CZ286331B6

CZ286331B6 - N-hydroxymočoviny a farmaceutické prostředky na jejich bázi

Info

Publication number: CZ286331B6
Application number: CZ19973824A
Authority: CZ
Inventors: Akemi Ando; Rodney W. Stevens
Original assignee: Pfizer Inc.
Priority date: 1994-05-19
Filing date: 1995-06-07
Publication date: 2000-03-15
Also published as: NO310288B1; JP3179286B2; AU2629495A; HUT77950A; BR9502072A; CA2223023A1; DE69512940T2; FI974444A7; PL179853B1; DK0832078T3; JPH07309849A; EP0832078A1; GR3032301T3; US5814648A; PL324012A1; NO975726D0; IL113706A; ATE185803T1; CA2223023C; NZ287551A

Abstract

N-Hydroxymočoviny obecného vzorce I, kde A představuje alkylenskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu CH(R), CH(R)CH.sub. 2.n. nebo CH(R)CH.sub. 2.n.CH.sub. 2.n., kde R představuje methylskupinu nebo ethylskupinu; n představuje číslo 0 nebo 1; R.sup. 1.n. a R.sup. 2.n. představuje každý atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku; X představuje atom kyslíku nebo síry; Y představuje atom kyslíku nebo síry nebo skupinu CH=CH nebo C.=.C; Ar.sup. 1.n. představuje fenylskupinu nebo fenylskupinu monosubstituovanou halogenem, alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogensubstituovanou alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogensubstituovanou alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; a Ar.sup. 2.n. představuje fenylenskupinu, pyridylenskupinu nebo fenylenskupinu mono- nebo disubstituovanou halogenem, alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogensubstituovanou alkylskupinou sŕ

Description

Oblast techniky

Vynález se týká derivátů N-hydroxymočovin. Sloučeniny podle vynálezu inhibují působení enzymu lipoxygenasy ajsou užitečné při léčbě nebo zmírňování zánětlivých chorob, alergie a kardiovaskulárních chorob u savců. Dále se vynález také týká farmaceutických prostředků, které obsahují tyto sloučeniny.

Dosavadní stav techniky

Je známo, že kyselina arachidonová je biologickým prekurzorem několika skupin endogenních metabolitů, prostaglandinů, včetně prostacyklinů, thromboxanů a leukotrienů. Prvním stupněm metabolismu kyseliny arachidonové je uvolňování této kyseliny a podobných nenasycených mastných kyselin z membránových fosfolipidů působením fosfolipasy A2. Kyselina arachidonová se potom metabolizuje buď působením cyklooxygenasy za vzniku prostaglandinů a thromboxanů, nebo působením lipoxygenasy za vzniku hydroperoxomastných kyselin, které se mohou dále metabolizovat na leukotrieny. O leukotrienech se předpokládá, že se uplatňují při patofyziologii zánětlivých chorob, včetně rheumatoidní artritis, dny, astma, ischemického reperfusního poškození, psoriasis a zánětlivé choroby střev. Od každého léčiva, které inhibuje lipoxygenasu, se očekává, že bude představovat nové významné léčivo jak pro akutní, tak pro chronické zánětlivé stavy. Přehled leukotrienů je možno nalézt například v článcích H. Masamune aL. S. Melvin. Sr.: Annual Reports in Medicinal Chemistry, 24 (1989), strana 71 až 80 (Academie), B. J. Fitsimmons a J. Rokách. Leukotrienes and Lipoxygenases (1989) strana 427 až 502 (Elsevier) a D. G. Batt, Progress in Med. Chem. 29 (1992) strana 1.

V mezinárodní patentové přihlášce WO 92/22543 (1992) jsou popsány N-hydroxymočoviny a sloučeniny hydroxamové kyseliny, jako inhibitory enzymu lipoxygenasy.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou N-hydroxymočoviny obecného vzorce I

(I) kde

A představuje alkylenskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu CH(R), CH(R)CH₂ nebo CH(R)CH₂CH₂, kde R představuje methylskupinu nebo ethylskupinu;

n představuje číslo 0 nebo 1;

R¹ a R² představuje každý atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku;

X představuje atom kyslíku nebo síry;

- 1 CZ 286331 B6

Y představuje atom kyslíku nebo síry nebo skupinu CH=CH nebo C=C;

Ar¹ představuje fenylskupinu nebo fenylskupinu monosubstituovanou halogenem, alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogensubstituovanou alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogensubstituovanou alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; a

Ar² představuje fenylenskupinu, pyridylenskupinu nebo fenylenskupinu mono- nebo disubstituovanou halogenem, alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogensubstituovanou alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogensubstituovanou alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku;

a jejich farmaceuticky vhodné soli.

Sloučeniny obecného vzorce I inhibují enzym 5-lipoxygenasu, ajsou proto užitečné při léčbě stavu, při němž je třeba inhibovat 5-lipoxygenasu, u savčích subjektů, například lidí. Tyto sloučeniny jsou obzvláště užitečné při léčbě alergických azánětlivých stavů. Předmětem vynálezu je dále též farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá vtom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I a farmaceuticky vhodný nosič.

Skupinu sloučenin podle vynálezu, kteiým se dává přednost, tvoří sloučeniny obecného vzorce I, kde n představuje číslo 0; R¹ a R² představuje každý atom vodíku; X představuje atom kyslíku; Ar¹ představuje fenylskupinu nebo 4-fluorfenylskupinu; a Ar² představuje 1,3-fenylenskupinu nebo 1,3-fenylenskupinu substituovanou jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogensubstituovanou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a halogensubstituovanou alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.

Z této skupiny přednostních sloučenin se zvláštní přednost dává sloučeninám obecného vzorce I, kde A představuje skupinu CH₂, CH₂CH₂, CH(CH₃) nebo CH(CH₃)CH₂; Ar² představuje 1,3fenylenskupinu nebo 1,3-fenylenskupinu substituovanou jedním atomem fluoru; a Y představuje atom kyslíku. Z této podskupiny zvláště přednostních sloučenin se dává přednost sloučeninám obecného vzorce I, kde Ar¹ je přednostně připojen v poloze 4 oxazolinového kruhu a uhlíkový atom, k němuž je připojen zbytek Ar¹ má přednostně (R)-konfíguraci.

Zvláštní přednost se dává sloučeninám podle vynálezu zvoleným ze souboru zahrnujícího:

(+)-N-[3-[3-(4,5-dihydro-4(R)-fenyloxazol-2-yl)fenyl]-2-propin-l-yl]-N-hydroxy-N'methylmočovinu;

(+)-N-[3-[3-(4,5-dihydro-4(R)-(4-fluorfenyl)oxazol-2-yl)fenyl]-2-propin-l-yl]-Nhydroxymočovinu;

(-)-N-[3-[3-(4,5-dihydro-4(R)-fenyloxazol-2-yl)-2-fluorfenyl]-2-propin-l-yl]-Nhydroxymočovinu;

N-[4-[3-(4,5-dihydro-5-fenyloxazol-2-yl)fenyl]—3-butin-2-yl]-N-hydroxymočovinu;

(-)-N-l-[2-[3-(4,5-dihydro-(4R)-fenyloxazol-2-yl)fenoxy]ethyl]-N-hydroxymočovinu;

(+)-N-l-[2-[3-(4,5-dihydro-4(R)-fenyloxazol-2-yl)-5-fluorfenoxy]ethyl]-N-hydroxymočovinu; a

N-l-[2-[3-[4,5-dihydro-4(R)-fenyloxazol-2-yl]-2-fluorfenoxy]ethyl]-N-hydroxymočovinu.

-2 CZ 286331 B6

Následuje podrobnější popis vynálezu.

V tomto textu se pod pojmem halogen rozumí zbytky odvozené od prvků fluoru, chloru, bromu nebo jodu.

Pod pojmem farmaceuticky vhodné soli se rozumí:

(1) soli sloučenin podle vynálezu s bázemi, které obsahují netoxický kation. Jako neomezující příklady takových kationtů je možno uvést kationty odvozené od alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako je sodík, lithium, draslík, vápník a hořčík apod., jakož i netoxické amoniové soli nebo soli substituovaného amonia či kvatemí amoniové kationty. Jako takových kationtů je možno uvést amonium, tetramethylamonium, tetraethylamonium, methylamonium, diethylamonium, trimethylamonium, triethylamonium apod; nebo (2) adiční soli sloučenin podle vynálezu s kyselinami, které obsahují netoxický zbytek kyseliny. Jako neomezující příklady takových solí je možno uvést hydrochloridové, sulfátové nebo hydrogensulfátové, fosfátové nebo hydrogenfosfátové, acetátové, fumarátové, glukonátové, laktátové, maleátové, sukcinátové, tartrátové, methansulfonátové, benzensulfonátové, toluensulfonátové a formiátové soli.

Pod pojmem halogensubstituovaná alkylskupina se rozumí alkylová skupina popsaná výše, která je substituována jedním nebo více halogeny. Jako neomezující příklady takových skupin je možno uvést chlormethylskupinu, 1-fluorethylskupinu, trifluormethylskupinu apod. Přednostní halogensubstituovanou alkylskupinou je trifluormethylskupina.

Pod pojmem halogensubstituovaná alkoxyskupina se rozumí alkoxyskupina popsaná výše, která je substituována jedním nebo více halogeny. Jako neomezující příklady takových skupin je možno uvést chlormethoxyskupinu, 2-chlorethoxyskupinu, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu apod. Přednostní halogensubstituovanou alkoxyskupinou je trifluormethoxyskupina.

Hydroxymočoviny obecného vzorce I

(I) je možno připravovat řadou různých syntetických postupů, které jsou dobře známy v tomto oboru.

Podle jednoho provedení je sloučeniny obecného vzorce I možno připravovat v reakčním stupni znázorněném ve schématu 1.

Schéma 1

(I) (II)

-3 CZ 286331 B6 kde

Q představuje skupinu obecného vzorce

a R¹ R², Ar¹, Ar², X, Y, Aa n mají výše uvedený význam.

V reakčním stupni znázorněném ve schématu 1 se sloučeniny obecného vzorce I získají reakcí hydroxylaminu vzorce II s triakylsilylisokyanátem, jako trimethylsilylisokyanátem, nebo alkylnebo alkenylisokyanátem obecného vzorce R⁶-N=C=O v rozpouštědle inertním vůči této reakci. Vhodným rozpouštědlem, které nereaguje s reakčními činidly a/nebo reakčními produkty, je například tetrahydrofuran (THF), dioxan, dichlormethan (CH₂C1₂) nebo benzen. Reakce se přednostně provádí při teplotách v rozmezí od teploty okolí do teploty zpětného toku rozpouštědla, například od 15 do 80 °C. Pokud je to nezbytné, je však možno zvolit teplotu nižší nebo vyšší. Reakci lze snadno monitorovat technikami chromatografíe na tenké vrstvě (TLC). Reakční doba je obecně několik minut až několik hodin.

Při alternativním postupuje možno využít reakce sloučeniny vzorce II s plynným chlorovodíkem v rozpouštědle inertním vůči reakci, jako je benzen nebo toluen, a následné reakce s fosgenem. Při této reakci se obvykle pracuje při teplotách od teploty místnosti do teploty varu rozpouštědla, např. 15 až 100 °C. Pokud je to nezbytné, je však možno zvolit teplotu nižší nebo vyšší. Intermediámí chlorformamid se neizoluje, nýbrž podrobí (tj. in šitu) reakci s vhodným aminem vzorce HNR^², jako je amoniak nebo methylamin. Průběh reakce je možno snadno monitorovat chromatografii na tenké vrstvě a reakční doba je obvykle několik minut až několik hodin.

Adiční sůl hydroxylaminu vzorce II je tedy možno nechat reagovat s kyanátem alkalického kovu, jako kyanátem draselným, například ve vodě, čímž se získá sloučenina obecného vzorce I, kde R¹a R² představují atomy vodíku.

Výše uvedený hydroxylamin vzorce II je možno snadno připravit za použití standardních postupů syntézy zodpovídající karbonylové sloučeniny, tj. ketonu nebo aldehydu, alkoholu nebo halogenované sloučeniny. Tak se například vhodná karbonylová sloučenina převede na svůj oxim, který se poté redukuje na požadovaný hydroxylamin vzorce Π za použití vhodného redukčního činidla (viz například R. F. Borch et al. , J. Amer. Chem. Soc. 1971, 93, str. 2897). Jako neomezující příklady redukčních činidel je možno uvést natriumkyanborhydrid a komplexy boranu, jako boran-pyridin, boran-triethylamin a boran-dimethylsulfíd. Také je však možno použít trimethylsilanu v kyselině trifluoroctové (TFA).

Alternativně je hydroxylamin vzorce II možno snadno připravit reakcí odpovídajícího alkoholu obecného vzorce Q-OH například s N,O-bis(terc.butoxykarbonyl)hydroxylaminem za podmínek reakce Mitsunobuho typu a následnou kysele katalyzovanou (například za použití trifluoroctové kyseliny nebo roztoku chlorovodíku v methanolu) hydrolýzou Ν,Ο-chráněného meziproduktu (viz JP (KOKAI) 45344/1989). Vhodným kondenzačním činidlem pro Mitsuhobuho reakci je dialkylazodikarboxylát s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí za přítomnosti triaiylfosfinu, například diethylazodikarboxylát za přítomnosti trifenylfosfinu. Rozpouštědla inertní vůči reakci se volí ze souboru zahrnujícího dichlormethan, tetrahydrofuran, dimethylformamid a toluen. Reakce se provádí při teplotě přednostně od 0 °C do teploty zpětného toku rozpouštědla, například od 0 do 100 °C. Pokud je to nezbytné, je však možno zvolit teplotu nižší nebo vyšší. Reakce se snadno monitoruje chromatografii na tenké vrstvě. Reakční doba je obvykle v rozmezí od několika minut do několika hodin.

-4CZ 286331 B6

Výše uvedený hydroxylamin vzorce II je možno také připravovat z vhodné halogenidové sloučeniny, například obecného vzorce Q-Cl, reakcí s O-chráněným hydroxylaminem a následnou deprotekcí (viz W. P. Jackson et al., J. Med. Chem., 1989, 31, str. 499).

Hydroxylamin obecného vzorce II získaný výše popsanými reprezentativními postupy se izoluje standardními způsoby a čistit je ho možno za použití obvyklých metod, jako je překrystalování a chromatografie.

Podle jiného provedení se sloučeniny obecného vzorce I připravují postupem znázorněným ve schématu 2.

Schéma 2

O

O (IV) kde

Q má výše uvedený význam;

R³ představuje fenylskupinu, monosubstituovanou fenylskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a

R⁴ představuje fenylskupinu nebo monosubstituovanou fenylskupinu.

Při reakci podle schématu 2 se sloučenina obecného vzorce I získá reakcí alkoholu obecného vzorce ΙΠ za podmínek Mitsuhobuho reakce s vhodným N,O-bis(karboxy)hydroxylaminem, přednostně N,O-bis(fenoxykarbonyl)hydroxylaminem a následnou konverzí získané sloučeniny obecného vzorce IV na sloučeninu obecného vzorce I reakcí s vhodným aminem obecného vzorce HNR^², jako amoniakem, methylaminem nebo dimethylaminem (A. O. Steward a D. W. Brooks, J. Org. Chem., 1992, 57, strana 5020) za nepřítomnosti nebo za přítomnosti rozpouštědla inertního vůči této reakci. Rozpouštědlo inertní vůči reakci se volí ze souboru zahrnujícího vodu, methanol, ethanol, tetrahydrofuran a benzen. Reakce se provádí přednostně při teplotách v rozmezí od -78 °C do teploty zpětného toku rozpouštědla. Pokud je to nezbytné, je však možno zvolit teplotu nižší nebo vyšší. Reakce se snadno monitoruje chromatografií na tenké vrstvě. Reakční doba je obecně v rozmezí od několika minut do několika hodin. Kondenzačním činidlem vhodným pro Mitsuhobuho reakci je dialkylazodikarboxylát s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí za přítomnosti triarylfosfmu, například diethylazodikarboxylát za přítomnosti trifenylfosfmu.

V případě, že Y představuje skupinu C^C, je hydroxylaminový meziprodukt obecného vzorce Π možno připravit z vhodné arylhalogenidové sloučeniny obecného vzorce VI, kde Z představuje brom nebo jod, nebo trifluormethansulfonátového derivátu obecného vzorce VI, zde Z představuje skupinu OSO₂CF₃ a odpovídajícího Ν,Ο-chráněného alkinylhydroxylaminu (například N,O-bis(terc.butoxykarbonyl)prop-2-in-l-yl-hydroxylaminu apod.) kopulační reakcí za

-5 CZ 286331 B6 přítomnosti katalyzátoru na bázi palladia, jako je například chlorid bis(trifenylfosfin)palladnatý, tetrakis(trifenylfosfín)palladium(0), chlorid bis(trifenylfosfín)palladnatý-jodid měďný atd.), po níž následuje deprotekce. Alternativně je hydroxylaminový meziprodukt obecného vzorce II možno připravit z vhodného arylhalogenidu (tj. bromarylového nebo jodarylového derivátu apod.) nebo trifluormethansulfonátového derivátu kopulační reakcí s odpovídajícím alkinylalkoholem (například propargylalkoholem apod.) za přítomnosti katalyzátoru na bázi palladia, jako je například chlorid bis(trifenylfosfin)palladnatý, tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) a chlorid bis(trifenylfosfin)palladnatý-jodid měďný atd.). Získaný alkohol je možno převést na sloučeninu obecného vzorce II výše popsaným způsobem.

Pokud Y představuje atom kyslíku nebo síry, je hydroxylaminový meziprodukt obecného vzorce II možno připravit alkylační reakcí vhodné fenolové nebo thiofenolové sloučeniny obecného vzorce VI, kde Z představuje skupinu OH nebo SH, vhodným alkylhalogenidem nebo alkylsulfonyloxysloučeninou (například 2-(chráněná hydroxy)ethylbromidem), po níž následuje odstranění chránící skupiny za vzniku sloučeniny obecného vzorce III. Získaný alkohol je na sloučeninu obecného vzorce II možno převést výše popsaným postupem. Při reakci alkylhalogenidu nebo alkylsulfonyloxysloučeniny s fenolem nebo thiofenolem, se obvykle používá uhličitanu, hydroxidu nebo hydridu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydrid sodný nebo hydrid draselný. Jako rozpouštědla, která nereagují s reakčními činidly a/nebo reakčními produkty je možno například uvést Ν,Ν-dimethylformamid, dimethylsulfoxid, aceton nebo tetrahydrofuran. Reakční teplota leží přednostně v rozmezí od teploty okolí do teploty zpětného toku rozpouštědla, například v rozmezí 15 až 150 °C. Pokud je to nezbytné, je však možno zvolit teplotu nižší nebo vyšší. Reakce se snadno monitoruje chromatografii na tenké vrstvě. Reakce se obvykle provádí po dobu několika minut až několika hodin.

Farmaceuticky vhodné soli sloučenin obecného vzorce I s bázemi se připravují postupy dobře známými odborníkům v tomto oboru, například tak, že se výchozí sloučeniny uvedou do styku se stechiometrickým množstvím vhodného hydroxidu nebo alkoxidu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin (sodíku, lithia, draslíku, vápníku a hořčíku) ve vodě nebo vhodném organickém rozpouštědle, jako ethanolu, isopropylalkoholu nebo podobném rozpouštědle. Některé sloučeniny obecného vzorce I mohou tvořit netoxické adiční soli s kyselinami. Tyto soli se připravují tak, že se výchozí sloučeniny uvedou do styku s příslušnou netoxickou kyselinou. Jako příklady takových solí je možno uvést sulfátové nebo hydrogensulfátové, fosfátové nebo hydrogenfosfátové, acetátové, fumarátové, glukonátové, laktátové, maleátové, sukcinátové, tartrátové, methansulfonátové, benzensulfonátové, toluensulfonátové a formiátové soli. Farmaceuticky vhodné soli sloučenin obecného vzorce I lze potom izolovat vysrážením nebo odpařením rozpouštědla.

Pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde Ar¹, Ar², X a n mají výše uvedený význam a Z představuje halogen (přednostně brom nebo jod), skupinu OH, SH, SR⁵, OR⁵ nebo CH₂OR⁵, kde R⁵ představuje vhodnou chránící skupinu, přednostně benzylskupinu, 4-methoxyfenylskupinu nebo terc.butyldimethylsilylskupinu se může použít meziproduktů obecného vzorce VI.

Schéma 3

Ar

(V) (VI)

-6CZ 286331 B6

Tyto meziprodukty obecného vzorce VI, kde Z představuje halogen, skupinu SR⁵, OR⁵ nebo CH2OR⁵, je možno připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce V s dehydratačním činidlem, jako dialkylazodikarboxylátem s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části za přítomnosti triarylfosfínu, například diethylazodikarboxylátem za přítomnosti trifenylfosfinu nebo alternativně thionylchloridem. Jako vhodná rozpouštědla, která nereagují s reakčními činidly a/nebo produkty, je možno například uvést tetrahydrofuran, dichlormethan a benzen. Reakce se provádí přednostně při teplotě v rozmezí od 0 °C do teploty zpětného toku rozpouštědla, například od 0 °C do 80 °C. Pokud je to nezbytné, je však možno zvolit teplotu nižší nebo vyšší. Reakce se snadno monitoruje chromatografíi na tenké vrstvě. Reakce se obvykle provádí po dobu několika minut až několika hodin.

Vhodnou chránící skupinu R⁵ je možno odštěpovat za použití různých postupů v závislosti na zvolené chránící skupině. Tak je například arylmethylskupinu, jako benzylskupinu, možno odstraňovat hydrogenolýzou katalyzovanou palladiem na aktivním uhlí. Alternativně je chránící skupinu, jakou je 4-methoxyfenylskupina, možno odstraňovat oxidací, například za použití dusičnanu ceričitoamonného. Trialkylsilylskupiny nebo aryldialkylsilylskupiny, jako je terc.butyldimethylsilylskupina nebo dimethylfenylsilylskupina, lze odstraňovat například působením kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové, sírové nebo trifluoroctové, nebo alkalického kovu nebo fluoridu amonného, jako například fluoridu sodného nebo přednostně tetrabutylamoniumfluoridu.

Sloučeniny obecného vzorce I a různé meziprodukty pro jejich přípravu se izolují standardními metodami, a také jejich čištění se může provádět konvenčními postupy, jako je rekrystalizace a chromatografie.

Sloučeniny obecného vzorce I obsahují jedno nebo více asymetrických center, a mohou se tedy vyskytovat v různých stereoisomerických formách. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají všechny možné formy takových stereoisomerů jak v čisté formě, tak ve formě jejich směsí.

Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I inhibují působení enzymu 5-lipoxygenasy. Jejich inhibiční schopnost je možno demonstrovat in vitro zkouškou za použití heparinizované lidské plné krve, která se provádí způsobem popsaným vBritish Joumal of Pharmacology: (1990) 99, 113 až 118. Při této zkoušce se stanovuje účinek zkoušených sloučenin na metabolismus arachidonové kyseliny. Při této zkoušce některé přednostní sloučeniny vykazují hodnoty IC₅₀ 0,1 až 5μΜ vzhledem k aktivitě lipoxygenasy.

Účinnost zkoušených sloučenin in vivo po orálním podání samcům myši ICR se může stanovit pomocí zkoušky lethality indukované PAF podobným způsobem, jaký je popsán v následujících článcích J. M. Young. P. J. Maloney. S. N. Jubb a J. S. Clark. Prostaglandins, 30, 545 (1985); M. Criscuoli a A. Subissi, Br. J. Pharmac., 90, 203 (1987) aH. Tsunoda, S. Abe, Y. Sakuma, S. Katayama aK. Katayama. Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids, 39, 291 (1990). Při této zkoušce některé přednostní sloučeniny vykazují hodnoty ED₅₀ v rozmezí od 1 do 10 mg/kg.

Schopnost sloučenin obecného vzorce I inhibovat enzym 5-lipoxygenasu je činí užitečnými pro potlačování symptomů vyvolaných endogenními metabolity kyseliny arachidonové u savčích subjektů. Sloučeniny podle vynálezu jsou tedy cenné při prevenci a léčbě takových chorobných stavů, u nichž je kauzativním faktorem akumulace metabolitů kyseliny arachidonové, jako jsou například alergické bronchiální astma, kožní choroby, rheumatoidní artritis a osteoartritis. Sloučeniny podle vynálezu a jejich farmaceuticky vhodné soli nalézají tedy použití zejména při léčbě nebo prevenci zánětlivých chorob člověka.

Při léčbě nebo prevenci různých chorob popsaných výše se sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu mohou podávat člověku buď samotné, nebo přednostně v kombinaci s farmaceuticky

-7CZ 286331 B6 vhodnými nosiči nebo ředidly, v podobě farmaceutických prostředků, jak je to obvyklé ve standardní farmaceutické praxi.

Sloučeniny podle vynálezu je možno člověku podávat různými konvenčními způsoby, jako je orální a parenterální podávání. Pokud se sloučeniny podle vynálezu podávají orálně pro léčbu nebo prevenci zánětlivých chorob člověka, leží jejich denní dávka v rozmezí od asi 0,1 do 20, přednostně od asi 0,5 do 15 mg/kg tělesné hmotnosti léčeného pacienta. Tato dávka může být podávána najednou nebo v podobě několika dílčích dávek za den. Pokud se používá parenterálního podávání, leží vhodná denní dávka v rozmezí od asi 0,05 do 5 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta. V některých případech může být potřebné používat dávkování vně výše uvedených rozmezí, vzhledem k tomu, že dávkování nutně závisí na takových faktorech, jako je věk, hmotnost a odpověď individuálního pacienta, typ a závažnost symptomů a účinnost konkrétně podávané sloučeniny.

Při orálním podávání se mohou sloučeniny podle vynálezu ajejich farmaceuticky vhodné soli používat například ve formě tablet, prášků, pastilek, sirupů nebo kapslí, nebo ve formě vodných roztoků nebo suspenzí. Jako vhodné nosiče, kterých se obvykle používá v tabletách pro orální podávání, je možno uvést laktózu a kukuřičný škrob. Dále se k takovým tabletám přidávají obvykle lubrikační činidla, jako je stearan hořečnatý. Jako vhodná ředidla pro přípravky v podobě kapslí je možno uvést laktózu a sušený kukuřičný škrob. Pokud se mají vyrobit vodné suspenze pro orální podávání, míchá se účinná přísada s emulgačními a suspenzními činidly. Je-li to žádoucí, mohou se též přidávat určitá sladidla a/nebo aromatizační látky. Pro intramuskulámí, intraperitoneální, subkutánní a intravenózní podávání se mohou vyrábět sterilní roztoky účinných přísad. Hodnota pH těchto roztoků se účelně nastavuje nebo pufruje. U roztoků určených pro intravenózní podávání je třeba dbát na nastavení celkové koncentrace rozpuštěných látek, aby byl přípravek isotonický.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Spektra nukleární magnetické rezonance (NMR) se měří při 270 MHz, pokud není uvedeno jinak a polohy píků jsou vyjádřeny v dílech na milion dílů (ppm) směrem dolů od tetramethylsilanu. Tvary píků jsou označeny následujícími zkratkami: s = singlet, d = dublet, t = triplet, m = multiplet a br = široký.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 (+)-N-[3-[3-(4,5-Dihydro-4(R)-fenyloxazol-2-yl)fenyl]-2-propin-l-yl]-N-hydroxymočovina

A. (+)-2-(3-Jodbenzamido)-2(R)-fenylethan- l-ol

K. intenzivně míchanému roztoku 3-jodbenzoylchloridu (16,79 g, 63 mmol) v dichlormethanu (300 ml) se rychle přidá roztok (R)-(-)-2-fenylglycinolu (8,64 g, 63 mmol) v dichlormethanu (50 ml). Reakční směs se míchá 3 hodiny, načež se filtrací shromáždí surový produkt. Po překrystalování z isopropylalkoholu se získá (+)-2-(3-jodbenzamido)-2(R)-fenylethan-l-ol ve formě bílých jehliček (14,74 g, 64 %).

teplota tání: 154 až 156 °C

IR (KBr) V: 3400, 3300, 1635, 1538, 700 cm'¹,

-8CZ 286331 B6 ‘H NMR (CDC1₃) 5: 8,14 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 7, 85 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,4 7,3 (m, 5H), 7,19 (t, J = 7 Hz, 1H), 6,78 (br. s, 1H), 5,3 - 5,2 (m, 1H), 4,02 (d, J = 5 Hz, 2H), 2,35 (br. s, 1H).

[a]_D: = +52,3° (c = 0,44, DMF)

B. (+)-4,5-Dihydro-2-(3-j odfenyl)-4-(R)-fenyloxazol

Ke směsi (+)-2-(3-jodbenzamido)-2(R)-fenylethan-l-olu (14,70 g, 40 mmol) a trifenylfosfinu (13,64 g, 52 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (350 ml) se přikape roztok diethylazodikarboxylátu (10,52 g, 52 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (15 ml). Reakční směs se 18 hodin míchá a odpaří se z ní těkavé látky. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 8, jako elučního činidla. Získá se (+)-4,5dihydro-2-(3-jodfenyl)-4-(R)-fenyloxazol (7,81 g, 56 %) ve formě kapaliny.

IR(film) Ý 3080, 3020,2960, 2900, 1645,1560, 1355,955, 820, 800 cm'¹.

*H NMR (CDC1₃) δ: 8,41 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 8, 1,5 Hz, 1H), 7,83 (dd, H = 8, 1,5 Hz, 1H), 7,42 - 7,24 (m, 5H), 7,18 (t, J = 8 Hz, 1J), 5,39 (dd, J = 10,8 Hz, 1H), 4,80 (dd, J = 10, 8,5 Hz, 1H), 4,29 (t, J = 8,5 Hz, 1H).

[a]_D: = +11,42° (c = 0,42, CH₂C1₂)

C. N,0-Di(terc.butoxykarbonyl)-[3-[3-(4,5-dihydro-4(R)-fenyloxazol-2-yl)fenyl]-2-propin-

-y 1] hydroxy lam in

Směs (+)-4,5-dihydro-2-(3-jodfenyl)-4-(R)-fenyloxazolu (7,76 g, 22,2 mmol), [N,Odi(terc.butoxykarbonyl)-2-propin-l-yl]hydroxylaminu (9,03 g, 33,3 mmol) a chloridu bis(trifenylfosfm)palladnatého (780 mg, 1,1 mmol) v triethylaminu (30 ml) se pod atmosférou dusíku 1 hodinu míchá a přidá se k němu jodid měďný (420 mg, 2,2 mmol). Reakční směs se míchá dalších 16 hodin a filtrací se z ní odstraní nerozpustné látky. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 7, jako elučního činidla. Získá se N,O-di(terc.butoxykarbonyl)-[3-[3(4,5-dihydro-4(R)-fenyloxazol-2-yl)fenyl]-2propin-l-yl]hydroxylamin (7,6 g, 70 %) ve formě křehkých špinavě bílých vloček.

‘H NMR (CDC1₃) δ: 8,11 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 1,5 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8, 1,5 Hz, 1H), 7,40 - 7,28 (m, 6H), 5,39 (dd, J = 10, 7 Hz, 1H) , 4,80 (dd, J = 10, 7 Hz, 1H) , 4,56 (br.s, 2H), 4,28 (T, J = 10 Hz, 1H), 1,53 (s, 9H), 1,51 (s, 9H).

D. (+)-N-[3-[3-(4,5-Dihydro-4-(R)-fenyloxazol-2-yl)fenyl]-2-propin-l-yl]-N-hydroxymočovina

K roztoku N,O-di(terc.butoxykarbonyl)-[3-[3-(4,5-dihydro-4-(R)-fenyloxazol-2-yl)fenyl]-2propin-l-yl]hydroxylaminu (1,99 g, 4 mmol) v dichlormethanu (30 ml) ochlazenému na 0 °C se pomalu přidá trifluoroctová kyselina (10 ml). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, míchá dalších 30 minut a poté nalije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (100 ml). Vzniklá směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 30 ml). Organická fáze se promyje vodným roztokem chloridu sodného (20 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se rozpustí v tetrahydrofuranu (20 ml) a k výslednému roztoku se přidá trimethylsilylisokyanát (0,84 ml, 6,3 mmol). Po 10 minutách míchání je pozorováno srážení produktu. Ke vzniklé suspenzi se přidá methanol (1 ml) a rozpouštědlo se odpaří. Pevný zbytek se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,98 g, 72 %) ve formě bílé pevné látky.

-9CZ 286331 B6 teplota tání: 182 až 183,5 °C (za rozkladu)

IR (KBr) V: 3800, 3500,1640,1440, 1100, 995, 950, 700 cm’¹.

’H NMR (DMSO-d₆) δ: 9,65 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,46 - 7,28 (m, 5H), 6,58 (s, 2H), 5,42 (dd, J = 8,5, 10 Hz, 1H), 4,86 (dd, J = 8,5,10 Hz, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,21 (t, J = 8,5 Hz, 1H).

[a]_D: = +l,7° (c = 0,18, DMF)

Elementární analýza vypočteno: C: 67,33 %, H: 5,14 %, N: 12,4 % nalezeno: C: 67,57 %, H: 5,17 %,N: 12,17 %

Příklad 2 (+)-N-[3-[3-{4,5-Dihydro-4(R)-fenyloxazol-2-yl)fenyl]-2-propm-l-yl]-N-hydroxy-N'methylmočovina

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1, se za použití methylisokyanátu namísto trimethylsilylisokyanátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpise ve formě bílé pevné látky (po překrystalování ze směsi ethylacetátu a methanolu).

teplota tání: 173,1 až 174,8 °C

IR (KBr) V: 3360,3100,2850, 1670, 1640, 1540, 1410,1340, 1100, 990,950 cm'¹.

*H NMR (DMSO-dé) δ: 9,59 (s, 1H), 7,29 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,39 - 7,31 (m, 1H), 7,29 - 7,28 (m, 5H), 5,42 (dd, J = 8, 10 Hz, 1H), 4,90 - 4,82 (m, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,25 - 4,18 (m, 1H), 2,61 (d, J = 4,8 Hz, 3H).

[cc]d: +11,0° (c = 0,2 methanol)

Příklad 3 (+)-N-[3-[3-(4,5-Dihydro-4(R)-fenyloxazol-2-yl)fenyl]-2-propin-l-yl]-N'-ethyl-Nhydroxymočovina

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1, se za použití ethylisokyanátu namísto trimethylsilylisokyanátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpise ve formě bílé pevné látky (po překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu).

teplota tání: 141,2 až 143,0 °C

IR (KBr) Ý 3300,3150-2850, 1670,1660, 1530, 1440,1340, 1240,1100, 990, 950 cm'¹.

*H NMR (DMSO-dů) δ: 9,59 (s, 1H), 7,92 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,62 - 7,17 (m, 8H), 5,42 (t, J = 8 Hz, 1H), 4,86 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,21 (t, J = 8 Hz, 1H), 3,13 - 3,03 (m, 2H), 1,01 (t, 7,3 Hz, 3H).

[a]_D: = +8,0° (c = 0,2 methanol)

- 10CZ 286331 B6

Příklad 4 (+)-N-[3-[3-(4,5-Dihydro-4(R}-fenyloxazol-2-yl)fenyl]-2-propin-l-yl]-N-hydroxy-N'isopropylmočovina

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1, se za použití isopropylisokyanátu namísto trimethylsilylisokyanátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpise ve formě bílé pevné látky (po překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu).

teplota tání: 111,8 až 112,9 °C (za rozkladu)

IR (KBr) 3420, 3250,2970, 1670, 1640, 1510, 1350, 1230, 1100, 1000,950 cm’¹.

'H NMR (DMSO-d₆) δ: 9,61 (s, 1H), 7,94 - 7,90 (m, 3H), 7,61- 7,52 (m, 1H), 7,49 - 7,28 (m, 5H), 6,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,42 (dd, J = 8,4, 9,9 Hz, 1H), 4,86 (dd, J = 8,4, 9,90 Hz, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,20 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,81 - 3,73 (m, 1H), 1,08 (d, J = 6,6 Hz, 6H).

[a]_D: = +12,0° (c = 0,2, methanol)

Příklad 5 (-)-N-[3-[3-(4,5-Dihydro-4(S)-fenyloxazol-2-yl)fenyl]-2-propin-l-yl]-N-hydroxymočovina

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1, se za použití (S)-(+)-2-fenylglycinolu namísto (R)-(-)-2-fenylglycinolu vyrobí sloučenina uvedená v nadpise ve formě bílé pevné látky (po překrystalování z ethanolu).

teplota tání: 186,7 až 188,0 °C (za rozkladu)

IR (KBr) V: 3800, 3500,1640, 1440, 1100,995, 950, 700 cm'¹.

*H NMR (DMSO-d₆) δ: 9,65 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,46 - 7,28 (m, 5H), 6,58 (s, 2H), 5,42 (dd, J = 8,5, 10 Hz, 1H), 4,86 (dd, J = 8,5, 10 Hz, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,21 (t, J = 8,5 Hz, 1H).

Příklad 6 (-)-N-[3-[3-(4,5-Dihydro-4(S)-fenyloxazol-2-yl)fenyl]-2-propin-l-yl]^J-hydroxy-Nmethylmočovina

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 5, se za použití methylisokyanátu namísto trimethylsilylisokyanátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpise ve formě bílých jehliček (po překrystalování z ethylacetátu).

teplota tání: 163 až 165 °C

IR (KBr) V: 3400,1670,1640, 700 cm’¹.

-11 CZ 286331 B6 ’Η NMR (DMSO-d₆) δ: 9,56 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,44 - 7,28 ( m, 5H), 7,14 ( q, J = 5 Hz, 1H), 5,41 (dd, J = 8,5, 10 Mz, 1H), 4,89 (dd, J = 8,5, 10 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,21 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 2,61 (d, J = 5 Hz, 3H).

Příklad 7 (+)-N-[3-[3-[4,5-Dihydro-4(R)-(4-fluorfenyl)oxazol-2-yl]fenyl]-2-propin-l-yl]-Nhydroxymočovina

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1, se za použití (R)-(-)-2-(4-fIuorfenyI)glycinolu namísto (R)(-)-2-fenylglycinolu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (po překrystalování ze směsi ethylacetátu a methanolu).

teplota tání: 180,9 až 181,4 °C

IR(KBr)< 3420,3200-3300, 2850,1640, 1510,1440, 1240, 1100,990, 950 cm·¹.

’H NMR (DMSO-de) δ: 9,64 (s, 1H), 7,94 - 7,91 (m, 2H), 7,63 - 7,61 (m, 1H), 7,52 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 5,5, 8,8 Hz, 2H), 7,19 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,58 (s, 2H), 5,44 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,86 (T, J = 8,4 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,19 (t, J = 8,4 Hz, 1H).

[a]_D: - +6,5° (c = 0,2 methanol)

Příklad 8 (-)-N-[3-[3-(4,5-Dihydro—4(R)-fenylthiazol-2-yl)fenyl]-2-propin-l-yl]-N-hydroxymočovina

A. N-(l-terc.Butyldimethylsilyloxy-2(R)-fenylethan-2-yl)-3-jodbenzamid

Ke směsi (+)-2-(3-jodbenzamido)-2(R)-fenylethan-l-olu (10 g, 27,2 mmol, připraveného podle příkladu 1) aimidazolu (4,6 g, 68 mmol) v N,N-dimethylformamidu (50 ml) se přidá vjedné dávce terč, butyldimethylchlorsilan (6,2 g, 41 mmol). Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě okolí a rozdělí mezi ethylacetát (100 ml) a vodu (100 ml). Vodná vrstva se oddělí a extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml). Spojené organické fáze se promyjí 1M kyselinou chlorovodíkovou (100 ml), nasycenou vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a vodným roztokem chloridu sodného (100 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 8, jako elučního činidla. Získá se N-(l-terc.butyldimethylsilyloxy-2(R)-fenylethan-2-yl)-3-jodbenzamid (13,1 g, v kvantitativním výtěžku) ve formě světle žluté kapaliny.

^lH NMR (CDClj) δ: 8,19 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,39 - 7,20 (m, 6H), 6,99 (br. s, 1H), 5,24 - 5,2 (m, 1H), 4,06 (dd, J = 4,4, 10 Hz, 1H), 3,94 (dd, J = 4,0, 10 Hz, 1H), 0,92 (s, 9H), 0,04 (s, 6H).

B. N-(l-terc.Butyldimethylsilyloxy-2(R)-fenylethan-2-yl)-3-jodbenzamid

K roztoku N-(l-terc.butyldimethylsilyloxy-2(R)-fenylethan-2-yl)-3-jodbenzamid (13,1 g, 27,2 mmol) v 1,2-dimethoxyethanu (80 ml) se přidá Lawessonovo reakční činidlo (8,2 g, 20 mmol). Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolí, poté 2 hodiny při 60 °C, ochladí a nalije do vody (100 ml). Vodná směs se extrahuje dichlormethanem (2 x 50 ml), promyje vodným roztokem chloridu sodného (100 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za

-12CZ 286331 B6 sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 7, jako elučního činidla. Získá se N-(l-terc.butyldimethylsilyloxy-2(R)-fenylethan-2-yl)-3-jodbenzamid (4,99 g, 50 %) ve formě žluté kapaliny.

'H NMR (CDClj) δ: 8,30 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,87 - 7,79 (m, 2H), 7,39 - 7,32 (m, 5H), 7,17 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 5,71 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 3,87 - 3,79 (m, 2H), 3,35 (dd, J = 9,5, 11 Hz, 1H), 0,9 (s, 6H), 0,3 (s, 9H).

C. 4,5-Dihydro-2-(3-jodfenyl)-4(R)-fenylthiazol

K roztoku N-(l-terc.butyldimethylsilyloxy-2(R)-fenylethan-2-yl)-3-jodbenzthiamidu (8,1 g, 16 mmol) v tetrahydrofuranu (70 ml) se přikape tetrabutylamoniumfluorid (1M vtetrahydrofuranu, 21 ml). Reakční směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a n-hexanu v poměru 1 : 7, jako elučního činidla. Získá se 4,5-dihydro-2-(3jodfenyl)-4(R)-fenylthiazol (2,46 g, 41 %).

'H NMR (CDC1₃) δ: 8,30 (s, 1H), 7,88 - 7,80 (m, 2H), 7,39 - 7,31 (m, 5H), 7,17 (t, J = 8 Hz, 1H), 5, 70 (t, J = 9 Hz, 1H), 3,83 (dd, J = 9,11 Hz, 1H), 3,34 (dd, J = 9,5,11 Hz, 1H).

Další eluci směsí ethylacetátu a n-hexanu v poměru 1 : 1 se získá 2-amino-N-(3-jodbenzthiazolyl)-2(R)-fenylethan-l-ol (0,75 g, 12 %).

'H NMR (CDCI3) δ: 8,28 (br. s, 1H), 8,12 (t, J = 1,8 Hz), 7,82 - 7,72 (m, 2H), 7,44 - 7,30 (m, 5H), 7,14 (t, J = 8 Hz, 1H), 5,86 - 5,80 (m, 1H), 4,17 - 4,07 (m, 3H).

D. (-)-N-[3-[3-(4,5-Dihydro-4(R)-fenylthiazol-2-yl)fenyl]-2-propin-l-yl]-N-hydroxymočovina

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1, se z 4,5-dihydro-2-(3-odfenyl)-4(R)fenylthiazolu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky (po překiystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu).

teplota tání: 154,6 až 156,8 °C

IR (KBr) V: 3400, 3300, 1640, 1440, 1090,940 cm·'.

Ή NMR (DMSO-<i₆) δ: 9,65 (s, 1H), 7,84 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,62 - 7,46 (m, 2H), 7,39 - 7,33 (m, 5H), 6,59 (s, 2H), 5,78 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,99 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 3,34 - 3,32 (m, 1H).

[a]o: = -79° (c = 0,2 methanol).

Elementární analýza:

vypočteno: C: 64,94 %, H: 4,88 %, N: 11,96 % nalezeno: C: 65,04 %, H: 4,74 %, N: 11,98 %

Příklad 9

N'-Allyl-N-[3-[3-(4,5-dihydro-4(R)-fenylthiazol-2-yl)fenyl]-2-propin-l-yl]-N-hydroxymočovina

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 8, se za použití allylisokyanátu namísto trimethylsilylisokyanátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě amorfní látky.

-13 CZ 286331 B6

IR (KBr) Ý 3450, 3200,1660, 1540,1420,910 cm'¹.

’H NMR (DMSO—d₆) δ: 9,66 (s, 1H), 7,85 - 7,82 (m, 2H), 7,61 - 7,30 (m, 8H), 5,85 - 5,74 (m, 2H), 5,14 - 4,98 (m, 2H), 4,35 (s, 2H), 3,99 (dd, J = 9,11 Hz, 1H), 3,68 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,33 - 3,27 (m, 1H).

Příklad 10 (-)-N-[3-[3-(4,5-Dihydro-4(R)-fenyloxazol-2-yl)-2-fluorfenyl]-2-propin-l-yl]-N-hydroxymočovina

A. 4,5-Dihydro-2-(2-fluor-3-jodfenyl)-4(R)-fenyloxazol

4,5-Dihydro-2-(2-fluor-3-jodfenyl)-4(R)-fenyloxazol se vyrobí z 2-fluor-3-jodbenzoylchloridu podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 pro výrobu (+)-4,5-dihydro-2-(3jodfenyl)-4(R)-fenyloxazolu.

’H NMR (CDC1₃) δ: 7,96 - 7,85 (m, 2H), 7,39 - 7,28 (m, 5H), 6,97 (t, J = 8 Hz, 1H), 5,43 (t, J = 10 Hz, 1H), 4,80 (dd, J = 8,10 Hz, 1H), 4,29 (t, J = 8 Hz, 1H).

B. 3-(3-(4,5-Dihydro—4(R)-fenyloxazol-2-yl]-2-fluorfenyl]-2-propin-l-ol

Směs 4,5-dihydro-2-(2-fluor-3-idofenyl)-4(R)-fenyloxazolu (2,28 g, 6,2 mmol), propargylalkoholu (0,22 g, 12,4 mmol) a chloridu bis(trifenylfosfín)palladnatého (220 mg, 1,1 mmol) v triethylaminu (50 ml) se míchá 1 hodinu pod atmosférou dusíku a přidá se k ní jodid měďný (420 mg, 2,2 mmol). Reakční směs se míchá dalších 16 hodin, filtrací se zní odstraní nerozpustné látky a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 14, jako elučního činidla. Získá se 3-(3-(4,5-dihydro-4(R)-fenyloxazol-2-yl)-2-fluorfenyl]-2-propin-

1- ol (1,41 g, 77 %) ve formě špinavě bílé pevné látky.

‘H NMR (CDC1₃) δ: 7,92 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,55 (t, J = Ί Hz, 1H), 7,36 - 7,25 (m, 5H), 7,16 (t, J = 7 Hz, 1H), 5,43 (t, J = 10 Hz, 1H), 4,81 (t, J = 8 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 6 Hz, 2H), 4,32 (dd, J = 8, 10 Hz, 1H), 2,05 (t, J = 6 Hz, 1H).

C. N,0-Di(terc.butoxykarbonyl)-[3-[3-(4,5-dihydro-4(R)-fenyloxazol-2-yl)-2-fluorfenyl]-2propin-1 -yljhydroxylamin

Ke směsi 3-(3-(4,5-dihydro—4(R)-fenyloxazol-2-yl)-2-fluorfenyl]-2-propin-l-olu (1,41 g, 4,8 mmol), N,O-bis(terc.butoxykarbonyl)hydroxylaminu (1,11 g, 4,8 mmol) a trifenylfosfinu (1,63 g, 6,2 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (350 ml) se přikape roztok diethylazodikarboxylátu (1,08 g, 6,2 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (15 ml).

Reakční směs se 2 hodiny míchá a odpaří se z ní těkavé látky. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 10, jako elučního činidla. Získá se N,0-di(terc.butoxykarbonyl)-[3-[3-(4,5-dihydro-4(R)-fenyloxazol-

2- yl)-2-fluorfenyl]-2-propin-l-yljhydroxylamin (1,64 g, 67%) ve formě světle žlutých destiček.

'H NMR (CDC1₃) δ: 7,89 (dt, J = 2,6 Hz, 1H), 7,55 (dt, J = 2,6 Hz, 1H), 7,40 - 7,28 (m, 5H), 7,14 (t, J = 7 Hz, 1H), 5,42 (dd, J = 8, 10 Hz, 1H), 4,80 (dd, J = 8,10 Hz, 1H), 4,59 (br. s, 2H), 4,28 (t, J = 8 Hz, 1H), 1,53 (s, 9H), 1,51 (s, 9H).

- 14 CZ 286331 B6

D. (-)-N-[3-[3-(4,5-Dihydro-4(R)-fenyloxazol-2-yl)-2-fluorfenyl]-2-propin-l-yI]44hydroxymočovina

N,O-Di(terc.butoxycarbonyl)-[3-[3-(4,5-dihydro-4(R)-fenyloxazol-2-yl)-2-fluorfenyI]-2propin-l-yl]hydroxylamin se zpracuje podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky (po překrystalování z ethylacetátu).

teplota tání: 165,5 až 167,2 °C

IR (KBr) < 3400, 3250,1640, 1000, 740, 700 cm'¹.

'H NMR (DMSO-d_é) δ: 9,64 (s, 1H), 7,91 (dt, J = 7, 2 Hz, 1H), 7,67 (dt, J = 7, 2 Hz, 1H), 7,41 7,30 (m, 6H), 6,58 (s, 2H), 5,44 (dd, J = 10, 8 Hz, 1H), 4,84 (dd, J = 10, 8 Hz, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,19 (T, J = 8 Hz, 1H).

[a]_D: -18° (c = 0,2 methanol)

Elementární analýza: vypočteno: C: 64,58 %, H: 4,56 %, N: 11,89 % nalezeno: C: 64,37 %, H: 4,47 %, N: 11,49 %

Příklad 11

N-[3-[3-(4,5-Dihydro-4(R)--fenyloxazol-2-yl)-4-fluorfenyl]-2-propin-l-yl]-N-hydroxymočovina

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 10, se za použití 2-fluor-5-jodbenzoylchloridu namísto 2-fluor-3-jodbenzoylchloridu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (po překrystalování z ethylacetátu).

teplota tání: 172,6 až 173,8 °C

IR (KBr) V: 3400, 3200 (br.), 1640 cm’¹.

'H NMR (DMSO-d₆) δ: 9,63 (s, 1H), 7,95 (dd, J = 7, 2 Hz, 1H), 7,69 - 7,63 (m, 1H), 7,44 - 7,30 (m, 6H), 6,56 (s, 2H), 5,43 (dd, J = 10, 8 Hz, 1H), 4,84 (dd, J = 10, 8 Hz, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,20 (t, J = 8 Hz, 1H).

Příklad 12

N-[3-[3-(4,5-Dihydro-4(R)-fenyloxazol-2-yl)-4-fluorfenyl-2-propin-l-yl]-N-hydroxy-N'methylmočovina

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 10, se za použití methylisokyanátu namísto trimethylsilylisokyanátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (po překrystalování z ethylacetátu).

teplota tání: 164,5 až 166 °C (za rozkladu)

IR (KBr) Ý 3360,3100,2850, 1670, 1635, 1495 cm’¹.

’H NMR (DMSO-d₆) δ: 9,57 (s, 1H), 7,93 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,66 - 7,62 (m, 1H), 7,43 - 7,25 (m, 6H), 7,10 (q, J = 5 Hz, 1H), 5,43 (dd, J = 8, 10 Hz, 1H), 4,8 (dd, J = 8, 10 Hz, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,19 (t, J = 8 Hz, 1H), 2,61 (d, J = 5 Hz, 3H).

- 15 CZ 286331 B6

Příklad 13

N-[3-[5-(4,5-Dihydro-4(R)-fenyloxazol-2-yl)-2-methoxyfenyl]-2-propin-l-yl]-N-hydroxymočovina

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 10, se za použití 3-jod-4-methoxybenzoylchloridu namísto 2-fluor-3-jodbenzoylchloridu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (po překrystalování z ethylacetátu).

teplota tání: 189,5 až 192,0 °C

IR (KBr) Ý 3470,2850,1660, 1640, 1610,1550, 1280, 1150, 1090, 950 cm·¹.

*H NMR (DMSO-d₆) δ: 9,54 (s, 1H), 7,92 - 7,88 (m, 2H), 7,39 - 7,28 (m, 5H), 7,17 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,37 (dd, J = 8, 9,5 Hz, 1H), 4,82 (dd, J = 8,4, 9,9 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,17 (t, J = 8, 4 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,61 (d, J = 5 Hz, 3H).

Příklad 14

N-[3-[5-(4,5-Dihydro-4(R)-fenyloxazol-2-yl)-2-methoxyfenyl]-2-propin-l-yl]-N-hydroxyN'-methylmočovina

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 13, se za použití methylisokyanátu namísto trimethylsilylisokyanátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (po překrystalování z ethylacetátu).

teplota tání: 168,5 až 170,0 °C

IR (KBr) V: 3000 - 3500, 2850, 1650,1510, 1350,1280,1040, 950 cm'¹.

*H NMR (DMSO-dé) δ: 9,59 (s, 1H), 7,91 - 7,88 (m, 2H), 7,39 - 7,28 (m, 5H), 7,17 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,55 (s, 2H), 5,38 (dd, J = 8, 9,9 Hz, 1H), 4,78 (dd, J = 8,4, 9,9 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,17 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,89 (S, 3H).

Příklad 15

N-[3-[5-(4,5-Dihydro-4(R)-fenyloxazol-2-yl)-2-methylfenyl-2-propin-l-yl]-N-hydroxymočovina

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 10, se za použití 3-jod—4-methylbenzoylchloridu namísto 2-fluor-3-jodbenzoylchloridu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (po překrystalování z ethylacetátu).

teplota tání: 169,0 až 169,5 °C

IR (KBr) Ý 3480, 3350,3200, 2900,1640,1580 cm'¹.

’H NMR (DMSO-d₆) δ: 9,61 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,43 - 7,26 (m, 6H), 6,58 (s, 2H), 5,39 (dd, J = 10, 8 Hz, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,19 (t, J = 8 Hz, 1H), 2,43 (s, 3H).

-16CZ 286331 B6

Příklad 16

N-[3-[5-(4,5-Dihydro-4(R}-fenyloxazol-2-yl)-2-methylfenyl-2-propin-l-yl]-N-hydroxyΝ'-methylmočovina

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 15, se za použití methylisokyanátu namísto trimethylsilylisokyanátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (po překrystalování z ethylacetátu).

teplota tání: 175,8 až 176,4 °C (za rozkladu)

IR (KBr) Ý 3350,3100,2800, 1675, 1640,1515, 1370 cm’¹.

*H NMR (DMSO-d₆) δ: 9,56 (s, 1H), 7,89 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,43 7,26 (m, 6H), 7,14 (q, J = 5 Hz, 1H), 5,40 (dd, J = 8, 10 Hz, 1H), 4,84 (dd, J = 8, 10 Hz, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,19 (t, J = 8 Hz, 1H), 2,62 (d, J = 5 Hz, 3H), 2,42 (s, 3H).

Příklad 17

N-[3-[3-(4(S)-Benzyl—4,5-dihydrooxazol-2-yl)fenyl]-2-propin-l-yl]-N-hydroxymočovina

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1, se za použití (S)-(-)-2-amino-3-fenyl-lpropanolu namísto (R)(-)-2-fenylglycinolu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (po překrystalování z ethanolu).

teplota tání: 167,5 až 168,9 °C (za rozkladu)

IR (KBr) V: 3400, 3250,2850, 1630, 1440,1350, 1100,1000, 960, 800 cm'¹.

*H NMR (DMSO-d₆) δ: 9,64 (s, 1H), 7,83 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 4,4 Hz, 4H), 7,24 - 7,21 (m, 1H), 6,59 (s, 2H), 4,59 - 4,53 (m, 1H), 4,43 (t, J = 8 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,11 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 6, 13,5 Hz, 1H), 2,79 (dd, J = 7, 13,5 Hz, 1H).

Příklad 18

N-[3-[3-(4(S)-Benzyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)fenyl]-2-propin-l-yl]-N-hydroxy-N-methylmočovina

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 17, se za použití methylisokyanátu namísto trimethylsilylisokyanátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (po překrystalování ze směsi ethylacetátu a methanolu) teplota tání: 169,6 až 170,9 °C

IR (KBr) V: 3420, 3250,1660, 1540,1360, 1240, 1100, 990, 800 cm’¹.

*H NMR (DMSO-dé) δ: 9,59 (s, 1H), 7,82 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 4 Hz, 4H), 7,23 - 7,20 (m, 1H), 7,13 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,56 - 4,53 (m, 1H), 4,43 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,11 (t, J = 8 Hz, 1H), 3,16 (dd, J = 6, 13,5 Hz, 1H), 2,79 (dd, J = 7, 13,5 Hz, 1H), 2,62 (d, J = 4,7 Hz, 3H).

- 17 CZ 286331 B6

Příklad 19

N-[3-[3-(4(R)-Benzyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)fenyl]-2-propin-l-yl]^I-hydroxymočovina

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1, se za použití (R)-(+)-2-amino-3-fenyl-lpropanolu namísto (R)(-)-2-fenylglycinolu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (po překiystalování z ethanolu).

teplota tání: 164,3 až 166,0 °C

IR (KBr) V: 3400, 3250,2850, 1630, 1440,1250, 1100,1000, 960 cm·'.

’H NMR (DMSO-d₆) δ: 9,65 (s, 1H), 7,84 - 7,80 (m, 2H), 7,57 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,48 (t, J =

7,3 Hz, 1H), 7,30 - 7,20 (m, 5H), 6,58 (s, 2H), 4,59 - 4,53 (m, 1H), 4,43 (t, J = 8 Hz, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,11 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 6, 13,5 Hz, 1H), 2,79 (dd, J = 7, 13,5 Hz, 1H).

Příklad 20

N-[3-[3-(4(R)-Benzyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)fenyl]-2-propin-l-yl]-N-hydroxy-N'methylmočovina

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 19, se za použití methylisokyanátu namísto trimethylsilylisokyanátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky.

teplota tání: 160,2 až 161,2 °C

IR (KBr) Ý 3450, 3200,2850, 1660, 1530,1360, 1230,1100, 990, 960 cm’¹.

‘H NMR (DMSO-d₆) δ: 9,60 (s, 1H), 7,82 (d,J = 6,6 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,31-7,12 (m, 6H), 4,59 - 4,51 (m, 1H), 4,43 (t, J = 8 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,4 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 6, 13,5 Hz, 1H), 2,80 (dd, J = 7, 13,5 Hz, 1H), 2,62 (d, J = 4,8 Hz, 3H).

Příklad 21

N-[4—[3-(4,5-Dihydro-4(R)-fenyloxazol-2-yl)fenyl-3-butin-2-yl]-N-hydroxymočovina

A. 2-(3-Brombenzamido)-2(R)-fenylethan-1 -ol

K intenzivně míchanému roztoku 3-brombenzoylchloridu (13 g, 58 mmol) v dichlormethanu (500 ml) se rychle přidá roztok (R)-(-)-2-fenylglycinolu (10,5 g, 76 mmol) v dichlormethanu (50 ml). Reakční směs se 3 hodiny míchá, načež se z ní filtrací odstraní nerozpustné látky. Filtrát se zkoncentruje. Získá se 2-(3-brombenzamido)-2(R)-fenylethan-l-ol ve formě bezbarvé pevné látky (18,5 g, kvantitativní výtěžek).

'H NMR (CDC1₃) δ: 7,95 (T, J = 1,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,39 - 7,29 (m, 7H), 6,83 (br. s, 1H), 5,28 - 5,23 (m, 1H), 4,02 (d, J = 4,4 Hz, 2H).

B. 2-(3-Bromfenyl)-4,5-dihydro-4(R)-fenyloxazol

Ke směsi 2-(3-brombenzamido)-2(R)-fenylethan-l-olu (18 g, 56 mmol) a trifenylfosfmu (19,2 g, 73 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (350 ml) ochlazené na -60 °C se přikape diethylazodikarboxylát (12 ml, 73 mmol). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a 18 hodin míchá, načež se z ní odpaří těkavé látky. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 7, jako elučního činidla, čímž

- 18CZ 286331 B6 se získá 2-(3-bromfenyl)-4,5-dihydro—4(R)-fenyloxazol (10,9 g, 65%) ve formě růžové kapaliny.

*H NMR (CDC1₃) δ: 8,21 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,98 - 7,94 (m, 1H), 7,66 - 7,61 (m, 1H), 7,39 - 7,28 (m, 6H), 5,39 (dd, J = 8, 10 Hz, 1H), 4,81 (dd, J = 8, 10 Hz, 1H), 4,29 (t, J = 8 Hz, 1H).

C. N-[4-[3-(4,5-Dihydro-4(R)-fenyloxazol-2-yl)fenyl]-3-butin-2-yl]hydroxylamin

Směs 2-(3-bromfenyl)-4,5-dihydro-4(R)-fenyloxazolu (4,5 g, 15 mmol), [N,O-di(terc.butoxykarbonyl)-3-butin-2-yl]hydroxylaminu (6,4 g, 22 mmol) a chloridu bis(trifenylfosfin)palladnatého (522 mg, 0,75 mmol) v triethylaminu (15 ml) se 3 hodiny míchá pod atmosférou dusíku při 75 °C. Reakční směs se ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml) a promyje 1M kyselinou chlorovodíkovou (100 ml), vodným 4% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a vodným roztokem chloridu sodného (100 ml). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 7, jako elučního činidla. Získá se surový N,O-di(terc.butoxykarbonyl)-[3-[3-(4,5-dihydro4(R)-fenyloxazol-2-yl)fenyl]-3-butin-2-yl]hydroxylamin (4,1 g).

K roztoku chráněného hydroxylaminu získaného výše popsaným způsobem v dichlormethanu (40 ml) ochlazenému na 0 °C se pomalu přidá trifluoroctová kyselina (6,1 ml, 79 mmol). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, míchá dalších 30 minut a poté nalije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (100 ml). Vzniklá směs se extrahuje dichlormethanem (2 x 50 ml). Organická fáze se promyje vodou (100 ml), vodným roztokem chloridu sodného (120 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 1, jako elučního činidla. Získá se N-[4-[3-(4,5-dihydro-4(R)-fenyloxazol-2-yl)fenyl]-3-butin-2-yl]hydroxylamin (1,4 g, 58 %) ve formě oranžového oleje.

’H NMR (CDCI3) δ: 8,14 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,40 - 7,28 (m, 7H), 5,42 - 5,35 (m, 1H), 5,25 (br. s, 1H), 4,80 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 4,31 - 4,25 (m, 1H), 4,13 4,02 (m, 1H), 1,43 (d, J = 7 Hz, 3H).

D. N-[4-[3-(4,5-Dihydro-4(R)-fenyloxazol-2-yl)fenyl]-3-butin-2-yl]-N-hydroxymočovina

K roztoku N-[4-[3-(4,5-dihydro-4(R)-fenyloxazol-2yl)fenyl]-3-butin-2-yl]hydroxylaminu (1,3 g, 4,2 mmol) v tetrahydrofuranu (13 ml) se přidá trimethylsilylisokyanát (0,84 ml,

6.3 mmol). Výsledná směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a přidá se k ní methanol (10 ml). Po dalších 10 minutách se ze směsi odpaří rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé amorfní pevné látky (0,9 g, 64 %).

IR (KBr) Ý 3500, 3400,2900, 1650, 1360,960 cm'¹.

*HNMR (DMSO-d₆) δ: 9,36 (s, 1H), 7,91 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,51 (t, J =

7.3 Hz, 1H), 7,39 - 9,29 (m, 5H), 6,57 (s, 2H), 5,42 (t, J = 10 Hz, 1H), 5,14 (dd, J = 5,5, 14 Hz, 1H), 4,86 (t, J = 10 Hz, 1H), 4,21 (t, J = 8 Hz, 1H), 1,37 (d, J = 7 Hz, 3H).

- 19CZ 286331 B6

Příklad 22

N-[4-[3-(4,5-Dihydro-4(R)-fenyloxazol-2-yl)fenyl-3-butin-2-yl]-44-hydroxymočovina (enantiomer 1)

N-[4-[3-(4,5-Dihydro—4(R)-fenyloxazol-2-yl)fenyl-3-butin-2-yl]-N-hydroxymočovina (z příkladu 21) se rozdělí na chirálním stacionárním nosiči (CHIRALPAK OJ, Daicel Chemical Industries, 0,46 x 25 cm, za použití směsi ethanolu a hexanu v poměru 20 : 80, jako mobilní fáze, rychlosti eluce 1 ml/min při teplotě místnosti, 1 = 230 nm. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu příkladu 22 (s retenční dobou 21,4 min).

*H NMR (DMSO-d₆) δ: 9,36 (s, 1H), 7,91 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,51 (t, J =

7,3 Hz, 1H), 7,39 - 9,29 (m, 5H), 6,57 (s, 2H), 5,42 (t, J = 10 Hz, 1H), 5,14 (dd, J = 6,6, 14 Hz, 1H), 4,86 (t, J = 10 Hz, 1H), 4,21 (t, J = 8 Hz, 1H), 1,37 (d, J = 7 Hz, 3H).

Příklad 23

N-[4-[3-(4,5-Dihydro—4(R)-fenyloxazol-2-yl)fenyl-3-butin-2-yl]-N-hydroxymočovina (enantiomer 2)

N-[4-[3-(4,5-Dihydro-4(R)-fenyloxazol-2-yl)fenyl-3-butin-2-yl]-N-hydroxymočovina (z příkladu 21) se rozdělí na chirální stacionární nosiči (CHIRALPAK OJ, Daicel Chemical Industries, 0,46 x 25 cm, za použití směsi ethanolu a hexanu v poměru 20 : 80, jako mobilní fáze, rychlosti eluce 1 ml/min při teplotě místnosti, 1 = 230 nm. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu příkladu 23 (s retenční dobou 36,5 min).

^lH NMR (DMSO-d₆) δ: 9,36 (s, 1H), 7,91 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,51 (t, J =

Příklad 24

N-[4-[3-(4,5-Dihydro-5-fenyloxazol-2-yl)fenyl-3-butin-2-yl]-N-hydroxymočovina

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 21 se za použití 2-amino-l-fenylethanolu namísto (R)-(-)-2-fenylglycinolu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (po překrystalování z ethylacetátu).

teplota tání: 145,1 až 146,4 °C

IR (KBr) < 3400, 3200,2900, 1640, 1590,1420, 1080,1000, 960 cm·'.

’HNMR (DMSO-d₆) δ: 9,38 (s, 1H), 7,93 - 7,89 (m, 2H), 7,60, - 7,35 (m,7H), 6,56 (s, 2H), 5,79 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 5,13 (m, 1H), 4,45 (dd, J = 10, 15 Hz, 1H), 3,84 (dd, J = 7,15 Hz, 1H), 1,37 (d, J = 7 Hz, 3H).

Příklad 25

N-[4-[3-(4(S)-Benzyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)fenyl]-3-butin-2-yl]-N-hydroxy-N-methylmočovina

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 21 se za použití (S)-(-)-2-amino-3-fenyl-lpropanolu namísto (R)(-)-2-fenylglycinolu a methylisokyanátu místo trimethylsilylisokyanátu

-20CZ 286331 B6 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (po překrystalování z ethylacetátu).

teplota tání: 153,8 až 155,0 °C

IR (KBr) < 3390, 2900, 1660, 1540, 1360, 1210, 1070, 960, 910 cm'¹.

Ή NMR (DMSO-d₆) δ: 9,32 (s, 1H), 7,81 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,54 - 7,46 (m, 2H), 7,30 - 7,13 (m, 6H), 5,12 (q, J = 7 Hz, 1H), 4,59 - 4,51 (m, 1H), 4,43 (t, J = 8 Hz, 1H), 4,10 (t, J = 8 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 6, 13,5 Hz, 1H), 2,79 (dd, J = 7, 13,5 Hz, 1H), 2,63 (d, J = 4 Hz, 3H), 1,37 (d, J = 7 Hz, 3H).

Příklad 26

N-[4-[3-(4,5-Dihydro-4(R)-fenyloxazol-2-yl)pyridyl-5-yI]-3-butm-2-yl]-N-hydroxymočovina

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 21 se za použití 5-bromnikotinoylchloridhydrochloridu namísto 3-brombenzoylchloridu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě amorfní látky.

IR (KBr) Ý 3000 - 3500, 2950, 1650, 1500, 1420, 1160 cm’¹.

‘H NMR (DMSO-d₆) δ: 9,40 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,40 - 7,31 (m, 5H), 6,60 (s, 2H), 5,45 (t, J = 9 Hz, 1H), 5,18 (dd, J = 7,13,5 Hz, 1H), 4,90 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 4,25 (t, J = 8,4 Ηζ,ΙΗ), 1,38 (d, J = 6,6 Hz, 3H).

Příklad 27

N-[4-[3-(4,5-Dihydro-4(R)-fenyloxazol-2-yl)pyridyl-5-yl]-3-butin-2-yl]-N-hydroxy-N'methylmočovina

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 26, se za použití methylisokyanátu namísto trimethylsilylisokyanátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé amorfní pevné látky (po překrystalování z ethylacetátu).

IR (KBr) V: 3000 - 3400, 2900, 1650, 1530, 1360, 1080 cm’¹.

'HNMR (DMSCM₆) δ: 9,35 (s, 1H), 9,20 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,76 (d, j = 2 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,38 - 7,31 (m, 5H), 7,14 - 7,13 (m, 1H), 5,46 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 5,17 - 5,14 (m, 1H), 4,90 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,25 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 2,62 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 1,38 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

Příklad 28 (-)-N-l-[2-[3-(4,5-Dihydro-4(R)-fenyloxazol-2-yl)fenoxy]ethyl]-N-hydroxymočovina

A. 2-(3-Benzyloxybenzamido)-2(R)-fenylethan-l-ol

K roztoku 3-benzyloxybenzoové kyseliny (22 g, 96 mmol) v toluenu (200 ml) se přikape thionylchlorid (14,1 ml, 19 mmol). Reakční směs se 2 hodiny zahřívá na 90 °C, ochladí na teplotu okolí a za sníženého tlaku se zní odpaří těkavé látky. Získá se surový 3-benzyloxybenzoylchlorid (32 g, v kvantitativním výtěžku), který se rozpustí v dichlormethanu. Dichlor

-21 CZ 286331 B6 methanový roztok se během 30 minut přikape k intenzivně míchanému roztoku (R)-(-)-2fenylglycinolu (15,8 g, 115 mmol) a triethylaminu (16 ml, 15 mmol) v dichlormethanu (200 ml) ochlazenému na 0 °C. Reakční směs se nechá zahřát na teplotu okolí, přes noc míchá a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (1 litr) a vodu (1 litr). Vodná vrstva se oddělí a extrahuje ethylacetátem (2 x 500 ml). Spojené organické fáze se promyj 1M kyselinou chlorovodíkovou (500 ml), 4% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (500 ml) a vodným roztokem chloridu sodného (500 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se 2-(3-benzyloxybenzamido)-2(R)-fenylethan-l-ol (29 g, 88 %) ve formě světle žluté pevné látky.

'HNMR (CDC1₃) δ: 7,46 - 7,29 (m, 9H), 7,04 - 7,01 (m, 1H), 5,34 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,89 - 4,79 (m, 1H), 4,31 (t, J = 8Hz, 1H).

B. 2-(3-Benzyloxyfeny 1)—4,5-dihydro-4(R)-fenyloxazol

Ke směsi 2-(3-benzyloxybenzamido)-2(R)-fenylethan-l-olu (29 g, 83 mmol) a trifenylfosfmu (28,4 g, 108 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (200 ml) se přikape roztok diisopropylazodikarboxylátu (19,6 ml, 108 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (30 ml). Reakční směs se 4 hodiny míchá a odpaří se z ní těkavé látky. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 9, jako elučního činidla. Získá se

2-(3-benzyloxyfenyl)-4,5-dihydro-4(R)-fenyloxazol (23,5 g, 85 %) ve formě světle žluté pevné látky.

'H NMR (CDC1₃) δ: 7,70 - 7,63 (m, 2H), 7,46 - 7,28 (m, 11H), 7,15 - 7,11 (m, 1H), 5,39 (dd, J = 8, 9,9 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,80 (dd, J = 8,4, 9,9 Hz, 1H), 4,27 (t, J = 8 Hz, 1H).

C. 4,5-Dihydro-2-(3-hydroxyfenyl)-4(R)-fenyloxazol

2-(3-Benzyloxyfenyl)-4,5-dihydro-4(R)-fenyloxazol (3 g, 8,9 mmol) se rozpustí v ethylacetátu (15 ml). Vzniklý roztok se hydrogenolyzuje za přítomnosti 10% palladia na uhlíku (300 mg). Po překiystalování ze směsi ethylacetátu an-hexanu se získá 4,5-dihydro-2-(3-hydroxyfenyl)4(R)-fenyloxazol (1,03 g, 48 %) ve formě bezbarvých jehliček.

‘H NMR (CDCh) δ: 7,56 - 7,53 (m, 2H), 7,38 - 7,28 (m, 6H), 6,98 - 6,95 (m 1H), 6,37 (br. s, 1H), 5,38 (dd, J = 8, 9,9 Hz, 1H), 4,80 (dd, J = 8,4, 9,9 Hz, 1H), 4,29 (t, J = 8 Hz, 1H).

D. l-(terc.Butyldimethylsilyloxy)-2-[3-(4,5-dihydro-4(R)-fenyloxazol-2-yl)-fenoxy]ethan

K míchanému roztoku 4,5-dihydro-2-(3-hydroxyfenyl)-4(R)-fenyloxazolu (3,3 g, 13,8 mmol) v N,N-dimethylformamidu (30 ml) se po částech během 5 minut při teplotě okolí přidá hydrid sodný (60% v minerálním oleji, 0,62 g, 16 mmol). Vzniklá směs se 1 hodinu míchá, načež se k ní během 5 minut přikape roztok 2-brom-l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethanu (4,94 g, 21 mmol) v N,N-dimethylformamidu (5 ml). Reakční směs se přes noc nechá stát a rozdělí mezi ethylacetát (50 ml) a vodu (50 ml). Vodná vrstva se oddělí a extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Spojené organické fáze se promyjí 1M kyselinou chlorovodíkovou (100 ml), 4% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a vodným roztokem chloridu sodného (100 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a n-hexanu v poměru 1 : 6, jako elučního činidla. Získá se 1(terc.butyldimethylsilyloxy)-2-[3-(4,5-dihydro-4(R)-fenyloxazol-2-yl)-fenoxy]ethan (4,7 g, 86 %) ve formě bezbarvého oleje.

Ή NMR (CDCI3) δ: 7,54 - 7,48 (m, 2H), 7,29 - 7,15 (m, 6H), 6,99 - 6,95 (m, 1H), 5,28 (dd, J = 8, 9,9 Hz, 1H), 4,69 (dd, J = 8,4, 9,9 Hz, 1H), 4,16 (t, J = 8 Hz, 1H), 4,01 - 3,97 (m, 2H), 3,89 3,85 (m, 2H), 0,80 (s, 9H), 0,01 (s, 6H).

-22 CZ 286331 B6

E. 2-(3-(4,5-dihydro-4(R)-fenyloxazol-2-yl)fenoxy]ethan-l-ol

K roztoku l-(terc.butyldimethylsilyloxy)-2-[3-(4,5-dihydro-4(R)-fenyloxazol-2-yl)fenoxy]ethanu (4,4 g, 11 mmol) v tetrahydrofuranu (35 ml) se přikape tetrabutylamoniumfluorid (1M v tetrahydrofuranu, 14 ml). Reakční směs se 45 minut míchá při teplotě místnosti, načež se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a n-hexanu v poměru 1 : 2, jako elučního činidla. Získá se 2-(3-(4,5-dihydro—4(R)fenyloxazol-2-yl)-fenoxy]ethan-l-ol (2,8 g, 91 %) ve formě bezbarvého oleje.

‘H NMR (CDC1₃) δ: 7,66 - 7,60 (m, 2H), 7,39 - 7,29 (m, 6H), 7,10 - 7,07 (m, 1H), 5,34 (dd, J = 8, 10 Hz, 1H), 4,80 (dd, J = 8,4, 10 Hz, 1H), 4,28 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,14 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,96 (br. S, 2H),2,04 (br. s, 1H).

F. (-)-N-l-[2-[3-(4,5-Dihydro-4(R)-fenyloxazol-2-yl)fenoxy]ethyl]-N-hydroxymočovina

2-(3-(4,5-Dihydro—4(R)-fenyloxazol-2-yl)-fenoxy]ethan-l-ol se zpracuje podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 10. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (po překiystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu).

teplota tání: 135,7 až 137,4 °C

IR (KBr) Ý 3500, 3400,2900, 1640, 1580,1220, 1060,990 cm 'H NMR (DMSO-d₆) δ: 9,45 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,54 - 7,29 (m, 8H), 7,18 - 7,15 (m, 1H), 6,37 (s, 2H), 5,41 (t, J = 9 Hz, 1H), 4,85 (t, J = 10 Hz, 1H), 4,23 - 4,14 (m, 3H), 3,72 (t, J = 5,5 Hz, 2H).

[a]_D: -1° (c = 0,2 methanol)

Elementární analýza:

vypočteno: C: 63,33 %, H: 5,61 %,N: 12,31 % nalezeno: C: 63,29 %, H: 5,54 %, N: 12,27 %

Příklad 29

N-l-[3-[3-(4,5-Dihydro-4(R)-fenyloxazol-2-yl)fenoxy]propyl]-N-hydroxymočovina

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 28, se za použití 3-brom-l-(terc.butyldimethylsilyloxy)propanu namísto 2-brom-l-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethanu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (po překiystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu).

teplota tání: 149,5 až 150,8 °C

IR (KBr) λ/: 3500, 3350, 3200,1640, 1580, 1450, 1100,980 cm¹.

‘H NMR (DMSO-dí) δ: 9,29 (s, 1H), 7,52 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,44 - 7,28 (m, 7H), 7,16 - 7,12 (m, 1H), 6,29 (s, 2H), 5,40 (dd, J = 8,4, 10 Hz, 1H), 4,84 (dd, J = 8,4, 10 Hz, 1H), 4,19 (t, J =

8,4 Hz, 1H), 4,05 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,49 (t, J = 7 Hz, 2H), 1,98 - 1,93 (m, 2H).

-23CZ 286331 B6

Příklad 30

N-l-[2-[3-(4,5-Dihydro-4(R)-fenyloxazol-2-yl)fenoxy]ethyl]-N-hydroxy-Nmethylmočovina

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 28, se za použití methylisokyanátu namísto trimethylsilylisokyanátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (po překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu).

teplota tání: 132,5 až 133,6 °C

IR (KBr) Ý 3390, 3100,2900, 1660, 1530,1450,1320,1090, 1000,950 cm’¹.

’H NMR (DMSO-dé) δ: 9,39 (s, 1H), 7,54 - 7,29 (m, 8H), 7,17 - 7,14 (m, 1H), 6,93 - 6,92 (m, 1H), 5,41 (t, J = 8 Hz, 1H), 4,84 (dd, J = 8,4,10 Hz, 1H), 4,34 - 4,13 (m, 3H), 3,71 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,60 (d, J = 5 Hz, 3H).

Příklad 31 (+)-N-l-[2-[3-(4,5-Dihydro-4(R)-fenyloxazol-2-yl)-5-fluorfenoxy]ethyl]-N-hydroxymočovina

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 28, se za použití 3-benzyloxy-5-fluorbenzoové kyseliny namísto 3-benzyloxybenzoové kyseliny vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (po překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu).

teplota tání: 122,4 až 123,7 °C

IR (KBr) ý: 3500, 3400, 3200, 1660, 1580, 1440, 1150, 1030, 930 cm’¹.

‘HNMR (DMSO-d₆) δ: 9,45 (s, 1H), 7,40 - 7,25 (m, 7H), 7,12 - 7,07 (m, 1H), 6,38 (s, 2H), 5,42 (dd, J = 8,4, 9,9 Hz, 1H), 4,86 (dd, J = 8,4, 9,9 Hz, 1H), 4,25 - 4,16 (m, 3H), 3,70 (t, J = 5,5 Hz, 2H).

[a]_D: - +3,5° (c = 0,2, methanol)

Příklad 32 (+)-N-l-[2-[3-(4,5-Dihydro—4(R)-(4-fluorfenyl)oxazol-2-yl]fenoxy]ethyl]-N-hydroxymočovina

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 28, se za použití (R)-(-)-2-(4-fluorfenyl)glycinolu namísto (R)-(-)-2-fenylglycinolu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (po překrystalování ze směsi methanolu a ethylacetátu).

teplota tání: 150,3 až 151,9 °C

IR (KBr) ý: 3500, 3320,2900, 1630, 1510, 1210, 1070,990 cm⁴.

‘H NMR (DMSO-Λ) δ: 9,45 (s, 1H), 7,52 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,45 - 7,32 (m, 4H), 7,22 - 7,16 (m, 3H), 6,38 (s, 2H), 5,42 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 4,84 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 4,21 - 4,13 (m, 3H), 3,71 (t, J = 6 Hz, 2H).

[a]_D: - +0,5° (c = 0,2, methanol)

-24CZ 286331 B6

Příklad 33

N-l-[2-(R)-[3-(4,5-dihydro-4(R)-fenyloxazol-2-yl)fenoxy]propyl]-N-hydroxymočovina

A. l-(terc.Butyldimethylsilyloxy}-2(R)-[3-(4,5-dihydro-4(R)-fenyloxazol-2-yl)fenoxy]propan

Ke směsi 4,5-dihydro-2-(3-hydroxyfenyl)-4(R)-feriyloxazolu (5,0 g, 20,9 mmol), l-(terc.butyldimethylsilyloxy)propan-2-(S)-olu (4,76 g, 25 mmol) a trifenylfosfmu (6,58 g, 25 mmol) v suchém tetrahydrofiiranu (30 ml) se přikape roztok diethylazodikarboxylátu (3,9 ml, 25 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (5 ml). Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolí a poté 5 hodin při 50 °C, načež se z ní odpaří těkavé látky. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 6, jako elučního činidla. Získá se l-(terc.butyldimethylsilyloxy}-2(R)-[3-(4,5-dihydro-4(R)-fenyloxazol-2-yl)fenoxy]propan (8,7 g, v kvantitativním výtěžku) ve formě bezbarvého oleje.

’H NMR (CDClj) δ: 7,62 - 7,59 (m, 2H), 7,38 - 7,29 (m, 6H), 7,08 - 7,05 (m, 1H), 5,38 (t, J = 10 Hz, 1H), 4,78 (dd, J = 8,4, 10 Hz, 1H), 4,55 - 4,8 (m, 1H), 4,26 (t, J = 8 Hz, 1H), 3,80 (dd, J = 5,9, 10,6 Hz, 1H), 3,65 (dd, J = 5,1, 10,6 Hz, 1H), 1,57 (d, J = 8 Hz, 3H), 0,88 (s, 9H), 0,06 (s, 3H), 0,04 (s, 3H).

B. N-l-[2-(R)-[3-(4,5-Dihydro—4(R)-fenyloxazol-2-yl)fenoxy]propyl]-N-hydroxymočovina

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 28, se za použití l-(terc.butyldimethylsilyloxy)2(R)-[3-(4,5-dihydro-4(R)-fenyloxazol-2-yl)fenoxy]propanu namísto 1-terc.butyldimethylsilyloxy)-2-[3-(4,5-dihydro—4(R)-fenyloxazol-2-yl]fenoxy]ethanu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě amorfní pevné látky.

IR (Nujol) Ý 3200, 2900, 1650, 1580, 1450, 980 cm·'.

*H NMR (DMSO-d₆) δ: 9,47 (s, 1H), 7,52 - 7,28 (m, 8H), 7,16 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,31 (s, 2H), 5,40 (T, J = 8,4 Hz, 1H), 4,84 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,72 - 4,66 (m, 1H), 4,19 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,71 (dd, J = 6, 14 Hz, 1H), 3,38 (dd, J = 6,14 Hz, 1H), 1,25 (d, J = 6 Hz, 3H).

Elementární analýza:

vypočteno: C: 63,32 %, H: 5,96 %, N: 11,82 % nalezeno: C: 63,11 %, H: 6,11 %, N: 11,47 %

Příklad 34

N-l-[2(S)-[3-(4,5-Dihydro-4(R)-fenyloxazol-2-yl)fenoxy]propyl]-N-hydroxymočovina

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 28, se za použití l-(terc.butyldimethylsilyloxy)~ 2(S)-[3-(4,5-dihydro—4(R)-fenyloxazol-2-yl)fenoxy]propanu namísto l-(terc.butyldimethylsilyloxy)-2-[3-(4,5-dihydro-4(R)-fenyloxazol-2-yl]fenoxy]ethanu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (po překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu), teplota tání: 163,4 až 164,7 °C

IR (Nujol) Ý 3450, 3200,2850, 1620, 1580,1450, 1210,1080, 980 cm’¹.

’H NMR (DMSO-d₆) δ: 9,47 (s, 1H), 7,53 - 7,14 (m, 9H), 6,32 (s, 2H), 5,40 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 4,84 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,70 (q, J = 5,8 Hz, 1H), 4,19 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,70 (dd, J = 6, 14 Hz, 1H), 3,41 (dd, J = 6, 14 Hz, 1 H), 1,26 (d, J = 6 Hz, 3H).

-25 CZ 286331 B6

Elementární analýza: vypočteno: C: 63,32 %, H: 5,96 %, N: 11,82 % nalezeno: C: 64,42 %, H: 6,09 %, N: 11,80 %

Příklad 35 (+)-N-1-[2-[3-(4,5-Dihydro—4(S)-fenyloxazol-2-y 1] fenoxy] ethy l]-N-hydroxymočovina

A. 4,5-Dihydro-2-(3-hydroxyfenyl)-4(S)-fenyloxazol

4,5-Dihydro-2-(3-hydroxyfenyl)-4(S)-fenyloxazol se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 28 za použití (S)-(+)-fenylglycinolu namísto (R)-(-)-fenylglycinolu.

^]H NMR (CDCls + 2 kapky DMSO-d₆) δ: 8,8 (s, 1H), 7,53 - 7,50 (m, 2H), 7,36 - 7,18 (m, 6H), 7,00 (d, J = 7 Hz, 1H), 5,33 (t, J = 8 Hz, 1H), 4,77 (t, J = 10 Hz, 1H), 4,24 (t, J = 8 Hz, 1H).

B. Ethyl-3-(4,5-dihydro-4(S)-fenyloxazol-2-yl)fenoxyacetát

K intenzivně míchané směsi 4,5-dihydro-2-(3-hydroxyfenyl)—4(S)-fenyloxazolu (2,04 g,

8,5 mmol) a uhličitanu draselného (2,36 g, 17 mmol) v dimethylformamidu (40 ml) se během 5 minut při teplotě okolí přikape roztok ethylbromacetátu (1,71 g, 10,2 mmol) v dimethylformamidu. Reakční směs se 12 hodin míchá a poté nalije do vody (100 ml). Vodná směs se extrahuje diethyletherem (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (2,77 g, kvantitativní výtěžek) ve formě světle žluté kapaliny.

‘HNMR (CDCIj) δ: 7,68 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,39 - 7,28 (m, 6H), 7,12 (dd, J = 7 a 2 Hz, 1H), 5,37 (dd, J = 8 a 10 Hz, 1H), 4,79 (t, J = 8 Hz, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,31 - 4,23 (m, 3H), 1,29 (t, J = 7 Hz, 3H).

C. 2-[3-[4,5-Dihydro-4(S)-fenyloxazol-2-yl]fenoxy]ethan-l-ol

K roztoku ethyl-3-(4,5-dihydro-4(S)-fenyloxazol-2-yl)fenoxyacetátu (2,77 g, 8,5 mmol) v tetrahydrofuranu (40 ml) se v jedné dávce přidá tetrahydroboritan lithný (0,37 g, 17 mmol). Vzniklá směs se 4 hodiny míchá a přidá se kní voda (40 ml). Vodná směs se zředí diethyletherem (40 ml). Vodná vrstva se oddělí a extrahuje ethylacetátem (3 x 20 ml). Spojené organické extrakty se promyjí 0,5M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (20 ml), vodným roztokem chloridu sodného (20 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografíi na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 2:1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,95 g, 40 %) ve formě bezbarvé kapaliny.

’H NMR (CDC1₃) δ: 7,66 - 7,59 (m, 2H), 7,39 - 7,26 (m, 6H), 7,06 (dd, J = 2 a 7 Hz, 1H), 5,39 (dd, J = 10 a 8 Hz, 1H), 4,80 (dd, J = 10 a 8 Hz, 1H), 4,28 (t, J = 8 Hz, 1H), 4,16 - 4,12 (m, 2H), 3,98 - 3,92 (m, 2H), 2,18 (br. s, 1H).

D. (+)-N-l-[2-[3-[4,5-Dihydro-4(S)-fenyloxazol-2-yl]fenoxy]ethyl]-N-hydroxymočovina

2-[3-[4,5-Dihydro-4(S)-fenyloxazol-2-yl]-fenoxy]ethan]-l-ol se zpracuje podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 28F. Po překrystalování z ethylacetátu se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky, teplota tání: 146,5 až 147,1 °C

IR (KBr) V: 3490, 3320,2875, 1630, 1590,1580,1220, 700 cm'¹.

-26CZ 286331 B6 'H NMR (DMSO-d₆) δ: 9,47 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,45 - 7,25 (m, 7H), 7,16 (dd, J = 8 a 2 Hz, 1H), 6,40 (s, 2H), 5,41 (t, J = 10 Hz, 1H), 4,85 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 4,23 - 4,13 (m, 3H), 3,71 (t, J = 5,5 Hz, 2H).

[cc]d: +7,65° (c = 0,2 methanol)

Elementární analýza: vypočteno: C: 63,33 %, H: 5,61 %, N: 12,31 % nalezeno: C: 62,83 %, H: 5, 60 %, N: 12,24 %

Příklad 36

N-l-[2-[3-[4,5-Dihydro-4(R)-fenyloxazol-2-yl]-2-fluorfenoxy]ethyl]-N-hydroxymočovina

N-l-[2-[3-[4,5-Dihydro—4(R)-fenyloxazol-2-yl]-2-fluorfenoxy]ethyl]-N-hydroxymočovina se připraví podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 35, za použití 4,5-dihydro-2-(2fluor-3-hydroxyfenyl)-4(R)-fenyloxazolu namísto 4,5-dihydro-2-(3-hydroxyfenyl)-4(S)fenyloxazolu ve formě bílé pevné amorfní látky.

IR (KBr) λ/: 3500, 3320, 2800, 1630, 1590, 700 cm’¹.

'H NMR (DMSO-d₆) δ: 9,51 (s, 1H), 7,45 - 7,20 (m, 8H), 6,40 (s, 2H), 5,42 (t, J = 9 Hz, 1H), 4,81 (t, J = 9 Hz, 1H), 4,30 - 4,10 (m, 3H), 3,80 - 3,70 (br. s, 2H).

Elementární analýza: vypočteno: C: 60,16 %, H: 5,05 %, N: 11,69 % nalezeno: C: 57,92 %, H: 5,10 %, N: 11,36 %

Výchozí 4,5-dihydro-2-(2-fluor-3-hydroxyfenyl)-4(R)-fenyloxazol se připraví následujícím postupem:

A. 3-terc.Butyldimethylsilyloxy-2-fluorfenol

K roztoku 2-fluorfenolu (10,35 g, 9,2 mmol) a terc.butyldimethylsilylchloridu (101 mmol) v dimethylformamidu (180 ml) se v jedné dávce přidá imidazol (7,54 g, 110 mmol). Reakční směs se 3 hodiny míchá a nalije do vody (300 ml). Vodná směs se extrahuje diethyletherem (3 x 100 ml). Spojené extrakty se promyjí 10% vodným roztokem kyseliny citrónové (100 ml) a vodným roztokem chloridu sodného (100 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (20,63 g, kvantitativní výtěžek) ve formě bezbarvé kapaliny.

^lH NMR (CDC1₃) δ: 7,10 - 6,84 (m, 4H), 0,98 (s, 9H), 0,20 (s, 6H).

B. 3-terc.Butyldimethylsilyloxy-2-fluorbenzoová kyselina

K roztoku 3-terc.butyldimethylsilyloxy-2-fluorfenolu (10,59 g, 46,8 mmol) v tetrahydrofuranu (150 ml) ochlazenému na -70 °C se během 5 minut přikape sek.butyllithium (42 ml, 1,12M v cyklohexanu). Reakční směs se 1 hodinu míchá při -70 °C a poté nalije do suspenze suchého led a diethyletheru. Ke vzniklé směsi se opatrně přidá voda (200 ml). Organická vrstva se zahodí a vodná vrstva se zalkalizuje koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 2 a extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (7,90 g, 70 %) ve formě bílé pevné látky.

-27CZ 286331 B6 *H NMR (DMSO-d₆) δ: 7,45 - 7,37 (m, 1H), 7,25 - 7,11 (m, 2H), 0,98 (s, 9H), 0,20 (s, 6H).

C. Benzyl-3-benzyloxy-2-fluorbenzoát

Ke směsi 3-terc.butyldimethylsilyloxy-2-fluorbenzoové kyseliny (7,74 g, 29 mmol), uhličitanu draselného (24,0 g, 174 mmol) ajodidu sodného (25,9 g, 174 mmol) v dimethylformamidu (180 ml) se během 5 minut přikape benzylchlorid (8,33 ml, 72,4 mmol). Reakční směs se 2 dny míchá a nalije do vody (400 ml). Vodná směs se extrahuje diethyletherem (3 x 200 ml). Spojené extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného (100 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Takto připravený surový produkt se překrystaluje z 2propanolu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (7,19 g, 74 %) ve formě bílých vloček.

’H NMR (CDC1₃) δ: 7,51 - 7,32 (m, 11H), 7,16 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,05 (t, H = 7 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 5,15 (S, 2H).

D. 3-Benzyloxy-2-fluorbenzoová kyselina

K roztoku benzyl-3-benzyloxy-2-fluorbenzoátu (7,13 g, 21 mmol) v methanolu (40 ml) se přidá vodný roztok hydroxidu draselného (2,38 g, 42 mmol ve 40 ml vody). Výsledná směs se 30 minut zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a promyje diethyletherem (20 ml). Etherová vrstva se zahodí. Vodná vrstva se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou okyselí na 2 a extrahuje ethylacetátem (3 x 40 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného (20 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (4,83 g, 85 %) ve formě bílé pevné látky.

'HNMR (DMSO-d₆) δ: 13,2 (br. s, 1H), 7,50 - 7,30 (m, 7H), 7,18 (t, J = 7 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H).

E. 4,5-Dihydro-2-(2-fluor-3-hydroxyfenyl)-4(R)-fenyloxazol

3-Benzyloxy-2-fluorbenzoová kyselina se zpracuje postupem popsaným v příkladu 28, čímž se získá sloučenina uvedená v nadpisu.

*H NMR (CDCh + 1 kapka DMSO-d₆) δ: 8,40 (br. s, 1H), 7,45 - 7,18 (m, 6H), 7,10 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,02 (t, J - 8 Hz, 1H), 5,39 (t, J =8 Hz, 1H), 4,75 (t, J = 8 Hz, 1H), 4,22 (t, J = 8 Hz, 1H).

Příklad 37 (-)-N-l-[2-[3-[4,5-Dihydro-5(R)-fenyloxazol-2-yl]-2-fluorfenoxy]ethyl]-N-hydroxymočovina

A. 2-(3-terc.Butyldimethylsilyloxy-2-fluorbenzamido)-l(S)-fenylethanol

K roztoku 3-terc.butyldimethylsilyloxy-2-fluorbenzoové kyseliny (3,3 g, 12 mmol, z příkladu 36B) v toluenu (30 ml) se opatrně při teplotě místnosti přidá thionylchlorid (1,3 ml, 18 mmol). Po dokončení přídavku se reakční směs 40 minut zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se rozpustí v dichlormethanu (20 ml) a přikape k roztoku (+)-2-amino-l(S)-fenylethanolu (1,7 g, 12 mmol, viz A. I. Meyers aJ. Slade, J. Org. Chem., 1980, 45, 2785) a triethylaminu (2,0 ml, 15 mmol) v dichlormethanu (20 ml) ochlazenému na 0 °C. Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, míchá dalších 30 minut a nalije do vody (100 ml). Vodná směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 10 ml). Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu

-28CZ 286331 B6 v poměru 3 : 2, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (4,6 g, 97 %) ve formě světle žluté kapaliny.

*H NMR (CDC1₃) δ: 7,70 - 7,01 (m, 8H), 5,00 (m, 1H), 4,00- 3,85 (m, 1H), 3,70 - 3,55 (m, 1H), 3,25 (br. s, 1H), 1,02 (s, 9H), 0,22 (s, 6H).

B. 2-(3-terc.Butyldimethylsilyloxy-2-fluorfenyl)-4,5-dihydro-5(R)-fenyloxazol

K roztoku 2-(3-terc.butyldimethylsilyloxy-2-fluorbenzamido)-l(S)-fenylethanolu (4,6 g, 12 mmol) a trifenylfosfinu (3,7 g, 14 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) se přikape roztok diethylazodikarboxylátu (2,2 ml, 42 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml). Reakční směs se 1 hodinu míchá a odpaří se z ní těkavé látky. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografíi na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 13 : 1 až 9 : 1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (2,2 g, 50 %) ve formě světle žluté kapaliny.

’H NMR (CDC1₃) δ: 7,60 - 6,98 (m, 8H), 5,63 (dd, J = 10 a 8 Hz, 1H), 4,53 (dd, J = 15,0 a 8 Hz, 1H), 1,01 (s, 9H), 0,21 (s, 6H).

C. 4,5-Dihydro-2-(2-fluor-3-hydroxyfenyl)-5(R)-fenyloxazol

K roztoku 2-(3-terc.butyldimethylsilyloxy-2-fluorfenyl)-4,5-dihydro-5(R)-fenyloxazolu (2,2 g, 5,8 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se přikape tetrabutylamoniumfluorid (1M v tetrahydrofuranu, Ί ml). Reakční směs se 10 minut míchá při teplotě okolí a odpaří se zní těkavé látky. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografíi na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 3 : 2, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,3 g, 86 %) ve formě bezbarvé pevné látky.

'H NMR (CDC1₃) δ: 10,70 - 9,50 (br, 1H), 7,58 - 7,03 (m, 8H), 5,74 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 3,78 (m, 1H).

D. 2-[3-(4,5-Dihydro-5(R)-fenyloxazol-2-yl)-2-fluorfenoxy]ethylmethakiylát

K roztoku 4,5-dihydro-2-(2-fluor-3-hydroxyfenyl)-5(R)-fenyloxazol (0,97 g, 3,8 mmol), trifenylfosfinu (1,0 g, 4,0 mmol) a 2-hydroxyethylmethakrylátu (0,50 ml, 4,0 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml) se přikape roztok diethylazodikarboxylátu (0,65 ml, 4,0 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml). Reakční směs se 1 den míchá a odpaří se zní těkavé látky. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografíi na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 2 : 1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,2 g, 86 %) ve formě světle žluté kapaliny.

’H NMR (CDC1₃) δ: 7,58 - 7,00 (m, 8H, m), 6,15 (dd, J = 4,4 a 3,7 Hz, 1H), 4,58 - 4,45 (m, 2H), 4,32 (m, 2H), 4,08 (dd, J = 15,0 a 7,7 Hz, 1H), 3,85 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 1,94 (t, J = 3,3 Hz, 3H).

E. 2-[3-[4,5-Dihydro-5(R)-fenyloxazol-2-yl]-2-fluorfenoxy]ethan-l-ol

K roztoku l-[3-(4,5-dihydro-5(R)-fenyloxazol-2-yl)-2-fluorfenoxy]ethylmethakrylátu (1,2 g, 3,3 mmol) v tetrahydrofuranu (40 ml) a vodě (50 ml) se přidá monohydrát hydroxidu lithného (0,41 g, 9,8 mmol). Reakční směs se 2 hodiny míchá a extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (30 ml) a vodným chloridem sodným (30 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografíi na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1 : 2, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,76 g, 78 %) ve formě bezbarvé kapaliny.

-29CZ 286331 B6 ’Η NMR (CDCI₃) δ: 7,70 - 7,02 (m, 8H), 5,68 (dd, J = 10 a 8 Hz, 1H), 4,55 (dd, J = 10 a 15,0 Hz, 1H), 4,19 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 4,10 (dd, J = 8,1 Hz, 8H), 4,02 (t, J = 3,7 Hz, 2H), 2,54 (br. s, 1H).

F. N,O-Di(terc.butoxykarbonyl)-2-[3-(4,5-dihydro-5(R)-fenyloxazol—2-yl)-2-fluorfenoxy]ethylhydroxylamin

2-{3-[4,5-Dihydro-5(R)-fenyloxazol-2-yl]-2-fluorfenoxy}ethan-l-ol se zpracuje podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 10C. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu.

’H NMR (CDClj) δ: 7,70 - 7,04 (m, 8H), 5,69 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,40 - 4,22 (m, 2H), 4,20 3,90 (m, 3H), 1,58 (s, 18H).

G. (-)-N-l-[2-[3-[4,5-Dihydro-5(R)-fenyIoxazol-2-yl]-2-fluorfenoxy]ethyl]-N-hydroxymočovina

N,O-Di(terc.butoxykarbonyl)-2-[3-(4,5-dihydro-5(R)-fenyloxazol-2-yi)-2-fIuorfenoxy]ethylhydroxylamin se zpracuje podobným postupem, jaký je popsán v příkladu ID. Výsledný produkt se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky.

teplota tání: 107 až 108 °C

IR (KBr) Ý 3400, 1740,1650, 1360, 1050, 740 cm’¹.

'H NMR (DMSO-d₆) δ: 9,50 (s, 1H), 7,60 - 7,15 (m, 8H), 6,38 (s, 2H), 5,79 (t, J = 10 Hz, 1H), 4,45 (t, J = 10 Hz, 1H), 4,23 (m, 2H), 3,83 (dd, J = 15 a 8 Hz, 1H), 3,75 (t, J = 5,5 Hz, 18H).

[a]_D: = -71,4° (c = 0,098, methanol)

Elementární analýza: vypočteno: C: 60,16 %, H: 5,05 %, N: 11,69 % nalezeno: C: 59,67 %, H: 5,36 %, N: 10,77 %

Příklad 38 (+)-N-l-[2-[3-[4,5-Dihydro-5(S)-fenyloxazol-2-yl]-2-fluorfenoxy]ethyl]-N-hydroxymočovina

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 37 se za použití (-)-2-amino-l(R)-fenylethanolu (A. I. Meyers a J. Slade, J. Org. Chem., 1980, 45, 2785) namísto (+)-2-amino-l(S)fenylethanolu a po překrystalování z ethylacetátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky.

teplota tání: 106 až 107 °C

IR (KBr) Ý 3400, 1740,1650, 1360, 1050,720 cm'¹.

*H NMR (DMSO-d₆) δ: 9,50 (s, 1H), 7,60 - 7,15 (m, 8H), 6,38 (s, 2H), 5,79 (t, J = 10 Hz, 1H), 4,45 (t, J = 10 Hz, 1H), 4,23 (m, 2H), 3,83 (dd, J = 15 a 8 Hz, 1H), 3,75 (t, J = 5, 5 HZ, 18H).

[oc]d: = +87,8° (c = 0,11, methanol)

-30CZ 286331 B6

Elementární analýza:

vypočteno: C: 60,16 %, H: 5,05 %, N: 11,69 % nalezeno: C: 59,57 %, H: 5,35 %, N: 10,71 %

Příklad 39 (+)-N-l-[2-[5-chlor-3-[4,5-dihydro—4(R)-fenyloxazol-2-yl]-2-fluorfenoxy]ethyl]-Nhydroxymočovina

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 37 se za použití (R)-(-)-2-fenylglycinolu namísto (-)-2-amino-l-(R)-fenylethanolu a 4-chlor-2-fluorfenolu namísto 2-fluorfenolu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu.

teplota tání: 71 až 73 °C

IR (KBr) V: 3500, 1650,1580, 1500, 1360,1280, 1050, 700 cm’¹.

*H NMR (DMSO-de) δ: 7,51 (dd, J = 7,0, 2,6 Hz, 1H), 7,48 - 7,23 (m, 6H), 6,36 (s, 2H), 5,41 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 4,81 (dd, J = 10,3 a 8,4 Hz, 1H), 4,25 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 4,17 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,70 (t, J = 5,5 Hz, 2H).

[a]_D: +7,0° (c = 0,17, methanol)

Elementární analýza:

vypočteno: C: 54,90 %, H: 4,35 %, N: 10,67 % nalezeno: C: 54,35 %, H: 4,41 %, N: 10,72 %

Příklad 40 (+)-N-l-[2-[3-[4,5-dihydro-4(R)-fenyloxazol-2-yl]-2-fluor-4-methylfenoxy]ethyl]-Nhydroxymočovina

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 37 se za použití (R)-(-)-2-fenylglycinolu namísto (-)-2-amino-l-(R)-fenylethanolu a 2-fluor—4-methylfenolu namísto 2-fluorfenolu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu.

teplota tání: 53 až 55 °C

IR (KBr) λ/: 3500,1650, 1500,1370, 1280,1150, 1060,980, 750, 700 cm 'H NMR (DMSO-d₆) δ: 9,48 (s, 1H), 7,50 - 7,20 (m, 7H), 6,41 (s, 2H), 5,42 (m, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,30 - 4,12 (m, 3H), 3,72 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H).

Elementární analýza:

vypočteno: C: 61,12 %, H: 5,40 %, N: 11,25 % nalezeno: C: 59,85 %, H: 5,43 %, N: 11,11 %

Claims

1. N-Hydroxymočoviny obecného vzorce I

n představuje číslo 0 nebo 1;

X představuje atom kyslíku nebo síry;

Y představuje atom kyslíku nebo síry nebo skupinu CH=CH nebo CsC;

a jejich farmaceuticky vhodné soli.

2. N-Hydroxymočoviny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde n představuje číslo 0, R¹představuje atom vodíku aR² představuje atom vodíku nebo methylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.

3. N-Hydroxymočoviny podle nároku 2 obecného vzorce I, kde R² představuje atom vodíku; X představuje atom kyslíku; Ar¹ představuje fenylskupinu nebo 4-fluorfenylskupinu; a Ar²představuje 1,3-fenylenskupinu nebo 1,3-fenylenskupinu substituovanou jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogensubstituovanou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a halogensubstituovanou alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli.

4. N-Hydroxymočoviny podle nároku 3 obecného vzorce I, kde A představuje skupinu CH₂, CH₂CH₂, CH(CH₃) nebo CH(CH₃)CH₂; Ar₂ představuje 1,3-fenylenskupinu nebo 1,3—

-32CZ 286331 B6 fenylenskupinu substituovanou jedním atomem fluoru; aY představuje atom kyslíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli.

5. N-Hydroxymočoviny podle nároku 4 obecného vzorce I, kde Ar¹ je připojen do polohy 4 oxazolinového kruhu a uhlíkový atom, k němuž je připojen zbytek Ar¹, má (R)-konfiguraci; a jejich farmaceuticky vhodné soli.

6. N-Hydroxymočoviny podle nároku 5 zvolené ze souboru zahrnujícího:

(-)-N-l-[2-[3-(4,5-dihydro-4(R)-fenyloxazol-2-yl)fenoxy]ethyl]-N-hydroxymočovinu;

N-l-[2-[3-[4,5-dihydro—4(R)-fenyloxazol-2-yl]-2-fluorfenoxy]ethyl]-N-hydroxymočovinu;

a jejich farmaceuticky vhodné soli.

7. N-Hydroxymočoviny podle nároku 2 obecného vzorce I, kde A představuje skupinu vzorce CH₂ nebo CH(CH₃) a Y představuje skupinu vzorce OC; a jejich farmaceuticky vhodné soli.

8. N-Hydroxymočoviny podle nároku 7 zvolené ze souboru zahrnujícího:

(+)-N-[3-[3-(4,5-dihydro-4(R)-(4-fluorfenyI)oxazol-2-yl)fenyl]-2-propin-l-yl]-N-hydroxymočovinu;

(-)-N-[3-[3-(4,5-dihydro—4(R)-fenyloxazol-2-yl)-2-fluorfenyl]-2-propin-l-yl]-N-hydroxymočovinu a

N-[4-[3-(4,5-dihydro-5-fenyloxazol-2-yI)fenyl]-3-butin-2-yl]-N-hydroxymočovinu;

a jejich farmaceuticky vhodné soli.

9. N-Hydroxymočoviny podle nároku 1 pro použití při léčení choroby savčího subjektu, při níž je zapotřebí inhibitoru 5-lipoxygenasy.

10. N-Hydroxymočoviny podle nároku 1 pro použití při léčení alergické nebo zánětlivé choroby savčího subjektu.

11. Farmaceutický prostředek pro léčení alergických nebo zánětlivých chorob savčího subjektu, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství N-hydroxymočoviny nebo její farmaceuticky vhodné soli podle nároku 1 a farmaceuticky vhodný nosič.