FI81100B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1,4,5,7-tetrahydrofuro/3,4-b/pyridinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1,4,5,7-tetrahydrofuro/3,4-b/pyridinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI81100B FI81100B FI841153A FI841153A FI81100B FI 81100 B FI81100 B FI 81100B FI 841153 A FI841153 A FI 841153A FI 841153 A FI841153 A FI 841153A FI 81100 B FI81100 B FI 81100B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- defined above
- group
- carbon atoms
- alkyl
- Prior art date
Links
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 44
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- -1 straight-chain Chemical class 0.000 claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical class 0.000 claims description 5
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Natural products CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PEQJBOMPGWYIRO-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-3,4-dimethoxyaniline Chemical compound CCNC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 PEQJBOMPGWYIRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006241 alcohol protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- XBLVHTDFJBKJLG-UHFFFAOYSA-N Ethyl nicotinate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CN=C1 XBLVHTDFJBKJLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- DEWNXYXWUROCHP-UHFFFAOYSA-N 1,4,5,7-tetrahydrofuro[3,4-b]pyridine Chemical class C1C=CNC2=C1COC2 DEWNXYXWUROCHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 2
- 239000005555 hypertensive agent Substances 0.000 abstract description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 abstract description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 abstract 1
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 abstract 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 abstract 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 abstract 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Chemical group 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 4
- AOKGPWIRRWBVRG-DAXSKMNVSA-N ethyl (z)-4-acetyloxy-3-aminobut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(/N)COC(C)=O AOKGPWIRRWBVRG-DAXSKMNVSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 229940089960 chloroacetate Drugs 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNBADRVTZLEFNH-UHFFFAOYSA-N methyl nicotinate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CN=C1 YNBADRVTZLEFNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKVYVZLTGQVOPX-IHWYPQMZSA-N (z)-3-aminobut-2-enoic acid Chemical class C\C(N)=C\C(O)=O UKVYVZLTGQVOPX-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJCKWIIBFLDPOB-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenyl)-4-oxochromene-8-carbaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(C=2OC3=C(C=O)C=CC=C3C(=O)C=2)=C1 HJCKWIIBFLDPOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- HFQDRFAYVXFIKP-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydrofuro[3,2-b]pyridine Chemical compound C1CCNC2=C1OC=C2 HFQDRFAYVXFIKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUESBHAZGPHYJE-UHFFFAOYSA-N 4-acetyloxy-3-oxobutanoic acid Chemical compound CC(=O)OCC(=O)CC(O)=O WUESBHAZGPHYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLGBCMYZYBKTFZ-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-2-phenylthiochromene-8-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC(C(C=2)=O)=C1SC=2C1=CC=CC=C1 PLGBCMYZYBKTFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 240000002470 Amphicarpaea bracteata Species 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical group NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 238000006000 Knoevenagel condensation reaction Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030111 Oedema mucosal Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008055 alkyl aryl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 150000004777 chromones Chemical class 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N diketene Chemical compound C=C1CC(=O)O1 WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- YPMPTULBFPFSEQ-PLNGDYQASA-N ethyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(\C)N YPMPTULBFPFSEQ-PLNGDYQASA-N 0.000 description 1
- AKUGNQXVMIUZST-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-5-oxo-4-(4-oxo-2-phenylthiochromen-8-yl)-4,7-dihydro-1h-furo[3,4-b]pyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(COC2=O)=C2C1C1=CC=CC(C(C=2)=O)=C1SC=2C1=CC=CC=C1 AKUGNQXVMIUZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 244000243234 giant cane Species 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002390 heteroarenes Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000005246 left atrium Anatomy 0.000 description 1
- 229920005610 lignin Polymers 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- PISGFYGZIOIJOH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-5-oxo-4-(4-oxo-2-phenylthiochromen-8-yl)-4,7-dihydro-1h-furo[3,4-b]pyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(COC2=O)=C2C1C1=CC=CC(C(C=2)=O)=C1SC=2C1=CC=CC=C1 PISGFYGZIOIJOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001725 pyrenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000314 transition metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Chemical group 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/66—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
- C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
Description
1 81100
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 1,4,5,7-tetrahydro-furo- £,4-bJ pyridiinijohdannaisten valmistamiseksi
Esilläoleva keksintö koskee menetelmää terapeutti-5 sesti aktiivisten 1,4,5,7-tetrahydrofuro pyridiini-
johdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I
O
o I o r1 I
S,0MA
Ilo 15 3 i
H
jossa - · 20 R^ on mahdollisesti halogeenilla substituoitu fenyyli, suoraketjuinen, syklinen tai haarautunut alkyyli, jossa ··· on 1 - 10 C-atomia, karboksyylihappoalkyyliesteri, jonka alkyyliryhmässä on 1 - 6 C-atomia, pyridyyli- tai tienyy- liryhmä, 4 25 R on suoraket juinen tai haarautunut alkyyli, jossa on 1-10 C-atomia, alkenyyli, jossa on 2 - 10 C-atomia, syk-loalkyyli, jossa on 5 tai 6 C-atom.i a renkaassa, sykloheks-yylimetyyliryhmä, C^_^-alkyyliryhmä, joka voi olla subsitu-oitu trimetyylisilyyliryhmällä tai alkoksiryhmällä, jossa 30 on 1 - 6 C-atomia, tai metyylimerkaptoryhmällä tai bents-yyliryhmä, joka voi olla substituoitu metyylimerkaptoryhmällä ja X on O tai S, sekä näiden yhdisteiden suolojen valmistamiseksi.
2 81100
Suoloina mainittakoon esimerkiksi hydrokloridit, vetysulfaatit, sulfaatit, vetyfosfaatit, asetaatit, ma-leaatit, bentsoaatit, sitronaatit, tartraatit tai lak-taatit.
5 Erityisen mielenkiintoisia ovat yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R"^ on vety, suoraketjuinen, syklinen tai haarautunut alifaattinen hiilivetyryhmä, jossa on 1-7 C-atomia, karboksyylihappoalkyyliesteri, jossa on 1-6 C-atomia 10 alkyylirvhmässä, fenyyli, naftyvli, tienyyli, furvvli, pyrryyli, pyratsolyyli, imidatsolyyli, oksatsolyyli, isoksatsolyyli, tiatsolyyli, pvridyyli, pyridatsinyyli, pyrimidyyli, pvratsinyyli, kinolyvli, indolyyli, bents-imidatsolyyli tai kinatsolyyli, jolloin aryylit tai hete-15 roaryylit sisältävät mahdollisesti 1-4 samanlais ta tai erilaista substituenttia ryhmästä fluori, kloori, bromi, alkyyli (1-6 C-atomia), alkyylitio (1-6 C-atomia), alkyylisulfinyyli (1-6 C-atomia), syano, hydroksi, nitro, mono- tai polyfluorialkyyli (1-3 C-atomia), mono- tai 20 polyfluorialkoksi (1-3 C-atomia), amino, monoalkyyliamino •: (1-4 C-atomia), dialkyyliamino (kulloinkin 1-4 C-atomia), 2 : : R merkitsee vetyä tai yhtä - kolmea fluoriatomia, 4 R on suoraket juinen, haarautunut tai syklinen, tyydy-tetty tai tyydyttämätön hiilivetyryhmä, jossa on 1-12 : 25 C-atomia, ja joka on mahdollisesti substituoitu alkoksil- 1*1 la (jossa on 1-6 C-atomia) , alkyylitiolla (jossa on 1-6 ' ' C-atomia), alkyvlisulfinvylillä (jossa on 1-6 C-atomia), trialkyylisilvylillä (jossa on kulloinkin 1-3 C-atomia), Cl:llä, Br:llä, F:llä, syanolla, hydroksilla, aminolla, 30 alkyyliaminolla (jossa on 1-4 C-atomia), dialkyyliaminol- la (jossa on kulloinkin 1-4 C-atomia) , morfolinyylillä, : : : piperidyylillä, piperatsinyylillä, nitrolla, nitraatilla, "· fenyylillä, naftyylillä, tienyylillä, furyylillä, pyrryy-
Iillä, imidatsolyylillä, oksatsolyylillä, tiatsolyylillä, Ί'. 35 pyridyylillä, pyrimidyylillä, pyratsinyylillä, indolyy-
Iillä, jolloin mainitut aromaatit tai heteroaromaatit voi- 3 81100 vat mahdollisesti olla substituoidut 1-3 samanlaisella tai erilaisella substituentilla ryhmästä F, Cl, Br, alkyvli (jossa on 1-4 C-atomia), alkoksi (jossa on 1-4 C-atomia), alkyylitio (jossa on 1-3 C-atomia), alkyyli-5 sulfinyyli (jossa on 1-3 C-atomia), on vety tai suoraketjuinen, haarautunut tai syklinen, tyydytetty, tai tyydyttämätön alifaattinen alkyyliryhmä (1-6 C-atomia), joka sisältää mahdollisesti yhden tai kaksi samanlaista tai erilaista heteroketjujäsentä ryh-10 mästä 0, CO, S tai N-alkvyli (1-4 C-atomia), ja joka on mahdollisesti substituoitu halogeenilla, nitrolla, syanol-la, hvdroksilla, aminolla, monoalkvyliaminolla tai di-alkyyliaminolla (kulloinkin 1-4 C-atomia), on vety tai suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryh-15 mä (jossa on 1-12 C-atomia), ja joka on mahdollisesti substituoitu alkoksilla (jossa on 1-6 C-atomia), halogeenilla tai morfolinolla, A on yksinkertainen sidos, alkvleeniketju (1-16 C-atomia) tai alkenyleeniketju (2-14 C-atomia), jolloin ketjut voi-20 vat mahdollisesti olla katkaistut 0:11a tai S:llä, 1 ! X on 0 tai S, ja Y on yksinkertainen sidos, 0, S, -NH- tai -N(alkyyli)-(jossa on 1-4 C-atomia).
Yleisen kaavan (I) mukaisia keksinnön mukaisia 25 yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että A) aldehydien, joilla on kaava II, fcX „
H
jossa R^ ja X merkitsevät samaa kuin edellä 4 81100
annetaan reagoida enamiinien kanssa, joilla on yleinen kaava III
O
5 4 JL.
R >1 III
nh2
10 jossa merkitsee samaa kuin edellä ja ketonien kanssa, joilla on kaava IV
O
15 r^^OR7 uk Iv
Z
7 jossa R on 1 - 6 C-atomia sisältävä alkyyliketju ja Z on ··.·. 20 halogeeni tai -O-B, jolloin B on alkoholisuojaryhmä, ku-
.·. ten O
-C-CH3> -CH2~0-CH3, -CH2-/q\ tai -Si (alkyyli) 3 mahdollisesti inerttien orgaanisten liuottimien läsnäol-25 lessa 20°C:een ja 150°C:een välisessä lämpötilassa, ja siinä tapauksessa, että Z = -O-B, suojaryhmä poistetaan sopivia vaikuttavia aineita käyttäen, tai
B) kaavan II mukaisten aldehydien, joissa R* ja X merkitsevät samaa kuin edellä, annetaan reagoida ketonien 30 kanssa, joilla on kaava V
' O
!·ΐ Λ v 35 chi\^A0 5 81100 • 4 jossa R merkitsee samaa kuin edellä, ja enamiinien kanssa, joilla on kaava VI 0
5 . VI
7 jossa R ]a Z merkitsevät samaa kuin edellä, mahdollisesti inerttien orgaanisten liuottimien läsnäollessa 20°C:een ja 150°C:een välisessä lämpötilassa, ja siinä tapauksessa, että Z = -O-B, jossa B merkitsee samaa kuin edellä, suoja-ryhmä poistetaan lopuksi sopivia vaikuttavia aineita käyttäen, tai
C) ylideeniyhdisteiden, joilla on kaava VII
15 O
H
o VII
20 Jl J
r4o jossa R^, R4 ja X merkitsevät samaa kuin edellä, annetaan
____ 25 reagoida kaavan VI mukaisten enamiinien kanssa, joissa R
ja Z merkitsevät samaa kuin edellä, mahdollisesti inerttien orgaanisten liuottimien läsnäollessa 20°C:een ja 150°C:een välisessä lämpötilassa, ja siinä tapauksessa,että Z = -O-B, jossa B merkitsee samaa kuin edellä, suojaryhmä lohkais-taan lopuksi sopivilla vaikuttavilla aineilla, tai 6 81100 D) kaavan II mukaisten aldehydien, joissa R* ja X merkitsevät samaa kuin edellä, annetaan reagoida kaavan 4
V mukaisten ketonien kanssa, joissa R merkitsee samaa kuin edellä, ja tetronihappoamidien kanssa, joilla on kaa-5 va VIII O
h2n 10 mahdollisesti inerttien orgaanisten liuottimien läsnäollessa 20°C:een ja 150°C:seen välisessä lämpötilassa, tai
E) bentsylideeniyhdisteiden, joilla on kaava IX
O
15 ipT 1 r l COOR7 ;; ” 1 7 jossa R , R , X ja Z merkitsevät samaa kuin edellä, annetaan reagoida kaavan III mukaisten enamiinien kanssa, jois-25 sa R merkitsee samaa kuin edellä, mahdollisesti inerttien orgaanisten liuottimien läsnäollessa 20°C:seen ja 150°C:een välisessä lämpötilassa, ja siinä tapauksessa, että Z on -O-B, jossa B merkitsee samaa kuin edellä, suojaryhmä lohkaistaan sopivilla vaikuttavilla aineilla.
30 Sopivina menetelminä suojaryhmän B lohkaisemi- seksi menetelmissä A, B, C ja E mainittakoon esimerkiksi: 7 81100 happamesti katalysoitu lohkaisu (esimerkiksi siinä tapauksessa, että B on -CO-CH3 tai -CH2-0-CH3), emäksinen lohkaisu (esimerkiksi siinä tapauksessa, että 5 B on -CO-CH3),tai hydrogenolyyttinen lohkaisu (esim. siinä tapauksessa, että B on~CH2) , tai lohkaisu fluoridilla (esim. siinä tapauksessa, että B on -Si(alkyyli)3).
Lohkaisu voidaan suorittaa 0-150°C:ssa. Menetelmävaihtoehdot A, C ja E ovat edullisimmat. Reagoivien aineiden välinen määräsuhde on mielivaltainen, edullisesti käytetään kuitenkin ekvimolaari-sia määriä. Kaavojen (III), (V), (VI) mukaisia yhdisteitä voidaan kuitenkin käyttää myös ylimääränä aina 3 mooliin saakka.
Kaikkien menetelmävaihtoehtojen reaktiolämpötilat ovat edullisesti 30-120°C, erityisesti käytetään kuitenkin käytetyn liuottimen kiehumislämpötilaa.
Jos työskennellään orgaanisten liuottimien läsnäol-25 lessa, tulevat kyseeseen kaikki inertit liuottimet, kuten esimerkiksi alkoholit, etikkahappo, bentseeni ja/tai tolueeni.
Valmistukseen käytetyt kaavan (II) mukaiset al-dehydit ovat uusia ja niitä voidaan valmistaa siten,
^ että siinä tapauksessa, että X onS, tiokromonit, joilla ; on kaava, O
8 81100 jossa
Rr R2 ja A merkitsevät samaa kuin edellä, pelkistetään bentsyylialkoholeiksi ja 5 < A-R1
0H20H
10 hapetetaan hapettimilla aldehydeiksi.
Lähtöaineina käytetyt tiokromonit ovat tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa tunnettujen menetelmien mukaisesti. fBossert, Lieb. Ann. 680, (1964), s. 40J.
15 Bentsyylialkoholiksi pelkistykseen voidaan käyt tää inerttejä orgaanisia liuottimia, esimerkiksi eet-tereitä, kuten esim. dioksaania, dietyylieetteriä, tet-rahydrofuraania, dimetoksietaania tai aromaatteja kuten esim. tolueeniä tai bentseeniä. Pelkistiminä mainitta-20 koon esimerkiksi aikaiialuminiumhydridit, kuten esim.
LiAlH^ tai alkyylialuminiumhydridit, kuten esim. di-isobutyyliäluminiumhydridi.
Tätä menetelmää suoritettaessa työskennellään edullisesti -100°C:een ja +60°C:een välisellä lämpötila-25 alueella, erityisesti -60°C ... -30°C:ssa.
Reaktio tapahtuu tavallisesti normaalipaineessa, mutta voidaan myös suorittaa kohotetussa paineessa. Pel-kistintä lisätään asiantuntijan yleisesti käyttämissä määrissä, edullisesti vähintään 4 ja korkeintaan 8 30 hydridiekvivalenttia.
Bentsyylialkoholin hapettamiseen aldehydiksi voidaan käyttää samoja liuottimia kuin pelkistyksessä, mutta lisäksi voidaan myös käyttää halogenoituja hiilivetyjä, kuten kloroformia ja metyleenikloridia tai ketoneja, 35 kuten esim. asetonia.
li 9 81100
Hapettimina voidaan käyttää tavallisesti hapetuksissa käytettyjä siirtymämetallioksideja, edullisesti kuitenkin mangaanidioksidia.
Hapetusta suoritettaessa työskennellään normaa-5 listi -30°C:een ja +200°C:een välisellä lämpötila-alueel la, edullisesti kulloisenkin liuottimen kiehumislämpöti-lassa. Hapetus taoahtuu tavallisesti normaalipaineessa, mutta voidaan myös suorittaa kohotetussa paineessa.
Hapetinta voidaan käyttää 3-20 edullisesti 5-10 10 hapetusekvivalenttia. Myöskin voi olla tarkoituksenmu kaista lisätä aika ajoin juuri valmistettua hapetinta reaktioseokseen.
Siinä tapauksessa, että X = 0, annetaan kromonien, joilla on kaava (X), 20 Ί R3 jossa 12 R , R ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, sillä rajoi-tuksella, että A ei merkitse alkenyleeniketjua eikä si-25 säliä rikkiä ja R3 on vety tai alkyvli (jossa on 1-10 C-atomia), reagoida otsonin kanssa inerttien orgaanisten liuottimien läsnäollessa, ja lopuksi käsitellään edelleen pelkistäen. Lähtöaineina käytetyt 8-alkenyylikromonit ovat 30 tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa tunnettujen me netelmien mukaisesti (US-patentti 3 350 411; vrt. myös Synthesis 1982, 221).
Otsonolyysiä varten mainittakoon inertteinä liuottimina klooratut hiilivedyt, kuten esim. metyleeniklo-35 ridi, kloroformi tai hiilitetrakloridi, esterit, kuten esim. etikkahappoetyyliesterit, alkoholit, kuten esim. me- 10 tanoli tai etanoli, hapot, kuten esim. muurahaishappo tai etikkahappo.
Otsonolyvsi tapahtuu -100°C:ssa - 20°C:ssa, edullisesti kuitenkin -80°C:ssa - -30°C:ssa ja sitä seuraa 5 lopuksi edelleenkäsittely pelkistäen, esim. dimetyyli- sulfidilla, sinkkipölvllä, katalyyttisellä hvdrauksella tai natriumditioniitillä.
1 moolia kromonia (X) kohti käytetään ainoastaan 1 mooli otsonia, jotta estettäisiin muiden kaksoissidos-10 ten lohkeaminen.
Valmistukseen käytetyt, yleisen kaavan (III) mukaiset enamiinit ovat tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa tunnettujen menetelmien mukaisesti fvrt. A. C. Cope, J. Am. Chem. Soc. 67, (1945), s. 1017^.
15 Valmistukseen käytetyt yleisen kaavan (IV) mukaiset ^-ketoesterit ovat tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa tunnettujen menetelmien mukaisesti £vrt. Gelin,
Pallet, Synth. Comm. 1980, 805; Tetrahedron 34 (1978), s. 1453^ tai saatavissa LONZA AGrstä (Z=C1).
20 Valmistukseen käytetyt rakenteen (V) mukaiset ketonit ovat tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa tunnettujen menetelmien mukaisesti (esim. Y = 0) ^D. Borrmann, Umsetzung von Diketen mit Alkoholen, Phenolen und Mercaptanen in Houben-Weyl, Methoden der Organischen 25 Chemie, Voi. VII 14 (1968), s.230 alkaen; Y. Dikav/a, K. Sugano und 0. Yonemitsu, J. Org. Chem. 43 81978), s. 2087"J.
Valmistukseen käytettyjä yleisen kaavan (VI) mukaisia /3-aminokrotonihapooestereitä voidaan valmistaa tunnettujen menetelmien mukaisesti ^"vrt. A. C. Cope, 30 J. Amer. Chem. Soc. 67 (1945), s. lOllJ.
Valmistukseen käytetyt rakenteen (VII) mukaiset bentsylideeniyhdisteet ovat uusia, mutta niitä voidaan valmistaa tunnettujen menetelmien mukaisesti ^vrt. G.
Jones, "The Knoevenagel Condensation", julkaisussa Org.
35 Reactions Voi. XV, (1967), s. 204 alkaenj.
il n 81100
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on ennalta-arvaa-maton ja arvokas farmakologinen vaikutusspektri. Niitä voidaan käyttää sydänlääkkeinä sydämen supistumiskyvyn parantamiseksi. Tämän lisäksi niitä voidaan käyttää si-5 ten, että ne lisäävät soluun tapahtuvaa Ca++-virtausta, antihypotonisina aineina, verensokerin alentamiseksi, limakalvoturvotusten poistamiseksi sekä vaikuttamaan suola- ja/tai nestetasapainoon.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa tun-10 netulla tavalla tavanomaisiksi valmisteiksi, kuten table teiksi, kapseleiksi, lääkerakeiksi, pillereiksi, rakeiksi, aerosoleiksi, siirapeiksi, emulsioiksi, suspensioiksi ja liuoksiksi, käyttäen inerttejä, ei-toksisia, farmaseuttisesti tarkoitukseen soveltuvia kantaja-aineita tai 15 liuottimia. Tällöin tulee terapeuttisesti vaikuttavaa yhdistettä olla valmisteessa kulloinkin konsentraationa: suunnilleen 0,5 - 90 paino-% kokonaisseoksesta, s.o. määrissä, jotka riittävät saavuttamaan ilmoitetun annostus-alueen .
20 Valmisteita valmistetaan esimerkiksi sekoittamalla vaikuttaviin aineisiin liuottimia ja/tai kantaja-aineita, mahdollisesti käyttäen emulgointiaineita ja/tai disper-gointiaineita, jolloin esimerkiksi käytettäessä vettä lai-mennusaineena, voidaan mahdollisesti käyttää orgaanisia 25 liuottimia apuliuottimina.
Apuaineina mainittakoon esimerkiksi:
Vesi, myrkyttömät orgaaniset liuottimet, kuten parafiini (esim. maaöljyfraktiot), kasvisöljyt (esim. maapähkinä-/seesamöljy), alkoholit (esim. etyylialkoholi, 30 glyseriini), glykolit (esim. propyleeniglykoli, polyety- leeniglvkoli),kiinteät kantaja-aineet, kuten esim. luonnon kivijauheet (esim. kaoliini, savimaat, talkki, liitu), synteettiset kivijauheet (esim. korkeadispersinen piihappo, silikaatit), sokeri (esim. ruoko-, maito- ja-rypälesokeri), 35 emulgointiaineet (esim. polyoksietyleenirasvahappo-esterit, i2 81100 polyoksietyleeni-rasva-alkoholi-eetterit, alkyylisulformaatit ja aryylisulfonaatit), dispergointiaineet (esim. ligniini, sulfiittijätelipeät, metyyliselluloosa, tärkkelys ja polyvinyvlipyrrolidoni) ja liukuaineet (esim.
5 magnesiumstearaatti, talkki, steariinihappo ja natrium- lauryylisulfaatti).
Annostelu tapahtuu tavanomaisella tavalla, edullisesti oraalisesti tai parenteraalisesti, erityisesti sublinguaalisesti tai intravenöösisti. Suun kautta tapah-10 tuvaa annostelua käytettäessä tabletit voivat luonnolli sesti sisältää mainittujen kantaja-aineiden lisäksi myös lisäaineita, kuten natriumsitraattia, kalsiumkarbonaattia ja dikalsiumfosfaattia yhdessä erilaisten lisäaineiden, kuten tärkkelyksen, edullisesti perunatärkkelyksen, gela-15 tiinien ja vastaavien kanssa. Edelleen voidaan myös käyt tää liukuaineita, kuten magnesiumstearaattia, natrium-lauryylisulfaattia ja talkkia tabletointiin.
Käytettäessä vesipitoisia suspensioita ja/tai eliksiirejä, jotka on tarkoitettu oraaliseen käyttöön, 20 voidaan vaikuttaviin aineisiin lisätä edellämainittujen apuaineiden lisäksi erilaisia makua parantavia aineita tai väriaineita.
Kun on kyseessä parenteraalinen annostelu voidaan vaikuttavien aineiden liuoksia käyttää sopivia nestemäi-25 siä kantaja-aineita käyttäen.
Yleensä on osoittautunut edulliseksi antaa intra-venöösissä annostelussa määriä, jotka ovat noin 0,001-1 mg/kg, edullisesti noin 0,01 - 0,5 mg/kg hyvien tulosten saavuttamiseksi, ja oraalisessa annostelussa annostus on 30 noin 0,01 - 20 mg/kg, edullisesti 0,1 - 10 mg/kg.
Tästä huolimatta voi mahdollisesti olla tarpeellista poiketa mainituista määristä ja nimittäin riippuen keo-eläimen ruumiinpainosta tai annostelutavasta, mutta myös eläinlajista ja sen yksilöllisestä suhtautumisesta 35 lääkeaineeseen tai valmisteen lajista ja ajankohdasta tai
II
i3 81100 intervallista, jonka aikana lääkkeen anto tapahtuu. Niinpä voi joissakin tapauksissa riittää se, että käytetään pienempää määrää vaikuttavaa ainetta kuin mitä edellä mainittu vähimmäismäärä on, kun taas toisissa tapauksis-5 sa mainittu yläraja täytyy ylittää. Annosteltaessa suu rempia määriä voi olla suositeltavaa antaa nämä useampiin yksikköannoksiin jaettuna päivän aikana. Lääketieteessä annosteltaessa käytetään samaa annostusaluetta. Merkityksen mukaisesti pätevät tällöin myös edelläolevat 10 selvitykset.
Esimerkki 1 2-metyyli-4-(4-okso-2-fenyyli-4H-tiokromen-8-yyli)-5-okso-l,4,5,7-tetrahydrofuro^3,4-b7pyridiini-3-karboksyylihappoetyyliesteri 15 a) f-klooriasetetikkaesterillä
Kulloinkin 10 mmol 4-okso-2-fenyyli-4H-tiokromee-ni-8-karboksialdehydia, 3-aminokrotonihappoetyyliesteriä ja jf*-klooriasetetikkahappometyyliesteriä keitetään palautus-jäähdyttäen 30 ml:ssa etanolia yön ajan. Jäähdyttämisen 20 jälkeen imusuodatetaan.
Sp. 271-273°C.
b) 4-asetoksiasetetikkaesterillä:
Kohdan a) mukainen seos, jossa on käytetty ainoastaan 4-asetoksiasetetikkahappoetyyliesteriä J^-klooriaset-25 etikkaesterin sijasta. Sen jälkeen kun on keitetty palautus- jäähdyttäen yön ajan lisätään 2 ml kyllästettyä etanoli-pitoista HCl:ää ja keitetään 1 tunnin ajan palautusjäähdyttäen, jäähdytetään, imusuodatetaan ja kiteytetään uudelleen suuresta määrästä etanolia.
30 Sp.: 271-273°C.
Esimerkki 2 (Menetelmävaihtoehto B) 2-metyyli-4-^>- (3-kloorifenyyli)-4-okso-4H-kromen- 8-yyli7-5-okso-l, 4,57-tetrahydrofuro^r3,4-b7pyri-35 diini-3-karboksyylihappoetyyliesteri
Esivaiheen valmistus: 14 81100 3-amino-4-asetoksi-krotonihappoetyy1jesteri (vi, r6=h, r7=-c2h5, z=occh3) 0
Liuosta, jossa on 4-asetoksi-3-keto-voihappoetyy-5 liesteriä ja katalyyttisiä määriä p-tolueenisulfonihappoa tolueenissä kuumennetaan vedenerottimessa ja ammoniakkia johdetaan niin kauan, kunnes vedenmuodostuminen on päättynyt .
Pestään vedellä, kuivataan, haihdutetaan ja jään-10 nös tislataan (0,2 mm/90°C).
Sp.: 51°C.
Kulloinkin 10 mmol 2-(3-kloorifenyyli)-4-okso-4H-kromeeni-8-karboksialdehydia, asetetikkahappoetyyliesteriä ja 3-amino-4-asetoksi-krotonihappoetyyliesteriä keite-15 tään palautus jäähdyttäen 30 ml:ssa etanolia yön ajan, lopuk si lisätään 2 ml kyllästettyä etanolipitoista HCl:ää ja kuumennetaan edelleen tunnin ajan haihdutetaan kierto-haihduttimessa ja kiteytetään.
Sp.: >260°C.
20 MS: 477 (100 %), 448, 408, 256, 222.
Esimerkki 3 (Menetelmävaihtoehto C) 2-metyy1i-4-(2-syklohek syy1i-4-ok so-4 H-kromen-8- yyli)-5-okso-l,4,5,7-tetrahydrofuro/'5,4-b7pyridii- ni-3-karboksyylihappometyyliesteri 25 Kulloinkin 10 mmol 1-(2-sykloheksvyli-4-okso-4H- kromen-8-yyli)-l-buteeni-3-okso-2-karboksyylihappometyyli-esteriä (VII, A-R1 = /-v \1> ' 30 R2 = H, Y-R4 = 0CH3, X = 0, R5 = CH3) ja 3-amino-4-asetok- sikrotonihappoetyyliesteriä (esimerkistä 2), keitettiin palautusjäähdyttäen 30 ml:ssa etanolia yön ajan, lopuksi lisättiin 2 ml kyllästettyä etanolipitoista HCl:ää, keitetään 1 tunnin ajan ja haihdutettiin.
35 Sp.: 182-185°C.
Il 15 81100
Esimerkki 4 (Menetelmävaihtoehto D) 2-metyyli-4-(4-okso-2-fenyyli-4H-tiokromen-8-yyli)-5-okso-l,4,5,7-tetrahydrofuro^3,4-b/pyri-diini-3-karboksyylihappometyyliosteri 5 Esivaiheen valmistus: g
Tetronihappoamidi (VIII, R = H) 0,2 moolia 3-amino-4-asetoksi-krotonihappoetyyli-esteriä (esimerkistä 2) liuotettiin 600 ml:aan kuivaa metanolia, lisättiin 8 g vedetöntä K2C03:a ja keitettiin 10 40 min. ajan palautusjäähdyttäen. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin 10 g NH^Clrää, haihdutettiin kiertohaihdutti-messa ja jäännös keitettiin metanolin kanssa. Metano-liliuoksesta kiteytyi tetronihappoamidi (sp.: 161-163°C). Kulloinkin 10 mmol 1-(4-okso-2-fenyyli-4H-tiokro-15 men-8-yyli)-l-buteeni-3-okso-2-karboksvylihappometyyli- esteriä /-y (VII, A-R1 =-\0/ ' R2 = H' X = S' Y " r4 = 0CH3' ja tetronihappoamidia keitettiin paläutusjäähdyttäen 30 ml:ssa 20 etanolia yön ajan ja kromatografioitiin.
Sp.: 270°C.
MS: 445, 443, 238, 224, 208.
Esimerkki 5 (Menetelmävaihtoehto E) 2-metyyli-4-(2-oktvyli-4-okso-4H-kromen-8-yyli)-5-25 okso-1,4,5,7-tetrahydrofuro^3,4-bypyridiini-3- karboksyylihappometyyliester i
Kulloinkin 10 mmol 1-(2-oktyyli-4-okso-4H-kromen- 8-yyli)-1-buteeni-4-kloori-3-okso-3-karboksyylihappometyyli-esteriä ja />-aminokrotonihappometyyliesteriä kuumennet-30 tiin palautusjäähdyttäen 30 mlrssa etanolia yön ajan, lisät tiin 2 ml kyllästettyä etanolipitoista HCl:ää ja kuumennettiin vielä toisen tunnin ajan. Jäähdytettiin ja haihdutettiin .
Sp.: 129-132°C.
ie 81100
Vastaavasti kuten esimerkissä Ib. valmistettiin;
O
Cort γν*-*1 R -ooc^A. ^ l]___o
HjC N H
Esimerk- A-R’ R‘ X SP-',C> JSJ_____ * <§> -CHj S >270 7 " -(CH2)2-CH3 S 175-80 8 " -CH2-CH=CHj S 248-51 9 " -C«H, S ' >265 10 " -(CH2)7-CHj S 114 11 " -CH.-φ S >290
II
17 81100
Esimerkki a-R1 R4 X Sp. (°C) 12 -CHj-CH2-OCHj S 268-70 /CH3 13 " -CH c 261-63 CH 3 14 <· -C-CH3 S >26 0 'cHj (hajoaa) 15 <D S >260 16 " ^~| S >260 17 H -H.cffi S 232-35 SCH j 18 " -Η.<5) s >275 19 " -CH2-CH2“Si(CHi)3 S >270 is 81100
Esimerkki A-R1 j R4 X Sp. (°C) 20 <o> -(CH a)2-SCHj S >270 CHi 21 '· -CH-CH2 -CH j S >300 22 m -CHj O >260
Cl 23 ^ -(CHj) 7-CH3 O 213-20 24 -© -CiH5 O 212-15 23 " -CH ] O 182-185 26 l·® -C2 H s O >280 I ( 27 l·® -·=·«· O >230 i9 81100
Esimerk- A-R1 R* X Sp. t°C) ki 28 -(CH2J8-CH3 -C2H5 0 172-175
29 /— N
-CjH5 0 >270 30 -(CHjJi-CH, -CHj 0 129-122 31 -C(CHj)3 -CjHs 0 >270 32 -CCOC2H5 -CjHs 0 140-144 33 K> -C2Hs 0 >270 34 -(CH2)4-CH3 "C2H5 0 219-221 35 -(CH2)4-CH3 -CH3 0 222-225 36 -\0) -C2H5 5 > 270 ' T1 37 -CH3 5 > 270 2o 81100
Vertailukoetulokset
Patenttijul- Supistusten vahvistu-kaisun minen (prosentteina) EP-A-71 819 (eristettyjä marsun _esimerkit eteisiä) __10 ^q/ml_10 ^ g/ml Y ^ 3 0 H j-C _ooc X. Jl b 2 jX \ 1 +9 +32
I IJ O
H^ N' X/
3 H
Cl V o h5C2OOCx^J\/^\s 3 +6 +30
X XX
: 3 h N02 ψ.
H7C3°oc^LJ\ 5 + 1 +41 | il 0 H3C^ H ^__ ? Tämän hake-
Jl muksen esi- j merkki 1 :: [ j y +95 +174 h5c2oocn^^\^1-L XX 1 il I 0 H-,C-"X NAy
H
2i 81100
Positiivisesti lihassupistukseen kohdistuvan vai- kutuksen tutkiminen__
Koejärjestely
Marsujen sydämien vasemmat eteiset eristetään ja 5 kiinnitetään termostoituun elinhauteeseen, joka sisältää isotonista mineraalisuolaliuosta, joka on sovitettu ruumiin nesteiden ionimiljöötä ja pH-arvoa vastaavaksi sekä sopivia ravintoaineita. Tähän elinhauteeseen kaasutetaan kaasuseosta, joka koostuu hapesta ja hiilidioksidista, 10 jolloin hiilidioksidipitoisuus on säädetty siten, että elinhauteen pH-arvo pysyy vakiona. Vasemmat eteiset kiinnitetään elinhauteeseen, jännitys rekisteröidään voiman-mittaria apuna käyttäen, jolloin säädetään määrätty perustonus eli jäännitys. Lopuksi vasempia eteisiä ärsy-15 tetään jatkuvasti sähköisesti määrätyin aikavälein ja tällöin esiintyvät supistukset rekisteröidään. Sen jälkeen kun on lisätty vaikuttavaa ainetta rekisteröidään supistukset uudelleen. Vähintäin 25 %:n suuruista supistusten voimistumista pidetään merkittävänä, positiivisesti li-20 hassupistukseen kohdistuvana vaikutuksena.
Erityisesti korostetaan sellaisia yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joilla havaitaan jo alkaen -5 konsentraatiosta 10 g/ml eristetyn marsun sydämen va semmassa eteisessä seuraavaa koejärjestelyä käytettäes-25 sä positiivisesti lihassupistukseen kohdistuva vaikutus.
Esimerkkinä mainittakoon: Δdp/dt:
Esimerkki 1 + 55 %
Esimerkki 9 + 42 % 30 Esimerkki 10 + 41 %
Esimerkki 11 + 57 %
Claims (6)
1. VI 7 jossa R ja Z merkitsevät samaa kuin edellä, mahdollises-20 ti inerttien orgaanisten liuottimien läsnäollessa 20°C:een ja 150°C:een välisessä lämpötilassa, ja siinä tapauksessa, että Z = -O-B, jossa B merkitsee samaa kuin edellä, suoja-ryhmä poistetaan lopuksi sopivia vaikuttavia aineita käyttäen, tai
25 C) ylideeniyhdisteiden, joilla on kaava VII O H 25 81 1 00 välisessä lämpötilassa, ja siinä tapauksessa,että Z on -O-B, jossa B merkitsee samaa kuin edellä, suojaryhmä lohkaistaan lopuksi sopivilla vaikuttavilla aineilla, tai D) kaavan II mukaisten aldehydien, joissa R* ja 5 X merkitsevät samaa kuin edellä, annetaan reagoida kaavan 4 V mukaisten ketonien kanssa, joissa R merkitsee samaa kuin edellä, ja tetronihappoamidien kanssa, joilla on kaava VIII O Λ 10 n \ J ,° VIII h2n ^ mahdollisesti inerttien orgaanisten liuottimien läsnäolles-15 sa 20°C:een ja 150°C:seen välisessä lämpötilassa, tai E) bentsylideeniyhdisteiden, joilla on kaava IX O (pii
20 PAxA 1 IX γ R l COOR1 z o/ 25 1 7 jossa R , R , X ja Z merkitsevät samaa kuin edellä, annetaan reagoida kaavan III mukaisten enamiinien kanssa, jois- 4 sa R merkitsee samaa kuin edellä, mahdollisesti inerttien orgaanisten liuottimien läsnäollessa 20°C:seen ja 150°C:een 30 välisessä lämpötilassa, ja siinä tapauksessa, että Z on -O-B, jossa B merkitsee samaa kuin edellä, suojaryhmä lohkaistaan sopivilla vaikuttavilla aineilla.
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 1,4,5,7-tetrahydrofuro^3,4-b^pyridiinijohdannaisten valmistamisek-5 si, joilla on kaava I O ” (q£\ O o ·' I H jossa
20 R^ on mahdollisesti halogeenilla substituoitu fenyyli, suoraketjuinen, syklinen tai haarautunut alkyyli, jossa on 1 - 10 C-atomia, karboksyylihappoalkyyliesteri, jonka alkyyliryhmässä on 1 - 6 C-atomia, pyridyyli- tai tienyy-liryhmä, 4 25. on suoraketjuinen tai haarautunut alkyyli, jossa on 1-10 C-atomia, alkenyyli, jossa on 2 - 10 C-atomia, syk-loalkyyli, jossa on 5 tai 6 C-atomia renkaassa, sykloheks-yylimetyyliryhmä, C^_^-alkyyliryhmä, joka voi olla subsitu-oitu trimetyylisilyyliryhmällä tai alkoksiryhmällä, jossa 30 on 1 - 6 C-atomia, tai metyylimerkaptoryhmällä tai bents-yyliryhmä, joka voi olla substituoitu metyylimerkaptoryhmällä ja X on O tai S, sekä näiden yhdisteiden suolojen valmistamiseksi, 35 tunnettu siitä, että II 23 81100 A) aldehydien, joilla on kaava II O 5 (6ml ^ R1 h 10 jossa ja X merkitsevät samaa kuin edellä, annetaan reagoida enamiinien kanssa, joilla on kaava III
15 O r,a R 0 III NH2 20 4 jossa R merkitsee samaa kuin edellä ja ketonien kanssa, joilla on kaava IV O
25 A f''0*7 IV oA2 7 30 jossa R on 1 - 6 C-atomia sisältävä alkyyliketju ja Z on halogeeni tai -O-B, jolloin B on alkoholisuojaryhmä, kuten O -C-CH3. -CH2-0-CH3, -CH2-(g) tai -Si(alkyyli)3 35 mahdollisesti inerttien orgaanisten liuottimien läsnäollessa 20°C:een ja 150°C:een välisessä lämpötilassa, ja siinä tapauksessa, että Z = -O-B, suojaryhmä poistetaan 24 81 1 00 sopivia vaikuttavia aineita käyttäen, tai B) kaavan II mukaisten aldehydien, joissa R* ja X merkitsevät samaa kuin edellä, annetaan reagoida ketonien kanssa, joilla on kaava V 5 0 4 Λ RO V CH3\/Ao 10 4 jossa R merkitsee samaa kuin edellä, ja enamiinien kanssa, joilla on kaava VI q 15 iT^01*7
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reagoivia aineita käytetään 35 ekvimolaarisissa määrissä. 26 81 1 00
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavojen III, V ja VI mukaisia yhdisteitä käytetään korkeintaan 3 moolin suuruisena ylimääränä.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan 30°C:een ja 120°C:een välisessä lämpötilassa.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan käy- 10 tetyn liuottimen kiehumislämpötilassa.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-metyyli-4-(4-okso-2-fenyyli-4H-tiokromen-8-yyli)-5-okso-l,4,5,7-tetrahydrof uro/_3,4-b7pyridiini-3-karboksyylihappoetyyli- 15 esteriä. i; 27 81 1 00
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3311003 | 1983-03-25 | ||
| DE19833311003 DE3311003A1 (de) | 1983-03-25 | 1983-03-25 | Chromon- und thiochromonsubstituierte 1,4-dihydropyridinlactone, mehrere verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI841153A0 FI841153A0 (fi) | 1984-03-22 |
| FI841153A FI841153A (fi) | 1984-09-26 |
| FI81100B true FI81100B (fi) | 1990-05-31 |
| FI81100C FI81100C (fi) | 1990-09-10 |
Family
ID=6194710
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI841153A FI81100C (fi) | 1983-03-25 | 1984-03-22 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1,4,5,7-tetrahydrofuro/3,4-b/pyridinderivat. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4555512A (fi) |
| EP (1) | EP0123095B1 (fi) |
| JP (1) | JPS59193887A (fi) |
| KR (1) | KR920001137B1 (fi) |
| AT (1) | ATE38229T1 (fi) |
| AU (1) | AU564838B2 (fi) |
| CA (1) | CA1211109A (fi) |
| DE (2) | DE3311003A1 (fi) |
| DK (1) | DK158950C (fi) |
| ES (5) | ES8607307A1 (fi) |
| FI (1) | FI81100C (fi) |
| GR (1) | GR81924B (fi) |
| HU (1) | HU189849B (fi) |
| IE (1) | IE57039B1 (fi) |
| IL (1) | IL71314A (fi) |
| NO (1) | NO160659C (fi) |
| NZ (1) | NZ207588A (fi) |
| PH (1) | PH20322A (fi) |
| PT (1) | PT78311B (fi) |
| ZA (1) | ZA842166B (fi) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5204472A (en) * | 1990-04-06 | 1993-04-20 | Bayer Aktiengesellschaft | Quinoline and isoquinoline intermediates |
| DE4011105A1 (de) * | 1990-04-06 | 1991-10-10 | Bayer Ag | Neue 4-chinolyl-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| DE4313696A1 (de) * | 1993-04-27 | 1994-11-03 | Bayer Ag | 2-Amino-4-heteroaryl-1,4-dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln |
| WO2005025507A2 (en) * | 2003-09-10 | 2005-03-24 | Synta Phamaceuticals Corp. | Dihydropyridine compounds for treating or preventing metabolic disorders |
| DE102005034267A1 (de) | 2005-07-22 | 2007-01-25 | Bayer Healthcare Ag | 4-Chromenonyl-1,4-dihydropyridine und ihre Verwendung |
| DE102005034264A1 (de) | 2005-07-22 | 2007-02-01 | Bayer Healthcare Ag | 4-Chromenonyl-1,4-dihydropyridincarbonitrile und ihre Verwendung |
| EP2039678A1 (de) | 2007-09-18 | 2009-03-25 | Bayer CropScience AG | Verfahren zum Herstellen von 4-Aminobut-2-enoliden |
| EP2042496A1 (de) | 2007-09-18 | 2009-04-01 | Bayer CropScience AG | Verfahren zur Herstellung von 4-Aminobut-2-enoliden |
| EP2230237A1 (de) | 2009-03-16 | 2010-09-22 | Bayer CropScience AG | Neues Verfahren zur Herstellung von Enaminocarbonyl-Verbindungen |
| EP2230236A1 (de) | 2009-03-16 | 2010-09-22 | Bayer CropScience AG | Neues Verfahren zur Herstellung von Enaminocarbonyl-Verbindungen |
| TW201111370A (en) | 2009-08-18 | 2011-04-01 | Bayer Cropscience Ag | Novel process for the preparation of 4-aminobut-2-enolides |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ201395A (en) * | 1981-07-30 | 1987-02-20 | Bayer Ag | Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines |
| DE3269219D1 (en) * | 1981-11-17 | 1986-03-27 | Fisons Plc | Dihydropyridines, methods for their production and their formulation and use as pharmaceuticals |
| DE3315805A1 (de) * | 1983-04-30 | 1984-11-08 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Wirkstoffzubereitungen |
| DE3339861A1 (de) * | 1983-11-04 | 1985-05-15 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Arzneizubereitung enthaltend dihydropyridine |
-
1983
- 1983-03-25 DE DE19833311003 patent/DE3311003A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-02-29 DK DK144984A patent/DK158950C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-03-12 EP EP84102659A patent/EP0123095B1/de not_active Expired
- 1984-03-12 AT AT84102659T patent/ATE38229T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-03-12 DE DE8484102659T patent/DE3474824D1/de not_active Expired
- 1984-03-13 NO NO840950A patent/NO160659C/no unknown
- 1984-03-14 US US06/589,614 patent/US4555512A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-03-21 ES ES530800A patent/ES8607307A1/es not_active Expired
- 1984-03-22 IL IL71314A patent/IL71314A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-03-22 NZ NZ207588A patent/NZ207588A/en unknown
- 1984-03-22 FI FI841153A patent/FI81100C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-03-23 ZA ZA842166A patent/ZA842166B/xx unknown
- 1984-03-23 IE IE716/84A patent/IE57039B1/xx unknown
- 1984-03-23 CA CA000450361A patent/CA1211109A/en not_active Expired
- 1984-03-23 PT PT78311A patent/PT78311B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-03-23 HU HU841175A patent/HU189849B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-03-23 GR GR74196A patent/GR81924B/el unknown
- 1984-03-23 PH PH30431A patent/PH20322A/en unknown
- 1984-03-24 KR KR1019840001520A patent/KR920001137B1/ko active IP Right Grant
- 1984-03-24 JP JP59057202A patent/JPS59193887A/ja active Granted
- 1984-03-26 AU AU26099/84A patent/AU564838B2/en not_active Ceased
-
1986
- 1986-02-21 ES ES552279A patent/ES8707958A1/es not_active Expired
- 1986-02-21 ES ES552278A patent/ES8707957A1/es not_active Expired
- 1986-02-21 ES ES552280A patent/ES8707959A1/es not_active Expired
- 1986-02-21 ES ES552277A patent/ES8707952A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6727364B2 (en) | Triazole compounds useful in treating diseases associated with unwanted cytokine activity | |
| FI81100B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1,4,5,7-tetrahydrofuro/3,4-b/pyridinderivat. | |
| FI78470C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara dihydropyridinderivat. | |
| US4632930A (en) | Antihypertensive alkyl-arylimidazole, thiazole and oxazole derivatives | |
| US4267184A (en) | Antiinflammatory 4,5-diaryl-2-(substituted-thio)pyrroles and their corresponding sulfoxides and sulfones | |
| FR2676446A1 (fr) | Nouveaux derives du thiopyranopyrrole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| FI90415B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen 2-(2-aminoetoksimetyyli)-4-(2-kloorifenyyli)-3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-1,4-dihydropyridiinien valmistamiseksi | |
| AU2002305226A1 (en) | Triazole compounds useful in treating diseases associated with unwanted cytokine activity | |
| AU2002338522A1 (en) | Triazole compounds useful in treating diseases associated with unwanted cytokine activity | |
| US4576958A (en) | Antihypertensive 4,5-diaryl-1H-imidazole-2-methanol derivatives | |
| FI73209B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya imidazolylfenylamidiner, vilka har histamin h2-reseptorantagonist-aktivitet, som inhiberar utsoendring av magsyra. | |
| PL140573B1 (en) | Method of obtaining new dihydropyridine derivatives | |
| US5679677A (en) | Heterocyclic carbamates, process for their preparation and medicaments | |
| FI81340C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara oxindolkarboxamidderivat. | |
| KR900006448B1 (ko) | 디히드로피라졸로[3,4-b]피리딘 유도체의 제조방법 | |
| FI88295B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 5-karbonylamino-4-hydroxi-n-hexanamidderivat | |
| HU192406B (en) | Process for preparing 1,4-dihydro-pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
| KR930005175B1 (ko) | 4,7-디히드로티에노 [2,3-b] 피리딘 유도체의 제조방법 | |
| EP0289365A2 (en) | Novel nitrogen-containing compound | |
| FI95252C (fi) | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten dihydrotianaftaleeniyhdisteiden valmistamiseksi | |
| IE57816B1 (en) | Dihydropyridines | |
| KR20000068323A (ko) | 비스인돌릴말리미드의 합성 | |
| FI76324B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara isokinolinderivat. | |
| FI84720C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara pyrido/2,3-d/pyrimidin-2,4-dionderivat. | |
| IE42390B1 (en) | Substituted indoles and precursors therefor |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BAYER AKTIENGESELLSCHAFT |