroformot, metilén-kloridot , vagy keton, így például acetont. »
Oxidálószerként a szokásos átmeneti fémoxidokat használhatjuk, előnyösen magán-dioxidot.
Az oxidációnál általában -30 és +200 °C hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontjának hőmérsékletén dolgozunk.
Az oxidációt általában normál nyomáson végezzük, de dolgozhatunk magasabb nyomás alatt is.
Az oxidálószert 3—20, előnyösen 5—10 oxidációs ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk. Célszerű időnként friss oxidálószert a reakcióelegyhez adni.
Abban az esetben, ha X jelentése oxigénatom, a (X) általános képletű kromonvegyületekből indulunk ki — a képletben R1 és A jelentése a fenti és R3 jelentése hidrogénatom, vagy 1—10 szénatomos alkilcsoport - e vegyületet közömbös szerves oldószer jelenlétében ózonnal reagáltatjuk, majd ezt követően reduktív feldolgozásnak vetjük alá.
A kiindulási anyagként alkalmazott 8-alkenil-kromon-származékok ismertek vagy ismert módon állíthatók elő (3 350 411 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás, vagy a Synthesis 1982 221).
Az ózonlizishez közömbös oldószerként alkalmazhatunk klórozott szénhidrogéneket, így például metilén-kloridot, kloroformot vagy széntetrakloridot, észtereket, így például ecetsav-etil-észtert, alkoholokat, mint etanolt vagy metanolt, savakat, így például hangyasavat vagy ecetsavat.
Az ózonolizist -10 és +20 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen -80 és -30 °C közötti hőmérsékleten végezzük, e művelet után a reakcióelegyet reduktív feldolgozásnak vetjük alá, így például dimetil-szulfiddal, cinkporral kezeljük az elegyet, vagy katalitikus hidrogénezést végzünk, illetőleg nátrium-ditionitet alkalmazunk.
Ha 1 mól (X) általános képletű kromon-származékra csak 1 mól ózont alkalmazunk, megakadályozhatjuk, hogy további kettős kötések is felszakadjanak.
A (III) általános képletű enaminok ismertek vagy ismert módon állíthatók elő (A.C. Cope, J. Am. Chem Soc. 67, 1017 /1945/),
A kiindulási anyagként alkalmazott (IV) általános képletű keto-észterek ismertek vagy ismert módon állíthatók elő (Gelin, Paliét, Synth, Comm. 1980,805, Tetrahedron 34, 1453 /1978/), vagy LONZA AG-nél szerezhetők be (Z = Cl).
Az előállításnál alkalmazott (V) általános képletű ketonok ismertek vagy ismert módon állíthatók elő, így például az Y helyén oxigénatomot tartalmazó vegyületek ismertek az alábbi irodalmi helyekről: D. Borrmann, Diketonek előállítása, Houben-Weyl, Methoden dér Organischen Chemie, VII. kötet 14, 230 (1968), Y. Dikawa, K. Sugano és O. Yoncmitsu, J. Org. Chem. 43, 2087 /1978/).
A kiindulási anyagként alkalmazott (VI) általános képletű /J-amino-krotonsav-észterek ismert módon állíthatók elő (A.C. Copc, J. Amer. Chem. Soc. 67, 1017 /1945/).
A (VII) általános képletű benzilidén-származékok újak, de ismert eljárással állíthatók elő (G. Jones The Knoevenagel Condensation, Org. Reactions Vol. XV, 204 ff/1967/).
A találmány szerinti vegyületek előre nem látható.
értékes farmakológiai tulajdonsággal rendelkeznek, e vegyületeket a szív összehűzódó képességének a megjavítására alkalmazhatjuk, ezen túlmenően, minthogy e vegyületek a kálciumionoknak a sejtekbe való beáramlását fokozzák, a hipotónia fokozására, valamint a vércukorszint csökkentésére, továbbá a só és/vagy folyadékháztartás befolyásolására alkalmazhatjuk.
A találmány szerinti vegyületeket ismert módon készítménnyé alakíthatjuk, tablettákat, kapszulákat, drazsékat, granulátumot, aeroszolt, szirupot, emulziót, szuszpenziót, oldatokat készíthetünk, e készítményekhez közömbös, nem toxikus, gyógyászatilag megfelelő hodrozóanyagokat, vagy oldószereket használhatunk. A gyógyászati készítmények a hatóanyagot 0,5—90 súly%-koncentrációban tartalmazzák, vagyis olyan mennyiségben, hogy a kívánt dózisok jól adagolhatok legyenek.
A készítményeket olymódon állítjuk elő, hogy a hatóanyagot oldószerrel és/vagy hordozóanyaggal, adott esetben emulgeálószerrel és/vagy diszpergálószerrel elkeverjük. Abban az esetben, ha hígítószerként vizet alkalmazunk, az oldás elősegítésére egy szerves oldószert is használhatunk oldás-közvetítőként.
A segédanyagok közül az alábbiakat említjük meg: víz, nem toxikus szerves oldószerek, mint például paraffinok, (például kőolajfrakció), növényi olajok (így földimogyoró-/szezámolaj), alkoholok, (mint etilalkohol, glicerin), glikolok (mint pl. propilén-glikol, polietilén-glikol), szilárd hordozóanyagok, mint pl. természetes kőzetlisztek, (így pl. nagydíszperzitású kovasavak, szilikátok), cukrok (mint pl. nádcukor, tejvagy szőlőcukor), emulgeálószerek (mint pl. polioxietilén- zsírsav-, észterek, políoxi-etilén-zsíralkohol-éterek, alkilszulfonátok és arilszulfonátok), diszpergálószerek ((mint lignin, szulfitlúg, metil-cellulóz, keményítők és polivinil-pirrolidon), továbbá csúsztatószerek, (így pl. magnézium-sztearát, talkum, sztearinsav vagy nátriumlauril-szulfát).
A készítményeket szokásos módon alkalmazzuk, előnyösen orálisan vagy parenterálisan, de leginkább perlinguálisan vagy intravénásán adjuk be a készítményeket. Orális alkalmazása esetén a a tabletták a fentemlített hordozóanyagok mellett egyéb adalékanyagot, így pl. nátrium-citrátot, kalxium-karbonátot, vagy dikalcíum-foszfátot is tartalmazhatnak egyéb segédanyagok mellett (mint pl. keményítő, célszerűen burgonyakeményítő, zselatinok stb.).
A tablettákhoz adhatunk csúsztatószereket, így magnéziuni-szterátot, nátrium-laurilszulfátotvagy talkumot. Vizes szuszpenzió és/vagy elixirek esetében — amelyeket orálisan adagolunk — a hatóanyagok a fent megadott segédanyagok mellett különféle ízjavitó színezőanyagokat is tartalmazhatnak.
Parenterális alkalmazás esetében az oldat megfelelő folyékony hordozóanyagot is tartalmazhat, az oldott hatóanyag mellett. Intravénás alkalmazás esetében általában 0,001—1 ntg/kg, előnyösen 0,01-0,5 mg hatóanyagot adunk testsúlykilogrammonként a megfelelő eredmények biztosítására. Az orális alkalmazásnál a dózisérték 0,01-20 mg, előnyösen 0,1-10 mg/testsúly kg között van.
Ennek ellenére esetenkéntelőfordulat, hogy a fent megadott mennyiségektől el kell térni, függően az alkalmazás módjától, az állat testsúlyától és fajtájától, egyéni magatartásától, a készítmény féleségétől, a bef
189.849
3. példa: c) eljárás:
2-metil-4<2-dklohexil-4oxo4H-kromen-8-il)-55 -oxi-1,4,5,7-tetrahidro-furo(3,4-b]piridín-3-karbonsav-metil-észter
10—10 ml l-(2-ciklohexil4-oxo4H-kromen-8-il)-l-butén-3-oxo-2-karbonsav-metil-észtert (VII, -A-R1 = = ciklohexilcsoport, -Y-R4 = -OCH3, X = O, Rs * = -CH3) és 3-amino4-acetoxi-krotonsav-etil észtert f2. 1 θ példa szerint) egy éjszakán át 30 ml etanol hozzáadása után visszafoiyató hűtő alkalmazásával forralunk. Ezt követően 2 ml sósavval telített etanolt adunk az elegyhez, 1 óra hosszat forraljuk, majd betöményítjük. Op.: 182—185 °C. Hozam: 51%.
4. példa: d) eljárás:
0 2-metíl4-(4-oxo-2-fenil4H-tiokromen-8-il)-5-oxo-1,4,5,7-tetrahidro -furo(3,4-b jpirí din -3 -karbonsav-metil-észter
Kiindulási anyag előállítása: tetronsavamid (VII)
0,2 mól 3-amino4-acetoxi-krotonsav-etil-észtert (2. példa) 600 ml vízmentes metanolban oldunk, maja 8 g vízmentes kálium-karbonátot adunk az oldathoz és 40 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A lehűtés után 10 g ammónium-kloridot adunk az elegyhez, rotációs bepárión bepároljuk, a maradékot metanollal forraljuk. A metanolos oldatból tetronsavamid kristályosodik ki. Op.: 161-163 °C.
10-10 ml l-(4-oxo-2-fenil4H-tiokroman-8-il)-l-butén-3-oxo-2-karbonsav-metil-észter (VII, -A-R1 = fenilcsoport, X = S, -y - R4 = -0CH3, Rs = -CH3) és te tronsa várni dót 30 ml etanollal egy θθ éjszakán át visszafoiyató iiűtő alatt forralunk és kromatografálunk.
Op.: 270 °C. Hozam: 75%.
MS:445,443, 238, 224, 208.
5. példa: e) eljárás
-je 2-metil4-(2-oktil4-oxo4H-kromen-8-il)-5-oxo30 -1,4,5,7-tetrahidro-furo(3,4-b]piridin-3-karbonsav-metil-észter
10—10 mmól l-(2-oktil4-oxo4H-kromen-8-ii)-l-butén4kIór-3-oxo-2-karbonsav-metil-észtert és (3-amino-krotonsav-metil-észtert 30 ml etanolban egy éj40 szakán át visszafolyató hűtő alkalmazásával fonalunk, 2 ml sósavval telített etanolos oldatot adunk a reakcióelegyhez, majd további egy óra hosszat forraljuk. Az elegyet lehűtjük és bepároljuk.
Op.: 129-132 °C. Hozam: 25%.
Az lb példa szerint eljárva' állíthatjuk elő az 1. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket.
adás időpontjától. illetőleg időközeitől. Egyes esetekben elegendő a fent megadott dózisértékeknél kisebb mennyiségeket beadni, más esetekben a felső határértékeit is túl kell lépni. Célszerű a nagyobb mennyiségek esetén a napi dózist kisebb részletekre elosztani.
A humán gyógyászatban a fenti dózísértékeket kell figyelembe venni, értelemszerűen a fenti megállapítások érvényesek ott is.
1. példa
2-metil4-(4-oxo-2-feiiil4H-tiokromen-8-il)-5-oxo-1,4,5,7-tetrahidro-furo[3,4-b)piridin-3-karbonsav-etil-észter
A γ-klór-acetecet-észterrel végzett előállítás:
10-10 mmól 4-oxo-2-fenil4H-tiokromen-8-karboxaldehidet, 3-amino-krotonsav-etil-észtert és γ-klór-acetecetsav-metilésztert 30 ml etanolban visszafolyató hűtő alkalmazásával történő reagáltatás után leszűrjük. Olvadáspont: 271-273 °C.
b) Az a) pontban leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 4-acetoxi-acetecetsav-etil-észtert alkalmazunk γ-klór-acetecetészter helyett. Az elegyet egy éjszakán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd 2 ml sósavval telített etanolt adunk hozzá, az elegyet 1 óra hosszat, visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd lehűtjük, ezt követően szűrjük és sok etanollal átkristályosítjuk. Op.: 271—283 *C.
Hozam: 90%.
2, példa
2- metil4-[2-(3-klór-fenil)4-oxo4H-kromen-8-il]-5oxo-1,4,5,7-tetrahidró-furo[3,4-b]píridín-3-karbonsav-etil-észter Kiindulási anyag előállítása:
3- amino-4-acetoxi-krotonsav-etil-észter (VI,R7' =-C2H5,Z = ^OCH3) ' 4-acetoxi-3-oxo-vajsav-etil-észter oldatát és katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsavnak toluolos oldatát elegyítjük, az elegyet vízleválasztó feltét alkalmazása mellett forraljuk, majd mindaddig ammóniát vezetünk az elegybe, amíg a víz képződése be nem fejeződik. Az elegyet vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk, a maradékot desztilláljuk. (0,2 Hgmm/90 °C)
0p.:51 °C
10—10 mmól 2-(3-klór-fenil)-4-oxo4H-kromen-8-karboxaldehidet és 3-amino-4-acetoxi-krotonsav-etilésztert egy éjszakán át 30 ml etanolban forralunk, majd ezt kővetően 2 ml sósavval telített etanolt adunk hozzá, az elegyet további egy óra hosszat forraljuk, majd rotációs bepárión betöményítjük és kikris- 45 tályosítjuk. Op.:> 260 °C. Hozam 71%.
MS:477 (100%), 448,404, 256, 222
Ί.táblázat (la) általános képletű vegyületek jellemző adatai
Példa- -A-R1 R4 X Op. (°C) Hozam szám %-ban
| 6 | fenilcsoport | -CH3 | s | >270 | |
| 7 | ff | -(CHj\-CH3 | s | 175-80 | 26,7 |
| 8 | ff | -CHj-CHCHj | s | 248-51 | 17,5 |
| 9 | -C«H, | s | >265 | 26,7 | |
| 10 | w | <CH2)7-CH3 | s | 114 | 93 |
189.849
1. táblázat (la) általános képletű vegyületek jellemző adatai
| Példa- szám | -A-R1 | R4 | X | Op. (°C) | Hozam %-ban |
| 11 12 | n n | -CHi -ciklohexil csoport -CIf2 CHj -OCII3 | s s | > 290 268-70 | 78 72 |
| 13 | n | cn C c,Is CHj | s | -261-63· | 44 |
| 14 | ff | c.h3 -C--CH3 | s | > 260 (bomlás) | 28 |
| 15 | (g) képletű csoport | s | > 260 | 55 | |
| 16 | ír | (h) képletű (söpört | s | > .260 | 38 |
| 17 | ll | (i) képle tű csoport | s | 232-35 | 57 |
| 18 | n | benzilcsoport | s | > 275 | 27 |
| 19 | tt | -cH2-cii2-sbciít)3 | s | > 270 | 53 |
| 20 | ff | (CH2)2 -seri.. | s | > 270 | 38 |
| 21 22 | •t | VU, -CH-CIh-CH, -CH, | s 0 | > 300 > 260 | 31 32 ’ |
| 23 | (d) képletű csoport | -<CH2 )7 -Π1., | 0 | 218-20 | 72 |
| 24 | ciklohexilcsoport | -CJL | 0 | 212-15 | 40 |
| 25 | tt | -CH3 | 0 | 182-85 | 51 |
| 26 | fenilcsoport | -c2h | 0 | > 280 | 67 |
| 27 | ti | -c4h. | 0 | > 280 | 65 |
| 28 | <CH2),-CH3 | -c2h;, | 0 | 172-75 | 40 |
| 29 | (e) képletű csoport | -C2H.. | 0 | > 270 | 40 |
| 30 | <CH2),-CH3 | -ch3 | 0 | 129-132 | 25 |
| 31 | -C(CHj)3 | -c2h | 0 | > 270 | 43 |
| 32 | -COOCjHj | -c2h. | 0 | 140-144 | 44 |
| 33 | (f) képletű csoport | -C2H, | 0 | > 270 | 40 |
| 34 | <CH2)4-CH3 | -C2H, | 0 | 219-221 | 26 |
| 35 | <CH2)4-CH, | -CH, | 0 | 222-225 | 25 |
| 36 | (d) képletű csoport | -C2H, | s | > 270 | 20 |
| 37 | tt | -ch3 | s | > 270 | 30 |
Pozitív inotrop hatás vizsgálata
Vizsgálati körülmények
Tengcrimalacszív bal pitvarát elkülönítjük és termosz! ált szervfürdőbe felfüggesztjük, a fürdőben i/otóniás szervetlen sóoldat van, ahol az ionok mennyisége és a pH-értéke a test-folyadékoknak megfelelő, ezenkívül az oldat megfelelő tápanyagokat tartalmaz. A fürdőt oxigénből és széndioxidból álló gáz-elegygyel átöblítjük, a széndioxid-tartalmat úgy állítjuk be, hogy az oldat pH-értéke konstans maradjon. A balpitvar összehúzódásait erőfelvételt mérő berendezéssel regisztráljuk, amikoris beállítjuk az alaptónust. Ezt követően a balpitvart megfelelő időközökben elektromosan ingereljük, majd a bekövetkező összehúzódásokat regisztráljuk. A hatóanyag hozzáadása az összehúzódás erősödése legalább 25%-ot tesz ki, szignifikáns pozitív-ionotrop hatásról beszélhetünk.
Különösen kedvezőek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek már 10-5 g/ml koncentráció alkalmazása esetén is az ozolált tengerimalacszív balpitvarán pozitív inotróp hatást mutatnak.
A vizsgálati eredményeket a 2. táblázat foglalja össze:
| 1. példa | Δ dp/dt * 55% |
| 9. példa | + 42% |
| 10. példa | + 41% |
| 11. példa | + 57% |
| Szabadalmi igénypontok |
1. Eljárás az (I) általános képletű dihidropiridin-
Claims (7)
1. Eljárás az (I) általános képletű dihidropiridin-származékok, e vegyületek izomé tjeinek, izomerelegyeinek és racemátjainak előállítására — a képletben R1 jelentése hidrogénatom, egyenes, gyűrűs vagy elágazó láncú max. 10 szénatomos alkil- vagy cikloalkil-, 2-5 szénatomos karbalkoxí-, piridil-, tienil-csoport, vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoport,
R4 jelentése egyenes vagy elágazó, 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy 1—4 zénatomos alkoxi-, 1—4 szénatomos alkiltio-, vagy (ri-(l —4 szénatomos)-alkil-szililcsoporttal, 4-8 szénatomos cikloalkil-, fenil- vagy 1 —4 szénatomos alkiltio-fenil-csoporttal lehet szubsztituálva, helyettesítetlen S-10 szénatomos alkilcsoport, 2—5 szénatomos alkenil- vagy 4-8 szénatomos cikloalkilcsoport,
R5 jelentése egyenes vagy elágazó 1 -4 szénatomos alkil-csoport,
A jelentése egyeskötés,
Y jelentése oxigénatom,
X jelentése oxigén- vagy kénatom, azzal jellemezve, hogy valamely
a) (II) általános képletű aldehidet, a képletben R1, A jelentése a fenti, valamely (III) általános képletű enamínnal - a képletben R4, R$ és Y jelentése a fenti — és egy (IV) általános képletű ketonnal — a képletben R/jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, Z jelentése halogénatom, vagy -O-B általános képletű csoport, ahol B jelentése egy alkohol-védőcsoport, mint amilyen az (a), (b), (c) képletű csoport vagy Si-(alkil)3-csoport —, adott esetben egy közömbös szerves oldószer jelenlétében, 20 és 150 “C közötti hőmérsékleten reagáltatunk, majd abban az esetben, lia Z jelentése -O-B védőcsoport, a védőcsoportot leszakitjuk,vagy
b) valamely (II) általános képletű aldehidet — a képletben R1, A és X jelentése a tárgyi körben megadott — valamely (V) általános képletű ketonnal — a képletben R4, Y és R5 jelentése a tárgyi körben megadott és valamely (VI) általános képletű enaminnal a képletben R7 és Z jelentése az a) eljárásnál megadott —, adott esetben egy közömbös szerves oldószer jelenlétében, 20 és 150 eC közötti hőmérsékleten reagáltatunk, majd abban az esetben, ha Z jelentése -O-B általános képletű csoport, ahol a képletben B jelentése az a) eljárásnál megadott, a védőcsoportot leszakítjuk, vagy
c) valamely (VII) általános képletű ilidén-vegyületet — a képletben R1, R4, Rs, A, X és Y jelentése a tárgyi körben megadott - valamely (VI) általános képletű enaminnal — a képletben R7 és Z jelentése az a) eljárásnál megadott -, adott esetben egy közömbös szerves oldószer jelenlétében, 20 és 150 v közötti hőmérsékleten reagáltatunk, majd abban az esetben, ha Z jelentése -O-B általános képletű csoport, ahol B jelentése az a) eljárásnál megadott, a védőcsoportot leszakítjuk, vagy
d) valamely (II) általános képletű aldehidet - a képletben R1, A és X a jelentése a tárgyi körben megadott - valamely (V) általános képletű ketonnal a képletben R4, R5 és Y jelentése a tárgyi körben megadott - és (VIII) képletű tetronsavamiodel, adott esetben közömbös szerves oldószerben, 20 és 150 °C közötti hőmérsékleten reagáltatunk, vagy
e) valamely (IX) áltaános képletű benzilidénvegyületet — a képletben R1, R7, A, X és Z jelentése az a) eljárásnál megadott - valamely (II) általános képletű vegyülettel - a képletben R4, Rs és Y jelentése a tárgyi körben megadott — adott esetben egy közömbös szerves oldószerben, 20 és 150 °C közötti hőmérsékleten reagáltatunk, majd abban az esetben, ha Z = Ό-Β általános képletű csoport, ahol a képletben B jelentése az a) eljárásnál megadott a védőcsoportot leszakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárások foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakcióban résztvevő komponenseket ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárások foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a (III), (V) és (VI) általános képletű vegyületeket mintegy 3 mól feleslegben alkalmazzuk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárások foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót 30—120 °C hőmérsékleten végezzük.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárások foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót az oldószer fonáspontjának hőmérsékletén végezzük.
6. Az 1. igénypont szerinti a, e eljárás 2-metil-4(4-oxo-2-fenil4H-tiokromen-8-il)-5-oxo-l,4,5,7-tetrahidro-furo[3,4-b]piridin-3-karbonsav-etil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 4-oxo-2-fenil-4H-tiokromen-8-karboxaldehidet, 3-amino-krotonsav-etilésztert és γ-klór-acetecetsav-metil-észtert alkalmazunk.
7. Eljárás a vérkeringésre ható gyószerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerint előállított (Π általános képletű vegyületet — a képletben R1, R4, Rs, A, Y és X jelentése az 1. igénypontban megadottal
-6189.849 azonos - a gyógyászatban megfelelő, szokásos segéd; és vivőanyagokkal elegyítve gyógyászati készít- -------------ménnyé alakítunk. 5 2 db rajz
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19833311003 DE3311003A1 (de) | 1983-03-25 | 1983-03-25 | Chromon- und thiochromonsubstituierte 1,4-dihydropyridinlactone, mehrere verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU189849B true HU189849B (en) | 1986-08-28 |
Family
ID=6194710
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU841175A HU189849B (en) | 1983-03-25 | 1984-03-23 | Process for producing 1,4-dihydropyridine-lactone derivatives substituted with chromone - and thiochromone-groups |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4555512A (hu) |
| EP (1) | EP0123095B1 (hu) |
| JP (1) | JPS59193887A (hu) |
| KR (1) | KR920001137B1 (hu) |
| AT (1) | ATE38229T1 (hu) |
| AU (1) | AU564838B2 (hu) |
| CA (1) | CA1211109A (hu) |
| DE (2) | DE3311003A1 (hu) |
| DK (1) | DK158950C (hu) |
| ES (5) | ES8607307A1 (hu) |
| FI (1) | FI81100C (hu) |
| GR (1) | GR81924B (hu) |
| HU (1) | HU189849B (hu) |
| IE (1) | IE57039B1 (hu) |
| IL (1) | IL71314A (hu) |
| NO (1) | NO160659C (hu) |
| NZ (1) | NZ207588A (hu) |
| PH (1) | PH20322A (hu) |
| PT (1) | PT78311B (hu) |
| ZA (1) | ZA842166B (hu) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5204472A (en) * | 1990-04-06 | 1993-04-20 | Bayer Aktiengesellschaft | Quinoline and isoquinoline intermediates |
| DE4011105A1 (de) * | 1990-04-06 | 1991-10-10 | Bayer Ag | Neue 4-chinolyl-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| DE4313696A1 (de) * | 1993-04-27 | 1994-11-03 | Bayer Ag | 2-Amino-4-heteroaryl-1,4-dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln |
| WO2005025507A2 (en) * | 2003-09-10 | 2005-03-24 | Synta Phamaceuticals Corp. | Dihydropyridine compounds for treating or preventing metabolic disorders |
| DE102005034267A1 (de) | 2005-07-22 | 2007-01-25 | Bayer Healthcare Ag | 4-Chromenonyl-1,4-dihydropyridine und ihre Verwendung |
| DE102005034264A1 (de) | 2005-07-22 | 2007-02-01 | Bayer Healthcare Ag | 4-Chromenonyl-1,4-dihydropyridincarbonitrile und ihre Verwendung |
| EP2039678A1 (de) | 2007-09-18 | 2009-03-25 | Bayer CropScience AG | Verfahren zum Herstellen von 4-Aminobut-2-enoliden |
| EP2042496A1 (de) | 2007-09-18 | 2009-04-01 | Bayer CropScience AG | Verfahren zur Herstellung von 4-Aminobut-2-enoliden |
| EP2230236A1 (de) | 2009-03-16 | 2010-09-22 | Bayer CropScience AG | Neues Verfahren zur Herstellung von Enaminocarbonyl-Verbindungen |
| EP2230237A1 (de) | 2009-03-16 | 2010-09-22 | Bayer CropScience AG | Neues Verfahren zur Herstellung von Enaminocarbonyl-Verbindungen |
| TW201111370A (en) | 2009-08-18 | 2011-04-01 | Bayer Cropscience Ag | Novel process for the preparation of 4-aminobut-2-enolides |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ201395A (en) * | 1981-07-30 | 1987-02-20 | Bayer Ag | Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines |
| DE3269219D1 (en) * | 1981-11-17 | 1986-03-27 | Fisons Plc | Dihydropyridines, methods for their production and their formulation and use as pharmaceuticals |
| DE3315805A1 (de) * | 1983-04-30 | 1984-11-08 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Wirkstoffzubereitungen |
| DE3339861A1 (de) * | 1983-11-04 | 1985-05-15 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Arzneizubereitung enthaltend dihydropyridine |
-
1983
- 1983-03-25 DE DE19833311003 patent/DE3311003A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-02-29 DK DK144984A patent/DK158950C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-03-12 EP EP84102659A patent/EP0123095B1/de not_active Expired
- 1984-03-12 AT AT84102659T patent/ATE38229T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-03-12 DE DE8484102659T patent/DE3474824D1/de not_active Expired
- 1984-03-13 NO NO840950A patent/NO160659C/no unknown
- 1984-03-14 US US06/589,614 patent/US4555512A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-03-21 ES ES530800A patent/ES8607307A1/es not_active Expired
- 1984-03-22 IL IL71314A patent/IL71314A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-03-22 NZ NZ207588A patent/NZ207588A/en unknown
- 1984-03-22 FI FI841153A patent/FI81100C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-03-23 HU HU841175A patent/HU189849B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-03-23 CA CA000450361A patent/CA1211109A/en not_active Expired
- 1984-03-23 PH PH30431A patent/PH20322A/en unknown
- 1984-03-23 ZA ZA842166A patent/ZA842166B/xx unknown
- 1984-03-23 IE IE716/84A patent/IE57039B1/xx unknown
- 1984-03-23 GR GR74196A patent/GR81924B/el unknown
- 1984-03-23 PT PT78311A patent/PT78311B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-03-24 KR KR1019840001520A patent/KR920001137B1/ko active IP Right Grant
- 1984-03-24 JP JP59057202A patent/JPS59193887A/ja active Granted
- 1984-03-26 AU AU26099/84A patent/AU564838B2/en not_active Ceased
-
1986
- 1986-02-21 ES ES552278A patent/ES8707957A1/es not_active Expired
- 1986-02-21 ES ES552279A patent/ES8707958A1/es not_active Expired
- 1986-02-21 ES ES552277A patent/ES8707952A1/es not_active Expired
- 1986-02-21 ES ES552280A patent/ES8707959A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0071819B2 (de) | Dihydropyridine mit positiv inotroper Wirkung, neue Verbindungen, ihre Verwendung in Arzneimitteln und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| HU189849B (en) | Process for producing 1,4-dihydropyridine-lactone derivatives substituted with chromone - and thiochromone-groups | |
| FR2524467A1 (fr) | Polymethylene-imines disubstituees, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| FR2566404A1 (fr) | Nouveaux derives de la 1,4-dihydropyridine, leurs sels, procede pour les preparer, et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| EP0105397B1 (de) | Schwefelhaltige Indolderivate | |
| EP0123112B1 (de) | Chromon- und thiochromonsubstituierte 1,4-Dihydropyridinderivate, mehrere Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| JPS61291567A (ja) | 新規な１，４−ジヒドロピリジン類 | |
| US4677101A (en) | Substituted dihydroazepines useful as calcium channel blockers | |
| EP0144012A1 (de) | Indolderivate | |
| IE51267B1 (en) | 1,4-dihydropyridine compounds having different substituents in the 2-position and 6-position,their production,and their medicinal use | |
| US5017588A (en) | 5-(ω-ammonio acyloxy methylene) tetrahydrofurans and tetrahydrothiophenes and a therapeutic composition containing same | |
| EP0827500B1 (en) | (2-morpholinylmethyl)benzamide derivatives | |
| EP0310109A2 (en) | Novel aminoalkyl-substituted heterocyclic sulfur compounds | |
| EP0308785B1 (de) | Dihydropyridinether, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| EP0180833B1 (de) | 4-Oxo-pyrido[2,3]pyrimidin-Derivate, Verfahren zur deren Herstellung und diese ethaltende Arzneimittel | |
| HUT52055A (en) | Process for producing basic 4-aryl-dihydropyridin-amides and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS604183A (ja) | イミダゾリジンジオン誘導体 | |
| DE1908496A1 (de) | Neue Thiophenderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| US5643947A (en) | ω-amino-α-phenylalkanonitrile derivatives | |
| HU198203B (en) | Process for production of bicyclic imimds wit effect against anxiety and depression | |
| EP0164010B1 (de) | 3-Nitro-dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| US5512584A (en) | 1,3,4-trisubstituted piperidine derivatives, the preparation and use thereof | |
| US4675329A (en) | Isopropyl 2-(3-trifluoromethylphenoxy)-ethyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridine-3,5-dicarboxylate as vaso-dilators | |
| US5171857A (en) | Antihypertensive benzopyran derivatives | |
| US4136187A (en) | Antihypertensive 2-amino-4,5-dihydropyridine derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |