NO310288B1 - N-hydroksyurea-derivater som anti-inflammatoriske midler, anvendelse derav og farmasöytisk preparat - Google Patents

N-hydroksyurea-derivater som anti-inflammatoriske midler, anvendelse derav og farmasöytisk preparat Download PDF

Info

Publication number
NO310288B1
NO310288B1 NO19975726A NO975726A NO310288B1 NO 310288 B1 NO310288 B1 NO 310288B1 NO 19975726 A NO19975726 A NO 19975726A NO 975726 A NO975726 A NO 975726A NO 310288 B1 NO310288 B1 NO 310288B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
dihydro
phenyloxazol
hydroxyurea
phenyl
mmol
Prior art date
Application number
NO19975726A
Other languages
English (en)
Other versions
NO975726L (no
NO975726D0 (no
Inventor
Akemi Ando
Rodney W Stevens
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Priority to NO19975726A priority Critical patent/NO310288B1/no
Publication of NO975726D0 publication Critical patent/NO975726D0/no
Publication of NO975726L publication Critical patent/NO975726L/no
Publication of NO310288B1 publication Critical patent/NO310288B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/14—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye /V-hydroksyurinstoff-forbindelser, anvendelse derav og farmasøytisk preparat. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse hemmer virkningen av lipoksygenase-enzym og er nyttige for behandling eller lindring av inflammatoriske sykdommer, allergi og kardiovaskulære sykdommer hos pattedyr.
Arachidonsyre er kjent som den biologiske forløper for flere grupper endogene metabolitter, prostaglandiner omfattende prostacykliner, tromboksaner og leukotriener. Første trinn i arachidonsyre-metabolisme er frigjøring av arachidonsyre og beslektede, umettede fettsyrer fra membran- fosfolipider, via virkningen av fosfolipase A2. Arachidonsyre blir deretter metabolisert enten med cyklooksygenase for å produsere prostaglandiner og thromboksaner eller med lipoksygenase for å danne hydroperoksy-fettsyrer som videre kan metaboliseres til leukotriener. Leukotriener er implisert i patofysiologien ved inflammatoriske sykdommer, omfattende reumatoid artritt, gikt, astma, ischemi-reperfusjonsskade, psoriasis og inflammatoriske tarm- sykdommer og er gjenstand for mange oversiktsartikler. Et hvilket som helst medikament som hemmer lipoksygenase er forventet å medføre betydningsfull ny terapi, både for akutte og kroniske inflammatoriske lidelser (Se H.Masamune og L.S.Melvin, Sr., Annual Reports i Medicinal Chemistry: 24 (1989) s.71-80 (Academic), B.J.Fitzsimmons og J.Rokach, Leukotrienes and Lipoxygenases
(1989) s. 427-502 (Elsevier)) og D.G. Batt, Progress in Med. Chem,29 (1992) s 1.
WO 92/22543(1992) beskriver A/-hydroksyurinstoff- og hydroksamsyre-forbindelser som inhibitorer for lipoksygenase-enzymet.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en forbindelse, kjennetegnet ved følgende kjemiske formel:
og farmasøytisk godtagbare salter derav, hvor
A er C1-C4 alkylen, CH(R), CH(R)CH2 eller CH(R)CH2CH2, hvor R er metyl eller etyl;
m er én og n er null eller én;
R1 og R2 er hver hydrogen, C1-C4 alkyl eller C2-C6 alkenyl;
X er O eller S;
YerO, S, CH=CH eller C^C;
Ar1 er fenyl eller fenyl mono-substituert med halogen, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoksy, C1-C4 halogen-substituert alkyl eller C1-C4 halogen-substituert alkoksy; og
Ar2 er fenylen, pyridylen eller fenylen mono- eller di-substituert med
halogen, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoksy, C1-C4 halogen-substituert alkyl eller C1-C4 halogen-substituert alkoksy.
Spesielt foretrukne individuelle forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er: (+)-A/-[3-[3-(4,5-dihydro-4(R)-fenyloksazol-2-yl)fenyl]-2-propyn-1-yl]-A/- hydroksy-A/'-metylurinstoff; (+)-A/-[3-[3-[4,5-dihydro-4(R)-(4-fluorfenyl)oksazol-2-yl]fenyl]-2-propyn-1-yl]-/V-hydroksyurinstoff; (-)-/V-[3-[3-(4,5-dihydro-4(f?)-fenyloksazol-2-yl)-2-fluorfenyl]-2-propyn-1-yl]-A/- hydroksyurinstoff; A/-[4-[3-(4,5-dihydro-5-fenyloksazol-2-yl)fenyl]-3-butyn-2-yl]-A/-hydroksyurinstoff; (-)-A/-1-[2-[3-(4,5-dihydro-(4R)-fenyloksazol-2-yl)fenoksy]etyl]-A/-hydroksyurinstoff;
(+)-/V-1-[2-[3-(4,5-dihydro-4(R)-fenyloksazol-2-yl)-5-fluorfenoksy]etyl]-A/-
hydroksyurinstoff; og
A/-1-[2-[3-[4,5-dihydro-4(f?)-fenyloksazol-2-yl]-2-fluorfenoksy]etyl]-A/-hydroksyurinstoff.
I denne søknaden betyr betegnelsen "halogen" rester avledet fra elementene
fluor, klor, brom eller jod.
Betegnelsen "farmasøytisk godtagbare salter" betyr (1) base-salter av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse inneholdende ikke-toksiske kationer, omfattende, men ikke begrenset til, kationer basert på alkali- og jordalkalimetaller, så som natrium, litium, kalium, magnesium og lignende, så vel som ikke-toksiske ammonium-, substituert ammonium- og kvaternær ammonium-kationer, omfattende, men ikke begrenset til, ammonium, tetrametylammonium, tetraetylammonium, metylammonium, dietylammonium, trimetylammonium, trietylammonium og lignende eller (2) syreaddisjonssalter av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse inneholdende ikke-toksiske syrer, omfattende, men ikke begrenset til, hydroklorid-, sulfat-eller bisulfat-, fosfat- eller syrefosfat-, acetat-, fumarat-, glukonat-, laktat-, maleat-, succinat-, tartrat-, metansulfonat-, benzensulfonat-, toluensulfonat- og formiatsalter.
Betegnelsen "halogen-substituert alkyl" betyr en alkylrest substituert med ett eller flere halogenatomer omfattende, men ikke begrenset til, klormetyl, 1-fluoretyl, trifluormetyl og lignende. Den foretrukne halogensubstituerte alkylgruppe er trifluormetyl.
Betegnelsen "halogen-substituert alkoksy" skal bety en alkoksyrest substituert med ett eller flere halogenatomer omfattende, men ikke begrenset til, klormetoksy, 2-kloretoksy, difluormetoksy, trifluormetoksy og lignende. Den foretrukne halogensubstituerte alkoksy-gruppe er trifluormetoksy.
De nye hydroksyurinstoffer med formel (I) kan fremstilles ved en rekke syntesemetoder som er velkjent for fagfolk på området.
Ved én utførelsesform fremstilles forbindelser med formel (I) i henhold til reaksjonen angitt i skjema 1. I skjemaet ovenfor er Q
og R1, R2, Ar1, Ar2, X, Y, A, n og m er som ovenfor definert.
I reaksjonen i skjema 1 blir forbindelsene (I) oppnådd ved behandling av hydroksylaminet (II) med et trialkylsilyl-isocyanat, så som trimetylsilyl- isocyanat eller et alkyl- eller alkenyl-isocyanat med formelen R6-N=C=0 i et reaksjons-inert oppløsningsmiddel. Egnede oppløsningsmidler som ikke reagerer med reaktanter og/eller produkter er for eksempel tetrahydrofuran (THF), dioksan, diklormetan (CH2CI2) eller benzen. Det foretrukne temperatur-området er fra omgivelsestemperatur til tilbakeløpstemperaturen til oppløsningsmidlet, f.eks. 15 til 80 °C , men om nødvendig kan lavere eller høyere temperaturer anvendes. Reaksjonen kan lett overvåkes ved tynnskikts-kromatografi- (TLC) teknikker. Reaksjonstiden er generelt fra noen få minutter til flere timer.
En alternativ fremgangsmåte anvender behandling av (II) med gassformig hydrogenklorid i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel så som benzen eller toluen og deretter etterfølgende behandling med fosgen. Reaksjonstemperaturer er vanligvis i området fra omgivelsestemperatur til kokepunktet for oppløsningsmidlet, f.eks. 15 til 100°C, men om nødvendig kan lavere eller høyere temperaturer anvendes. Mellomproduktet klorformamid blir ikke isolert, men underkastet en (dvs. in situ) reaksjon med et passende amin (HNR1R2), så som ammoniakk eller metylamin. Reaksjonen kan lett overvåkes ved TLC og reaksjonstiden er generelt fra noen få minutter til flere timer.
Et addisjonssalt av hydroksylaminet (II) kan også omsettes med et alkalimetall-cyanat, så som kaliumcyanat, i for eksempel vann, hvilket gir en forbindelse med formel (I) hvor R1 og R2 er hydrogen.
Ovennevnte hydroksylamin (II) kan lett fremstilles ved standard syntesemetoder fra en tilsvarende karbonyl-forbindelse, dvs. keton eller aldehyd, alkoholforbindelse eller halogenforbindelse. For eksempel kan en egnet karbonylforbindelse omdannes til oksimet og deretter reduseres til det ønskede hydroksylamin (II) med et egnet reduksjonsmiddel (se for eksempel R.F. Borch et al, J. Amer. Chem. Soc, 1971, 93, s. 2897). Reduksjonsmidler som kan velges, kan være, men er ikke begrenset til, natriumcyanoborhydrid og boran-komplekser så som boran-pyridin, boran-trietylamin og boran-dimetylsulfid. Trimetylsilan i trifluoreddiksyre (TFA) kan imidlertid også anvendes.
Alternativt kan hydroksylaminet (II) lett fremstilles ved behandling av den tilsvarende alkohol (Q-OH) med foreksempel A/,0-bis(fe/t-butoksykarbonyl)-hydroksylamin under Mitsunobu-type reaksjonsbetingelser fulgt av syre-katalysert hydrolyse (for eksempel, ved anvendelse av TFA eller HCI-MeOH løsning) av det A/,0-beskyttede mellomprodukt (se JP (KOKAI) 45344/1989). Et egnet kondenseringsmiddel for Mitsunobu-reaksjonen er di-(Ci-C4)alkyl-azodikarboksylat i nærvær av et triarylfosfin, for eksempel dietyl- azodikarboksylat i nærvær av trifenylfosfin. Reaksjonsinerte oppløsningsmidler som kan anvendes, omfatter CH2CI2, THF, dimetylformamid eller toluen. Reaksjonstemperaturen er fortrinnsvis i området 0°C til tilbakeløpstemperaturen til oppløsningsmidlet, f.eks. 0 til 100°C, men om nødvendig kan lavere eller høyere temperaturer anvendes. Reaksjonen kan lett overvåkes ved TLC. Reaksjonstiden er generelt fra noen få minutter til flere timer.
Ovennevnte hydroksylamin (II) kan også fremstilles fra en egnet halogenid-forbindelse (f.eks. Q-CI) ved omsetning med O-beskyttet hydroksylamin og etter-følgende avbeskyttelse (se W. P. Jackson et. al., J. Med. Chem., 1989, 3_1. s. 499).
Hydroksylaminet med formel (II) oppnådd ved ovennevnte representative metode blir isolert ved standard metoder og rensning kan utføres ved konvensjonelle metoder, så som omkrystallisering og kromatografi.
Ved en annen utførelsesform kan forbindelser med formel (I) fremstilles som illustrert i Skjema 2. Q er som ovenfor definert og R3 er fenyl, monosubstituert fenyl eller C1-C4 alkyl og R4 er fenyl eller monosubstituert fenyl.
I reaksjonssekvensen i Skjema 2 blir forbindelsene (I) oppnådd ved behandling av alkoholen (III) under Mitsunobu-reaksjonsbetingelser med et egnet A/,0-bis-(karboksy)hydroksylamin, fortrinnsvis A/,0-bis(fenoksykarbonyl)hydroksylamin og etterfølgende omdannelse av det resulterende produkt (IV) til (I) ved behandling med et passende amin (HNPJR2) så som ammoniakk, metylamin eller dimetylamin (A. O. Stewart og D. W. Brooks., J. Org. Chem., 1992, 57, s. 5020) i fravær eller nærvær av et reaksjonsinert oppløsningsmiddel. Reaksjonsinerte oppløsningsmidler som kan velges, omfatter vann, metanol, etanol, THF og benzen. Reaksjonstemperaturen er fortrinnsvis i området -78°C til tilbakeløpstemperaturen til oppløsningsmidlet, men om nødvendig kan lavere eller høyere temperaturer anvendes. Reaksjonen kan lett overvåkes ved TLC. Reaksjonstiden er generelt fra noen få minutter til flere timer. Et egnet kondenseringsmiddel for Mitsunobu-reaksjonen er di-(Ci-C4)alkyl- azodikarboksylat i nærvær av et triarylfosfin, for eksempel dietylazodikarboksylat i nærvær av trifenylfosfin.
Når (Y)m er CsC kan hydroksylamin-mellomproduktet (II) fremstilles fra en egnet aryl-halogenid-forbindelse (VI, Z er Br eller I) eller triflat-derivat (VI, Z er OSO2CF3) og et tilsvarende A/,0-beskyttet alkynyl-hydroksylamin (f.eks, /V.O-bis-(ferf-butoksykarbonyl)prop-2-yn-1-ylhydroksylamin og lignende) ved en koblingsreaksjon i nærvær av en palladium-katalysator (f.eks., Pd(PPh3)2Cl2, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2Cl2-Cul, etc.) og etterfølgende avbeskyttelse. Alternativt kan hydroksylamin-mellomproduktet (II) fremstilles fra en egnet aryl- halogenid-forbindelse (dvs. et bromaryl- eller jodarylderivat og lignende) eller triflatderivat og en tilsvarende alkynyl-alkohol (f.eks. propargylalkohol og lignende) ved en koblingsreaksjon i nærvær av en palladiumkatalysator (f.eks., Pd(PPh3)2Cl2, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2Cl2-Cul, etc). Den oppnådde alkohol kan omdannes til (II) som beskrevet ovenfor.
Når (Y)m er oksygen eller svovel kan hydroksylamin-mellomproduktet (II) fremstilles ved en alkyleringsreaksjon fra en egnet fenol- eller tiofenol-forbindelse (VI, Z er OH eller SH) og en egnet alkylhalogenid- eller alkyl-sulfonyloksy-forbindelse (f.eks., 2-(beskyttet hydroksy)etyl-bromid), fulgt av fjernelse av beskyttelsesgruppen, hvilket gir (III). Den oppnådde alkohol kan omdannes til (II) som beskrevet ovenfor. Når alkylhalogenid- eller alkyl- sulfonyloksy-forbindelsen blir omsatt med fenol eller tiofenol, blir vanligvis et alkali- eller jordalkalimetall-karbonat, -hydroksyd eller -hydrid så som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, natriumhydrid eller kaliumhydrid anvendt. Egnede oppløsningsmidler som ikke reagerer med reaktantene og/eller produktene er for eksempel A/,A/-dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, aceton eller THF. Reaksjonstemperaturen er fortrinnsvis i området fra omgivelsestemperatur til tilbakeløpstemperaturen til oppløsningsmidlet, f.eks. 15 til 150°C, men om nødvendig kan lavere eller høyere temperaturer anvendes. Reaksjonen blir lett overvåket ved tynnskikts- kromatografi- (TLC) teknikker. Reaksjonstiden er generelt fra noen få minutter til flere timer.
Farmasøytisk godtagbare base-salter av forbindelser med formel (I) kan fremstilles ved metoder velkjent for fagfolk på området, for eksempel ved å bringe forbindelsen i kontakt med en støkiometrisk mengde av et passende alkali- eller jordalkalimetall- (natrium, litium, kalium, kalsium og magnesium) hydroksyd eller -alkoksyd i vann eller et passende organisk oppløsningsmiddel så som etanol, isopropanol eller lignende. Noen av forbindelsene med formel (I) kan danne syreaddisjonssalter ved at forbindelsen bringes i kontakt med en egnet ikke-toksisk syre. Eksempler på egnede syreaddisjonssalter er hydroklorid, sulfat eller bisulfat, fosfat eller syrefosfat, acetat, fumarat, glukonat, laktat, maleat, succinat, tartrat, metansulfonat, benzensulfonat, toluensulfonat og formiat. Farmasøytisk godtagbare salter av forbindelsene med formel (I) kan isoleres ved etterfølgende utfelling eller ved fjernelse av oppløsningsmidlet ved inndampning.
Mellomproduktene (VI) kan anvendes for fremstilling av forbindelser med formel (I), hvor Ar1, Ar2, X og n er som ovenfor definert og Z er halogen, (fortrinnsvis brom eller jod), OH, SH, SR5, OR5 eller CH20R5, hvor R5 er en egnet beskyttelsesgruppe, fortrinnsvis benzyl, 4-metoksy-fenyl eller fe/f-butyldimetylsilyl.
Nevnte mellomprodukt (VI), hvor Z er halogen, SR5, OR5 eller CH20R5, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (V) med et dehydratiserings-middel så som et di-(C-|-C4)alkyl azo-dikarboksylat i nærvær av et triarylfosfin, for eksempel, dietyl-azodikarboksylat i nærvær av trifenylfosfin eller alternativt tionylklorid. Egnede oppløsningsmidler som ikke reagerer med reaktantene og/eller produktene, er for eksempel THF, CH2CI2 eller benzen. Reaksjonstemperaturen er fortrinnsvis i området fra 0°C til tilbakeløpstemperaturen til oppløsningsmidlet, f.eks. 0°C til 80°C, men om nødvendig kan lavere eller høyere temperaturer anvendes. Reaksjonen kan lett overvåkes ved tynnskiktskromatografi- (TLC) teknikker. Reaksjonstiden er generelt fra noen få minutter til flere timer.
Avbeskyttelse av den egnede beskyttelsesgruppen R5 vil variere med valg av beskyttelsesgruppe. Således kan for eksempel en arylmetyl-gruppe så som en benzylgruppe, fjernes ved for eksempel hydrogenolyse over en katalysator så som palladium-på-trekull. Alternativt kan en beskyttelsesgruppe så som 4-metoksyfenyl fjernes oksydativt med for eksempel cerium(IV)-ammoniumnitrat. En trialkylsilyl-eller en aryldi-alkylsilyl- gruppe så som te/f-butyldimetylsilyl eller dimetylfenylsilyl kan for eksempel fjernes ved behandling med en egnet syre så som saltsyre, svovelsyre eller TFA eller med et alkalimetall- eller ammoniumfluorid som for eksempel natriumfluorid eller fortrinnsvis tetrabutylammoniumfluorid.
Forbindelsene med formel (I) og de forskjellige mellomproduktene blir isolert ved standard metoder og rensning kan utføres ved konvensjonelle metoder, så som omkrystallisering og kromatografi.
Forbindelsene med formel (I) inneholder ett eller flere asymmetri-sentere og kan derfor eksistere i forskjellige stereoisomere former. Foreliggende oppfinnelse omfatter alle slike mulige stereomerer, både i deres rene tilstand og som blandinger derav.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse hemmer aktiviteten til 5-lipoksygenase-enzymet. Denne hemning kan demonstreres in vitro ved forsøk hvor det anvendes heparinisert humant fullblod (HWB), i henhold til metoden beskrevet i Br. J. Pharmacol. : 99, s 113-118 (1990), som bestemmer virkningen av forbindelsene på metabolismen av arachidonsyre. I disse testene viser noen foretrukne forbindelser ICso-verdier på 0,1 til 5 uM i HWB- forsøk når det gjelder lipoksygenase-aktivitet.
In vivo virkningen etter oral administrering av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse til ICR-hannmus kan bestemmes ved anvendelse av PAF dødelighets-forsøk på lignende måte som beskrevet av J. M. Young et al. ( J. M. Young, P. J. Maloney, S. N. Jubb og J. S. Clark, Prostaglandins, 30, s 545(1985); M. Criscuoli og A. Subissi, Br. J. Pharmac, 90, p 203 (1987); H. Tsunoda, S. Abe, Y. Sakuma, S. Katayama og K. Katayama, Prostaglandins Leukotrienes and Essential FattyAcids, 39, s 291 (1990)). I denne testen har noen foretrukne forbindelser ED50-verdier i området 1 til 10 mg/kg.
Evnen som forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har til å hemme 5-lipoksygenase-enzymet gjør dem nyttige for å kontrollere symptomer fremkalt av endogene metabolitter fra arachidonsyre hos et pattedyr. Forbindelsene er derfor verdifulle for forhindring og behandling av sykdomstilstander hvor akkumulering av arachidonsyre-metabolitter er den forårsakende faktor, f.eks. allergisk bronkial astma, hud-lidelser, reumatoid artritt og osteoartritt. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse og deres farmasøytisk godtagbare salter er således av spesiell nytte ved behandling eller forhindring av inflammatoriske sykdommer hos et menneske.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av medisinske lidelser hos et pattedyr, for hvilke det er behov for en 5-lipoksygenase-inhibitor.
Det er videre beskrevet farmasøytisk preparat for behandling av en allergisk eller inflammatorisk lidelse hos et pattedyr, kjennetegnet ved omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 og en farmasøytisk godtagbar bærer.
For behandling eller forhindring av de forskjellige lidelser beskrevet ovenfor kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse administreres til et menneske enten
alene eller fortrinnsvis sammen med farmasøytisk godtagbare bærere eller fortynningsmidler i et farmasøytisk preparat i henhold til standard farmasøytisk praksis.
Forbindelsene kan administreres til mennesker ved forskjellige konvensjonelle administreringsveier, omfattende oral og parenteral. Når forbindelsene blir admini-strert oralt til mennesker for behandlingen eller forhindring av en inflammatorisk sykdom, kan doseområdet være fra ca. 0,1 til 20 mg/kg kroppsvekt til individet som skal behandles pr. dag, fortrinnsvis fra ca. 0,5 til 15 mg/kg kroppsvekt pr. dag, i enkle eller oppdelte doser. Hvis parenteral administrering er ønsket, vil en effektiv dose være fra ca. 0,05 til 5 mg/kg kroppsvekt til mennesket som skal behandles pr. dag.
I noen tilfeller kan det være nødvendig å anvende doser utenfor disse grenser, ettersom dosene nødvendigvis vil variere etter alder, vekt og respons hos den individuelle pasient så vel som etter alvorlighetsgraden av pasientens symptomer og styrken til den spesielle forbindelse som administreres.
For oral administrering kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse og deres farmasøytisk godtagbare salter for eksempel administreres i form av tabletter, pulvere, pastiller, siruper eller kapsler eller som en vandig løsning eller suspensjon. Når det gjelder tabletter for oral anvendelse omfatter bærere som er vanlig anvendt, laktose og maisstivelse. Ytterligere smøremidler så som magnesiumstearat blir normalt tilsatt. Når det gjelder kapsler er nyttige fortynningsmidler laktose og tørret maisstivelse. Når vandige suspensjoner er ønsket for oral anvendelse blir den aktive bestanddel kombinert med emulgerings- og suspenderingsmidler. Om ønsket kan visse søtningsmidler og/eller smaksgivende midler tilsettes. For intramuskuær, intra-peritoneal, subkutan og intravenøs anvendelse blir sterile løsninger av den aktive bestanddel vanligvis fremstilt og pH i løsningene må være passende regulert og bufret. For intravenøs anvendelse må den totale konsentrasjonen av den oppløste bestanddelen kontrolleres slik at preparatet gjøres isotonisk.
EKSEMPLER
Foreliggende oppfinnelse illustreres av de følgende eksempler. Det skal
imidlertid forstås at oppfinnelsen ikke er begrenset til de spesifikke detaljene i disse eksempler. Proton-kjernemagnetiske resonansspektra (NMR) ble målt ved 270 MHz hvis ikke annet er angitt og topp-posisjoner er uttrykt i deler pr. million (ppm) nedfelts fra tetrametylsilan. Topp-formene er betegnet som følger: s - singlett, d - dublett, t - triplett, m -multiplett og br - bred.
Eksempel 1
(+)-A/-[3-[3-(4,5-dihydro-4(/?)-fenyloksazol-2-yl)fenyl]-2-propyn-1-yl]-W-hydroksyurinstoff
A. (+)-2-(3-jodbenzamido)-2(R)-fenyletan-1 -ol
Til en kraftig omrørt løsning av 3-jodbenzoylklorid (16,79 g, 63 mmol) i diklormetan (300ml) ble raskt satt en oppløsning av (R)-(-)-2-fenylglycinol (8,64g, 63mmol) i diklormetan (50 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer og råproduktet oppsamlet ved filtrering. Omkrystallisering fra isopropyl- alkohol ga (+)-2-(3-jodbenz-amido)-2(R)-fenyletan-1-ol som hvite nåler (14,74 g, 64 %).
Sm.p.: 154-156 °C
IR (KBr) v: 3400, 3300, 1635, 1538, 700 cm- <1>.
<1>H NMR (CDCI3) 5: 8,14 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,4 - 7,3 (m, 5H), 7,19 (t, J = 7 Hz, 1H), 6,78 (br. s, 1H), 5,3 - 5,2(m, 1H), 4,02 (d, J = 5 Hz, 2H), 2,35 (br. s, 1H).
[a]D: = +52,3° (c = 0,44, DMF)
B. (+)-4,5-dihydro-2-(3-jodfenyl)-4(R)-fenyloksazol
Til en blanding av (+)-2-(3-jodbenzamido)-2(R)-fenyletan-1-ol (14,70 g, 40 mmol) og trifenylfosfin (13,64 g, 52 mmol) i tørr tetrahydrofuran (350 ml) ble dråpevis satt en oppløsning av dietyl-azodikarboksylat (10,52 g, 52 mmol) i tørr tetrahydrofuran (15 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer og flyktig stoff ble fjernet ved avdampning. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med etylacetat-heksan (1:8), hvilket ga (+)-4,5-dihydro-2-(3-jodfenyl)-4(R)-fenyloksazol (7,81 g, 56 %) som en væske.
IR (film) v: 3080, 3020, 2960, 2900, 1645, 1560, 1355, 955, 820, 800 cm- 1.
1H NMR (CDCI3) 8: 8,41 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 8, 1,5 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8, 1,5 Hz, 1H), 7,42-7,24 (m, 5H), 7,18 (t, J = 8 Hz, 1H), 5,39 (dd, J = 10, 8,5 Hz, 1H), 4,80 (dd, J = 10, 8,5 Hz, 1H), 4,29 (t, J = 8,5 Hz, 1H).
[<x]d: =+11,42° (c = 0,42, CH2CI2)
C. W,0-di(fetr-butoksykarbonyl)-[3-[3-(4,5-dihydro-4(R)-fenyloksazol-2-yl)-fenyl]-2-propyn-1-yl]hydroksylamin
En blanding av (+)-4,5-dihydro-2-(3-jodfenyl)-4(R)-fenyloksazol (7,76 g, 22,2 mmol), [A/,0-di(tent-butoksykarbonyl)-2-propyn-1-yl]hydroksylamin (9,03g, 33,3mmol) og bis(trifenylfosfin)palladium (ll)klorid (780 mg, 1,1 mmol) itrietylamin (30 ml), ble omrørt i 1 time under en nitrogenatmosfære, Cul (420 mg, 2,2 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 16 timer. Uoppløselig materiale ble fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Det resulterende residuum ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med etylacetat-heksan = 1:7, hvilket ga A/,0-di(fert-butoksy-karbonyl)-[3-[3-(4,5-dihydro-4(R)-fenyloksazol-2-yl)fenyl]-2-propyn-1-yl]-hydroksylamin (7,6 g, 70 %) som sprø, gråhvite flak.
1H NMR (CDCl3)5: 8,11 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 8, 1,5 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8, 1,5 Hz, 1H), 7,40 - 7,28 (m,6H), 5,39 (dd, J = 10, 7 Hz, 1H), 4,80 (dd, J = 10, 7 Hz, 1H), 4,56 (br.s, 2H), 4,28 (t, J = 10 Hz, 1H), 1,53 (s, 9H), 1,51 (s, 9H).
D. (+)-/V-[3-[3-(4,5-dihydro-4(R)-fenyloksazol-2-yl)fenyl]-2-propyn-1-yl]-/V-hy d ro ksy u ri nstoff
Til en oppløsning av A/,0-di(fenSbutoksykarbonyl)-[3-[3-(4,5-dihydro-4(f?)-fenyl-oksazol-2-yl)fenyl]-2-propyn-1-yl]hydroksylamin (1,99 g, 4 mmol) i diklormetan (30 ml) avkjølt til 0 °C ble langsomt satt trifluoreddiksyre (10 ml). Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur, ble omrørt ytterligere 30 min. og deretter hellet i en mettet, vandig NaHC03-løsning (100 ml). Blandingen ble ekstrahert med diklormetan (3 x 30 ml) og den organiske fasen vasket med saltvann (20 ml), tørret (MgS04) og inndampet. Det resulterende residuum ble oppløst i tetrahydrofuran (20 ml) og trimetylsilyl-isocyanat (0,84 ml, 6,3 mmol) ble tilsatt. Etter omrøring i 10 min. ble produktet utfelt. Metanol (1 ml) ble tilsatt, og oppløsningsmidlet ble fjernet ved avdampning. De resulterende faste stoffer ble omkrystallisert fra etylacetat, hvilket ga tittelforbindelsen (0,98 g, 72 %) som et hvitt, fast stoff.
Sm.p.: 182-183,5 °C (dekomp.)
IR (KBr) v: 3800, 3500, 1640, 1440, 1100, 995, 950, 700 cm-1.
1H NMR (DMSO-d6) 5: 9,65 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 8Hz, 1H), 7,46 - 7,28 (m, 5H), 6,58 (s, 2H), 5,42(dd, J = 8,5, 10 Hz, 1H), 4,86 (dd, J = 8,5, 10 Hz, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,21 (t, J = 8,5 Hz, 1H).
Nd: =+1,7° (c = 0,18, DMF)
Element-analyse:
Beregnet: C: 67,33 %; H: 5,14 %; N: 12,4 %
Funnet: C; 67,57 %; H: 5,17 %; N: 12,17%
Eksempel 2
(+)-/V-[3-[3-(4,5-dihydro-4(R)-fenyloksazol-2-yl)fenyl]-2-propyn-1-yl]-yV-hy d roksy- W-metyl u rinstoff
Tittelforbindelsen ble fremstilt på lignende måte som eksempel 1 ved anvendelse av metylisocyanat istedenfor trimetylsilyl-isocyanat, som hvitt fast stoff (omkrystallisert fra etylacetat / metanol).
Sm.p.: 173,1 -174,8 °C
IR (KBr) v: 3360, 3100, 2850, 1670, 1640, 1540, 1410, 1340, 1100, 990, 950 cm-<1. >1H NMR (DMSO-d6) 5: 9,59(s, 1H), 7,92(d, J=7,7Hz, 2H), 7,61 (d, J=7,7Hz, 1H), 7,52(t, J=7,3Hz, 1H), 7,39-7,31 (m, 1H), 7,29-7,28(m, 5H), 5,42(dd, J=8, 10Hz, 1H), 4,90-4,82(m, 1H), 4,34(s, 2H), 4,25-4,18(m, 1H), 2,61(d, J=4,8Hz, 3H).
[a]o: =+11,0° (c = 0,2, metanol)
Eksempel 3
(+)-A/-[3-[3-(4,5-dihydro-4(R)-fenyloksazol-2-yl)fenyl]-2-propyn-1-yl]-/V'-etyl-W-hydroksyurinstoff
Tittelforbindelsen ble fremstilt på lignende måte som eksempel 1 ved anvendelse av etyl-isocyanat istedenfor trimetylsilyl-isocyanat, som hvitt fast stoff (omkrystallisert fra etylacetat / heksan).
Sm.p.: 141,2-143,0 °C
IR (KBr) v: 3330, 3150-2850, 1670, 1660, 1530, 1440, 1340, 1240, 1100, 990, 950 cm-1.
lHNMR(DMSO-d6)8: 9,59 (s,1H), 7,92 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,62-7,17(m, 8H), 5,42 (t, J = 8 Hz, 1H), 4,86 (t, J = 8,8Hz, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,21 (t, J = 8 Hz, 1H), 3,13-3,03 (m, 2H), 1,01 (t, 7,3 Hz, 3H).
[a]o: = +8,0° (c = 0,2, metanol)
Eksempel 4
(+)-/V-[3-[3-(4,5-dihydro-4(R)-fenyloksazol-2-yl)fenyl]-2-propyn-1-yl]-/V-hydroksy-> W-isopropylurinstoff
Tittelforbindelsen ble fremstilt på lignende måte som eksempel 1 ved anvendelse av isopropyl isocyanat istedenfor trimetylsilyl-isocyanat, som hvitt fast stoff (omkrystallisert fra etylacetat / heksan).
Sm.p.: 111,8-112,9 °C (dekomp.)
IR (KBr) v: 3420, 3250, 2970, 1670, 1640, 1510, 1350, 1230, 1100, 1000, 950 cm-1. 1H NMR (DMSO-d6) 5: 9,61 (s, 1H), 7,94-7,90(m, 3H), 7,61-7,52(m, 1H), 7,49-7,28 (m, 5H), 6,85(d, J=8,4Hz, 1H), 5,42(dd, J=8,4, 9,9Hz, 1H), 4,86(dd, J=8,4, 9,90Hz, 1H), 4,33(s, 2H), 4,20(t, J=8,4Hz, 1H), 3,81-3,73(m, 1H), 1,08(d, J=6,6Hz, 6H).
[a]p: = +12,0° (c = 0,2, metanol)
Eksempel 5
(-)-A/-[3-[3-(4,5-dihydro-4(S)-fen<y>loksazol-2-<y>l)fen<y>l]-2-<p>rop<yn>-1-<y>l]-W-hydroksyurinstoff
Tittelforbindelsen ble fremstilt på lignende måte som eksempel 1 ved anvendelse av (S)-(+)-2-fenylglycinol istedenfor (R)-(-)-2-fenylglycinol, som hvitt fast stoff (omkrystallisert fra etanol).
Sm.p.: 186,7 -188,0 °C (dekomp.)
IR (KBr) v: 3800, 3500, 1640, 1440, 1100, 995, 950, 700 cm- 1.
1H NMR (DMSO-d6) 8: 9,65 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,46 - 7,28 (m, 5H), 6,58 (s, 2H), 5,42(dd, J = 8,5, 10 Hz, 1H), 4,86 (dd, J = 8,5, 10 Hz, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,21 (t, J = 8,5 Hz, 1H).
Eksempel 6
(-)-A/-[3-[3-(4,5-dihydro-4(S)-fenyloksazol-2-yl)fenyl]-2-propyn-1-yl]-/V-hydroksy-W-etylurinstoff
Tittelforbindelsen ble fremstilt på lignende måte som eksempel 5 ved anvendelse av metyl-isocyanat istedenfor trimetylsilyl-isocyanat, som hvite nåler (omkrystallisert fra etylacetat).
Sm.p.: 163-165 °C
IR (KBr) v: 3400, 1670, 1640, 700 cm-1.
1H NMR (DMSO-d6) 8: 9,56 (s,1H), 7,94 (s,1H), 7,93 (d,J=8 Hz,1H), 7,58 (t,J =8 Hz, 1H), 7,52 (t,J=8 Hz,1H), 7,44-7,28 (m,5H), 7,14 (q,J=5 Hz,1H), 5,41 (dd,J=8,5,10 Hz, 1H), 4,89 (dd,J=8,5,10Hz,1H), 4,34 (s,2H), 4,21 (t,J =8,5 Hz,1H), 2,61 (d,J=5 Hz,3H)
Eksempel 7
(+)-/V-[3-[3-[4,5-dihydro-4(R)-(4-fluorfenyl)oksazol-2-yl]fenyl]-2-propyn-1-yl]-/V-hydroksyurinstoff
Tittelforbindelsen ble fremstilt på lignende måte som eksempel 1 ved anvendelse av (R)-(-)-2-(4-fluorfenyl)glycinol istedenfor (f?)-(-)-2-fenylglycinol, som hvitt fast stoff (omkrystallisert fra etylacetat / metanol).
Sm.p.: 180,9- 181,4 °C
IR (KBr) v: 3420, 3200-3300, 2850, 1640, 1510, 1440, 1240, 1100, 990,
950 cm-1.
1H NMR (DMSO-d6) 5: 9,64(s, 1H), 7,94-7,91 (m, 2H), 7,63-7,61 (m, 1H), 7,52(t, J=7,7Hz, 1H), 7,35(dd, J=5,5, 8,8Hz, 2H), 7,19(t, J=8,8Hz, 2H), 6,58(s, 2H), 5,44(t, J=8,4Hz, 1H), 4,86(t, J=8,4Hz, 1H), 4,34(s, 2H), 4,19(t, J=8,4Hz, 1H).
[a]D: = +6,5° (c = 0,2, metanol)
Eksempel 8
(-)-A/-[3-[3-(4,5-dihydro-4(R)-fenyltlazol-2-yl)fenyl]-2-propyn-1-yl]-/V-hydroksyurinstoff
A. W-(1-ferf-£)utyldimetylsilyloksy-2(R)-fenyletan-2-yl)-3-jodbenzamid
Til en blanding av (+)-2-(3-jodbenzamido)-2(f?)-fenyletan-1-ol (10 g, 27,2 mmol, fremstilt som i eksempel 1) og imidazol (4,6 g, 68 mmol) i A/,A/-dimetylformamid (50 ml) ble satt ferf-butyldimetylklorsilan (6,2 g, 41 mmol) i én porsjon. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer og deretter fordelt mellom etylacetat (100ml) og vann (100ml). Det vandige laget ble separert og ekstrahert med etylacetat (3 x 50ml). Den samlede organiske fase ble vasket med 1N HCI (100 ml), vandig mettet NaHCC-3-løsning (100 ml) og saltvann (100 ml), tørret (MgS04) og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende residuum ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med etylacetat / heksan
(= 1 : 8), hvilket ga A/-(1-ferf-butyldimetyl-silyloksy-2(R)-fenyletan-2-yl)-3-jodbenz-» amid (13,1 g, kvant.) som en blekgul væske.
1H NMR (CDCI3) 5: 8,19 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,39-7,20 (m, 6H), 6,99 (br. s, 1H), 5,24-5,21 (m, 1H), 4,06 (dd, J = 4,4, 10 Hz, 1H), 3,94 (dd, J =4,0, 10 Hz, 1H), 0,92 (s, 9H), 0,04 (s, 6H).
B. A/-(1-fetr-butyldimetylsilyloksy-2(/?)-fenyletan-2-yl)-3-jodbenztiamid
Til en oppløsning av A/-(1-terr-butyldimetylsilyloksy-2(R)-fenyletan-2-yl)-3-jod-benzamid (13,1 g, 27,2 mmol) i 1,2-dimetoksyetan (80ml) ble satt Lawesson's reagens (8,2 g, 20 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time og deretter ved 60 °C i 2 timer, avkjølt og hellet i vann (100 ml). Blandingen ble ekstrahert med CH2CI2 (2 x 50 ml), vasket med saltvann (100 ml), tørret (MgS04) og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med etylacetat / heksan (= 1 : 7), hvilket ga A/-(1-te:t-butyldimetylsilyloksy-2(R)-fenyl-etan-2-yl)-3-jodbenz-tiamid (4,99 g, 50 %) som en gul væske.
1H NMR (CDCI3) 5: 8,30 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,87-7,79 (m, 2H), 7,39-7,32 (m, 5H), 7,17 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 5,71 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 3,87-3,79 (m, 2H), 3,35 (dd, J = 9,5, 11 Hz, 1H), 0,9(s,6H), 0,3 (s, 9H).
C. 4,5-dihydro-2-(3-jodfenyl)-4(R)-fenyltiazol
Til en oppløsning av /V-(1-te/t-butyldimetylsilyloksy-2(R)-fenyletan-2-yl)-3-jod-benztiamid (8,1 g, 16 mmol) i THF (70 ml) ble dråpevis satt tetrabutyl-ammoniumfluorid (1 M i THF, 21 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer, oppløsningsmiddel ble fjernet ved avdampning og det resulterende residuum ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med etylacetat / n-heksan (= 1 : 7), hvilket ga 4,5-dihydro-2-(3-jodfenyl)-4(R)-fenyltiazol (2,46 g, 41 %). 1H NMR (CDCI3) 8: 8,30 (s, 1H), 7,88-7,80 (m, 2H), 7,39-7,31 (m, 5H), 7,17 (t, J = 8 Hz, 1H), 5,70 (t, J = 9 Hz, 1H), 3,83 (dd, J = 9, 11 Hz, 1H), 3,34 (dd, J = 9,5, 11 Hz, 1H).
Videre eluering med etylacetat / n-heksan (=1 : 1) ga 2-amino-A/-(3-jodbenztiazoyl)-2(R)-fenyletan-1-ol (0,75 g, 12 %).
1H NMR (CDCI3) 8: 8,28 (br. s, 1H), 8,12 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,82-7,72 (m, 2H), 7,44-7,30 (m, 5H), 7,14 (t, J = 8 Hz, 1H), 5,86-5,80 (m, 1H), 4,17-4,07 (m, 3H).
D. (-)-A/-[3-[3-(4,5-dihydro-4(R)-fenyltiazol-2-yl)fenyl]-2-propyn-1-yl]-A/-hydroksyurinstoff
Tittelforbindelsen ble fremstilt på lignende måte som eksempel 1 fra 4,5-dihydro-2-(3-jodfenyl)-4(R)-fenyltiazol, som et blekgult fast stoff (omkrystallisert fra
etylacetat / heksan).
Sm.p.: 154,6-156,8 °C
IR (KBr) v: 3400, 3300, 1640, 1440, 1090, 940 cm- 1.
1H NMR (DMSO-d6) 5: 9,65 (s,1H), 7,84 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,62-7,46 (m, 2H), 7,39-7,33 (m, 5H), 6,59 (s, 2H), 5,78 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,99 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 3,34-3,32 (m, 1H).
[cx]d: = -79° (c = 0,2, metanol).
Element-analyse:
Beregnet: C: 64,94 %; H: 4,88 %; N: 11,96 %
Funnet: C: 65,04 %; H: 4,74 %; N: 11,98%
Eksempel 9
A/'-allyl-A/-[3-[3-(4,5-dihydro-4(/?)-fenyltiazol-2-yl)fenyl]-2-propyn-1-yl]-A/- hydroksyurinstoff
Tittelforbindelsen ble fremstilt på lignende måte som eksempel 8 ved anvendelse av allyl-isocyanat istedenfor trimetylsilyl-isocyanat.
Sm.p.: amorft
IR (KBr) v: 3450, 3200, 1660, 1540, 1420, 910 cm-1.
1H NMR (DMSO-d6) 5: 9,66 (s,1H), 7,85-7,82 (m, 2H), 7,61-7,30 (m, 8H), 5,85-5,74 (m, 2H), 5,14-4,98 (m, 2H), 4,35 (s, 2H), 3,99 (dd, J = 9, 11 Hz, 1H), 3,68 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,33-3,27 (m, 1H).
Eksempel 10
(-)-A/-[3-[3-(4,5-dihydro-4(R)-fenyloksazol-2-yl)-2-fluorfenyl]-2-propyn-1-yl]-W-hy d ro ksy u ri nstoff
A. 4,5-dihydro-2-(2-fluor-3-jodfenyl)-4(f?)-fenyloksazol
4,5-dihydro-2-(2-fluor-3-jodfenyl)-4(R)-fenyloksazol ble fremstilt fra 2-fluor-3-jodbenzoylklorid på lignende måte som (+)-4,5-dihydro-2-(3-jodfenyl)-4(R)-fenyloksazol som beskrevet i Eksempel 1.
1H NMR (CDCI3) 5: 7,96 - 7,85 (m, 2H), 7,39 - 7,28 (m, 5H), 6,97 (t, J = 8 Hz, 1H), 5,43 (t, J = 10 Hz, 1H), 4,80 (dd, J = 8, 10 Hz, 1H), 4,29 (t, J = 8 Hz, 1H).
B. 3-[3-[4,5-dihydro-4(f?)-fenyloksazol-2-yl]-2-fluorfenyl]-2-propyn-1-ol
En blanding av 4,5-dihydro-2-(2-fluor-3-jodfenyl)-4(R)-fenyloksazol (2,28 g, 6,2 mmol), propargyl-alkohol (0,22 g, 12,4 mmol) og bis(trifenylfosfin)-palladium(ll)-klorid (220 mg, 1,1 mmol) i trietylamin (50 ml) ble omrørt i 1 time under en nitrogenatmosfære, Cul (420 mg, 2,2 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 16 timer. Uoppløselig materiale ble fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Det resulterende residuum ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med etylacetat-heksan (= 1 : 14), hvilket ga of 3-[3-(4,5-dihydro-4(R)-fenyloksazol-2-yl)-2-fluorfenyl]-2- propyn-1-ol (1,41 g, 77 %) som et gråhvitt fast stoff.
1H NMR (CDCI3) 5: 7,92 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,36 - 7,25 (m, 5H), 7,16 (t, J = 7 Hz, 1H), 5,43 (t, J = 10 Hz, 1H), 4,81 (t, J = 8 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 6 Hz, 2H), 4,32 (dd, J = 8, 10 Hz, 1H), 2,05 (t, J = 6 Hz, 1H).
C. A/,0-di(ferf-butoksykarbonyl)-[3-[3-(4,5-dihydro-4(R)-fenyloksazol-2-yl)-2-fIuorfenyl]-2-propyn-1-yl]hydroksylamin
Til en blanding av 3-[3-(4,5-dihydro-4(R)-fenyloksazol-2-yl)-2-fluorfenyl]-2-propyn-1-ol (1,41 g, 4,8 mmol), A/,0-bis(tert-butoksykarbonyl)hydroksylamin (1,11 g, 4,8 mmol) og trifenylfosfin (1,63 g, 6,2 mmol) i tørrtetrahydrofuran (350 ml) ble dråpevis satt en oppløsning av dietyl- azodikarboksylat (1,08 g, 6,2 mmol) i tørr tetrahydrofuran (15 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer og flyktig stoff ble fjernet ved inndampning. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med etylacetat-heksan (= 1 : 10), hvilket ga A/,0-di(te/t-butoksy-karbonyl)-[3-[3-(4,5-dihydro-4(R)-fenyloksazol-2-yl)-2-fluor-fenyl]-2-propyn-1-yl]-hydroksylamin (1,64 g, 67 %) som blekgule plater.
1H NMR (CDCI3) 5: 7,89 (dt, J = 2, 6 Hz, 1H), 7,55 (dt, J = 2, 6 Hz, 1H), 7,40 - 7,28 (m, 5H), 7,14 (t, J = 7 Hz, 1H), 5,42 (dd, J = 8, 10 Hz, 1H), 4,80 (dd, J = 8, 10 Hz, 1H), 4,59 (br. s, 2H), 4,28 (t, J = 8 Hz, 1H), 1,53 (s, 9H), 1,51 (s, 9H).
D. (-)-/V-[3-[3-(4,5-dihydro-4(R)-fenyloksazol-2-yl)-2-fIuorfenyl]-2-propyn-1-yl]-A/- hyd roksy u ri nstoff
A/,0-di(teAt-butoksykarbonyl)-[3-[3-(4,5-dihydro-4(R)-fenyloksazol-2-yl)-2-fluorfenyl]-2-propyn-1-yl]hydroksylamin ble opparbeidet til tittelforbindelsen på lignende måte som beskrevet i Eksempel 1, som et blekgult fast stoff (omkrystallisert fra etylacetat).
Sm.p.: 165,5- 167,2 °C
IR (KBr) v: 3400, 3250, 1640, 1000, 740, 700 cm-1.
1H NMR (DMSO-d6) 5: 9,64 (s, 1H), 7,91 (dt, J = 7, 2 Hz, 1H), 7,67 (dt, J = 7, 2 Hz, 1H), 7,41 - 7,30 (m, 6H), 6,58 (s, 2H), 5,44 (dd, J = 10, 8 Hz, 1H), 4,84 (dd, J = 10, 8 Hz, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,19 (t, J = 8 Hz, 1H).
[a]o: -18° (c = 0,2, metanol).
Element-analyse:
Beregnet: C: 64,58 %; H: 4,56 %; N: 11,89%
Funnet: C: 64,37 %; H: 4,47 %; N: 11,49%
Eksempel 11
N-[3-[3-(4,5-dihydro-4(R)-fenyloksazol-2-yl)-4-fluorfenyl]-2-propyn-1-yl]-N-hy d roksy u ri nstoff
Tittelforbindelsen ble fremstilt på lignende måte som i Eksempel 10 ved anvendelse av 2-fluor-5-jodbenzoylklorid istedenfor 2-fluor-3-jodbenzoylklorid, som et hvitt, fast stoff (omkrystallisert fra etylacetat).
Sm.p.: 172,6-173,8 °C
IR (KBr) v: 3400, 3200 (br.), 1640 cm- 1.
<1>H NMR (DMSO-d6) 6: 9,63 (s, 1H), 7,95 (dd, J = 7, 2 Hz, 1H), 7,69 - 7,63 (m, 1H), 7,44 - 7,30 (m, 6H), 6,56 (s, 2H), 5,43 (dd, J = 10, 8 Hz, 1H), 4,84 (dd, J = 10, 8 Hz, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,20 (t, J = 8 Hz, 1H).
Eksempel 12
A/-[3-[3-(4,5-dihydro-4(R)-fenyloksazol-2-yl)-4-fluorfenyl]-2-propyn-1-yl]-W-hy d roksy- N -metyl u ri nstoff
Tittelforbindelsen ble fremstilt på lignende måte som eksempel 10 ved anvendelse av metyl-isocyanat istedenfor trimetylsilyl-isocyanat, som et hvitt, fast stoff (omkrystallisert fra etylacetat).
Sm.p.: 164,5-166 °C (dekomp.)
IR (KBr) v: 3360, 3100, 2850, 1670, 1635, 1495 cm-1.
1H NMR (DMS0-d6) 6: 9,57 (s, 1H), 7,93 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,66 - 7,62 (m, 1H), 7,43 - 7,25 (m, 6H), 7,10 (q, J = 5 Hz, 1H), 5,43 (dd, J = 8, 10 Hz, 1H), 4,8 (dd, J = 8, 10 Hz, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,19 (t, J = 8 Hz, 1H), 2,61 (d, J = 5 Hz, 3H).
Eksempel 13
W-[3-[5-(4,5-dihydro-4(R)-fenyloksazol-2-yl)-2-metoksyfenyl]-2-propyn-1-yl]-A/- hydroksyurinstoff
Tittelforbindelsen ble fremstilt på lignende måte som i Eksempel 10 ved anvendelse av 3-jod-4-metoksybenzoylklorid istedenfor 2-fluor-3-jodbenzoylklorid, som et hvitt fast stoff (omkrystallisert fra etylacetat).
Sm.p.: 189,5- 192,0 °C
IR (KBr) v: 3470, 2850, 1660, 1640, 1610, 1550, 1280, 1150, 1090,
950 cm-1.
1H NMR (DMSO-d6) 5: 9,54(s, 1H), 7,92-7,88(m, 2H), 7,39-7,28(m, 5H), 7,17(d, J=9Hz, 1H), 7,10(d, J=4,4Hz, 1H), 5,37(dd, J=8, 9,5Hz, 1H), 4,82(dd, J=8,4, 9,9Hz, 1H), 4,34(s, 2H), 4,17(t, J=8,4Hz, 1H), 3,88(s, 3H), 2,61(d, J=5Hz, 3H).
Eksempel 14
W-[3-[5-(4,5-dihydro-4(R)-fenyloksazol-2-yl)-2-metoksyfenyl]-2-propyn-1-yl]-W-hy d roksy-W -mety I u ri nstoff
Tittelforbindelsen ble fremstilt på lignende måte som eksempel 13 ved anvendelse av metyl-isocyanat istedenfor trimetylsilyl-isocyanat, som et hvitt fast stoff (omkrystallisert fra etylacetat).
Sm.p.: 168,5- 170,0 °C
IR (KBr) v: 3000-3500, 2850, 1650, 1510, 1350, 1280, 1040, 950 cm"<1>. 1H NMR (DMSO-d6) 5: 9,59(s, 1H), 7,91-7,88(m, 2H), 7,39-7,28(m, 5H), 7,17(d, J=9Hz, 1H), 6,55(s, 2H), 5,38(dd, J=8, 9,9Hz, 1H), 4,78(dd, J=8,4, 9,9Hz, 1H), 4,34(s, 2H), 4,17(t, J=8,4Hz, 1H), 3,89(s, 3H).
Eksempel 15
W-[3-[5-(4,5-dihydro-4(/?)-fenyloksazol-2-yl)-2-metylfenyl]-2-propyn-1-yl]-W-hyd roksy u ri nstoff
Tittelforbindelsen ble fremstilt på lignende måte som i Eksempel 10 ved anvendelse av 3-jod-4-metylbenzoylklorid istedenfor 2-fluor-3-jodbenzoylklorid, som et hvitt, fast stoff (omkrystallisert fra etylacetat).
Sm.p.: 169,0- 169,5 °C
IR (KBr) v: 3480, 3350, 3200, 2900, 1640, 1580 cm- <1>.
1H NMR (DMSO-d6) 6: 9,61 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,43 - 7,26 (m, 6H), 6,58 (s, 2H), 5,39 (dd, J = 10, 8 Hz, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,19 (t, J = 8 Hz, 1H), 2,43 (s, 3H).
Eksempel 16
W-[3-[5-(4,5-dihydro-4(/?)-fenyloksazol-2-yl)-2-metylfenyl]-2-propyn-1-yl]-/V-hydroksy-/V-"metylurinstoff
Tittelforbindelsen ble fremstilt på lignende måte som eksempel 15 ved anvendelse av metyl-isocyanat istedenfor trimetylsilyl-isocyanat, som et hvitt, fast stoff (omkrystallisert fra etylacetat).
Sm.p.: 175,8-176,4 °C (dekomp.)
IR (KBr) v: 3350, 3100, 2800, 1675, 1640, 1515, 1370 cm- 1.
<1>H NMR (DMSO-d6) 5: 9,56 (s, 1H), 7,89 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,43 - 7,26 (m,6H), 7,14 (q, J = 5 Hz, 1H), 5,40 (dd, J = 8, 10 Hz, 1H), 4,84 (dd, J = 8, 10 Hz, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,19 (t, J = 8 Hz, 1H), 2,62 (d, J = 5 Hz, 3H), 2,42 (s, 3H).
Eksempel 17
/V-[3-[3-(4(S)-benzyl-4,5-dihydroksazol-2-yl)fenyl]-2-propyn-1-yl]-/V-hydroksyurinstoff
Tittelforbindelsen ble fremstilt på lignende måte som eksempel 1 ved anvendelse av (S)-(-)-2-amino-3-fenyl-1-propanol istedenfor (R)-(-)-2-fenylglycinol, som et hvitt, fast stoff (omkrystallisert fra etanol).
Sm.p.: 167,5- 168,9 °C (dekomp.)
IR (KBr) v: 3400, 3250, 2850, 1630, 1440, 1350, 1100, 1000, 960, 800 cm-<1>.
1H NMR (DMS0-d6) 5: 9,64 (s, 1H), 7,83 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,3Hz, 1H), 7,30 (d, J = 4,4 Hz, 4H), 7,24-7,21 (m, 1H), 6,59 (s, 2H), 4,59-4,53 (m, 1H), 4,43 (t, J = 8 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,11 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 6, 13,5 Hz, 1H), 2,79 (dd, J = 7, 13,5 Hz, 1H).
Eksempel 18
W-[3-[3-(4(S)-benzyl-4,5-dihydrooksazol-2-yl)fenyl]-2-propyn-1-yl]-A/-hydroksy-W-metyluri nstoff
Tittelforbindelsen ble fremstilt på lignende måte som eksempel 17 ved anvendelse av metyl-isocyanat istedenfor trimetylsilyl-isocyanat som et hvitt, fast stoff (omkrystallisert fra etylacetat / metanol).
Sm.p.: 169,6- 170,9 °C
IR (KBr) v: 3420, 3250, 1660, 1540, 1360, 1240, 1100, 990, 800 cm-1.
1H NMR (DMSO-d6) 5: 9,59 (s, 1H), 7,82 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 4 Hz, 4H), 7,23-7,20 (m, 1H), 7,13 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,56-4,53 (m, 1H), 4,43 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,11 (t, J = 8 Hz, 1H), 3,16 (dd, J = 6, 13,5 Hz, 1H), 2,79 (dd, J = 7, 13,5 Hz, 1H), 2,62 (d, J = 4,7 Hz, 3H).
Eksempel 19
W-[3-[3-(4(R)-benzyl-4,5-dihydrooksazol-2-yl)fenyl]-2-propyn-1-yl]-W-hydroksy-u ri nstoff
Tittelforbindelsen ble fremstilt på lignende måte som eksempel 1 ved anvendelse av (F?)-(+)-2-amino-3-fenyl-1-propanol istedenfor (R)-(-)-2-fenylglycinol, som et hvitt, fast stoff (omkrystallisert fra etanol).
Sm.p.: 164,3- 166,0 °C
IR (KBr) v: 3400, 3250, 2850, 1630, 1440, 1250, 1100, 1000, 960 cm-1. 1H NMR (DMSO-d6) 8: 9,65(s, 1H), 7,84-7,80(m, 2H), 7,57(d, J=7,7Hz, 1H), 7,48(t, J=7,3Hz, 1H), 7,30-7,20(m, 5H), 6,58(s, 2H), 4,59-4,53(m, 1H), 4,43(t, J=8,8Hz, 1H), 4,33(s, 2H), 4,11(t, J=7,7Hz, 1H), 2,99(dd, J=6, 13,5Hz, 1H), 2,79(dd, J=7, 13,5Hz, 1H).
Eksempel 20
N-[3-[3-(4(/?)-benz<y>l-4,5-dih<y>drooksazol-2-<y>l)fen<y>l]-2-<p>rop<yn>-1-<y>l]-W-hydroksy-N -metyl uri nstoff
Tittelforbindelsen ble fremstilt på lignende måte som eksempel 19 ved anvendelse av metyl-isocyanat istedenfor trimetylsilyl-isocyanat som et hvitt, fast stoff.
Sm.p.: 160,2- 161,2 °C
IR (KBr) v: 3450,3200,2850, 1660, 1530; 1360, 1230, 1100, 990, 960 cm-1.
1H NMR (DMSO-d6) 5: 9,60(s, 1H), 7,82(d, J=6,6Hz, 2H), 7,57(d, J=7,7Hz, 1H), 7,48(t, J=8Hz, 1H), 7,31-7,12(m, 6H), 4,59-4,51 (m, 1H), 4,43(t, J=8Hz, 1H), 4,34(s, 2H), 4,41(t, J=7,7Hz, 1H), 2,99(dd, J=6, 13,5Hz, 1H), 2,80(dd, J=7, 13,5Hz, 1H), 2,62(d, J=4,8Hz, 3H).
Eksempel 21
W-[4-[3-(4,5-dihydro-4(R)-fenyloksazol-2-yl)fenyl-3-butyn-2-yl]-N-hydroksy-u ri nstoff
A. 2-(3-brombenzamido)-2(R)-fenyletan-1 -ol
Til en kraftig omrørt løsning av 3-brombenzoylklorid (13 g, 58 mmol) i diklormetan (500 ml) ble raskt satt en oppløsning av (R)-(-)-2-fenyl-glycinol (10,5 g, 76 mmol) i diklormetan (50 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer og uoppløselig stoff fjernet ved filtrering. Konsentrasjon av filtratet ga 2-(3-brom-benzamido)-2(R)-fenyletan-1-ol som et farveløst, fast stoff (18,5 g, kvant).
1H NMR (CDCI3) 5: 7,95 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,39-7,29 (m, 7H), 6,83 (br s, 1H), 5,28-5,23 (m, 1H), 4,02 (d, J = 4,4 Hz, 2H).
B. 2-(3-bromfenyl)-4,5-dihydro-4(R)-fenyloksazol
Til en blanding av 2-(3-brombenzamido)-2(R)-fenyletan-1-ol (18 g, 56 mmol) og trifenylfosfin (19,2 g, 73 mmol)) i tørr tetrahydrofuran (350 ml) avkjølt til -60 °C ble satt dråpevis dietyl-azodikarboksylat (12 ml, 73 mmol). Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til omgivelsestemperatur, ble omrørt i 18 timer og flyktig stoff ble fjernet ved inndampning. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med etylacetat-heksan (= 1 : 7), hvilket ga 2-(3-bromfenyl)-4,5-dihydro-4(R)-fenyloksazol (10,9g, 65 %) som en rosa væske.
1H NMR (CDCI3) 5: 8,21 (t, J=1,8 Hz, 1H), 7,98-7,94 (m, 1H), 7,66-7,61 (m, 1H), 7.39- 7,28 (m, 6H), 5,39 (dd, J=8, 10 Hz, 1H), 4,81 (dd, J=8, 10 Hz, 1H), 4,29 (t, J=8 Hz, 1H).
C. W-[4-[3-(4,5-dihydro-4(R)-fenyloksazol-2-yl)fenyl]-3-butyn-2-yl]hydroksylamin
En blanding av 2-(3-bromfenyl)-4,5-dihydro-4(R)-fenyloksazol (4,5 g, 15 mmol), [A/,0-di(fe/f-butoksykarbonyl)-3-butyn-2-yl]hydroksylamin (6,4 g, 22mmol) og bis(trifenylfosfin)palladium (ll)klorid (522 mg, 0,75 mmol) i trietyl-amin (15 ml), ble omrørt ved 75 °C i 3 timer under en nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble ekstrahert med etylacetat (3 x 50ml) og vasket med 1N HCI (100 ml), vandig 4% NaHC03-løsning (100 ml) og saltvann (100ml). Den organiske fasen ble tørret (MgS04) og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende residuum ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med etylacetat-heksan (= 1 : 7), hvilket ga urenset A/,0-di(terf-butoksykarbonyl)-[3-[3-(4,5-dihydro-4(R)-fenyloksazol-2-yl)fenyl]-3-butyn-2-yljhydroksylamin (4,1 g).
Til en oppløsning av det beskyttede hydroksylamin oppnådd som ovenfor i diklormetan (40ml) avkjølt til 0 °C ble langsomt satt trifluoreddiksyre (6,1 ml, 79 mmol). Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur, ble omrørt i ytterligere 30 min. og deretter hellet i en mettet, vandig NaHC03-løsning (100 ml). Blandingen ble ekstrahert med diklormetan (2 x 50 ml) og den organiske fasen ble vasket med vann (100 ml), saltvann (120 ml), tørret (MgS04) og inndampet. Det resulterende residuum ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med etylacetatheksan (= 1:1), hvilket ga A/-[4-[3-(4,5-dihydro-4(R)-fenyl-oksazol-2-yl)fenyl]-3-butyn-2-yl]hydroksylamin (1,4 g, 58 %) som en oransje olje.
1H NMR (CDCI3) 8: 8,14 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.40- 7,28 (m, 7H), 5,42-5,35 (m, 1H), 5,25 (brs, 1H), 4,80 (t, J=8,5 Hz, 1H), 4,31-4,25 (m, 1H), 4,13-4,02 (m, 1H), 1,43 (d, J = 7 Hz, 3H).
D. /V-[4-[3-(4,5-dihydro-4(/?)-fenyloksazol-2-yl)fenyl-3-butyn-2-yl]-A/- hydroksyurinstoff
Til en oppløsning av A/-[4-[3-(4,5-dihydro-4(R)-fenyloksazol-2-yl)fenyl]-3-butyn-2-yl]hydroksylamin (1,3 g, 4,2 mmol) i THF (13 ml) ble satt trimetyl-silyl-isocyanat (0,84 ml, 6,3 mmol) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Metanol (10ml) ble tilsatt, og 10 min. senere ble oppløsningsmidlet fjernet ved inndampning. Det resulterende residuum ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med etylacetat, hvilket ga tittelforbindelsen (0,9g, 64 %) som et farveløst, amorft, fast stoff.
Sm.p.: amorft
IR (KBr) v: 3500, 3400, 2900, 1650, 1560, 1360, 960 cm-<1>
1H NMR (DMSO-d6) 5: 9,36 (s, 1H), 7,91 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,39-9,29 (m, 5H), 6,57 (s, 2H), 5,42 (t, J = 10 Hz, 1H), 5,14 (dd, J = 6,6, 14 Hz, 1H), 4,86 (t, J = 10 Hz, 1H), 4,21 (t, J = 8 Hz, 1H), 1,37 (d, J = 7Hz, 3H).
Eksempel 22
A/-[4-[3-(4,5-dihydro-4(/?)-fenyloksazol-2-yl)fenyl-3-butyn-2-yl]-W-hydroksy-u ri nstoff
(Enantiomer 1)
A/-[4-[3-(4,5-dihydro-4(R)-fenyloksazol-2-yl)fenyl-3-butyn-2-yl]-A/-hydroksyurinstoff (eksempel 21) ble separert på en chiral stasjonær bærer (CHIRALPAK OJ (Daicel Chemical Industries) 0,46 x 25 cm; mobil fase: etanol / heksan (20 : 80): strømningshastighet 1 ml/min; temperatur = romtemperatur; I = 230 nm), hvilket ga tittelforbindelsen (eksempel 22, retensjonstid = 21,4 min.).
1H NMR (DMSO-d6) 8: 9,36 (s, 1H), 7,91 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,39-9,29 (m, 5H), 6,57 (s, 2H), 5,42 (t, J = 10 Hz, 1H), 5,14 (dd, J = 6,6, 14 Hz, 1H), 4,86 (t, J = 10 Hz, 1H), 4,21 (t, J = 8 Hz, 1H), 1,37 (d, J = 7Hz, 3H).
Eksempler 23
A/-[4-[3-(4,5-dihydro-4(/?)-fenyloksazol-2-yl)fenyl-3-butyn-2-yl]-A/- hydroksyurinstoff
(Enantiomer 2)
A/-[4-[3-(4,5-dihydro-4(R)-fenyloksazol-2-yl)fenyl-3-butyn-2-yl]-A/-hydroksyurinstoff (eksempel 21) ble separert på en chiral stasjonær bærer (CHIRALPAK OJ (Daicel Chemical Industries) 0,46 x 25 cm; mobil fase: etanol/heksan (20 : 80): strømningshastighet 1 ml/min; temperatur = romtemperatur; I = 230 nm), hvilket ga tittelforbindelsen (eksempel 23, retensjonstid = 36,5 min.). 1H NMR (DMSO-d6) 5: 9,36 (s, 1H), 7,91 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,39-9,29 (m, 5H), 6,57 (s, 2H), 5,42 (t, J = 10 Hz, 1H), 5,14 (dd, J = 6,6, 14 Hz, 1H), 4,86 (t, J = 10 Hz, 1H), 4,21 (t, J = 8 Hz, 1H), 1,37 (d, J = 7Hz, 3H).
Eksempel 24
A/-[4-[3-(4,5-dihydro-5-fenyloksazol-2-yl)fenyl]-3-butyn-2-yl]-W-hydroksyurinstoff
Tittelforbindelsen ble fremstilt på lignende måte som eksempel 21 ved anvendelse av 2-amino-1-fenyletanol istedenfor (R)-(-)-2-fenylglycinol, som et hvitt, fast stoff (omkrystallisert fra etylacetat).
Sm.p.: 145,1-146,4 °C
IR (KBr) v: 3400, 3200, 2900, 1640, 1590, 1420, 1080, 1000, 960 cm-1 1H NMR (DMSO-d6) 8: 9,38 (s,1H), 7,93-7,89 (m, 2H), 7,60-7,35 (m, 7H), 6,56 (s, 2H), 5,79 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 5,13 (m, 1H), 4,45 (dd, J = 10, 15 Hz, 1H), 3,84 (dd, J = 7, 15 Hz, 1H), 1,37 (d, J = 7 Hz, 3H).
Eksempel 25
/V-[4-[3-(4(S)-Benzyl-4,5-dihydrooksazol-2-yl)fenyl]-3-butyn-2-yl]-<y>V-hydroksy-W-metylurlnstoff
Tittelforbindelsen ble fremstilt på lignende måte som eksempel 21 ved anvendelse av (S)-(-)-2-amino-3-fenyl-1-propanol istedenfor (f?)-(-)-2-fenylglycinol og metyl-isocyanat istedenfor trimetylsilyl-isocyanat, som et hvitt, fast stoff (omkrystallisert fra etylacetat).
Sm.p.: 153,8- 155,0 °C
IR (KBr) v: 3390, 2900, 1660, 1540, 1360, 1210, 1070, 960, 910 cm- 1 1H N-MR (DMSO-d6) 5: 9,32 (s,1H), 7,81 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,54-7,46 (m, 2H), 7,30-7,13 (m, 6H), 5,12 (q, J = 7 Hz, 1H), 4,59-4,51 (m, 1H), 4,43 (t, J = 8 Hz, 1H), 4,10 (t, J = 8 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 6, 13,5 Hz, 1H), 2,79 (dd, J = 7, 13,5 Hz, 1H), 2,63 (d, J = 4 Hz, 3H), 1,37 (d, J = 7 Hz, 3H).
Eksempel 26
A/-[4-[3-(4,5-dihydro-4(f?)-fenyloksazol-2-yl)pyridyl-5-yl]-3-butyn-2-yl]-/V-hydroksyurinstoff
Tittelforbindelsen ble fremstilt på lignende måte som i Eksempel 21 ved anvendelse av 5-bromnikotinoylklorid-hydroklorid istedenfor 3-brombenzoylklorid.
Sm.p.: amorft
IR (KBr) v: 3000-3500, 2950, 1650, 1500, 1420, 1160 cm-1
1H NMR (DMSO-d6) 8: 9,40 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,40-7,31 (m, 5H), 6,60 (s, 2H), 5,45 (t, J = 9 Hz, 1H), 5,18 (dd, J = 7, 13,5 Hz, 1H), 4,90 (t, J = 9,5 Hz. 1H), 4,25 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 1,38 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Eksempel 27
A/-[4-[3-(4,5-dlhydro-4(R)-fenyloksazol-2-yl)pyridyl-5-yl]-3-butyn-2-yl]-A/- hy d ro ksy- N -metyl u ri nstoff
Tittelforbindelsen ble fremstilt på lignende måte som eksempel 26 ved anvendelse av metyl-isocyanat istedenfor trimetylsilyl-isocyanat som et hvitt, fast stoff (omkrystallisert fra etylacetat).
Sm.p.: amorft
IR (KBr) v: 3000-3400, 2900, 1650, 1530, 1360, 1080 cm-1
1H NMR (DMSO-d6) 8: 9,35 (s, 1H), 9,20 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,76 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,22 (s,1H), 7,38-7,31 (m, 5H), 7,14-7,13 (m, 1H), 5,46 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 5,17-5,14 (m, 1H), 4,90 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,25 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 2,62 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 1,38 (d, J = 6,8Hz, 3H).
Eksempel 28
(-)-A/-1-[2-[3-(4,5-dihydro-4(R)-fenyloksazol-2-yl)fenoksy]etyl]-W-hydroksy-u ri nstoff
A. 2-(3-benzyloksybenzamido)-2(/?)-fenyletan-1 -ol
Til en oppløsning av 3-benzyloksybenzoesyre (22 g, 96 mmol) i toluen (200 ml) ble dråpevis satt tionylklorid (14,1 ml, 19 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 90 °C i 2 timer, avkjølt til omgivelsestemperatur og flyktig stoff ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga rått 3-benzyloksybenzoylklorid (32 g, kvant.). Det urensede 3-benzyloksybenzoylklorid ble oppløst i CH2CI2 og satt dråpevis over 30 min., til en kraftig omrørt løsning av (R)-(-)-2-fenylglycinol (15,8 g, 115 mmol) og trietylamin (16 ml, 15 mmol) i CH2CI2 (200 ml) avkjølt til 0 °C. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til omgivelsestemperatur og ble omrørt natten over. Oppløsnings-middel ble fjernet under redusert trykk og residuet fordelt mellom etylacetat (1 L) og vann (1 L). Det vandige laget ble separert, ekstrahert med etylacetat (2 x 500ml) og den samlede organiske fase vasket med 1N HCI (500 ml), vandig 4% NaHC03-løsning (500 ml) og saltvann (500 ml), tørret over MgS04 og konsentrert under redusert trykk, hvilket ga 2-(3-benzyloksybenzamido)-2(R)-fenyletan-1-ol (29 g, 88%) som et blekgult, fast stoff.
1H NMR (CDCI3) 6: 7,46-7,29(m, 9H), 7,04-7,01 (m, 1H), 5,34(t, J=8,8Hz, 1H), 4,89-4,79(m, 1H), 4,31 (t, J=8Hz, 1H).
B. 2-(3-benzyloksyfenyl)-4,5-dihydro-4(/?)-fenyloksazol
Til en blanding av 2-(3-benzyloksybenzamido)-2(/?)-fenyletan-1-ol (29 g, 83 mmol) og trifenylfosfin (28,4 g, 108 mmol) i tørr tetrahydrofuran (200 ml) ble dråpevis satt en oppløsning av diisopropyl-azodikarboksylat (19,6 ml, 108 mmol) i tørr tetra-hydrofuran (30 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 timer og flyktig stoff ble fjernet ved inndampning. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med etylacetat-heksan (= 1 : 9), hvilket ga 2-(3-benzyloksyfenyl)-4,5-dihydro-4(f?)-fenyloksazol (23,5 g, 85 %) som et blekgult, fast stoff.
1H NMR (CDCI3) 6: 7,70-7,63 (m, 2H), 7,46-7,28 (m, 11H), 7,15-7,11 (m, 1H), 5,39 (dd, J = 8, 9,9 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,80 (dd, J = 8,4, 9,9 Hz, 1H), 4,27 (t, J = 8 Hz, 1H).
C. 4,5-dihydro-2-(3-hydroksyfenyl)-4(R)-fenyloksazol
2-(3-benzyloksyfenyl)-4,5-dihydro-4(R)-fenyloksazol (3 g, 8,9 mmol) ble oppløst i etylacetat (15ml) og hydrogenolysert i nærvær av 10% palladium-på-trekull (300mg). Omkrystallisering fra etylacetat / n-heksan ga 4,5-dihydro-2-(3-hydroksyfenyl)-4(R)-fenyloksazol (1,03 g, 48 % ) som farveløse nåler. 1H NMR (CDCI3) 5: 7,56-7,53 (m, 2H), 7,38-7,28 (m, 6H), 6,98-6,95 (m, 1H), 6,37 (br. s, 1H), 5,38 (dd, J = 8, 9,9 Hz, 1H), 4,80 (dd, J =8,4, 9,9 Hz, 1H), 4,29 (t, J = 8 Hz, 1H).
D. 1-(fert-butyldimetylsilyloksy)-2-[3-(4,5-dihydro-4(R)-fenyloksazol-2-yl)-fenoksy]etan
Til en omrørt løsning av 4,5-dihydro-2-(3-hydroksyfenyl)-4(R)-fenyloksazol (3,3 g, 13,8 mmol) i A/,A/-dimetylformamid (30 ml) ble satt natriumhydrid (60 % i mineralolje, 0,62 g, 16 mmol) porsjonsvis over 5 min. ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble omrørt i 1 time og deretter ble en oppløsning av 2-brom-1-(fe/t-butyldimetylsilyloksy)etan (4,94 g, 21 mmol) i A/,A/-dimetylformamid (5 ml) tilsatt dråpevis over 5 min. og reaksjonsblandingen fikk stå natten over. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom etylacetat (50 ml) og vann (50 ml), det vandige laget ble separert, ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml) og den samlede organiske fase ble vasket med 1N HCI (100 ml), vandig 4% NaHC03 løsning (100 ml) og saltvann (100 ml), tørret (MgS04) og inndampet. Det resulterende residuum ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med etylacetat / n-heksan (= 1:6), hvilket ga 1 -(fe/t-butyldimetylsilyloksy)-2-[3-(4,5-dihydro-4(f?)-fenyloksazol-2-yl)fenoksy]etan (4,7 g, 86 %) som en farveløs olje.
1H NMR(CDCl3)5: 7,54-7,48 (m, 2H), 7,29-7,15 (m, 6H), 6,99-6,95 (m, 1H), 5,28 (dd, J = 8, 9,9 Hz, 1H), 4,69 (dd, J = 8,4, 9,9 Hz, 1H), 4,16 (t, J = 8Hz, 1H), 4,01-3,97 (m, 2H), 3,89-3,85 (m, 2H), 0,80 (s, 9H), 0,01 (s, 6H).
E. 2-[3-(4,5-dihydro-4(R)-fenyloksazol-2-yl)fenoksy]etan-1 -ol
Til en oppløsning av 1-(ferf-butyldimetylsilyloksy)-2-[3-(4,5-dihydro-4(R)-fenyloksazol-2-yl)fenoksy]etan (4,4 g, 11 mmol) i THF (35 ml) ble dråpevis satt tetrabutylammoniumfluorid (1 M i THF, 14 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 45 min., oppløsningsmiddel ble fjernet ved inndampning og det resulterende residuum ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med etylacetat / n-heksan (= 1 : 2), hvilket ga 2-[3-(4,5-dihydro-4(R)-fenyl-oksazol-2-yl)fenoksy]etan-1-ol (2,8 g, 91 %) som en farveløs olje. 1H NMR (CDCI3) 5: 7,66-7,60 (m, 2H), 7,39-7,29 (m, 6H), 7,10-7,07 (m, 1H), 5,34 (dd, J = 8, 10 Hz, 1H), 4,80 (dd, J = 8,4, 10 Hz, 1H), 4,28 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,14 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,96 (br. s, 2H), 2,04 (br s, 1H).
F. (-)-A/-1-[2-[3-(4,5-dihydro-4(R)-fenyloksazol-2-yl)fenoksy]etyl]-/V-hydroksy-u ri nstoff
2-[3-(4,5-dihydro-4(R)-fenyloksazol-2-yl)fenoksy]etan-1-ol ble opparbeidet til tittelforbindelsen på lignende måte som beskrevet i Eksempel 10, som et farveløst, fast stoff (omkrystallisert fra etylacetat / heksan).
Sm.p.: 135,7-137,4 °C
IR (KBr) v: 3500, 3400, 2900, 1640, 1580, 1220, 1060, 990 cm-<1>
1H NMR (DMSO-d6) 6: 9,45 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,54-7,29 (m, 8H), 7,18-7,15 (m, 1H), 6,37 (s, 2H), 5,41 (t, J = 9 Hz, 1H), 4,85 (t, J = 10 Hz, 1H), 4,23-4,14 (m, 3H), 3,72 (t, J = 5,5 Hz, 2H).
[a]D: = -1° (c = 0,2, metanol).
Element-analyse:
Beregnet: C: 63,33 %; H: 5,61 %; N: 12,31 %
Funnet: C; 63,29 %; H: 5,54 %; N: 12,27 %
Eksempel 29
A/-1-[3-[3-(4,5-dihydro-4(R)-fenyloksazol-2-yl)fenoksy]propyl]-W-hydroksyurinstoff
Tittelforbindelsen ble fremstilt på lignende måte som eksempel 28 ved anvendelse av 3-brom-1-(etrf-butyldimetylsilyloksy)propan istedenfor 2-brom-1-(terf-butyl-dimetylsilyloksy)etan, som et hvitt, fast stoff (omkrystallisert fra etylacetat / heksan).
Sm.p.: 149,5- 150,8 °C
IR (KBr) v: 3500, 3350, 3200, 1640, 1580, 1450, 1100, 980 cm-1 <1>H NMR (DMS0-d6) 5: 9,29 (s, 1H), 7,52 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,44-7,28 (m, 7H), 7,16-7,12 (m, 1H), 6,29 (s, 2H), 5,40 (dd, J = 8,4, 10 Hz, 1H), 4,84 (dd, J = 8,4, 10 Hz, 1H), 4,19 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,05 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,49 (t, J = 7Hz, 2H), 1,98-1,93 (m, 2H).
Eksempel 30
A/-1-[2-[3-(4,5-dihydro-4(R)-fenyloksazol-2-yl)fenoksy]etyl]-N-hydroksy-W'-metyl-u ri nstoff
Tittel-forbindelsen ble fremstilt på lignende måte som eksempel 28 ved anvendelse av metyl-isocyanat istedenfor trimetylsilyl-isocyanat, som et hvitt, fast stoff (omkrystallisert fra etylacetat / heksan).
Sm.p.: 132,5-133,6 °C.
IR (KBr) v: 3390, 3100, 2900, 1660, 1530, 1450, 1320, 1090, 1000, 950 cm- 1
1H NMR (DMSO-d6) 5: 9,39 (s, 1H), 7,54-7,29 (m, 8H), 7,17-7,14 (m, 1H), 6,93-6,92 (m, 1H), 5,41 (t, J = 8 Hz, 1H), 4,84 (dd, J = 8,4, 10 Hz, 1H), 4,34-4,13 (m, 3H), 3,71 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,60 (d, J = 5 Hz, 3H).
Eksempel 31
(+)-A/-1-[2-[3-(4,5-dihydro-4(/?)-fenyloksazol-2-yl)-5-fluorfenoksy]etyl]-W-hydroksyurinstoff
Tittelforbindelsen ble fremstilt på lignende måte som eksempel 28 ved anvendelse av 3-benzyloksy-5-fluorbenzoesyre istedenfor 3-benzyloksybenzoesyre, som et hvitt, fast stoff (omkrystallisert fra etylacetat / heksan).
Sm.p.: 122,4- 123,7 °C
IR (KBr) v: 3500, 3400, 3200, 1660, 1580, 1440, 1150, 1030, 930 cm- 1
1H NMR (DMSO-d6) 8: 9,45 (s, 1H), 7,40-7,25 (m, 7H), 7,12-7,07 (m, 1H), 6,38 (s, 2H), 5,42 (dd, J = 8,4, 9,9 Hz, 1H), 4,86 (dd, J = 8,4, 9,9 Hz, 1H), 4,25-4,16 (m, 3H), 3,70 (t, J = 5,5 Hz, 2H).
[cc]d: = +3,5° (c = 0,2, metanol).
Eksempel 32
(+)./V-1-[2-[3-[4,5-dihydro-4(R)-(4-fluorfenyl)oksazol-2-yl]fenoksy]etyl]-A/- hyd roksy u ri nstoff
Tittelforbindelsen ble fremstilt på lignende måte som eksempel 28 ved anvendelse av (R)-(-)-2-(4-fluorfenyl)glycinol istedenfor (R)-(-)-2-fenylglycinol, som et hvitt, fast stoff (omkrystallisert fra metanol / etylacetat).
Sm.p.: 150,3-151,9 °C
IR (KBr) v: 3500, 3320, 2900, 1630, 1510, 1210, 1070, 990 cm- 1
1H NMR (DMSO-d6) 8: 9,45 (s, 1H), 7,52 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,45-7,32 (m, 4H), 7,22-7,16 (m, 3H), 6,38 (s, 2H), 5,42 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 4,84 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 4,21-4,13 (m, 3H), 3,71 (t, J = 6Hz, 2H).
[oc]d: = +0,5° (c = 0,2, metanol).
Eksempel 33
A/-1-[2(R)-[3-(4,5-dihydro-4(R)-fenyloksazol-2-yl)fenoksy]propyl]-A/-hydroksy-u ri nstoff
A. 1-(ferf-Jbutyldimetylsilyloksy)-2(R)-[3-(4,5-dihydro-4(R)-fenyloksazol-2-yl)-fenoksy]propan
Til en blanding av 4,5-dihydro-2-(3-hydroksyfenyl)-4(R)-fenyloksazol (5,0 g, 20,9 mmol), 1-(/ert-butyldimetylsilyloksy)propan-2(S)-ol (4,76 g, 25 mmol) og trifenylfosfin (6,58 g, 25 mmol) i tørr tetrahydrofuran (30 ml) ble dråpevis satt en oppløsning av dietyl-azodikarboksylat (3,9 ml, 25 mmol) i tørr tetra-hydrofuran (5 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time og deretter ved 50°C i 5 timer. Flyktig stoff ble fjernet ved inndampning og det resulterende residuum ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med etylacetat-heksan (= 1 : 6), hvilket ga 1-(fert-butyldimetylsilyloksy)-2(R)-[3-(4,5-dihydro-4(R)-fenyloksazol-2-yl)fenoksy]propan (8,7 g, kvant.) som en farveløs olje. 1H NMR(CDCl3)8: 7,62-7,59 (m, 2H), 7,38-7,29 (m, 6H), 7,08-7,05 (m, 1H), 5,38 (t, J = 10 Hz, 1H), 4,78 (dd, J = 8,4, 10 Hz, 1H), 4,55-4,8 (m, 1H), 4,26 (t, J = 8 Hz, 1H), 3,80 (dd, J = 5,9, 10,6 Hz, 1H), 3,65 (dd, J = 5,1, 10,6 Hz, 1H), 1,57 (d, J = 8 Hz, 3H), 0,88 (s,9H), 0,06 (s, 3H), 0,04 (s, 3H).
B. A/-1-[2(R)-[3-(4,5-dihydro-4(R)-fenyloksazol-2-yl)fenoksy]propyl]-W-hydroksyurinstoff
Tittelforbindelsen ble fremstilt på lignende måte som eksempel 28 ved anvendelse av 1 -(^e/f-butyldimetylsilyloksy)-2(R)-[3-(4,5-dihydro-4(R)-fenyloksazol-2-yl)-fenoksy]propan istedenfor 1-(ferf-butyldimetylsilyloksy)-2-[3-(4,5-dihydro-4(R)-fenyloksazol-2-yl]fenoksy]etan, som et amorft stoff.
IR (Nujol) v: 3200, 2900, 1650, 1580, 1450, 980 cm-1
<1>H NMR (DMSO-d6) 5: 9,47 (s, 1H), 7,52-7,28 (m, 8H), 7,16 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,31 (s, 2H), 5,40 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,84 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,72-4,66 (m, 1H), 4,19 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,71 (dd, J = 6, 14 Hz, 1H), 3,38 (dd, J = 6, 14 Hz, 1H), 1,25 (d, J = 6Hz, 3H).
Element-analyse:
Beregnet: C: 63,32 %; H: 5,96 %; N: 11,82%
Funnet: C: 63,11 %; H: 6,11 %; N: 11,47 %
Eksempel 34
A/-1-[2(S)-[3-(4,5-dihydro-4(R)-fenyloksazol-2-yl)fenoksy]propyl]-W-hydroksy-u ri nstoff
Tittelforbindelsen ble fremstilt på lignende måte som eksempel 28 ved anvendelse av 1 -(terf-butyldimetylsilyloksy)-2(S)-[3-(4,5-dihydro-4(R)-fenyloksazol-2-yl)fenoksy]propan istedenfor 1-(te/f-butyldimetylsilyloksy)-2-[3-(4,5-dihydro-4(R)-fenyloksazol-2-yl)fenoksy]etan, som et hvitt, fast stoff (omkrystallisert fra etylacetat / heksan).
Sm.p.: 163,4- 164,7 °C
IR (Nujol) v: 3450, 3200, 2850, 1620, 1580, 1450, 1210, 1080, 980 cm-1 1H NMR (DMSO-d6) 5: 9,47 (s,1H), 7,53-7,14 (m, 9H), 6,32( s, 2H), 5,40 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 4,84 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,70 (q, J = 5,8 Hz, 1H), 4,19 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,70 (dd, J = 6, 14 Hz, 1H), 3,41 (dd, J = 6, 14 Hz, 1H), 1,26 (d, J = 6Hz, 3H). Element-analyse:
Beregnet: C: 63,32 %; H: 5,96 %; N: 11,82 %
Funnet: C: 64,42%; H: 6,09%; N: 11,80%
Eksempel 35
(+)-N-1-[2-[3-[4,5-dihydro-4(S)-fenyloksazol-2-yl]fenoksy]etyl]-N-hydroksyurinstoff
A: 4,5-dihydro-2-(3-hydroksyfenyl)-4(S)-fenyloksazol
4,5-dihydro-2-(3-hydroksyfenyl)-4(S)-fenyloksazol ble fremstilt på lignende måte som eksempel 28 °C ved anvendelse av (S)-(+)-fenylglycinol istedenfor (R)-(-)-fenylglycinol.
lH-NMR(CDCl3 + 2dråperDMSO-d6)5 : 8,8 (s, 1H), 7,53-7,50 (m, 2H), 7,36-7,18 (m, 6H), 7,00 (d, J = 7 Hz, 1H), 5,33 (t, J = 8 Hz, 1H), 4,77 (t, J = 10 Hz, 1H), 4,24 (t, J = 8 Hz, 1H).
B: Etyl-3-(4,5-dihydro-4(S)-fenyloksazol-2-yl)fenoksyacetat
Til en kraftig omrørt blanding av4,5-dihydro-2-(3-hydroksyfenyl)-4(S) fenyl-oksazol (2,04 g, 8,5 mmol) og kaliumkarbonat (2,36 g, 17 mmol) i DMF (40 ml) ble dråpevis over 5 min. satt en oppløsning av etylbromacetat (1,71 g, 10,2 mmol) i DMF (5 ml) ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 12 timer og deretter hellet i vann (100 ml). Blandingen ble ekstrahert med dietyleter (3 x 50 ml) og de samlede ekstrakter ble vasket med saltvann (50 ml), tørret (MgS04) og konsentrert under redusert trykk, hvilket ga tittelforbindelsen (2,77 g, kvant.), som en blekgul væske.
<1>H-NMR (CDCI3L : 7,68 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,39-7,28 (m, 6H), 7,12 (dd, J = 7 og 2 Hz, 1H), 5,38 (dd, J = 8 og 10 Hz, 1H), 4,79 (t, J = 8 Hz, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,31-4,23 (m, 3H), 1,29 (t, J = 7 Hz, 3H).
C: 2-[3-[4,5-dihydro-4(S)-fenyloksazol-2-yl]fenoksy]etan-1-ol
Til en THF- (40 ml) løsning av etyl 3-(4,5-dihydro-4(S)-fenyloksazol-2-yl)fenoksy-acetat (2,77 g, 8,5 mmol) ble satt UBH4 (0,37 g, 17 mmol) i én porsjon. Etter omrøring i 4 timer ble vann (40 ml) tilsatt, og blandingen ble fortynnet med dietyleter (40 ml). Det vandige laget ble separert og ekstrahert med etylacetat (3 x 20 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med 0,5 N vandig HCI (20 ml), saltvann (20 ml), tørret (MgS04) og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med heksan / etylacetat (= 2:1), hvilket ga tittel-forbindelsen (0,95 g, 40%) som en farveløs væske. 1H-NMR (CDCI3) 6: 7,66-7,59 (m, 2H), 7,39-7,26(m, 6H), 7,06 (dd, J = 2 og 7 Hz, 1H), 5,39 (dd, J = 10 og 8 Hz, 1H), 4,80 (dd, J = 10 og 8 Hz, 1H), 4,28 (t, J = 8 Hz, 1H), 4,16-4,12 (m, 2H), 3,98-3,92 (m, 2H), 2,18 (br s, 1H).
D: (+)-N-1-[2-[3-[4,5-dihydro-4(S)-fenyloksazol-2-yl]fenoksy]etyl]-N-hydroksyurinstoff
2-[3-[4,5-dihydro-4(S)-fenyloksazol-2-yl]fenoksy]etan-1-ol ble opparbeidet til tittelforbindelsen på analog måte som beskrevet i eksempel 28 F. Den ble omkrystallisert fra etylacetat, hvilket ga et hvitt, fast stoff.
Sm.p.: 146,5-147,1 °C
IR (KBr) v: 3490, 3320, 2875, 1630, 1590, 1580, 1220, 700 cm-1
1H-NMR (DMSO-d6) 8: 9,47 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,45-7,25 (m, 7H), 7,16 (dd, J = 8 og 2 Hz, 1H), 6,40 (s, 2H), 5,41 (t, J = 10 Hz, 1H), 4,85 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 4,23-4,13 (m, 3H), 3,71 (t, J = 5,5 Hz, 2H).
[a]o: = + 7,65 <0> (c = 0,2, metanol)
Element-analyse:
Eksempel 36
N-1-[2-[3-[4,5-dihydro-4(R)-fenyloksazol-2-yl]-2-fluorfenoksy]etyl]-N-hyd roksy u ri nstoff
N-1-[2-[3-[4,5-dihydro-4(R)-fenyloksazol-2-yl]-2-fluorfenoksy]etyl]-N-hydroksyurinstoff ble fremstilt på lignende måte som beskrevet for eksempel 35 ved anvendelse av 4,5-dihydro-2-(2-fluor-3-hydroksyfenyl)-4(R)-fenyloksazol istedenfor 4,5-dihydro-2-(3-hydroksyfenyl)-4(S)-fenyloksazol, som et hvitt, fast stoff (amorft)
IR (KBr) v: 3500, 3320, 2800, 1630, 1590, 700 cm-1
1H-NMR (DMSO-d6) 8: 9,51 (s, 1H), 7,45-7,20 (m, 8H), 6,40 (s, 2H), 5,42 (t, J = 9 Hz, 1H), 4,81 (t, J = 9 Hz, 1H), 4,30-4,10 (m, 3H), 3,80-3,70 (br s, 2H).
Element-analyse:
Utgangsmaterialet, 4,5-dihydro-2-(2-fluor-3-hydroksyfenyl)-4(R)-fenyl-oksazol, ble fremstilt som følger.
A: 3-fe/t-butyldimetylsilyloksy-2-fluorfenol
Til en oppløsning av 2-fluorfenol (10,35 g, 9,2 mmol) og te/f-butyldimetyl-silylklorid (101 mmol) i DMF (180 ml) ble satt imidazol (7,54 g, 110 mmol) i én porsjon. Etter omrøring i 3 timer ble reaksjonsblandingen hellet i vann (300 ml) og ekstrahert med dietyleter (3 x 100 ml). De samlede ekstrakter ble vasket med 10% vandig sitronsyre (100 ml), saltvann (100 ml), tørret (MgS04) og konsentrert under redusert trykk, hvilket ga tittel-forbindelsen (20,63 g, kvant.) som en farveløs væske.
1H-NMR (CDCI3) 5: 7,10-6,84 (m,4H), 0,98 (s, 9H), 0,20 (s, 6H).
B: 3-ferf-butyldimetylsilyloksy-2-fluorbenzoesyre
En oppløsning av 3-terf-butyldimetylsilyloksy-2-fluorfenol (10,59 g, 46,8 mmol) i THF (150 ml) avkjølt til -70 °C ble satt dråpevis over 5 min. til sek-butyllitium (42 ml, 1,12 M i cykloheksan). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved - 70 °C i 1 time og deretter hellet i en oppslemning av tørris / dietyleter. Vann (200 ml) ble forsiktig tilsatt, og det organiske laget ble fraskilt og kastet. Det vandige laget ble surgjort til pH 2 med konsentrert HCI og ekstrahert med etylacetat (3 x 100 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørret (MgSC"4) og inndampet, hvilket ga tittel-forbindelsen (7,90 g, 70%) som et hvitt, fast stoff. 1H-NMR (DMSO-d6) 6: 7,45-7,37 (m, 1H), 7,25-7,11 (m, 2H), 0,98 (s, 9H), 0,20 (s, 6H).
C: Benzyl-3-benzyloksy-2-fluorbenzoat
Til en blanding av 3-rerf-butyldimetylsilyloksy-2-fluorbenzoesyre (7,74 g, 29 mmol), kaliumkarbonat (24,0 g, 174 mmol) og natriumjodid (25,9 g, 174 mmol) i DMF (180 ml) ble satt benzylklorid (8,33 ml, 72,4 mmol) dråpevis over 5 min. Etter omrøring i 2 dager ble reaksjonsblandingen hellet i vann (400 ml) og ekstrahert med dietyleter (3 x 200 ml). De samlede ekstrakter ble vasket med saltvann (100 ml), tørret (MgS04) og konsentrert under redusert trykk. Det oppnådde råproduktet ble omkrystallisert fra 2-propanol, hvilket ga tittel-forbindelsen (7,19 g, 74%) som hvite flak.
1H-NMR (CDCI3) 5: 7,51-7,32 (m, 11H), 7,16 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 7 Hz, 1H), 5,38 (s,2H), 5,15 (s,2H).
D: 3-benzyloksy-2-fluorbenzoesyre
Til en oppløsning av benzyl 3-benzyloksy-2-fluorbenzoat (7,13 g, 21 mmol) i metanol (40 ml) ble satt en vandig løsning av kaliumhydroksyd (2,38 g, 42 mmol i 40 ml vann) og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 30 min. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, vasket med dietyleter (20 ml) og eter-laget ble kastet. Det vandige laget ble surgjort til pH 2 med konsentrert HCI og ekstrahert med etylacetat (3 x 40 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltvann (20 ml), tørret (MgS04) og inndampet, hvilket ga tittelforbindelsen (4,83 g, 85%) som et hvitt, fast stoff.
lH-NMR(DMSO-d6)8: 13,2 (brs, 1H), 7,50-7,30 (m, 7H), 7,18 (t, J = 7 Hz, 1H), 5,21 (s,2H).
E: 4,5-dihydro-2-(2-fluor-3-hydroksyfenyl)-4(R)-fenyloksazol
3-benzyloksy-2-fluorbenzoesyre ble opparbeidet til tittelforbindelsen på lignende måte som beskrevet i eksempel 28.
1H-NMR (CDCI3 + 1 dråpe DMSO-d6) 5: 8,40 (brs, 1H), 7,45-7,18 (m, 6H), 7,10 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,02 (t, J = 8 Hz, 1H), 5,39 (t, J = 8 Hz, 1H), 4,75 (t, J = 8 Hz, 1H), 4,22 (t, J = 8 Hz, 1H).
Eksempel 37
(-)-N-1-[2-[3-[4,5-dihydro-5(R)-fenyloksazol-2-yl]-2-fluorfenoksy]etyl]-N-hydroksyu ri nstoff
A: 2-(3-ferf-outyldimetylsilyloksy-2-fluorbenzamido)-1 (S)- fenyletanol
Til en oppløsning av 3-ferf-butyldimetylsilyloksy-2-fluorbenzoesyre (3,3 g, 12 mmol, eksempel 36B) i toluen (30 ml) ble forsiktig tilsatt tionylklorid (1,3 ml, 18 mmol) ved omgivelsestemperatur. Etter at tilsetningen var fullstendig ble reaksjonsblandingen oppvarmet ved tilbakeløp i 40 min, og deretter avkjølt og konsentrert / vakuum. Den gjenværende olje ble oppløst i CH2CI2 (20 ml) og satt dråpevis til en oppløsning av (+)-2-amino-1(S)-fenyletanol (1,7 g, 12 mmol, se A. I. Meyers og J. Slade. J. Org. Chem. 1980, 45, 2785.) og trietylamin (2,0 ml, 15 mmol) i CH2CI2 (20 ml) avkjølt til 0 °C. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til omgivelsestemperatur og omrørt i ytterligere 30 min. Blandingen ble hellet i vann (100 ml) og ekstrahert med CH2CI2 (3x10 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med mettet vandig NaHC03 (100 ml), tørret (MgSC*4) og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med heksan / etylacetat (= 3:2), hvilket ga tittel-forbindelsen (4,6 g, 97%) som en blekgul væske.
1H-NMR (CDCI3) 5: 7,70-7,01 (m, 8H), 5,00 (m, 1H), 4,00-3,85 (m, 1H), 3,70-3,55 (m,1H), 3,25 (brs, 1H), 1,02 (s,9H), 0,22 (s, 6H).
B: 2-(3-ferf-fautyldimetylsilyloksy-2-fluorfenyl)-4,5-dihydro-5(R)-fenyloksazol
Til en oppløsning av 2-(3-tenNbutyldimetylsilyloksy-2-fluorbenzamido)-1(S)-fenyletanol (4,6 g, 12 mmol) og trifenylfosfin (3,7 g, 14 mmol) i THF (50 ml) ble satt dråpevis en oppløsning av dietyl-azodikarboksylat (2,2 ml, 42 mmol) i THF (20 ml). Etter omrøring i 1 time ble flyktig stoff fjernet ved inndampning. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med heksan-etylacetat (13 : 1 til 9 : 1), hvilket ga tittelforbindelsen (2,2 g, 50%) som en blekgul væske.
1H-NMR (CDCI3) 5: 7,60-6,98 (m, 8H), 5,63 (dd, J=10 og 8 Hz, 1H), 4,53 (dd, J=15,0og 8 Hz, 1H), 1,01 (s,9H), 0,21 (s,6H).
C: 4,5-dihydro-2-(2-fluor-3-hydroksyfenyl)-5(R)-fenyloksazol
Til en oppløsning av 2-(3-fe/t-butyldimetylsilyloksy-2-fluorfenyl)-4,5-dihydro-5(R)-fenyloksazol (2,2 g, 5,8 mmol) i THF (20 ml) ble satt dråpevis tetrabutylammoniumfluorid (1 M i THF, 7 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 10 min., flyktig stoff ble fjernet ved inndampning og det resulterende residuum ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med heksan-etylacetat (3 : 2), hvilket ga tittelforbindelsen (1,3 g, 86%)
som et farveløst, fast stoff.
1H-NMR (CDCI3) 5: 10,70-9,50 (br, 1H), 7,58-7,03 (m, 8H), 5,74 (m, 1H), 4,43
(m, 1H), 3,78 (m, 1H).
D: 2-[3-(4,5-dihydro-5(R)-fenyloksazol-2-yl)-2-fluorfenoksy]etyl metakrylat
Til en oppløsning av 4,5-dihydro-2-(2-fluor-3-hydroksyfenyl)-5(R)-fenyloksazol e (0,97 g, 3,8 mmol), trifenylfosfin (1,0 g, 4,0 mmol) og 2-hydroksyetyl-metakrylat (0,50 ml, 4,0 mmol) i THF (30 ml) ble dråpevis satt en oppløsning av dietyl-azodikarboksylat (0,65 ml, 4,0 mmol) i THF (15 ml). Etter omrøring i 1 dag, ble flyktig stoff fjernet ved inndampning. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med heksan-etylacetat (2 : 1), hvilket ga tittelforbindelsen (1,2 g, 86%) som en blekgul væske.
1H-NMR (CDCI3) 8: 7,58-7,00 (m, 8H, m), 6,15 (dd, J = 4,4 og 3,7 Hz, 1H), 4,58-4,45 (m, 2H), 4,32 (m, 2H), 4,08 (dd, J = 15,0 og 7,7 Hz, 1H), 3,85 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 1,94 (t, J = 3,3 Hz, 3H).
E: 2-[3-[4,5-dihydro-5(R)-fenyloksazol-2-yl]-2-fluorfenoksy]etan-1-ol
Til en oppløsning av 2-[3-(4,5-dihydro-5(R)-fenyloksazol-2-yl)-2-fluorfenoksy]-etylmetakrylat (1,2 g, 3,3 mmol) i THF (40 ml) og vann (50 ml) ble satt litiumhydroksyd-monohydrat (0,41 g, 9,8 mmol). Etter omrøring i 2 timer ble blandingen ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml) og de samlede organiske ekstrakter ble vasket med mettet vandig NaHC03 (30 ml), saltvann (30 ml), tørret (MgS04) og konsentrert /' vakuum. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med heksan-etylacetat (1 : 2), hvilket ga tittelforbindelsen (0,76 g, 78%) som en farveløs væske.
1H-NMR (CDCI3) 5: 7,70-7,02 (m, 8H), 5,68 (dd, J = 10 og 8 Hz, 1H), 4,55 (dd, J=10 og 15,0 Hz, 1H), 4,19 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 4,10 (dd, J = 8,1 Hz, 1H), 4,02 (t, J = 3,7 Hz, 2H), 2,54 (brs, 1H).
F: N,0-di(ferf-butoksykarbonyl)-2-[3-(4,5-dihydro-5(R)-fenyloksazol-2-yl)-2-fluorfenoksy]etyl hydroksylamin
2-{3-[4,5-dihydro-5(R)-fenyloksazol-2-yl]-2-fluorfenoksy} etan-1-ol ble opparbeidet til tittelforbindelsen på lignende måte som beskrevet i Eksempel 10 C.
1H-NMR (CDCI3) 6: 7,70-7,04 (m, 8H), 5,69 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,40-4,22 (m, 2H), 4,20-3,90 (m, 3H), 1,58 (s, 18H).
G: (-)-N-1-[2-[3-[4,5-dihydro-5(R)-fenyloksazol-2-yl]-2-fluorfenoksy]etyl]-N-hyd roksy u ri nstoff
N,0-di(feAt-butoksykarbonyl)-2-[3-(4,5-dihydro-5(R)-fenyloksazol-2-yl)-2-fluor-fenoksy]etyl-hydroksylamin ble opparbeidet til tittelforbindelsen på lignende måte som beskrevet i Eksempel 1 D. Den ble omkrystallisert fra etylacetat, hvilket ga et farveløst, fast stoff.
Sm.p.: 107-108 °C
IR (KBr) v: 3400, 1740, 1650, 1360, 1050, 740 cm- 1
lH-NMR(DMSO-d6)5: 9,50 (s, 1H), 7,60-7,15 (m, 8H), 6,38 (s, 2H), 5,79 (t, J = 10 Hz, 1H), 4,45 (t, J = 10 Hz, 1H), 4,23 (m, 2H), 3,83 (dd, J = 15 og 8 Hz, 1H), 3,75 (t, J = 5,5 Hz, 18H).
[a]D: = -71,4 (c = 0,098, metanol)
Element-analyse:
Eksempel 38
(+).N-1-[2-[3-[4,5-dihydro-5(S)-fenyloksazol-2-yl]-2-fluorfenoksy]etyl]-N-hydroksyurinstoff
Tittelforbindelsen ble fremstilt på lignende måte som eksempel 37 ved anvendelse av (-)-2-amino-1(R)-fenyletanol (A. I. Meyers og J. Slade. J. Org. Chem. 1980, 45, 2785) istedenfor (+)-2-amino-1(S)-fenyletanol. Den ble omkrystallisert fra etylacetat, hvilket ga et hvitt, fast stoff.
Sm.p.: 106-107 X
IR (KBr) v: 3400, 1740, 1650, 1360, 1050, 720 cm-<1>
1H-NMR (DMSO-d6) 8: 9,50 (s, 1H), 7,60-7,15 (m, 8H), 6,38 (s, 2H), 5,79 (t, J = 10 Hz, 1H), 4,45 (t, J = 10 Hz, 1H), 4,23 (m, 2H), 3,83 (dd, J = 15 og 8 Hz, 1H), 3,75 (t, J = 5,5 Hz, 18H).
[a]D: = +87,8 (c = 0,11, metanol)
Element-analyse:
Eksempel 39
(+)-N-1-[2-[5-klor-3-[4,5-dihydro-4(R)-fenyloksazol-2-yl]-2-fluorfenoksy]etyl]-N -hyd roksy u ri nstoff
Tittelforbindelsen ble fremstilt på lignende måte som eksempel 37 ved anvendelse av (R)-(-)-2-fenylglycinol istedenfor (-)-2-amino-1(R)-fenyletanol og 4-klor-2-fluorfenol istedenfor 2-fluorfenol.
Sm.p.: 71-73 °C
IR (KBr) v: 3500, 1650, 1580, 1500, 1360, 1280, 1050, 700 cm- 1
<1>H-NMR (DMSO-d6) 5: 7,51 (dd, J=7,0, 2,6 Hz, 1H), 7,48-7,23 (m, 6H), 6,36 (s, 2H), 5,41 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 4,81 (dd, J = 10,3 og 8,4 Hz, 1H), 4,25 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 4,17 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,70 (t, J = 5,5 Hz, 2H).
[cx]d: = +7,0 (c=0,17, metanol)
Element-analyse:
Eksempel 40
(+)-N-1-[2-[3-[4,5-dihydro-4(R)-fenyloksazol-2-yl]-2-fluor-4-metylfenoksy]-ety l]-N-hyd roksy u ri nstoff
Tittelforbindelsen ble fremstilt på lignende måte som eksempel 37 ved anvendelse av (R)-(-)-2-fenylglycinol istedenfor (-)-2-amino-1 (R)-fenyletanol og 2-fluor-4-metylfenol istedenfor 2-fluorfenol.
Sm.p.: 53-55 °C
IR (KBr) v: 3500, 1650, 1500, 1370, 1280, 1150, 1060, 980, 750, 700 cm- <1 ><1>H-NMR (DMSO-d6) 6: 9,48 (s, 1H), 7,50-7,20 (m, 7H), 6,41 (s, 2H), 5,42 (m, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,30-4,12 (m, 3H), 3,72 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H). Element-analyse:

Claims (11)

1. Forbindelse, karakterisert ved følgende kjemiske formel: og farmasøytisk godtagbare salter derav, hvor A er C1-C4 alkylen, CH(R), CH(R)CH2 eller CH(R)CH2CH2, hvor R er metyl eller etyl; m er én og n er null eller én; R1 og R2 er hver hydrogen, C1-C4 alkyl eller C2-C6 alkenyl; X er O eller S; Y er O, S, CH=CH eller C=C; Ar1 er fenyl eller fenyl mono-substituert med halogen, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoksy, C1-C4 halogen-substituert alkyl eller C1-C4 halogen-substituert alkoksy; og Ar2 er fenylen, pyridylen eller fenylen mono- eller di-substituert med halogen, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoksy, C1-C4 halogen-substituert alkyl eller C1-C4 halogen-substituert alkoksy.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at ner null; R1 er hydrogen; og R2 er hydrogen eller metyl.
3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved atR2er hydrogen; X er O; Ar1 er fenyl eller 4-fluorfenyl; og Ar2 er 1,3-fenylen eller 1,3-fenylen som har én substituent valgt fra halogen, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoksy, C1-C4 halogen-substituert alkyl og C1-C4 halogen-substituert alkoksy.
4. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert vedatAerCH2, CH2CH2, CH(CH3) eller CH(CH3)CH2; og Ar2 er 1,3-fenylen eller 1,3-fenylen som har én fluor-substituent; m er én; og Y er O.
5. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at Ar1 er bundet i 4-stilling i oksazolin-ringen og karbonatomet som Ar<1> er bundet til, har (R)-konfigurasjon.
6. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved at forbindelsen er valgt fra: (-)-A/-1-[2-[3-(4,5-dihydro-4(R)-fenyloksazol-2-yl)fenoksy]etyl]-A/-hydroksyurinstoff; (+)-A/-1-[2-[3-(4,5-dihydro-4(R)-fenyloksazol-2-yl)-5-fluorfenoksy]etyl]-N-hydroksyurinstoff; og A/-1-[2-[3-[4,5-dihydro-4(R)-fenyloksazol-2-yl]-2-fluorfenoksy]etyl]-A/-hydroksyurinstoff.
7. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at A er CH2 eller CH(CH3); m er én; og Y er C=C.
8. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved at forbindelsen er valgt fra: (+)-A/-[3-[3-(4,5-dihydro-4(f?)-fenyloksazol-2-yl)fenyl]-2-propyn-1-yl]-A/-hydroksy-A/- metylurinstoff; (+)-A/-[3-[3-[4,5-dihydro-4(R)-(4-fluorfenyl)oksazol-2-yl]fenyl]-2-propyn-1-yl]-A/- hydroksyurinstoff; (-)-A/-[3-[3-(4,5-dihydro-4(R)-fenyloksazol-2-yl)-2-fluorfenyl]-2-propyn-1-yl]-A/- hydroksyurinstoff; og A/-[4-[3-(4,5-dihydro-5-fenyloksazol-2-yl)fenyl]-3-butyn-2-yl]-A/-hydroksy-urinstoff.
9. Anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av medisinske lidelser hos et pattedyr, for hvilke det er behov for en 5-lipoksygenase-inhibitor.
10. Anvendelse ifølge krav 9, hvor den medisinske lidelsen er en allergisk eller inflammatorisk lidelse.
11. Farmasøytisk preparat for behandling av en allergisk eller inflammatorisk lidelse hos et pattedyr, karakterisert ved at det omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 og en farmasøytisk godtagbar bærer.
NO19975726A 1994-05-19 1997-12-05 N-hydroksyurea-derivater som anti-inflammatoriske midler, anvendelse derav og farmasöytisk preparat NO310288B1 (no)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO19975726A NO310288B1 (no) 1994-05-19 1997-12-05 N-hydroksyurea-derivater som anti-inflammatoriske midler, anvendelse derav og farmasöytisk preparat

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP12810594A JP3179286B2 (ja) 1994-05-19 1994-05-19 Ｎ−ヒドロキシ尿素系抗炎症剤
PCT/JP1995/001127 WO1996040659A1 (en) 1994-05-19 1995-06-07 N-hydroxyureas as antiinflammatory agents
CA002223023A CA2223023C (en) 1994-05-19 1995-06-07 N-hydroxyureas as antiinflammatory agents
NO19975726A NO310288B1 (no) 1994-05-19 1997-12-05 N-hydroksyurea-derivater som anti-inflammatoriske midler, anvendelse derav og farmasöytisk preparat

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO975726D0 NO975726D0 (no) 1997-12-05
NO975726L NO975726L (no) 1998-02-03
NO310288B1 true NO310288B1 (no) 2001-06-18

Family

ID=27170556

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19975726A NO310288B1 (no) 1994-05-19 1997-12-05 N-hydroksyurea-derivater som anti-inflammatoriske midler, anvendelse derav og farmasöytisk preparat

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5814648A (no)
EP (1) EP0832078B1 (no)
JP (2) JP3179286B2 (no)
AT (1) ATE185803T1 (no)
AU (1) AU705505B2 (no)
BR (1) BR9502072A (no)
CA (1) CA2223023C (no)
CZ (1) CZ286331B6 (no)
DE (1) DE69512940T2 (no)
DK (1) DK0832078T3 (no)
ES (1) ES2138211T3 (no)
FI (1) FI974444A (no)
GR (1) GR3032301T3 (no)
HU (1) HUT77950A (no)
IL (1) IL113706A (no)
NO (1) NO310288B1 (no)
NZ (1) NZ287551A (no)
PL (1) PL179853B1 (no)
WO (1) WO1996040659A1 (no)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19548419A1 (de) * 1995-12-22 1997-06-26 Bayer Ag Substituierte Thiazoline
AU2002322720B2 (en) 2001-07-25 2008-11-13 Raptor Pharmaceutical Inc. Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport
AU2006228690A1 (en) * 2005-03-31 2006-10-05 Ucb Pharma S.A. Compounds comprising an oxazole or thiazole moiety, processes for making them, and their uses
WO2006116718A2 (en) 2005-04-28 2006-11-02 Proteus Biomedical, Inc. Pharma-informatics system
JP2010503710A (ja) 2006-09-18 2010-02-04 ラプトール ファーマシューティカル インコーポレイテッド 受容体関連タンパク質（ｒａｐ）結合体の投与による肝障害の処置
ES2919563T3 (es) 2009-02-20 2022-07-27 Enhanx Biopharm Inc Sistema de administración de medicamentos a base de glutatión
MY198422A (en) 2009-04-29 2023-08-29 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same
EA024559B1 (ru) 2009-05-06 2016-09-30 Лаборэтори Скин Кэа, Инк. Композиции для нанесения на кератинизированную поверхность кожи млекопитающего и способ доставки
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates
WO2021214048A1 (en) * 2020-04-20 2021-10-28 Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main Dual inhibitors of soluble epoxide hydrolase and 5-lipoxygenase

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992001682A1 (en) * 1990-07-25 1992-02-06 Abbott Laboratories Acetylene derivatives having lipoxygenase inhibitory activity
JP2528741B2 (ja) * 1991-01-09 1996-08-28 ファイザー製薬株式会社 オキサゾ―ル、チアゾ―ルおよびイミダゾ―ル化合物
JPH07100687B2 (ja) * 1991-06-13 1995-11-01 ファイザー製薬株式会社 新規なｎ−ヒドロキシ尿素化合物および組成物
US5288751A (en) * 1992-11-06 1994-02-22 Abbott Laboratories [(Substituted) phenyalkyl]furylalkynyl-and [substituted) phenyalkyl] thienylalkynyl-N-hydroxyurea inhibitors or leukotriene biosynthesis
DE69411003T2 (de) * 1993-04-07 1998-10-08 Pfizer Inc., New York, N.Y. Cycloalkylhydroxyharnstoffe und ihre verwendung als lipoxy-genase-inhibitoren

Also Published As

Publication number Publication date
FI974444A (fi) 1998-02-04
NO975726L (no) 1998-02-03
EP0832078A1 (en) 1998-04-01
US5814648A (en) 1998-09-29
PL324012A1 (en) 1998-04-27
BR9502072A (pt) 1996-04-09
CZ382497A3 (cs) 1999-03-17
CA2223023C (en) 2001-07-17
GR3032301T3 (en) 2000-04-27
ES2138211T3 (es) 2000-01-01
IL113706A0 (en) 1995-08-31
AU2629495A (en) 1996-12-30
HUT77950A (hu) 1998-12-28
AU705505B2 (en) 1999-05-27
IL113706A (en) 1999-08-17
CZ286331B6 (cs) 2000-03-15
NZ287551A (en) 1999-02-25
NO975726D0 (no) 1997-12-05
JP3179286B2 (ja) 2001-06-25
ATE185803T1 (de) 1999-11-15
EP0832078B1 (en) 1999-10-20
JPH07309849A (ja) 1995-11-28
JPH10506649A (ja) 1998-06-30
DK0832078T3 (da) 2000-04-25
DE69512940D1 (de) 1999-11-25
WO1996040659A1 (en) 1996-12-19
DE69512940T2 (de) 2000-02-17
PL179853B1 (pl) 2000-11-30
CA2223023A1 (en) 1996-12-19
FI974444A0 (fi) 1997-12-05
MX9709986A (es) 1998-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6610696B2 (en) Modulators of peroxisome proliferator activated receptors
EP0544696B1 (en) Hypoglycemic hydroxyurea derivatives
HUT65603A (en) Process for preparing 3-aryl- or heteroaryl-propionic or propenoic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
KR20000068151A (ko) 프로피온산 유도체 및 그의 용도
EP0207454A2 (en) Isoxazole and furan derivatives, their preparation and use as antiviral agents
EP0832078B1 (en) N-hydroxyureas as antiinflammatory agents
US4968707A (en) Oxazolidin-2-one derivatives as hypoglycemic agents
KR20030027054A (ko) 옥사졸릴-아릴프로피온산 유도체 및 ｐｐａｒ효능제로서의 그의 용도
EP1313717B1 (en) Oxazolyl-arylpropionic acid derivatives and their use as ppar agonists
RU2152935C2 (ru) N-гидроксилмочевины в качестве противовоспалительных средств
WO2004063184A1 (en) Thiophene derivative ppar modulators
KR100296157B1 (ko) 엔-하이드록시우레아소염제
EP0736006A1 (en) Phenylthiophenyl cycloalkenyl hydroxyureas as lipoxygenase inhibitors
MXPA97009986A (en) N-hydroxyurees, their use and anti-inflammatory composition that contains them

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees