KR100296157B1 - 엔-하이드록시우레아소염제 - Google Patents

엔-하이드록시우레아소염제 Download PDF

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디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이
화이자 인코포레이티드
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Abstract

하기 화학식(I)을 갖는, 5-리폭시게나제 효소 억제 활성을 갖는 특정 신규한 N-하이드록시우레아 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염:
화학식 I
상기식에서, A는 C1-C4알킬렌, CH(R), CH(R)CH2또는 CH(R)CH2CH2이고, 이때, R은 메틸 또는 에틸이고, m 및 n은 각각 0 또는 1이고; R1및 R2는 각각 수소, C1-C4알킬 또는 C2-C6알케닐이고, X는 O 또는 S이고, Y는 O, S, CH=CH 또는 CH≡CH이고, Ar1은 페닐이거나 또는 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로 치환된 알킬 또는 C1-C4할로 치환된 알콕시로 일치환된 페닐이고, Ar2는 페닐렌, 피리딜렌이거나 또는 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로 치환된 알킬 또는 C1-C4할로 치환된 알콕시로 일치환 또는 이치환된 페닐렌이다.
이들 화합물은 포유동물에서 염증성 질환, 알러지 및 심혈관 질환의 치료 또는 완화에 유용하며, 또한 상기 질환을 치료하기 위한 약학 조성물에서 활성 성분으로 유용하다.

Description

엔-하이드록시우레아 소염제{N-HYDROXYUREAS AS ANTIINFLAMMATORY AGENTS}
아라키돈산은 여러 그룹의 내인성 대사물의 생물학적 전구체, 즉 프로스타사이클린, 트롬복산 및 류코트리엔을 비롯하여 프로스타글란딘의 생물학적 전구체로 알려져 있다. 아라키돈산 기작의 제 1 단계는 포스포리파제 A2의 작용에 의해 맴브레인 인지질로부터 아라키돈산 및 관련 불포화 지방산을 방출시키는 것이다. 이어서, 아라키돈산은 사이클로옥시게나제에 의해 프로스타글란딘 및 트롬복산을 생성하도록 대사되거나 또는 리폭시게나제에 의해 하이드로페록시 지방산(이것은 류코트리엔으로 더욱 대사될 수 있다)을 생성하도록 대사된다. 류코트리엔은 류마티스성 관절염, 통풍, 천식, 빈혈 재관류 손상, 건선 및 염증성 장 질환을 비롯한 염증 질환의 병태생리에 관련되어 있으며, 여러 가지 평론 논문의 주제이다. 리폭시게나제를 억제하는 임의의 약물이 급성 및 만성 염증 질환 모두에 대해 상당한 신규 치료법을 제공할 것으로 생각된다. (참조, H.Masamune and L.S.Melvin, Sr., Annual Reports in Medicinal Chemistry: 24(1989) pp71-80 (Academic), B.J.Fitzsimmons and J.Rokach, Leukotrienes and Lipoxygenases (1989) pp427-502(Elsevier) and D.G. Batt, Progress in Med. Chem.29(1992) p.1)
WO 92/22543(1992)는 리폭시게나제 효소의 억제제로 N-하이드록시우레아 및 하이드록삼산 화합물을 개시하고 있다.
발명의 간단한 설명
본 발명은 하기 화학식(I)의 신규한 N-하이드록시우레아 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기식에서, A는 C1-C4알킬렌, CH(R), CH(R)CH2또는 CH(R)CH2CH2이고, 이때 R은 메틸 또는 에틸이고, m 및 n은 각각 0 또는 1이고; R1및 R2는 각각 수소, C1-C4알킬 또는 C2-C6알케닐이고, X는 O 또는 S이고, Y는 O, S, CH=CH 또는 CH≡CH이고, Ar1은페닐이거나 또는 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로 치환된 알킬 또는 C1-C4할로 치환된 알콕시로 일치환된 페닐이고, Ar2는 페닐렌, 피리딜렌이거나 또는 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로 치환된 알킬 또는 C1-C4할로 치환된 알콕시로 일치환 또는 이치환된 페닐렌이다.
화학식(I)의 화합물은 5-리폭시게나제 효소를 억제한다. 따라서, 이 화합물은 포유동물 환자, 예를 들면 인간 환자의 5-리폭시게나제 억제제를 필요로하는 의학적 상태를 치료하는데 유용하다. 본 발명의 화합물은 특히 알러지 및 염증 질환을 치료하는데 유용하다. 본 발명은 또한 화학식(I)의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 바람직한 그룹은 n이 0이고, R1및 R2가 각각 수소이고, X는 O이고, Ar1이 페닐 또는 4-플루오로페닐이고, Ar2가 1,3-페닐렌이거나 또는 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로치환된 알킬 및 C1-C4할로 치환된 알콕시중에서 선택된 하나의 치환체를 갖는 1,3-페닐렌인 화학식(I)의 화합물로 구성된다.
상기 바람직한 그룹안에서, 특히 바람직한 화합물 소그룹은 A가 CH2, CH2CH2, CH(CH3) 또는 CH(CH3)CH2이고, Ar2가 1,3-페닐렌이거나 또는 하나의 플루오로 치환체를 갖는 1,3-페닐렌이고, m이 1이고, Y가 O인 것이다. 상기 특히 바람직한 소그룹안에서, Ar1은 옥사졸린 고리의 4-위치에 결합하는 것이 바람직하며, Ar1이 결합되는 탄소 원자는 (R)-배위를 갖는 것이 바람직하다.
특히 바람직한 본 발명의 개별 화합물은 다음과 같다:
(+)-N-[3-[3-(4,5-디하이드로-4(R)-페닐옥사졸-2-일)페닐]-2-프로핀-1-일]-N-하이드록시-N'-메틸우레아;
(+)-N-[3-[3-(4,5-디하이드로-4(R)-(4-플루오로페닐)옥사졸-2-일]페닐]-2-프로핀-1-일]-N-하이드록시우레아;
(-)-N-[3-[3-(4,5-디하이드로-4(R)-페닐옥사졸-2-일)-2-플루오로페닐]-2-프로핀-1-일]-N-하이드록시우레아;
N-[4-[3-(4,5-디하이드로-5-페닐옥사졸-2-일)페닐]-3-부틴-2-일]-N-하이드록우레아;
(-)-N-1-[2-[3-(4,5-디하이드로-4(R)-페닐옥사졸-2-일)페녹시]에틸]-N-하이드록시우레아;
(+)-N-1-[2-[3-(4,5-디하이드로-4(R)-페닐옥사졸-2-일]-5-플루오로페녹시]에틸]-N-하이드록시우레아; 및
N-1-[2-[3-[4,5-디하이드로-4(R)-페닐옥사졸-2-일]-2-플루오로페녹시]에틸]-N-하이드록시우레아.
본 발명은 신규한 N-하이드록시우레아 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 리폭시게나제 효소의 작용을 억제하고, 포유동물에서 염증 질환, 알러지 및 심혈관 질환의 치료 또는 완화에 유용하다. 본 발명은 또한 이 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 명세서에서, "할로"란 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원소에서 유래된 라디칼을 의미하는데 사용된다.
"약학적으로 허용되는 염"이란 용어는 (1) 나트륨, 리튬, 칼륨, 마그네슘 등과 같은 알칼리 및 알칼리 토금속을 기본으로 하는 양이온을 포함하나 이에 제한되지 않는, 무독성 양이온 뿐 아니라 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸암모늄, 디에틸암모늄, 트리메틸암모늄, 트리에틸암모늄 등을 포함하나 이에 제한되지 않는, 무독성 암모늄, 치환된 암모늄 및 4급 암모늄 양이온을 포함하는 본 발명의 화합물의 염기 염을 말하거나, 또는 (2) 하이드로클로라이드, 설페이트 또는 비설페이트, 포스페이트 또는 산 포스페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 락테이트, 말리에이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트 및 포르메이트 염을 포함하나 이에 제한되지 않는, 무독성 산을 포함하는 본 발명의 화합물의 산 부가염을 말한다.
"할로 치환된 알킬"이란 용어는 클로로메틸, 1-플루오로에틸, 트리플루오로메틸 등을 포함하나 이에 제한되지 않는, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알킬 라디칼을 말한다. 바람직한 할로 치환된 알킬 그룹은 트리플루오로메틸이다.
"할로 치환된 알콕시"란 용어는 클로로메톡시, 2-클로로에톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 등을 포함하나 이에 제한되지 않는, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알콕시 라디칼을 의미하는데 사용된다. 바람직한 할로 치환된 알콕시 그룹은 트리플루오로메톡시이다.
화학식(I)의 신규한 하이드록시우레아는 당해 분야의 숙련가들에게 잘 알려진 다수의 합성 방법에 의해 제조할 수 있다.
화학식 I
하나의 태양에서, 화학식(I)의 화합물은 하기 반응식 1에 열거한 반응 단계에 따라 제조한다.
상기 반응식에서, Q는 다음과 같고;
R1, R2, Ar1, Ar2, X, Y, A, n 및 m은 상기에서 정의한 바와 같다.
반응식 1의 반응 단계에서, 화합물(1)은 하이드록실아민(II)을 반응 불활성 용매중에서 화학식 R6-N=C=O의 알킬 또는 알케닐 이소시아네이트, 또는 트리메틸실릴 이소시아네이트와 같은 트리알킬실릴 이소시아네이트로 처리하므로써 수득된다. 반응물 및/또는 생성물과 반응하지 않는 적합한 용매는 예를 들면 테트라하이드로푸란(THF), 디옥산, 디클로로메탄(CH2Cl2) 또는 벤젠이다. 바람직한 온도 범위는 주위 온도에서 용매의 환류 온도, 예를 들면 15 내지 80℃이나, 필요한 경우, 이보다 낮거나 또는 높은 온도를 채택할 수 있다. 반응은 박층 크로마토그라피(TLC) 기법에 의해 쉽게 추적할 수 있다. 반응 시간은 수 분에서 수 시간이다.
다른 절차는 벤젠 또는 톨루엔과 같은 반응 불활성 용매중에서 (II)을 기상 염화 수소로 처리한 후 포스겐으로 후속 처리하는 것이다. 반응 온도는 보통 주위 온도에서 용매의 비점까지의 범위, 예를 들면 15 내지 100℃이나, 필요한 경우, 이보다 낮거나 또는 높은 온도를 채택할 수 있다. 중간체 클로로포름아미드는 단리시키지 않고, 암모니아 또는 메틸아민과 같은 적절한 아민(HNR1R2)과의 반응에 적용한다(즉, 동일 반응계에서). TLC로 반응을 쉽게 모니터하고, 반응 시간은 일반적으로 수 분에서 수 시간 사이이다.
또한, 하이드록실아민(II)의 부가 염을 예를 들면 수중에서 칼륨 시아네이트와 같은 알칼리 금속 시아네이트와 반응시켜 R1및 R2가 수소인 화학식(I)의 화합물을 얻을 수 있다.
전술한 하이드록실아민(II)는 상응하는 카보닐 화합물, 즉 케톤 또는 알데하이드, 알콜 화합물 또는 할로겐 화합물로부터 표준 합성 절차에 의해 쉽게 제조할 수 있다. 예를 들면, 적합한 카보닐 화합물을 그의 옥심으로 전환시킨 후 적합한 환원제를 사용하여 필요한 하이드록실아민(II)으로 환원시킨다(예를 들면, R.F. Borch et al., J. Amer. Chem. Soc., 1971,93, p 2897 참조). 바람직한 환원제는수소화붕소시아노 나트륨 및 보란 착체, 예를 들면 보란-피리딘, 보란-트리에틸아민 및 보란-디메틸설파이드가 있으나, 이에 제한되지 않는다. 그러나, 트리플루오로아세트산(TFA)중의 트리메틸실란을 또한 사용할 수 있다.
양자택일적으로, 상응하는 알콜(Q-OH)을 예를 들면 미쯔노부형 반응 조건(Mitsunobu-type reaction condition)하에서 N,O-비스(3차-부톡시카보닐)-하이드록실아민으로 처리한 후 N,O-보호된 중간체를 산 촉매 가수분해하여 하이드로실아민(II)을 쉽게 제조할 수 있다(예를 들면, 일본국(공개) 45344/1989). 미쭈노부 반응에서 적합한 축합 시약은 트리아릴포스핀 존재하에 디-(C1-C4)알킬 아조디카복시레이트, 예를 들면 트리페닐포스핀 존재하에 디에틸 아조디카복실레이트이다. 바람직한 반응 불활성 용매는 CH2Cl2, THF, 디메틸포름아미드 또는 톨루엔이다. 반응 시간은 0℃ 내지 용매의 환류 온도 범위, 예를 들면 0 내지 100℃가 바람직하나, 필요한 경우, 이보다 낮거나 높은 온도를 채택할 수 있다. 반응은 TLC로 쉽게 모니터했다. 반응 시간은 일반적으로 수 분에서 수 시간까지이다.
전술한 하이드록실아민(II)는 또한 O-보호된 하이드록실아민과의 반응 및 후속 탈보호에 의해 적합한 할라이드 화합물(예를 들면, Q-Cl)로부터 제조할 수 있다(참조, W.P. Jackson et al., J. Med. Chem., 1989,31, p499).
상기에서 언급한 대표적인 절차에 의해 수득한 화학식(II)의 하이드록실아민은 표준 방법에 의해 단리시키고, 재정제 및 크로마토그래피와 같은 통상적인 수단에 의해 정제할 수 있다.
또다른 태양에 있어서, 화학식(I)의 화합물은 반응식 2에 예시된 바와 같이 제조한다. Q는 상기에서 정의한 바와 같고, R3는 페닐, 일치환된 페닐이거나 또는 C1-C4알킬이고, R4는 페닐 또는 일치환된 페닐이다.
반응식 2의 반응 서열에서, 화합물(I)은 미쯔노부 반응 조건하에서 알콜(III)을 적합한 N,O-비스-(카복시)하이드록실아민, 바람직하게는 N,O-비스(페녹시카보닐)하이드록실아민으로 처리하고, 후속단계로 생성된 생성물(IV)를 반응 불활성 용매와 함께 또는 용매 없이 암모니아, 메틸아민 또는 디메틸아민과 같은 적절한 아민(HNR1R2)(A.O. Stewart and D.W. Brooks., J. Org. Chem., 1992,57, p5020)으로 처리하므로써 (I)로 전환하므로써 화합물(I)을 얻는다. 우수한 반응 불활성 용매는 물, 메탄올, 에탄올, THF 및 벤젠을 포함한다. 반응 온도는 -78℃ 내지 용매의 환류 온도의 범위가 바람직하나 필요한 경우, 이보다 낮거나 높은 온도를 채택할 수 있다. 반응은 TLC로 쉽게 모니터할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 수 분에서 수 시간까지이다. 미쭈노부 반응에서 적합한 축합제는 트리아릴포스핀 존재하에 디-(C1-C4)알킬 아조디카복실레이트, 예를 들면 트리페닐-포스핀 존재하에 디에틸 아조디카복실레이트이다.
(Y)m이 C≡C인 경우, 하이드록실아민 중간체(II)는 적합한 아릴 할라이드 화합물(VI, Z은 Br 또는 I이다) 또는 트리플레이트 유도체(VI, Z는 OSO2CF3이다) 및 상응하는 N,O-보호된 알키닐 하이드록실아민(예를 들면, N,O-비스(3차-부톡시카보닐)프로프-2-인-1-일하이드록실아민 등)을 팔라듐 촉매(예를 들면, Pd(PPh3)2Cl2, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2Cl2-CuI, 등)의 존재하에 결합 반응시키고, 후속 탈보호 반응시켜 제조할 수 있다. 양자택일적으로, 하이드록실아민 중간체(II)는 적합한 아릴 할라이드 화합물(즉, 브로모아릴 또는 요오도아릴 유도체 등) 또는 트리플레이트 유도체 및 상응하는 알키닐 알콜(예를 들면, 프로파길 알콜 등)을 팔라듐 촉매(예를 들면, Pd(PPh3)2Cl2, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2Cl2-CuI, 등)의 존재하에 결합 반응하여 제조할 수 있다. 수득된 알콜은 상기에서 기술한 바와 같이 (II)로 전환시킬 수 있다.
(Y)m이 산소 또는 황인 경우, 하이드록실아민 중간체(II)는 적합한 페놀 또는 티오페놀 화합물(VI, Z는 OH 또는 SH이다) 및 적합한 알킬 할라이드, 또는 알킬 설포닐옥시 화합물(예를 들면, 2-(보호된 하이드록시)에틸 브로마이드)로부터 알킬화 반응시켜 제조할 수 있으며, 이어서 보호 그룹을 제거하여 (III)을 얻을 수 있다. 수득된 알콜은 전술한 바와 같이 (II)로 전환시킬 수 있다. 알킬 할라이드또는 알킬 설포닐옥시 화합물을 페놀 또는 티오페놀과 반응시킬 때, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수소화 나트륨 도는 수소화 칼륨과 같은 알칼리 또는 알칼리 토금속 카보네이트, 수산화물 또는 수소화물을 보통 사용한다. 반응물 및/또는 생성물과 반응하지 않는 적합한 용매는 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 아세톤 또는 THF이다. 반응 온도는 주위 온도 내지 용매의 환류 온도 범위, 예를 들면 15 내지 150℃가 바람직하나, 필요한 경우 이보다 낮거나 높은 온도를 채택할 수 있다. 반응은 박층 크로마토그래피(TLC) 기법에 의해 쉽게 추적한다. 반응 시간은 일반적으로 수 분에서 수 시간까지이다.
화학식(I)의 화합물의 약학적으로 허용되는 염기 염은 당해 분야의 숙련가들에게 잘 알려진 방법에 의해 제조할 수 있다, 예를 들면 상기 화합물을 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 적절한 유기 용매 또는 수중에서 화학량론적 양의 적절한 알칼리 또는 알칼리 토금속(나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘) 수산화물 또는 알콕사이드와 접촉시키므로써 제조할 수 있다. 화학식(I)의 화합물의 일부는 상기 화합물을 적절한 무독성 산과 접촉시키므로써 산 부가염을 형성할 수 있다. 적합한 산 부가염을 예를 들면 하이드로클로라이드, 설페이트 또는 비설페이트, 포스페이트 또는 산 포스페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 락테이트, 말리에이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트 및 포르메이트 염이 있다. 화학식(I)의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 후속 침전 또는 증발시켜 용매를 제거하므로써 분리할 수 있다.
중간체(VI)는 Ar1, Ar2, X 및 n이 상기에서 정의한 바와 같고, Z가 할로(바람직하게는 브로모 또는 요오도), OH, SH, SR5, OR5또는 CH2OR5이고, R5가 적합한 보호 그룹, 바람직하게는 벤질, 4-메톡시-페닐 또는 3차-부틸디메틸실릴 그룹인 화학식(I)의 화합물을 제조할 때 사용할 수 있다.
Z가 할로, SR5, OR5, 또는 CH2OR5인 상기 중간체(VI)는 화학식(V)의 화합물을 트리아릴포스핀 존재하에 디-(C1-C4)알킬 아조-디카복실레이트, 예를 들면 트리페닐포스핀 또는 양자택일적으로 티오닐 클로라이드 존재하에 디에틸 아조디카복실레이트와 같은 탈수제와 반응시켜 제조할 수 있다. 반응물 및/또는 생성물과 반응하지 않는 적합한 용매는 예를 들면, THF, CH2Cl2또는 벤젠이다. 반응 온도는 0℃ 내지 용매의 환류 온도 범위, 예를 들면 0 내지 80℃가 바람직하나, 필요한 경우 이보다 낮거나 높은 온도를 채택할 수 있다. 반응은 박층 크로마토그래피(TLC) 기법에 의해 쉽게 추적한다. 반응 시간은 일반적으로 수 분에서 수 시간까지이다.
적합한 보호 그룹 R5의 탈보호는 어떤 보호 그룹을 선택했는지에 따라 변할것이다. 따라서, 예를 들면 챠콜상 팔라듐과 같은 촉매상에서 가수소분해에 의해 벤질 그룹과 같은 아릴메틸 그룹을 제거할 수 있다. 양자택일적으로, 4-메톡시페닐과 같은 보호 그룹을 예를 들면 질산 암모늄 제2 세륨으로 산화적으로 제거할 수 있다. 3차-부틸디메틸실릴 또는 디메틸페닐실릴 그룹과 같은 트리알킬실릴 또는 아릴디-알킬실릴 그룹은 예를 들면 염산, 황산 또는 TFA와 같은 적합한 산으로 처리므로써, 또는 예를 들면 불화 나트륨, 또는 바람직하게는 불화 테트라부틸암모늄과 같은 불화 알칼리 금속 또는 암모늄으로 처리하여 제거할 수 있다.
화학식(I)의 화합물 및 여기에서 다양한 중간체는 표준 방법에 의해 단리할 수 있으며, 재결정 및 크로마토그래피와 같은 통상적인 수단에 의해 정제를 이룩할 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하며, 따라서 이들은 다양한 화학량론적 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 순수한 상태 및 혼합물 형태의 모든 가능한 입체이성체를 포함한다.
본 발명의 화합물은 5-리폭시게나제 효소의 활성을 억제한다. 억제는 본 발명의 화합물의 아라키돈산의 기작에 대한 영향을 측정하는, 문헌[Br. J. Pharmacol.; 99, pp 113-118(1990)]에 개시된 방법에 따라 헤파린화된 인간 전혈(HWB)를 사용한 시험관내 분석에 의해 입증할 수 있다. 이 시험에서, 몇몇 바람직한 화합물은 리폭시게나제 활성에 대해 HWB 분석에서 0.1 내지 5 μM의 IC50값을 나타낸다.
본 발명의 화합물을 ICR 마우스(숫컷)에게 경구 투여한 후의 생체내 효능은 하기 문헌에 기술된 바와 유사한 방식으로 PAF 치사율 분석을 이용하여 측정할 수 있다: [J.M. Young et al. (J.M. Young, P.J. Maloney, S.N. Jubb, and J.S. Clark,Prostaglandins,30, p 545(1985); M. Criscuoli and A. Subissi,Br. J. Pharmac.,90, p 203(1987); H. Tsunoda, S. Abe, Y. Sakuma, S. Katayama, and K. Katayama,Prostaglandins Leukotrienes and Essential Fatty Acids,39, p 291(1990)]. 이 시험에서, 일부 바람직한 화합물은 1 내지 10 mg/kg 범위의 ED50값을 나타낸다.
5-리폭시게나제 효소를 억제하는 본 발명의 화합물의 능력에 의해 포유동물 환자에서 아라키돈산에 의해 발생된 내인성 대사산물이 유도한 증상을 억제할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 아라키돈산 대사산물의 축적이 원인인 질환 상태, 예를 들면 알러지성 기관지 천식, 피부 질환, 류마티스성 관절염 및 골관절염을 치료 및 예방하는데 유용하다. 따라서, 본 발명의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 인간 환자에서 염증성 질환의 치료 또는 예방에 특히 유용하다.
전술한 다양한 질환을 치료 또는 예방하기 위해, 본 발명의 화학식(I)의 화합물을 단독으로, 또는 바람직하게는 표준 약학적 관행에 따라 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 조합하여 약학 조성물 형태로 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구 및 비경구 투여를 포함하는 다양한 통상의 투여 경로에 의해 인간 환자에게 투여할 수 있다. 화합물을 염증 질환의 치료 또는 예방을 위해 인체에 경구 투여할 때, 투여량은 단일 투여 또는 분할 투여로 하루에 치료할 환자의 체중 1 kg당 약 0.1 내지 20 mg, 바람직하게는 약 0.5 내지 15 mg일 것이다. 비경구 투여를 원하는 경우, 유효 투여량은 하루에 치료할 인간 환자의 체중 1 kg당 약 0.05 내지 5 mg일 것이다. 일부의 경우, 투여량은 개별 환자의 연령, 체중 및 반응도 뿐 아니라 환자 증상의 중증도 및 투여할 특정 화합물의 역가에 따라 필수적으로 변화할 것이기 때문에, 이 범위 밖의 투여량을 사용하는 것이 필요할 수 도 있다.
경구 투여하기 위해, 본 발명의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염을 예를 들면 정제, 분말, 로젠지, 시럽 또는 캡슐 또는 수용액 또는 현탁액 형태로 투여할 수 있다. 경구 투여용 정제의 경우, 통상적으로 사용되는 담체는 락토즈 및 옥수수 전분이다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 추가의 윤활제도 통상적으로 첨가된다. 캡슐의 경우, 유용한 희석제는 락토즈 및 건조시킨 옥수수 전분이다. 경구 투여에 수성 현탁액이 필요한 경우, 활성 성분을 유화제 및 현탁제와 결합한다. 원하는 경우, 특정 감미료 및/또는 향료를 가할 수 있다. 근육내, 복강내, 피하 및 정맥내에서 사용하는 경우, 활성 성분의 멸균 용액을 보통 제조하며, 용액의 pH는 적절히 조절하고 완충시킬 수 있다. 정맥내에 사용하기 위해, 제제를 등장성으로 만들기 위해 용질의 전체 농도를 조절해야 한다.
본 발명은 하기 실시예로 예시한다. 그러나, 본 발명이 이들 실시예의 특정부분에 제한되지 않는다고 생각해야 한다. 달리 언급하지 않으면, 양자 핵 자기 공명 스펙트럼(NMR)은 270 MHz에서 측정했으며, 피크 위치는 테트라메틸실란으로부터 다운필드(downfield)에서 ppm으로 표시했다. 피크 형태는 다음과 같이 명명한다: s-단일선, d-이중선, t-삼중선, m-다중선 및 br-넓음.
실시예 1
(+)-N-[3-[3-(4,5-디하이드로-4(R)-페닐옥사졸-2-일)페닐]-2-프로핀-1-일]-N-하이드록시우레아
A. (+)-2--(3-요오도벤즈아미도)-2(R)-페닐에탄-1-올
디클로로메탄(300 ml)중의 3-요오도벤조일 클로라이드(16.79 g, 63 밀리몰)의 격렬히 교반된 용액에 디클로로메탄(50 ml)중의 (R)-(-)-2-페닐글리시놀의 용액(8.64 g, 63 밀리몰)을 급속히 가했다. 반응 혼합물을 3 시간동안 교반하고, 조 생성물을 여과시켜 수집했다. 이소프로필 알콜로부터 재결정하여 (+)-2-(3-요오도벤즈아미도)-2(R)-페닐에탄-1-올을 백색 침상물로 얻었다(14.74 g, 64%).
융점: 154-156℃
IR(KBr)√:3400, 3300, 1635, 1538, 700 cm-1
1H NMR(CDCl3)δ: 8.14(t, J=1.5 Hz, 1H), 7.85(d, J=7 Hz, 1H), 7.77(d, J=7Hz, 1H), 7.4-7.3(m, 5H), 7.19(t, J=7Hz, 1H), 6.78(br, s, 1H), 5.3-5.2(m, 1H), 4.02(d, J=5Hz, 2H), 2.35(br, s, 1H).
[α]D: =+52.3°(c=0.44, DMF)
B. (+)-4,5-디하이드로-2-(3-요오도페닐)-4(R)-페닐옥사졸
무수 테트라하이드로푸란(350 ml) 중의 (+)-2-(3-요오도벤즈아미도)-2(R)-페닐에탄-1-올(14.70 g, 40 밀리몰) 및 트리페닐포스핀(13.64 g, 52 밀리몰)의 혼합물에 무수 테트라하이드로푸란(15 ml)중의 디에틸 아조디카복실레이트(10.52 g, 52 밀리몰)의 용액을 적가했다. 반응 혼합물을 18 시간동안 교반하고, 휘발성 물질을 증발시켜 제거했다. 잔사를 에틸 아세테이트-헥산(1:8)을 용출시키는 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (+)-4,5-디하이드로-2-(3-요오도페닐)-4(R)-페닐옥사졸(7.81 g, 56%)을 액체로 얻었다.
IR(필름)√: 3080, 3020, 2960, 2900, 1645, 1560, 1355, 955, 820, 800 cm-1
1H NMR(CDCl3)δ: 8.41(t, J=1.5 Hz, 1H), 7.98(dd, J=8, 1.5Hz, 1H), 7.83(dd, J=8, 1.5Hz, 1H), 7.42-7.24(m, 5H), 7.18(t, J=8Hz, 1H), 5.39(dd, J=10, 8.5Hz, 1H), 4.80(dd, J=10, 8.5Hz, 1H), 4.29(t, J=8.5 Hz, 1H).
[α]D: =+11.42°(c=0.42, CH2Cl2)
C. N,O-디(3차-부톡시카보닐)-[3-[3-(4,5-디하이드로-4(R)-페닐옥사졸-2-일)-페닐]-2-프로핀-1-일]하이드록실아민
트리에틸아민(30 ml)중의 (+)-4,5-디하이드로-2-(3-요오도페닐)-4(R)-페닐옥사졸(7.76 g, 22.2 밀리몰), [N,O-디(3차-부톡시카보닐)-2-프로핀-1-일]하이드록실아민(9.03 g, 33.3 밀리몰) 및 비스(트리닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(780 mg, 1.1 밀리몰)의 혼합물을 질소 대기하에 1 시간동안 교반하고, CuI(420 mg, 2.2 밀리몰)을 가하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 더 교반했다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 여액을 감압하에 농축했다. 생성된 잔사를 에틸 아세테이트-헥산=1:7을 용출시킨 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N,O-디(3차-부톡시카보닐)-[3-[3-(4,5-디하이드로-4(R)-페닐옥사졸-2-일)페닐]-2-프로핀-1-일]-하이드록실아민(7.6 g, 70%)을 부서지기 쉬운 회백색 박편으로 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ: 8.11(t, J=1.5 Hz, 1H), 7.99(dd, J=8, 1.5Hz, 1H), 7.55(dd, J=8, 1.5 Hz, 1H), 7.40-7.28(m, 6H), 5.39(dd, J=10, 7Hz, 1H), 4.80(dd, J=10, 7Hz, 1H), 4.56(br.s, 2H), 4.28(t, J=10 Hz, 1H), 1.53(s, 9H), 1.51(s, 9H).
D. (+)-N-[3-[3-(4,5-디하이드로-4(R)-페닐옥사졸-2-일)페닐]-2-프로핀-1-일]-
N-하이드록시우레아
0℃로 냉각시킨 디클로로메탄(30 ml)중의 N,O-디(3차-부톡시카보닐)-[3-[3-(4,5-디하이드로-4(R)-페닐옥사졸-2-일)페닐]-2-프로핀-1-일]하이드로실아민(1.99 g, 4 밀리몰)의 용액에 트리플루오로아세트산(10 ml)을 서서히 가했다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 추가로 30 분간 교반하고, 이어서 포화 수성 NaHCO3용액(100 ml)에 부었다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고(3 x 30 ml), 유기상을 염수(20 ml)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 생성된 잔사를 테트라하이드로푸란(20 ml)에 용해시키고, 트리메틸실릴 이소시아네이트(0.84 ml, 6.3 밀리몰)를 가했다. 10 분간 교반시킨 후, 생성물이 침전되었다. 메탄올(1 ml)을 가하고, 용매를 증발시켜 제거했다. 생성된 고형물을 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 표제 화합물(0.98 g, 72%)을 백색 고형물로 얻었다.
융점: 182-183.5℃(분해)
IR(KBr)√: 3800, 3500, 1640, 1440, 1100, 995, 950, 700 cm-1
1H NMR(CDCl3)δ: 9.65(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.92(d, J=8Hz, 1H), 7.62(d, J=8Hz, 1H), 7.53(t, J=8Hz, 1H), 7.46-7.28(m, 5H), 6.58(s, 2H), 5.42(dd, J=8.5, 10Hz, 1H), 4.86(dd, J=8.5, 10Hz, 1H), 4.33(s, 2H), 4.21(t, J=8.5 Hz, 1H).
[α]D: =+1.7°(c=0.18, DMF)
원소 분석:
계산치 C: 67.33%; H: 5.14%; N: 12.4%
분석치 C: 67.57%; H: 5.17%; N: 12.17%
실시예 2
(+)-N-[3-[3-(4,5-디하이드로-4(R)-페닐옥사졸-2-일)페닐]-2-프로핀-1-일]-N-하이드록시-N'-메틸우레아
트리메틸실릴 이소시아네이트 대신에 메틸 이소시아네이트를 사용하고, 실시예 1과 유사한 방식으로 수행하여 표제 화합물을 백색 고형물로 제조했다(에틸 아세테이트/메탄올로부터 재결정함).
융점: 173.1-174.8℃
IR(KBr)√: 3360, 3100, 2850, 1670, 1640, 1540, 1410, 1340, 1100, 990, 950 cm-1
1H NMR(DMSO-d6)δ: 9.59(s, 1H), 7.92(d, J=7.7Hz, 2H), 7.61(d, J=7.7Hz, 1H), 7.52(t, J=7.3Hz, 1H), 7.39-7.31(m, 1H), 7.29-7.28(m, 5H), 5.42(dd, J=8, 10Hz, 1H), 4.90-4.82(m, 1H), 4.34(s, 2H), 4.25-4.18(m, 1H), 2.61(d, J=4.8Hz, 3H).
[α]D: =+11.0°(c=0.2, 메탄올)
실시예 3
(+)-N-[3-[3-(4,5-디하이드로-4(R)-페닐옥사졸-2-일)페닐]-2-프로핀-1-일]-N'-에틸-N-하이드록시우레아
트리메틸실릴 이소시아네이트 대신에 에틸 이소시아네이트를 사용하고, 실시예 1과 유사한 방식으로 수행하여 표제 화합물을 백색 고형물로 제조했다(에틸 아세테이트/헥산으부터 재결정함).
융점: 141.2-143.0℃
IR(KBr)√: 3330, 3150-2850, 1670, 1660, 1530, 1440, 1340, 1240, 1100, 990, 950 cm-1
1H NMR(DMSO-d6)δ: 9.59(s, 1H), 7.92(d, J= 9Hz, 2H), 7.62-7.17(m, 8H), 5.42(t, J= 8Hz, 1H), 4.86(t, J= 8.8Hz, 1H), 4.33(s, 2H), 4.21(t, J= 8Hz, 1H), 3.13-3.03(m, 2H), 1.01(t, 7.3 Hz, 3H).
[α]D: = +8.0°(c=0.2, 메탄올)
실시예 4
(+)-N-[3-[3-(4,5-디하이드로-4(R)-페닐옥사졸-2-일)페닐]-2-프로핀-1-일]-N-하이드록시-N'-이소프로필우레아
트리메틸실릴 이소시아네이트 대신에 이소프로필 이소시아네이트를 사용하고, 실시예 1과 유사한 방식으로 수행하여 표제 화합물을 백색 고형물로 제조했다(에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정함).
융점: 111.8-112.9℃(분해)
IR(KBr)√: 3420, 3250, 2970, 1670, 1640, 1510, 1350, 1230, 1100, 1000, 950cm-1
1H NMR(DMSO-d6)δ: 9.61(s, 1H), 7.94-7.90(m, 3H), 7.61-7.52(m, 1H),7.49-7.28(m, 5H), 6.85(d, J= 8.4Hz, 1H), 5.42(dd, J=8.4, 9.9Hz, 1H), 4.86(dd, J=8.4, 9.90Hz, 1H), 4.33(s, 2H), 4.20(t, J= 8.4Hz, 1H), 3.81-3.73(m, 1H), 1.08(d, J= 6.6Hz, 6H).
[α]D: =+12.0°(c=0.2, 메탄올)
실시예 5
(-)-N-[3-[3-(4,5-디하이드로-4(S)-페닐옥사졸-2-일)페닐]-2-프로핀-1-일]-N-하이드록시우레아
(R)-(-)-2-페닐글리시놀 대신에 (S)-(+)-2-페닐글리시놀을 사용하고, 실시예 1과 유사한 방식으로 수행하여 표제 화합물을 백색 고형물로 제조했다(에탄올로부터 재결정함).
융점: 186.7-188.0℃(분해)
IR(KBr)√: 3800, 3500, 1640, 1440, 1100, 995, 950, 700 cm-1
1H NMR(DMSO-d6)δ: 9.65(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.92(d, J= 8Hz, 1H), 7.62(d, J= 8Hz, 1H), 7.53(t, J= 8Hz, 1H), 7.46-7.28(m, 5H), 6.58(s, 2H), 5.42(dd, J= 8.5, 10 Hz, 1H), 4.86(dd, J= 8.5, 10 Hz, 1H), 4.33(s, 2H), 4.21(t, J= 8.5 Hz, 1H).
실시예 6
(-)-N-[3-[3-(4,5-디하이드로-4(S)-페닐옥사졸-2-일)페닐]-2-프로핀-1-일]-N-하이드록시-N'-메틸우레아
트리메틸실릴 이소시아네이트대신에 메틸 이소시아네이트를 사용하고, 실시예 5와 유사한 방식으로 수행하여 표제 화합물을 백색 침상물로 제조했다(에틸 아세테이트로부터 재결정함).
융점: 163-165℃
IR(KBr)√: 3400, 1670, 1640, 700 cm-1
1H NMR(DMSO-d6)δ: 9.56(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.93(d, J= 8Hz, 1H), 7.58(t, J= 8Hz, 1H), 7.52(t, J= 8Hz, 1H), 7.44-7.28(m, 5H), 7.14(q, J= 5 Hz, 1H), 5.41(dd, J= 8.5, 10 Hz, 1H), 4.89(dd, J= 8.5, 10 Hz, 1H), 4.34(s, 2H), 4.21(t, J= 8.5 Hz, 1H), 2.61(d, J= 5Hz, 3H).
실시예 7
(+)-N-[3-[3-(4,5-디하이드로-4(R)-(4-플루오로페닐)옥사졸-2-일]페닐]-2-프로핀-1-일]-N-하이드록시우레아
(R)-(-)-2-페닐글리시놀 대신에 (R)-(-)-2-(4-플루오로페닐)글리시놀을 사용하고, 실시예 1과 유사한 방식으로 수행하여 표제 화합물을 백색 고형물로 제조했다(에틸 아세테이트/메탄올로부터 재결정함).
융점: 180.9-181.4℃
IR(KBr)√: 3420, 3200-3300, 2850, 1640, 1510, 1440, 1240, 1100, 990,950 cm-1
1H NMR(DMSO-d6)δ: 9.64(s, 1H), 7.94-7.91(m, 2H), 7.63-7.61(m, 1H), 7.52(t, J=7.7Hz, 1H), 7.35(dd, J=5.5, 8.8Hz, 2H), 7.19(t, J=8.8Hz, 2H), 6.58(s, 2H), 5.44(t, J=8.4Hz, 1H), 4.86(t, J=8.4Hz, 1H), 4.34(s, 2H), 4.19(t, J=8.4Hz, 1H).
[α]D: +6.5°(c=0.2, 메탄올).
실시예 8
(-)-N-[3-[3-(4,5-디하이드로-4(R)-페닐티아졸-2-일)페닐]-2-프로핀-1-일]-N-하이드록시우레아
A. N-(1-3차-부틸디메틸실릴옥시-2(R)-페닐에탄-2-일)-3-요오도벤즈아미드
N,N-디메틸포름아미드(50 ml)중의 (+)-2-(3-요오도벤즈아미도)-2(R)-페닐에탄-1-올(10 g, 27.2 밀리몰, 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조함) 및 이미다졸(4.6 g, 68 밀리몰)의 혼합물에 3차-부틸디메틸클로로실란(6.2 g, 41 밀리몰)을 한꺼번에 가했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2 시간동안 교반한 후 에틸 아세테이트(100 ml) 과 물(100 ml) 사이에 분배했다. 수성층을 분리하고 에틸 아세테이트로 추출했다(3 x 50 ml). 유기 상을 합하여 1N HCl(100 ml), 수성 포화 NaHCO3용액(100 ml) 및 염수(100 ml)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 감압하에 농축했다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(= 1:8)을 용출시키는 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(1-3차-부틸디메틸-실릴록시-2(R)-페닐에탄-2-일)-3-요오도벤즈아미드(13.1 g, 정량적인 양)를 연황색 액체로 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ: 8.19(s, 1H), 7.88(d, J= 8Hz, 1H), 7.80(d, J= 8Hz, 1H), 7.39-7.20(m, 6H), 6.99(br.s, 1H), 5.24-5.21(m, 1H), 4.06(dd, J= 4.4, 10 Hz, 1H), 3.94(dd, J=4.0, 10 Hz, 1H), 0.92(s, 9H), 0.04(s, 6H).
B. N-(1-3차 부틸디메틸실릴옥시-2(R)-페닐에탄-2-일)-3-요오도벤즈티아미드
1,2-디메톡시에탄(80 ml) 중의 N-(1-3차-부틸디메틸실릴록시-2(R)-페닐에탄-2-일)-3-요오도벤즈아미드(13.1 g, 27.2 밀리몰)의 용액을 라웨슨 시약(Lawesson's reagent)(8.2 g, 20 밀리몰)을 가했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1 시간동안 교반한 후 60℃에서 2 시간동안 교반하고, 냉각시키고, 물(100 ml)에 부었다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고(2 x 50 ml), 염수(100 ml)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축했다. 생성된 잔사를 에틸 아세테이트/헥산(= 1:7)을 용출시킨 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(1-3차-부틸디메틸실릴록시-2(R)-페닐에탄-2-일)-3-요오도벤즈티아미드(4.99 g, 50%)를 황색 액체로 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ: 8.30(d, J= 1.8Hz, 1H), 7.87-7.79(m, 2H), 7.39-7.32(m, 5H), 7.17(t, J= 7.7Hz, 1H), 5.71(t, J= 9.1Hz, 1H), 3.87-3.79(m, 2H), 3.35(dd, J=9.5, 11Hz, 1H), 0.9(s, 6H), 0.3(s, 9H).
C. 4,5-디하이드로-2-(3-요오도페닐)-4(R)-페닐티아졸
THF(70 ml)중의 N-(1-3차-부틸디메틸실릴록시-2(R)-페닐에탄-2-일)-3-요오도벤즈티아미드(8.1 g, 16 밀리몰)의 용액에 불화 테트라부틸암모늄(THF중의 1M, 21ml)을 적가했다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간동안 교반하고, 증발시켜 용매를 제거하고, 생성된 잔사를 에틸 아세테이트/n-헥산(= 1:7)을 용출시킨 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4,5-디하이드로-2-(3-요오도페닐)-4(R)-페닐티아졸(2.46 g, 41%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ: 8.30(s, 1H), 7.88-7.80(m, 2H), 7.39-7.31(m, 5H), 7.17(t, J= 8Hz, 1H), 5.70(t, J= 9Hz, 1H), 3.83(dd, J= 9, 11Hz, 1H), 3.34(dd, J= 9.5, 11Hz, 1H).
에틸 아세테이트/n-헥산(= 1:1)을 추가로 용출시켜 2-아미노-N-(3-요오도벤즈티아조일)-2(R)-페닐에탄-1-올(0.75 g, 12%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ: 8.28(br.s, 1H), 8.12(t, J= 1.8 Hz, 1H), 7.82-7.72(m, 2H), 7.44-7.30(m, 5H), 7.14(t, J= 8Hz, 1H), 5.86-5.80(m, 1H), 4.17-4.07(m, 3H).
D. (-)-N-[3-[3-(4,5-디하이드로-4(R)-페닐티아졸-2-일)페닐]-2-프로핀-1-일]-
N-하이드록시우레아
4,5-디하이드로-2-(3-요오도페닐)-4(R)-페닐티아졸로부터 실시예 1과 유사한방식으로 표제 화합물을 연황색 고형물로 제조했다(에틸 아세테이트/헥산으로부터 제조함).
융점: 154.6-156.8℃
IR(KBr)√: 3420, 3300, 1640, 1440, 1090, 940 cm-1
1H NMR(DMSO-d6)δ: 9.65(s, 1H), 7.84(d, J= 7.7Hz, 2H), 7.62-7.46(m, 2H), 7.39-7.33(m, 5H), 6.59(s, 2H), 5.78(t, J= 8.8Hz, 1H), 4.35(s, 2H), 3.99(t, J= 9.2Hz, 1H), 3.34-3.32(m, 1H).
[α]D: =-79°(c=0.2, 메탄올).
원소 분석:
계산치 C: 64.94%; H: 4.88%; N: 11.96%
분석치 C: 65.04%; H: 4.74%; N: 11.98%
실시예 9
N'-알릴-N-[3-[3-(4,5-디하이드로-4(R)-페닐티아졸-2-일)페닐]-2-프로핀-1-일]-N-하이드록시우레아
트리메틸실릴 이소시아네이트 대신에 알릴 이소시아네이트를 사용하고, 실시예 8과 유사한 방식으로 수행하여 표제 화합물을 제조했다.
융점: 무정형
IR(KBr)√: 3450, 3200, 1660, 1540, 1420, 910 cm-1
1H NMR(DMSO-d6)δ: 9.66(s, 1H), 7.85-7.82(m, 2H), 7.61-7.30(m, 8H), 5.85-5.74(m, 2H), 5.14-4.98(m, 2H), 4.35(s, 2H), 3.99(dd, J= 9, 11Hz, 1H), 3.68(t, J= 5Hz, 2H), 3.33-3.27(m, 1H).
실시예 10
(-)-N-[3-[3-(4,5-디하이드로-4(R)-페닐옥사졸-2-일)-2-플루오로페닐]-2-프로핀-1-일]-N-하이드록시우레아
A. 4,5-디하이드로-2-(2-플루오로-3-요오도페닐)-4(R)-페닐옥사졸
실시예 1에 기술된 바와 같이 (+)-4,5-디하이드로-2-(3-요오도페닐)-4(R)-페닐옥사졸과 유사한 방식으로 2-플루오로-3-요오도벤조일 클로라이드로부터 4,5-디하이드로-2-(2-플루오로-3-요오도페닐)-4(R)-페닐옥사졸을 제조했다.
1H NMR(CDCl3) δ: 7.96-7.85(m, 2H), 7.39-7.28(m, 5H), 6.97(t, J= 8Hz, 1H), 5.43(t, J= 10Hz, 1H), 4.80(dd, J= 8, 10Hz, 1H), 4.29(t, J= 8Hz, 1H).
B. 3-[3-[4,5-디하이드로-4(R)-페닐옥사졸-2-일]-2-플루오로페닐]-2-프로핀-1-올
트리에틸아민(50 ml)중의 4,5-디하이드로-2-(2-플루오로-3-요오도페닐)-4(R)-페닐옥사졸(2.28 g, 6.2 밀리몰), 프로파길 알콜(0.22 g, 12.4 밀리몰) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(220 mg, 1.1 밀리몰)의 혼합물을 질소 대기하에 1 시간동안 교반하고, CuI(420 mg, 2.2 밀리몰)을 가하고, 반응 혼합물을 16 시간동안 더 교반했다. 불용성 물질을 여과시켜 제거하고 여액을 감압하에 농축했다. 생성된 잔사를 에틸 아세테이트-헥산(= 1:14)을 용출시킨 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-[3-(4,5-디하이드로-4(R)-페닐옥사졸-2-일)-2-플루오로페닐]-2-프로핀-1-올(1.41 g, 77%)을 회백색 고형물로 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ: 7.92(t, J= 7Hz, 1H), 7.55(t, J= 7Hz, 1H), 7.36-7.25(m, 5H), 7.16(t, J= 7Hz, 1H), 5.43(t, J= 10Hz, 1H), 4.81(t, J= 8Hz, 1H), 4.50(d, J= 6Hz, 2H), 4.32(dd, J= 8, 10Hz, 1H), 2.05(t, J= 6Hz, 1H).
C. N,O-디(3차-부톡시카보닐)-[3-[3-(4,5-디하이드로-4(R)-페닐옥사졸-2-일)-2-플루오로페닐]-2-프로핀-1-일]하이드록실아민
무수 테트라하이드로푸란(350 ml)중의 3-[3-(4,5-디하이드로-4(R)-페닐옥사졸-2-일)-2-플루오로페닐]-2-프로핀-1-올(1.41 g, 4.8 밀리몰), N,O-비스(3차-부톡시카보닐)하이드록실아민(1.11 g, 4.8 밀리몰) 및 트리페닐포스핀(1.63 g, 6.2 밀리몰)의 혼합물에 무수 테트라하이드로푸란(15 ml)중의 디에틸 아조디카복실레이트(1.08 g, 6.2 밀리몰)의 용액을 적가했다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 휘발성 물질을 증발에 의해 제거했다. 잔사를 에틸 아세테이트-헥산(=1:10)을 용출시킨 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N,O-디(3차-부톡시카보닐)-[3-[3-(4,5-디하이드로-4(R)-페닐옥사졸-2- 일)-2-플루오로페닐]-2-프로핀-1-일]하이드록실아민(1.64 g, 67%)을 연황색 판형으로 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ: 7.89(dt, J=2.6 Hz, 1H), 7.55(dt, J=2, 6Hz, 1H), 7.40-7.28(m, 5H), 7.14(t, J=7Hz, 1H), 5.42(dd, J=8, 10Hz, 1H), 4.80(dd, J= 8, 10Hz, 1H), 4.59(br.s, 2H), 4.28(t, J= 8Hz, 1H), 1.53(s, 9H), 1.51(s, 9H).
D. (-)-N-[3-[3-(4,5-디하이드로-4(R)-페닐옥사졸-2-일)-2-플루오로페닐]-2-프로핀-1-일]-N-하이드록시우레아
N,O-디(3차-부톡시카보닐)-[3-[3-(4,5-디하이드로-4(R)-페닐옥사졸-2-일)-2-플루오로페닐]-2-프로핀-1-일]하이드록실아민을 실시예 1에 기술된 바와 유사한 방식으로 수행하여 표제 화합물을 연황색 고형물로 얻었다(에틸 아세테이트로부터 재결정함).
융점: 165.5-167.2℃
IR(KBr)√: 3400, 3250, 1640, 1000, 740, 700 cm-1
1H NMR(DMSO-d6) δ: 9.64(s, 1H), 7.91(dt, J= 7, 2 Hz, 1H), 7.67(dt, J= 7, 2Hz, 1H), 7.41-7.30(m, 6H), 6.58(s, 2H), 5.44(dd, J= 10, 8Hz, 1H), 4.84(dd, J= 10, 8Hz, 1H), 4.38(s, 2H), 4.19(t, J= 8Hz, 1H).
[α]D: =-18°(c=0.2, 메탄올).
원소 분석:
계산치 C: 64.58%; H: 4.56%; N: 11.89%
분석치 C: 64.37%; H: 4.47%; N: 11.49%
실시예 11
N-[3-[3-(4,5-디하이드로-4(R)-페닐옥사졸-2-일)-4-플루오로페닐]-2-프로핀-1-일]-N-하이드록시우레아
2-플루오로-3-요오도벤조일 클로라이드 대신에 2-플루오로-5-요오도벤조일 클로라이드를 사용하고, 실시예 10에 기술된 방법과 유사하게 수행하여 백색 고형물로 표제 화합물을 제조했다(에틸 아세테이트로부터 재결정함).
융점: 172.6-173.8℃
IR(KBr)√: 3400, 3200(br.), 1640 cm-1
1H NMR(DMSO-d6)δ: 9.63(s, 1H), 7.95(dd, J= 7.2Hz, 1H), 7.69-7.63(m, 1H), 7.44-7.30(m, 6H), 6.56(s, 2H), 5.43(dd, J= 10, 8Hz, 1H), 4.84(dd, J= 10, 8Hz, 1H), 4.33(s, 2H), 4.20(t, J= 8Hz, 1H).
실시예 12
N-[3-[3-(4,5-디하이드로-4(R)-페닐옥사졸-2-일)-4-플루오로페닐]-2-프로핀-1-일]-N-하이드록시-N'-메틸우레아
트리메틸실릴 이소시아네이트 대신에 메틸 이소시아네이트를 사용하고, 실시예 10에 기술된 방법과 유사하게 수행하여 백색 고형물로 표제 화합물을 제조했다(에틸 아세테이트로부터 재결정함).
융점: 164.5-166℃(분해)
IR(KBr)√: 3360, 3100, 2850, 1670, 1635, 1495 cm-1
1H NMR(DMSO-d6)δ: 9.57(s, 1H), 7.93(dd, J= 8, 2Hz, 1H), 7.66-7.62(m, 1H), 7.43-7.25(m, 6H), 7.10(q, J=5Hz, 1H), 5.43(dd, J=8, 10Hz, 1H), 4.8(dd, J=8, 10Hz, 1H), 4.32(s, 2H), 4.19(t, J=8Hz, 1H), 2.61(d, J=5Hz, 3H).
실시예 13
N-[3-[5-(4,5-디하이드로-4(R)-페닐옥사졸-2-일)-2-메톡시페닐]-2-프로핀-1-일]-N-하이드록시우레아
2-플루오로-3-요오도벤조일 클로라이드 대신에 3-요오도-4-메톡시벤조일 클로라이드를 사용하고, 실시예 10에 기술된 방법과 유사하게 수행하여 백색 고형물로 표제 화합물을 제조했다(에틸 아세테이트로부터 재결정함).
융점: 189.5-192.0℃
IR(KBr)√: 3470, 2850, 1660, 1640, 1610, 1550, 1280, 1150, 1090, 950 cm-1
1H NMR(DMSO-d6)δ: 9.54(s, 1H), 7.92-7.88(m, 2H), 7.39-7.28(m, 5H), 7.17(d, J=9Hz, 1H), 7.10(d, J=4.4Hz, 1H), 5.37(dd, J=8, 9.5Hz, 1H), 4.82(dd, J=8.4, 9.9Hz, 1H), 4.34(s, 2H), 4.17(t, J=8.4Hz, 1H), 3.88(s, 3H), 2.61(d, J=5Hz, 3H).
실시예 14
N-[3-[5-(4,5-디하이드로-4(R)-페닐옥사졸-2-일)-2-메톡시페닐]-2-프로핀-1-일]-N-하이드록시-N'-메틸우레아
트리메틸실릴 이소시아네이트 대신에 메틸 이소시아네이트를 사용하고, 실시예 13에 기술된 방법과 유사하게 수행하여 백색 고형물로 표제 화합물을 제조했다(에틸 아세테이트로부터 재결정함).
융점: 168.5-170.0℃
IR(KBr)√: 3000-3500, 2850, 1650, 1510, 1350, 1280, 1040, 950 cm-1
1H NMR(DMSO-d6)δ: 9.59(s, 1H), 7.91-7.88(m, 2H), 7.39-7.28(m, 5H), 7.17(d, J=9Hz, 1H), 6.55(s, 2H), 5.38(dd, J=8, 9.9Hz, 1H), 4.78(dd, J=8.4, 9.9Hz, 1H), 4.34(s, 2H), 4.17(t, J=8.4Hz, 1H), 3.89(s, 3H).
실시예 15
N-[3-[5-(4,5-디하이드로-4(R)-페닐옥사졸-2-일)-2-메틸페닐]-2-프로핀-1-일]-N-하이드록시우레아
2-플루오로-3-요오도벤조일 클로라이드 대신에 3-요오도-4-메틸벤조일 클로라이드를 사용하고, 실시예 10에 기술된 방법과 유사하게 수행하여 백색 고형물로 표제 화합물을 제조했다(에틸 아세테이트로부터 재결정함).
융점: 169.0-169.5℃
IR(KBr)√: 3480, 3350, 3200, 2900, 1640, 1580 cm-1
1H NMR(DMSO-d6)δ: 9.61(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.81(dd, J=8, 2Hz, 1H), 7.43-7.26(m, 6H), 6.58(s, 2H), 5.39(dd, J=10, 8Hz, 1H), 4.36(s, 2H), 4.19(t, J=8Hz, 1H), 2.43(s, 3H).
실시예 16
N-[3-[5-(4,5-디하이드로-4(R)-페닐옥사졸-2-일)-2-메틸페닐]-2-프로핀-1-일]-N-하이드록시-N'-메틸우레아
트리메틸실릴 이소시아네이트 대신에 메틸 이소시아네이트를 사용하고, 실시예 15에 기술된 방법과 유사하게 수행하여 백색 고형물로 표제 화합물을 제조했다(에틸 아세테이트로부터 재결정함).
융점: 175.8-176.4℃(분해)
IR(KBr)√: 3350, 3100, 2800, 1675, 1640, 1515, 1370 cm-1
1H NMR(DMSO-d6)δ: 9.56(s, 1H), 7.89(d, J= 2Hz, 1H), 7.81(dd, J= 8, 2Hz, 1H), 7.43-7.26(m, 6H), 7.14(q, J= 5Hz, 1H), 5.40(dd, J=8, 10Hz, 1H), 4.84(dd, J=8, 10Hz, 1H), 4.36(s, 2H), 4.19(t, J= 8Hz, 1H), 2.62(d, J= 5Hz, 3H), 2.42(s, 3H).
실시예 17
N-[3-[3-(4(S)-벤질-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)페닐]-2-프로핀-1-일]-N-하이드록시우레아
(R)-(-)-2-페닐글리시놀 대신에 (S)-(-)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올을 사용하고, 실시예 1과 유사한 방식으로 수행하여 표제 화합물을 백색 고형물로 제조했다(에탄올로부터 재결정함).
융점: 167.5-168.9℃(분해)
IR(KBr)√: 3400, 3250, 2850, 1630, 1440, 1350, 1100, 1000, 960, 800 cm-1
1H NMR(DMSO-d6)δ: 9.64(s,1H), 7.83(d, J=7.7Hz, 2H), 7.58(d, J=7.7Hz, 1H), 7.48(t, J=7.3Hz, 1H), 7.30(d, J=4.4Hz, 4H), 7.24-7.21(m, 1H), 6.59(s, 2H), 4.59-4.53(m, 1H), 4.43(t, J=8Hz, 1H), 4.34(s, 2H), 4.11(t, J=7.7Hz, 1H), 2.99(dd, J=6, 13.5Hz, 1H), 2.79(dd, J=7, 13.5Hz, 1H).
실시예 18
N-[3-[3-(4(S)-벤질-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)페닐]-2-프로핀-1-일]-N-하이드록시우레아
트리메틸실릴 이소시아네이트 대신에 메틸 이소시아네이트를 사용하고, 실시예 17과 유사한 방식으로 수행하여 표제 화합물을 백색 고형물로 제조했다(에틸 아세테이트/메탄올로부터 재결정함).
융점: 169.6-170.9℃
IR(KBr)√: 3420, 3250, 1660, 1540, 1360, 1240, 1100, 990, 800 cm-1
1H NMR(DMSO-d6)δ: 9.59(s,1H), 7.82(d, J=7Hz, 2H), 7.57(d, J=7.7Hz, 1H), 7.48(t, J=8Hz, 1H), 7.29(d, J=4Hz, 4H), 7.23-7.20(m, 1H), 7.13(d, J=4.8Hz, 1H), 4.56-4.53(m, 1H), 4.43(t, J=8.4Hz, 1H), 4.34(s, 2H), 4.11(t, J=8Hz, 1H), 3.16(dd, J=6, 13.5Hz, 1H), 2.79(dd, J=7, 13.5Hz, 1H), 2.62(d, J=4.7Hz, 3H).
실시예 19
N-[3-[3-(4(R)-벤질-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)페닐]-2-프로핀-1-일]-N-하이드록시우레아
(R)-(-)-2-페닐글리시놀 대신에 (R)-(+)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올을 사용하고, 실시예 1과 유사한 방식으로 수행하여 표제 화합물을 백색 고형물로 제조했다(에탄올로부터 재결정함).
융점: 164.3-166.0℃
IR(KBr)√: 3400, 3250, 2850, 1630, 1440, 1250, 1100, 1000, 960 cm-1
1H NMR(DMSO-d6)δ: 9.65(s, 1H), 7.84-7.80(m, 2H), 7.57(d, J=7.7Hz, 1H), 7.48(t, J=7.3Hz, 1H), 7.30-7.20(m, 5H), 6.58(s, 2H), 4.59-4.53(m, 1H), 4.43(t, J=8.8Hz, 1H), 4.33(s, 2H), 4.11(t, J=7.7Hz, 1H), 2.99(dd, J=6, 13.5Hz, 1H), 2.79(dd, J=7, 13.5Hz, 1H).
실시예 20
N-[3-[3-(4(R)-벤질-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)페닐]-2-프로핀-1-일]-N-하이드록시-N'-메틸우레아
트리메틸실릴 이소시아네이트대신에 메틸 이소시아네이트를 사용하고, 실시예 19와 유사한 방식으로 수행하여 표제 화합물을 백색 고형물로 제조했다.
융점: 160.2-161.2℃
IR(KBr)√: 3450, 3200, 2850, 1660, 1530, 1360, 1230, 1100, 990, 960 cm-1.
1H NMR(DMSO-d6)δ: 9.60(s, 1H), 7.82(d, J=6.6Hz, 2H), 7.57(d, J=7.7Hz, 1H), 7.48(t, J=8Hz, 1H), 7.31-7.12(m, 6H), 4.59-4.51(m, 1H), 4.43(t, J=8Hz, 1H), 4.34(s, 2H), 4.41(t, J=7.7Hz, 1H), 2.99(dd, J=6, 13.5Hz, 1H), 2.80(dd, J=7, 13.5Hz, 1H), 2.62(d, J=4.8Hz, 3H).
실시예 21
N-[4-[3-(4,5-디하이드로-4(R)-페닐옥사졸-2-일)페닐-3-부틸-2-일]-N-하이드록시우레아
A. 2-(3-브로모벤즈아미도)-2(R)-페닐에탄-1-올
디클로로메탄(500 ml)중의 3-브로모벤조일 클로라이드(13 g, 58 밀리몰)의 격렬히 교반된 용액에 디클로로메탄(50 ml)중의 (R)-(-)-2-페닐글리시놀(10.5 g, 76 밀리몰)의 용액을 급속히 가했다. 반응 혼합물을 3 시간동안 교반하고, 불용성 물질을 여과시켜 제거했다. 여액을 농축하여 2-(3-브로모벤즈아미도)-2(R)-페닐에탄-1-올을 무색 고형물(18.5 g, 정량적인 양)로 얻었다.
1H NMR(CDCl3)δ: 7.95(t, J=1.8Hz, 1H), 7.74(d, J=7.7Hz, 1H), 7.65(d, J=8Hz, 1H), 7.39-7.29(m, 7H), 6.83(br s, 1H), 5.28-5.23(m, 1H), 4.02(d, J=4.4Hz, 2H).
B. 2-(3-브로모페닐)-4,5-디하이드로-4(R)-페닐옥사졸
-60℃로 냉각시킨 무수 테트라하이드로푸란(350 ml) 중의 2-(3-브로모벤즈아미도)-2(R)-페닐에탄-1-올(18 g, 56 밀리몰) 및 트리페닐포스핀(19.2 g, 73 밀리몰)의 혼합물에 디에틸 아조디카복실레이트(12 ml, 73 밀리몰)을 적가했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 18 시간동안 교반하고, 휘발성 물질을 증발시켜 제거했다. 잔사를 에틸 아세테이트-헥산(=1:7)을 용출시킨 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(3-브로모페닐)-4,5-디하이드로-4(R)-페닐옥사졸(10.9 g, 65%)을 분홍색 액체로 얻었다.
1H NMR(CDCl3)δ: 8.21(t, J=1.8Hz, 1H), 7.98-7.94(m, 1H), 7.66-7.61(m, 1H), 7.39-7.28(m, 6H), 5.39(dd, J=8, 10Hz, 1H), 4.81(dd, J=8, 10Hz, 1H), 4.29(t, J=8Hz, 1H).
C. N-[4-[3-(4,5-디하이드로-4(R)-페닐옥사졸-2-일)페닐]-3-부틴-2-일]하이드록실아민
트리에틸아민(15 ml) 중의 2-(3-브로모페닐)-4,5-디하이드로-4(R)-페닐옥사졸(4.5 g, 15 밀리몰), [N,O-디(3차-부톡시카보닐)-3-부틴-2-일]하이드록실아민 (6.4 g, 22 밀리몰) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(522 mg, 0.75 밀리몰)의 혼합물을 질소 대기하에 3 시간동안 75℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트로 추출하고(3 x 50 ml), 1N HCl(100 ml), 수성 4% NaHCO3용액(100 ml) 및 염수(100 ml)로 세척했다. 유기상을 건조시키고(MgSO4), 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산(=1:7)을 용출시킨 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 조질 N,O-디(3차-부톡시카보닐)-[3-[3-(4,5-디하이드로-4(R)-페닐옥사졸-2-일)페닐]-3-부틴-2-일]하이드록실아민(4.1%)을 얻었다.
상기에서 수득한 보호된 하이드록실아민의 0℃로 냉각시킨 디클로로메탄(40 ml)중의 용액에 트리플루오로아세트산(6.1 ml, 79 밀리몰)을 서서히 가했다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 30 분간 더 교반한 후 포화된 수성 NaHCO3용액(100 ml)에 부었다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고(2 x 50 ml), 유기상을 물(100 ml), 염수(120 ml)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 생성된 잔사를 에틸 아세테이트:헥산(=1:1)을 용출시킨 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-[4-[3-(4,5-디하이드로-4(R)-페닐옥사졸-2-일)페닐]-3-부틴-2-일]하이드록실아민(1.4 g, 58%)을 오렌지색 오일로 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ: 8.14(s, 1H), 7.97(d, J=8Hz, 1H), 7.56(d, J=8Hz, 1H),7.40-7.28(m, 7H), 5.42-5.35(m, 1H), 5.25(br s, 1H), 4.80(t, J=8.5Hz, 1H), 4.31-4.25(m, 1H), 4.13-4.02(m, 1H), 1.43(d, J=7Hz, 3H).
D. N-[4-[3-(4,5-디하이드로-4(R)-페닐옥사졸-2-일)페닐-3-부틴-2-일]-N-하이드록시우레아
THF(13 ml)중의 N-[4-[3-(4,5-디하이드로-4(R)-페닐옥사졸-2-일)페닐]-3-부틴-2-일]하이드록실아민(1.3 g, 4.2 밀리몰)의 용액에 트리메틸실릴 이소시아네이트(0.84 ml, 6.3 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반했다. 메탄올(10 ml)을 가하고, 10 분후 용매를 증발시켜 제거했다. 생성된 잔사를 에틸 아세테이트를 용출시킨 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(0.9g, 64%)을 무색 무정형 고형물로 얻었다.
융점: 무정형
IR(KBr)√:3500, 3400, 2900, 1650, 1560, 1360, 960 cm-1.
1H NMR(DMSO-d6) δ: 9.36(s, 1H), 7.91(d, J=1.4Hz, 2H), 7.59(d, J=8Hz, 1H), 7.51(t, J=7.3Hz, 1H), 7.39-9.29(m, 5H), 6.57(s, 2H), 5.42(t, J=10Hz, 1H), 5.14(dd, J=6.6, 14Hz, 1H), 4.86(t, J=10Hz, 1H), 4.2(t, J=8Hz, 1H), 1.37(d, J=7Hz, 3H).
실시예 22
N-[4-[3-(4,5-디하이드로-4(R)-페닐옥사졸-2-일)페닐-3-부틴-2-일]-N-하이드록시우레아(거울상이성체 하나)
N-[4-[3-(4,5-디하이드로-4(R)-페닐옥사졸-2-일)페닐-3-부틴-2-일]-N-하이드록시우레아(실시예 21)를 키랄 정지상 지지체(CHIRALPAK OJ(다이셀 케미칼 인더스트리즈, Daicel Chemical Industries) 0.46 x 25 cm; 이동상: 에탄올/헥산(20:80): 유속 1 ml/분; 온도=실온; 1=230 nm)위에서 분리하여 표제 화합물(실시예 22, 체류 시간=21.4 분)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6)δ: 9.36(s, 1H), 7.91(d, J=1.4Hz, 2H), 7.59(d, J=8Hz, 1H), 7.51(t, J=7.3Hz, 1H), 7.39-9.29(m, 5H), 6.57(s, 2H), 5.42(t, J=10Hz, 1H), 5.14(dd, J=6.6, 14Hz, 1H), 4.86(t, J=10Hz, 1H), 4.21(t, J=8Hz, 1H), 1.37(d, J=7Hz, 3H).
실시예 23
N-[4-[3-(4,5-디하이드로-4(R)-페닐옥사졸-2-일)페닐-3-부틴-2-일]-N-하이드록시우레아(거울상이성체 2개)
N-[4-[3-(4,5-디하이드로-4(R)-페닐옥사졸-2-일)페닐-3-부틴-2-일]-N-하이드록시우레아(실시예 21)를 키랄 정지상 지지체(CHIRALPAK OJ(다이셀 케미칼 인더스트리즈) 0.46 x 25 cm; 이동상: 에탄올/헥산(20:80): 유속 1 ml/분; 온도=실온; 1=230 nm)위에서 분리하여 표제 화합물(실시예 23, 체류 시간=36.5 분)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6)δ: 9.36(s, 1H), 7.91(d, J=1.4Hz, 2H), 7.59(d, J=8Hz, 1H), 7.51(t, J=7.3Hz, 1H), 7.39-9.29(m, 5H), 6.57(s, 2H), 5.42(t, J=10Hz,1H), 5.14(dd, J=6.6, 14Hz, 1H), 4.86(t, J=10Hz, 1H), 4.21(t, J=8Hz, 1H), 1.37(d, J=7Hz, 3H).
실시예 24
N-[4-[3-(4,5-디하이드로-5-페닐옥사졸-2-일)페닐]-3-부틴-2-일]-N-하이드록시우레아
(R)-(-)-2-페닐글리시놀 대신에 2-아미노-1-페닐에탄올 사용하고, 실시예 21과 유사한 방식으로 수행하여 표제 화합물을 백색 고형물로 제조했다(에틸 아세테이트로부터 재결정함).
융점: 145.1-146.4℃
IR(KBr)√: 3400, 3200, 2900, 1640, 1590, 1420, 1080, 1000, 960 cm-1.
1H NMR(DMSO-d6)δ: 9.38(s, 1H), 7.93-7.89(m, 2H), 7.60-7.35(m, 7H), 6.56(s, 2H), 5.79(t, J=6.7Hz, 1H), 5.13(m, 1H), 4.45(dd, J=10, 15Hz, 1H), 3.84(dd, J=7, 15Hz, 1H), 1.37(d, J=7Hz, 3H).
실시예 25
N-[4-[3-(4(S)-벤질-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)페닐]-3-부틴-2-일]-N-하이드록시-N'-메틸우레아
(R)-(-)-2-페닐글리시놀 대신에 (S)-(-)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올 및 트리메틸실릴 이소시아네이트 대신에 메틸 이소시아네이트를 사용하고, 실시예 21과 유사한 방식으로 수행하여 표제 화합물을 백색 고형물로 제조했다(에틸 아세테이트로부터 재결정함).
융점: 153.8-155.0℃
IR(KBr)√: 3390, 2900, 1660, 1540, 1360, 1210, 1070, 960, 910 cm-1.
1H NMR(DMSO-d6)δ: 9.32(s, 1H), 7.81(d, J=6Hz, 2H), 7.54-7.46(m, 2H), 7.30-7.13(m, 6H), 5.12(q, J=7Hz, 1H), 4.59-4.51(m, 1H), 4.43(t, J=8Hz, 1H), 4.10(t, J=8Hz, 1H), 2.99(dd, J=6, 13.5Hz, 1H), 2.79(dd, J=7, 13.5Hz, 1H), 2.63(d, J=4Hz, 3H), 1.37(d, J=7Hz, 3H).
실시예 26
N-[4-[3-(4,5-디하이드로-4(R)-페닐옥사졸-2-일)피리딜-5-일]-3-부틴-2-일]-N-하이드록시우레아
3-브로모벤조일 클로라이드 대신에 5-브로모니코티노일 클로라이드를 사용하고, 실시예 21과 유사한 방식으로 수행하여 표제 화합물을 제조했다.
융점: 무정형
IR(KBr)√: 3000-3500, 2950, 1650, 1500, 1420, 1160 cm-1.
1H NMR(DMSO-d6)δ: 9.40(s, 1H), 9.20(s, 1H), 8.76(s, 1H), 8.23(s, 1H), 7.40-7.31(m, 5H), 6.60(s, 2H), 5.45(t, J=9Hz, 1H), 5.18(dd, J=7, 13.5Hz, 1H), 4.90(t, J=9.5Hz, 1H), 4.25(t, J=8.4Hz, 1H), 1.38(d, J=6.6Hz, 3H).
실시예 27
N-[4-[3-(4,5-디하이드로-4(R)-페닐옥사졸-2-일)페리딜-5-일]-3-부틴-2-일]-N-하이드록시-N'-메틸우레아
트리메틸실릴 이소시아네이트 대신에 메틸 이소시아네이트를 사용하고, 실시예 26과 유사한 방식으로 수행하여 표제 화합물을 백색 고형물로 제조했다(에틸 아세테이트로부터 재결정함).
융점: 무정형
IR(KBr)√: 3000-3400, 2900, 1650, 1530, 1360, 1080 cm-1.
1H NMR(DMSO-d6)δ: 9.35(s, 1H), 9.20(d, J=2Hz, 1H), 8.76(d, J=2Hz, 1H), 8.22(s, 1H), 7.38-7.31(m, 5H), 7.14-7.13(m, 1H), 5.46(t, J=8.8Hz, 1H), 5.17-5.14(m, 1H), 4.90(t, J=8.8Hz, 1H), 4.25(t, J=8.4Hz, 1H), 2.62(d, J=4.7Hz, 3H), 1.38(d, J=6.8Hz, 3H).
실시예 28
(-)-N-1-[2-[3-(4,5-디하이드로-4(R)-페닐옥사졸-2-일)페녹시]에틸]-N-하이드록시우레아
A. 2-(3-벤질옥시벤즈아미도)-2(R)-페닐에탄-1-올
톨루엔(200ml)중의 3-벤질옥시벤조산(22g, 96밀리몰)의 용액에 티오닐 클로라이드(14.1ml, 19밀리몰)을 적가했다. 반응 혼합물을 90℃에서 2시간동안 가열하고, 주위 온도로 냉각시키고, 감압하에서 휘발성 물질을 제거하여 조질 3-벤질옥시벤조일 클로라이드(32g, 정량적인 양)를 수득하였다. 조질 3-벤질옥시벤조일을CH2Cl2에 용해시키고, 0℃로 냉각된 CH2Cl2(200ml)중의 (R)-(-)-2-페닐글리시놀 (15.8g, 115밀리몰) 및 트리에틸아민(16ml, 15밀리몰)의 격렬하게 교반된 용액에 30분동안 적가했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시켰고, 밤새 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트(1ℓ)와 물(1ℓ)사이에 분배하였다. 수성층을 분리하고, 에틸 아세테이트(2×500ml)로 추출하고, 혼합된 유기상을 1N HCl(500ml), 수성 4% NaHCO3용액(500ml) 및 염수(500ml)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고 감압하에서 농축하여 연황색 고형물로서 2-(3-벤질옥시벤즈아미도)-2(R)-페닐에탄-1-올(29g, 88%)를 수득하였다.
1H NMR(CDCl3)δ: 7.46-7.29(m, 9H), 7.04-7.01(m, 1H), 5.34(t, J=8.8Hz, 1H), 4.89-4.79(m, 1H), 4.31(t, J=8Hz, 1H).
B. 2-(3-벤질옥시페닐)-4,5-디하이드로-4(R)-페닐옥사졸
무수 테트라하이드로푸란(200ml)중의 2-(3-벤질옥시벤즈아미도)-2(R)-페닐에탄-1-올(29g, 83밀리몰) 및 트리페닐포스핀(28.4g, 108밀리몰)의 혼합물에 무수 테트라하이드로푸란(30ml)중의 디이소프로필 아조디카복실레이트(19.6ml, 108밀리몰)의 용액을 적가했다. 반응 혼합물을 4시간동안 교반하고, 휘발성물질을 증류시켜 제거했다. 잔사를 에틸 아세테이트-헥산(=1:9)으로 용출하는 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 연황색 고형물로서 2-(3-벤질옥시페닐)-4,5-디하이드로-4(R)-페닐옥사졸(23.5g, 85%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3)δ: 7.70-7.63(m, 2H), 7.46-7.28(m, 11H), 7.15-7.11(m, 1H), 5.39(dd, J=8, 9.9Hz, 1H), 5.11(s, 2H), 4.80(dd, J=8.4, 9.9Hz, 1H), 4.27((t, J=8Hz, 1H).
C. 4,5-디하이드로-2-(3-하이드록시페닐)-4(R)-페닐옥사졸
2-(3-벤질옥시페닐)-4,5-디하이드로-4(R)-페닐옥사졸(3g, 8.9밀리몰)을 에틸 아세테이트(15ml)중에 용해시키고, 10% 탄소상 팔라듐(300mg)의 존재하에서 가수분해시켰다. 에틸 아세테이트/n-헥산으로부터 재결정화하여 무색 침상물로서 4,5-디하이드로-2-(3-하이드록시페닐)-4(R)-페닐옥사졸(1.03g, 48%)를 수득하였다.
1H NMR(CDCl3)δ: 7.56-7.53(m, 2H), 7.38-7.28(m, 6H), 6.98-6.95(m, 1H), 6.37(br. s, 1H), 5.38(dd, J=8, 9.9Hz, 1H), 4.80(dd, J=8.4, 9.9Hz, 1H), 4.29(t, J=8Hz, 1H).
D. 1-(3차-부틸디메틸실릴옥시)-2-[3-(4,5-디하이드로-4(R)-페닐옥사졸-2-일)-페녹시]에탄
N,N-디메틸포름아미드(30ml)중의 4,5-디하이드로-2-(3-하이드록시페닐)-4(R)-페닐옥사졸(3.3g, 13.8밀리몰)의 교반 용액에 수소화나트륨(광유중의 60%, 0.62g, 16밀리몰)을 주위 온도에서 5분동안 적가했다. 혼합물을 1시간동안 교반후 N,N-디메틸포름아미드(5ml)중의 2-브로모-1-(3차-부틸디메틸실릴옥시)에탄(4.94g, 21밀리몰)의 용액을 5분동안 적가했고, 반응 혼합물을 밤새 정치시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50ml)와 물(50ml)사이에 분배하고, 수성층을 분리하고, 에틸 아세테이트(2x50ml)로 추출하고, 혼합된 유기상을 1N HCl(100ml), 4% NaHCO3수용액(100ml) 및 염수(100ml)로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 증발시켰다. 생성된 잔사를 에틸 아세테이트/n-헥산(= 1:6)을 용출시킨 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 1-(3차-부틸디메틸실일옥시)-2-[3-(4,5-디하이드로-4(R)-페닐옥사졸-2-일)페녹시]에탄(4.7g, 86%)를 수득했다.
1H NMR(CDCl3)δ: 7.54-7.48(m, 2H), 7.29-7.15(m, 6H), 6.99-6.95(m, 1H), 5.28(dd, J=8, 9.9Hz, 1H), 4.69(dd, J=8.4, 9.9Hz, 1H), 4.16(t, J=8Hz, 1H), 4.01-3.97(m, 2H), 3.89-3.85(m, 2H), 0.80(s, 9H), 0.01(s, 6H).
E. 2-[3-(4,5-디하이드로-4(R)-페닐옥사졸-2-일)페녹시]에탄-1-올
THF(35ml)중의 1-(3차-부틸디메틸실릴옥시)-2-[3-(4,5-디하이드로-4(R)-페닐옥사졸-2-일)페녹시]에탄(4.4g, 11밀리몰)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF중에 1M, 14ml)를 적가했다. 반응 혼합물을 45분동안 실온에서 교반하고, 용매를 증발시켜 제거하고, 생성된 잔사를 에틸 아세테이트/n-헥산(= 1:2)를 용출시키는 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 2-[3-(4,5-디하이드로-4(R)-페닐옥사졸-2-일)페녹시]에탄(2.8g, 91%)를 수득하였다.
1H NMR(CDCl3)δ: 7.66-7.60(m, 2H), 7.39-7.29(m, 6H), 7.10-7.07(m, 1H), 5.34(dd, J=8, 10Hz, 1H), 4.80(dd, J=8.4, 10Hz, 1H), 4.28(t, J=8.4Hz, 1H),4.14(t, J=4.4Hz, 2H), 3.96(br. s, 2H), 2.04(br. s, 1H).
F. (-)-N-1-[2-[3-(4,5-디하이드로-4(R)-페닐옥사졸-2-일)페녹시]에틸]-N-하이드록시우레아
2-[3-(4,5-디하이드로-4(R)-페닐옥사졸-2-일)페녹시]에탄-1-올을 무색 고형물(에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화됨)로서 실시예 10에 기술된 바와 유사한 방법으로 표제 화합물로 제조하였다.
융점: 135.7 내지 137.4℃
IR(KBr)√: 3500, 3400, 2900, 1640, 1580, 1220, 1060, 990 cm-1.
1H NMR(DMSO-d6)δ: 9.45(d, J=1.1Hz, 1H), 7.54-7.29(m, 8H), 7.18-7.15(m,1H), 6.37(s, 2H), 5.41(t, J=9Hz, 1H), 4.85(t, J=10Hz, 1H), 4.23-4.14(m,3H), 3.72(t, J=5.5Hz, 2H).
[α]D: -1°(c=0.2, 메탄올).
원소분석:
계산치: C: 63.33%; H: 5.61%; N: 12.31%
실측치: C: 63.29%; H: 5.54%; N: 12.27%
실시예 29
N-1-[3-[3-(4,5-디하이드로-4(R)-페닐옥사졸-2-일)페녹시]프로필]-N-하이드록시우레아
2-브로모-1-(3차-부틸-디메틸실일옥시)에탄 대신에 3-브로모-1-(3차-부틸디메틸실릴옥시)프로판을 사용하고, 실시예 28과 유사한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 백색 고형물(에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화됨)로서 제조하였다.
융점: 149.5 내지 150.8℃
IR(KBr)√: 3500, 3350, 3200, 1640, 1580, 1450, 1100, 980 cm-1.
1H NMR(DMSO-d6)δ: 9.29(s, 1H), 7.52(d, J=7.7Hz, 1H), 7.44-7.28(m, 7H), 7.16-7.12(m, 1H), 6.29(s, 2H), 5.40(dd, J=8.4, 10Hz, 1H), 4.84(dd, J=8.4, 10Hz, 1H), 4.19(t, J=8.4Hz, 1H), 4.05(t, J=6.6Hz, 2H), 3.49(t, J=7Hz, 2H), 1.98-1.93(m, 2H).
실시예 30
N-1-[2-[3-(4,5-디하이드로-4(R)-페닐옥사졸-2-일)페녹시]에틸]-N-하이드록시-N'-메틸우레아
트리메틸실릴 이소시아네이트 대신에 메틸 이소시아네이트를 사용하고, 실시예 28과 유사한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 백색 고형물(에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화됨)로서 제조하였다.
융점: 132.5 내지 133.6℃
IR(KBr)√: 3390, 3100, 2900, 1660, 1530, 1450, 1320, 1090, 1000, 950 cm-1.
1H NMR(DMSO-d6)δ: 9.39(s, 1H), 7.54-7.29(m, 8H), 7.17-7.14(m, 1H), 6.93-6.92(m, 1H), 5.41(t, J=8Hz, 1H), 4.84(dd, J=8.4, 10Hz, 1H), 4.34-4.13(m, 3H), 3.71(t, J=5.5Hz, 2H), 2.60(d, J=5Hz, 3H).
실시예 31
(+)-N-1-[2-[3-(4,5-디하이드로-4(R)-페닐옥사졸-2-일)-5-플루오로페녹시]에틸]-N-하이드록시우레아
3-벤질옥시벤조산 대신에 3-벤질옥시-5-플루오로벤조산을 사용하고, 실시예 28과 유사한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 백색 고형물(에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화됨)로서 제조하였다.
융점: 122.4 내지 123.7℃
IR(KBr)√: 3500, 3400, 3200, 1660, 1580, 1440, 1150, 1030, 930 cm-1.
1H NMR(DMSO-d6)δ: 9.45(s, 1H), 7.40-7.25(m, 7H), 7.12-7.07(m, 1H), 6.38(s, 2H), 5.42(dd, J=8.4, 9.9Hz, 1H), 4.86(dd, J=8.4, 9.9Hz, 1H), 4.25-4.16(m, 3H), 3.70(t, J=5.5Hz, 2H).
[α]D: +3.5°(c=0.2, 메탄올).
실시예 32
(+)-N-1-[2-[3-[4,5-디하이드로-4(R)-(4-플루오로페닐)옥사졸-2-일]페녹시]에틸]-N-하이드록시우레아
(R)-(-)-2-페닐글리시놀 대신에 (R)-(-)-2-(4-플루오로페닐)글리시놀을 사용하고, 실시예 28과 유사한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 백색 고형물(메탄올/에틸 아세테이트로부터 재결정화됨)로서 제조하였다.
융점: 150.3 내지 151.9℃
IR(KBr)√: 3500, 3320, 2900, 1630, 1510, 1210, 1070, 990 cm-1.
1H NMR(DMSO-d6)δ: 9.45(s, 1H), 7.52(d, J=7.7Hz, 1H), 7.45-7.32(m, 4H), 7.22-7.16(m, 3H), 6.38(s, 2H), 5.42(t, J=9.2Hz, 1H), 4.84(t, J=9.2Hz, 1H), 4.21-4.13(m, 3H), 3.71(t, J=6Hz, 2H).
[α]D: +0.5°(c=0.2, 메탄올).
실시예 33
N-1-[2-(R)-[3-(4,5-디하이드로-4(R)-페닐옥사졸-2-일)페녹시]프로필]-N-하이드록시우레아
A. 1-(3차-부틸디메틸실릴옥시)-2(R)-[3-(4,5-디하이드로-4(R)-페닐옥사졸-2-일)페녹시]프로판
무수 테트라하이드로푸란(30ml)중의 4,5-디하이드로-2-(3-하이드록시페닐)-4(R)-페닐옥사졸(5.0g, 20.9밀리몰), 1-(3차-부틸디메틸실릴옥시)프로판-2(S)-올 (4.76g, 25밀리몰) 및 트리페닐포스핀(6.58g, 25밀리몰)의 혼합물에 무수 테트라하이드로푸란(5ml)중의 디에틸 아조디카복실레이트(3.9ml, 25밀리몰)의 용액을 적가했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간동안 교반한다음 50℃에서 5시간동안 정치시켰다. 휘발성 물질을 증류시켜 제거하고, 생성된 잔사를 에틸 아세테이트-헥산(=1:6)을 용출시키는 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 무색 오일로서 1-(3차-부틸디메틸실릴옥시)-2(R)-[3-(4,5-디하이드로-4(R)-페닐옥사졸-2-일)페녹시]프로판(8.7g, 정량적인 양)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3)δ: 7.62-7.59(m, 2H), 7.38-7.29(m, 6H), 7.08-7.05(m, 1H), 5.38(t, J=10Hz, 1H), 4.78(dd, J=8.4, 10Hz, 1H), 4.55-4.8(m, 1H), 4.26(t, J=8Hz, 1H), 3.80(dd, J=5.9, 10.6Hz, 1H), 3.65(dd, J=5.1, 10.6Hz, 1H), 1.57(d, J=8Hz, 3H), 0.88(s, 9H), 0.06(s, 3H), 0.04(s, 3H).
B. N-1-[2(R)-[3-(4,5-디하이드로-4(R)-페닐옥사졸-2-일)페녹시]프로필]-N-하이드록시우레아
1-(3차-부틸디메틸실릴옥시)-2-[3-(4,5-디하이드로-4(R)-페닐옥사졸-2-일]페녹시]에탄 대신에 1-(3차-부틸디메틸실릴옥시)-2(R)-[3-(4,5-디하이드로-4(R)-페닐옥사졸-2-일)페녹시]프로판을 사용하고, 실시예 28과 유사한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 무정형으로 제조하였다.
IR(누졸)√: 3200, 2900, 1650, 1580, 1450, 980 cm-1.
1H NMR(DMSO-d6)δ: 9.47(s, 1H), 7.52-7.28(m, 8H), 7.16(d, J=8Hz, 1H), 6.31(s, 2H), 5.40(t, J=8.4Hz, 1H), 4.84(t, J=8.8Hz, 1H), 4.72-4.66(m, 1H),4.19(t, J=8.4Hz, 1H), 3.71(dd, J=6, 14Hz, 1H), 3.38(dd, J=6, 14Hz, 1H), 1.25(d, J=6Hz, 3H).
원소 분석:
계산치: C: 63.32%; H: 5.96%; N: 11.82%
실측치: C: 63.11%; H: 6.11%; N: 11.47%
실시예 34
N-1-[2(S)-3-(4,5-디하이드로-4(R)-페닐옥사졸-2-일)페녹시]프로필]-N-하이드록시우레아
1-(3차-부틸디메틸실릴옥시)-2-[3-(4,5-디하이드로-4(R)-페닐옥사졸-2-일]페녹시]에탄 대신에 1-(3차-부틸디메틸실릴옥시)-2-(S)-[3-(4,5-디하이드로-4(R)-페닐옥사졸-2-일)페녹시]프로판을 사용하고, 실시예 28과 유사한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 제조하였다(에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정함).
융점: 163.4 내지 164.7℃
IR(누졸)√: 3450, 3200, 2850, 1620, 1580, 1450, 1210, 1080, 980 cm-1.
1H NMR(DMSO-d6)δ: 9.47(s, 1H), 7.53-7.14(m, 9H), 6.32(s, 2H), 5.40(t, J=9.9Hz, 1H), 4.84(/p>
C. 2-[3-[4,5-디하이드로-4(S)-페닐옥사졸-2-일]페녹시]에탄-1-올
에틸 3-(4,5-디하이드로-4(S)-페닐옥사졸-2-일)페녹시아세테이트(2.77g, 8.5밀리몰)의 THF(40ml)용액에 LiBH4(0.37g, 17밀리몰)를 한꺼번에 가했다. 4시간동안 교반한후, 물(40ml)을 가하고, 혼합물을 디에틸 에테르(40ml)로 희석했다. 수성층을 분리시키고, 에틸 아세테이트(3x20ml)로 추출했다. 혼합된 유기 추출물을 0.5N 수성 HCl(20ml), 염수(20ml)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 감압하에서 농축시켰다. 조생성물을 헥산/에틸 아세테이트(=2:1)를 용출시키는 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 액체로서 표제 화합물(0.95g, 40%)을 수득했다.
1H NMR(CDCl3)δ: 7.66-7.59(m,2H), 7.39-7.26(m,6H), 7.06(dd, J=2 및 7Hz, 1H), 5.39(dd, J=10 및 8Hz, 1H), 4.80(dd, J=10 및 8Hz, 1H), 4.28(t, J=8Hz, 1H), 4.16-4.12(m, 2H), 3.98-3.92(m, 2H), 2.18(br s, 1H).
D. (+)-N-1-[2-[3-[4,5-디하이드로-4(S)-페닐옥사졸-2-일]페녹시]에틸]-N-하이드록시우레아
2-[3-[4,5-디하이드로-4(S)-페닐옥사졸-2-일]페녹시]에탄-1-올을 실시예 28F에 기술된 바와 유사한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조하였다. 이것을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 백색 고형물을 수득하였다.
융점: 146.5 내지 147.1℃
IR(KBr)√: 3490, 3320, 2875, 1630, 1590, 1580, 1220, 700 cm-1.
1H NMR(DMSO-d6)δ: 9.47(s, 1H), 7.52(d, J=8Hz, 1H), 7.45-7.25(m, 7H), 7.16(dd, J=8 및 2Hz, 1H), 6.40(s, 2H), 5.41(t, J=10Hz, 1H), 4.85(t, J=8.5Hz, 1H), 4.23-4.13(m, 3H), 3.71(t, J=5.5Hz, 2H).
[α]D: +7.65°(c=0.2, 메탄올).
원소 분석:
계산치: C: 63.33%; H: 5.61%; N: 12.31%
실측치: C: 62.83%; H: 5.60%; N: 12.24%
실시예 36
N-1-[2-[3-[4,5-디하이드로-4(R)-페닐옥사졸-2-일]-2-플루오로페녹시]에틸]-N-하이드록시우레아
4,5-디하이드로-2-(3-하이드록시페닐)-4(S)-페닐옥사졸 대신에 4,5-디하이드로-2-(2-플루오로-3-하이드록시페닐)-4(R)-페닐옥사졸을 사용하고, 실시예 35에 기술된 바와 유사한 방법으로 수행하여 N-1-[2-[3-[4,5-디하이드로-4(R)-페닐옥사졸-2-일]-2-플루오로페녹시]에틸]-N-하이드록시 우레아를 백색 고형물(무정형)로서 제조하였다.
IR(KBr)√: 3500, 3320, 2800, 1630, 1590, 700 cm-1.
1H NMR(DMSO-d6)δ: 9.51(s, 1H), 7.45-7.20(m, 8H), 6.40(s, 2H), 5.42(t, J=9Hz, 1H), 4.81(t, J=9Hz, 1H), 4.30-4.10(m, 3H), 3.80-3.70(br s, 2H).
원소 분석:
계산치: C: 60.16%; H: 5.05%; N: 11.69%
실측치: C: 57.92%; H: 5.10%; N: 11.36%
출발물질 4,5-디하이드로-2-(2-플루오로-3-하이드록시페닐)-4(R)-페닐옥사졸을 하기와 같이 제조하였다.
A. 3-3차-부틸디메틸실릴옥시-2-플루오로페놀
DMF(180ml)중의 2-플루오로페놀(10.35g, 9.2밀리몰) 및 3차-부틸디메틸실릴 클로라이드(101밀리몰)의 용액에 이미다졸(7.54g, 110밀리몰)을 한꺼번에 가했다. 반응 혼합물을 3시간동안 교반한 후에 물(300ml)에 붓고, 디에틸 에테르(3x100ml)로 추출하였다. 혼합된 추출물을 10% 수성 시트르산(100ml), 염수(100ml)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 감압하에서 농축하여 무색 액체로서 표제 화합물(20.63g, 정량적인 양)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3)δ: 7.10-6.84(m, 4H), 0.98(s, 9H), 0.20(s, 6H).
B. 3-3차-부틸디메틸실릴옥시-2-플루오로벤조산
-70℃로 냉각시킨 THF(150ml)중의 3-3차-부틸디메틸실릴옥시-2-플루오로페놀 (10.59g, 46.8밀리몰)의 용액을 2차-부틸리튬(42ml, 시클로헥산중의 1.12M)을 5분동안 적가했다. 반응 혼합물을 -70℃에서 1시간동안 교반한다음 드라이아이스/디에틸 에테르의 슬러리에 부었다. 물(200ml)을 조심스럽게 가하고, 유기층을 분리 및 배출시켰다. 수성층을 농축 HCl를 사용하여 pH 2로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(3x100ml)로 추출했다. 혼합된 유기 추출물을 건조(MgSO4)시키고 증발시켜 백색 고형물로서 표제 화합물(7.90g, 70%)을 수득하였다.
1H NMR(DMSO-d6)δ: 7.45-7.37(m, 1H), 7.25-7.11(m, 2H), 0.98(s, 9H), 0.20(s, 6H).
C. 벤질 3-벤질옥시-2-플루오로벤조에이트
DMF(180ml)중의 3-3차-부틸디메틸실릴옥시-2-플루오로벤조산(7.74g, 29밀리몰), 탄산칼륨(24.0g, 174밀리몰) 및 요오드화나트륨(25.9g, 174밀리몰)에 벤질 클로라이드(8.33ml, 72.4밀리몰)를 5분동안 적가했다. 2일동안 교반한 후에 반응 혼합물을 물(400ml)에 붓고, 디에틸 에테르(3x200ml)로 추출하였다. 혼합된 추출물을 염수(100ml)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 감압하에서 농축시켰다. 얻어진 조생성물을 2-프로판올로부터 재결정화하여 백색 박편으로서 표제 화합물(7.19g, 74%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3)δ: 7.51-7.32(m, 11H), 7.16(t, J=7Hz, 1H), 7.05(t, J=7Hz,1H), 5.38(s, 2H), 5.15(s, 2H).
D. 3-벤질옥시-2-플루오로벤조산
메탄올(40ml)중의 벤질 3-벤질옥시-2-플루오로벤조에이트(7.13g, 21밀리몰)의 용액에 수산화 칼륨(2.38g, 40ml의 물중에 42밀리몰)의 수용액을 가하고, 혼합물을 30분동안 환류 가열했다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 디에틸 에테르(20ml)로 세척하고, 에테르층을 버렸다. 수성층을 농축 HCl로 pH 2로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(3x40ml)로 추출했다. 혼합된 유기 추출물을 염수(20ml)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 증발시켜 백색 고형물로서 표제 화합물(4.83g, 85%)을 수득했다.
1H NMR(DMSO-d6)δ: 13.2(br s, 1H), 7.50-7.30(m,7H), 7.18(t, J=7Hz, 1H), 5.21(s, 2H).
E. 4,5-디하이드로-2-(2-플루오로-3-하이드록시페닐)-4(R)-페닐옥사졸
실시예 28과 유사한 방법으로 3-벤질옥시-2-플루오로벤조산을 표제 화합물로 제조하였다.
1H NMR(CDCl3+ 1방울 DMSO-d6)δ: 8.40(br s, 1H), 7.45-7.18(m, 6H), 7.10(t, J=8Hz, 1H), 7.02(t, J=8Hz, 1H), 5.39(t, J=8Hz, 1H), 4.75(t, J=8Hz, 1H), 4.22(t, J=8Hz, 1H).
실시예 37
(-)-N-1-[2-[3-[4,5-디하이드로-5(R)-페닐옥사졸-2-일]-2-플루오로페녹시]에틸]-N-하이드록시우레아
A. 2-(3-3차-부틸디메틸실릴옥시-2-플루오로벤즈아미도)-1(S)-페닐에탄올
톨루엔(30ml)중의 3-3차-부틸디메틸실릴옥시-2-플루오로벤조산(3.3g, 12밀리몰, 실시예 38B)의 용액에 티오닐 클로라이드(1.3ml, 18밀리몰)를 주위 온도에서 조심스럽게 가했다. 첨가가 종결된 후에, 반응 혼합물을 40분동안 환류에서 가열한다음 냉각시키고 진공중에서 농축하였다. 잔여 오일을 CH2Cl2(20ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 CH2Cl2(20ml)중의 (+)-2-아미노-1(S)-페닐에탄올(1.7g, 12밀리몰, 문헌[A. I. Meyers and J. Slade. J. Org. Chem. 1980, 45, 2785]) 및 트리에틸아민(2.0ml, 15밀리몰)의 용액에 적가했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 추가로 30분동안 교반했다. 혼합물을 물(100ml)에 붓고, CH2Cl2(3x10ml)로 추출했다. 혼합된 유기 추출물을 포화 수성 NaHCO3(100ml)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 감압하에서 농축시켰다. 헥산/에틸 아세테이트(=3:2)를 용출시키는 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 조생성물을 정제하여 연황색 액체로서 표제 화합물(4.6g, 97%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3)σ: 7.70-7.01(m, 8H), 5.00(m, 1H), 4.00-3.85(m, 1H), 3.70-3.55(m, 1H), 3.25(br s, 1H), 1.02(s, 9H), 0.22(s, 6H).
B. 2-(3-3차-부틸디메틸실일옥시-2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-5(R)-페닐옥사졸
THF(50ml)중의 2-(3-3차-부틸디메틸실릴옥시-2-플루오로벤즈아미도)-1(S)-페닐에탄올(4.6g, 12밀리몰) 및 트리페닐포스핀(3.7g, 14밀리몰)의 용액에 THF(20ml)중의 디에틸 아조디카복실레이트(2.2ml, 42밀리몰)의 용액을 적가했다. 1시간동안 교반후에, 휘발성 물질을 증발시켜 제거하였다. 헥산-에틸 아세테이트(13:1 내지 9:1)를 용출시키는 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔사를 정제시켜 연황색 액체로서 표제 화합물(2.2g, 50%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3)δ: 7.60-6.98(m, 8H), 5.63(dd, J=10 및 8Hz, 1H), 4.53(dd, J=15.0 및 8Hz, 1H), 1.01(s, 9H), 0.21(s, 6H).
C. 4,5-디하이드로-2-(2-플루오로-3-하이드록시페닐)-5(R)-페닐옥사졸
THF(20ml)중의 2-(3-3차-부틸디메틸실릴옥시-2-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-5(R)-페닐옥사졸(2.2g, 5.8밀리몰)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF중의 1M, 7ml)을 적가했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 10분동안 교반하고, 휘발성 물질을 증발시켜 제거하고, 헥산-에틸 아세테이트(3:2)를 용출시키는 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 생성된 잔사를 정제시켜 무색 고형물로서 표제 화합물(1.3g, 86%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3)δ: 10.70-9.50(br, 1H), 7.58-7.03(m, 8H), 5.74(m, 1H), 4.43(m, 1H), 3.78(m, 1H).
D. 2-[3-(4,5-디하이드로-5(R)-페닐옥사졸-2-일)-2-플루오로페녹시]에틸 메타크릴레이트
THF(30ml)중의 4,5-디하이드로-2-(2-플루오로-3-하이드록시페닐)-5(R)-페닐옥사졸(0.97g, 3.8밀리몰), 트리페닐포스핀(1.0g, 4.0밀리몰) 및 2-하이드록시에틸 메타크릴레이트(0.50ml, 4.0밀리몰)의 용액에 THF(15ml)중의 디에틸 아조디카복실레이트(0.65ml, 4.0밀리몰)의 용액을 적가했다. 1일동안 교반한 후에, 휘발성 물질을 증발시켜 제거하였다. 헥산-에틸 아세테이트(2:1)를 용출시키는 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 생성된 잔사를 정제시켜 연황색 액체로서 표제 화합물(1.2g, 86%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3)δ: 7.58-7.00(m, 8H, m), 6.15(dd, J=4.4 및 3.7Hz, 1H), 4.58-4.45(m, 2H), 4.32(m, 2H), 4.08(dd, J=15.0 및 7.7Hz, 1H), 3.85(t, J=4.8Hz, 1H), 1.94(t, J=3.3Hz, 3H).
E. 2-[3-[4,5-디하이드로-5(R)-페닐옥사졸-2-일]-2-플루오로페녹시]에탄-1-올
THF(40ml) 및 물중의 2-[3-(4,5-디하이드로-5(R)-페닐옥사졸-2-일)-2-플루오로페녹시]에틸 메타크릴레이트(1.2g, 3.3밀리몰)의 용액에 수산화 리튬 일수화물(0.41g, 9.8밀리몰)를 가했다. 2시간 교반후에, 혼합물을 에틸 아세테이트(3x50ml)로 추출하고, 혼합된 유기 추출물을 포화 수성 NaHCO3(30ml) 및 염수(30ml)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 진공중에서 농축시켰다. 헥산-에틸 아세테이트(1:2)를 용출시키는 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔사를 정제시켜 무색 액체로서 표제 화합물(0.76g, 78%)을 수득했다.
1H NMR(CDCl3)δ: 7.70-7.02(m, 8H), 5.68(dd, J=10 및 8Hz, 1H), 4.55(dd, J=10 및 15.0Hz, 1H), 4.19(t, J=4.4Hz, 2H), 4.10(dd, J=8.1Hz, 1H), 4.02(t, J=3.7Hz, 2H), 2.54(br s, 1H).
F. N,O-디(3차-부톡시카보닐)-2-[3-(4,5-디하이드로-5(R)-페닐옥사졸-2-일)-2-플루오로페녹시]에틸 하이드록실아민
실시예 10C에 기술된 바와 유사한 방법으로 2-{3-[4,5-디하이드로-5(R)-페닐옥사졸-2-일]-2-플루오로페녹시}에탄-1-올을 표제 화합물로 제조하였다.
1H NMR(CDCl3)δ: 7.70-7.04(m, 8H), 5.69(m, 1H), 4.54(m, 1H), 4.40-4.22(m, 2H), 4.20-3.90(m, 3H), 1.58(s, 18H).
G. (-)-N-1-[2-[3-[4,5-디하이드로-5(R)-페닐옥사졸-2-일]-2-플루오로페녹시]에틸]-N-하이드록시우레아
실시예 1D에 기술된 바와 유사한 방법으로 N,O-디(3차-부톡시카보닐)-2-[3-(4,5-디하이드로-5(R)-페닐옥사졸-2-일)-2-플루오로 페녹시]에틸 하이드록실아민을 표제 화합물로 제조하였다. 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 무색 고형물을 수득하였다.
융점: 107 내지 108℃
IR(KBr)√: 3400, 1740, 1650, 1360, 1050, 740 cm-1.
1H NMR(DMSO-d6)δ: 9.50(s, 1H), 7.60-7.15(m, 8H), 6.38(s, 2H), 5.79(t, J=10Hz, 1H), 4.45(t, J=10Hz, 1H), 4.23(m, 2H), 3.83(dd, J=15 및 8Hz, 1H), 3.75(t, J=5.5Hz, 18H).
[α]D: -71.4°(c=0.098, 메탄올).
원소분석:
계산치: C: 60.16%; H: 5.05%; N: 11.69%
실측치: C: 59.67%; H: 5.36%; N: 10.77%
실시예 38
(+)-N-1-[2-[3-[4,5-디하이드로-5(S)-페닐옥사졸-2-일]-2-플루오로페녹시]에틸]-N-하이드록시우레아
(+)-2-아미노-1(S)-페닐에탄올 대신에 (-)-2-아미노-1(R)-페닐에탄올(문헌 [A. I. Meyers and J. Slade.J. Org. Chem. 1980, 45, 2785])을 사용하고, 실시예 37과 유사한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조했다. 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 백색 고형물을 수득하였다.
융점: 106 내지 107℃
IR(KBr)√: 3400, 1740, 1650, 1360, 1050, 720 cm-1.
1H NMR(DMSO-d6)δ: 9.50(s, 1H), 7.60-7.15(m, 8H), 6.38(s, 2H), 5.79(t, J=10Hz, 1H), 4.45(t, J=10Hz, 1H), 4.23(m, 2H), 3.83(dd, J=15 및 8Hz, 1H),3.75(t, J=5.5Hz, 18H).
[α]D: +87.8°(c=0.11, 메탄올).
원소분석:
계산치: C: 60.16%; H: 5.05%; N: 11.69%
실측치: C: 59.57%; H: 5.35%; N: 10.71%
실시예 39
(+)-N-1-[2-[5-클로로-3-[4,5-디하이드로-4(R)-페닐옥사졸-2-일]-2-플루오로페녹시]에틸]-N-하이드록시우레아
(-)-2-아미노-1(R)-페닐에탄올 대신에 (R)-(-)-2-페닐글리시놀 및 2-플루오로페놀 대신에 4-클로로-2-플루오로페놀을 사용하고, 실시예 37과 유사한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조했다.
융점: 71 내지 73℃
IR(KBr)√: 3500, 1650, 1580, 1500, 1360, 1280, 1050, 700cm-1.
1H NMR(DMSO-d6)δ: 7.51(dd, J=7.0, 2.6Hz, 1H), 7.48-7.23(m, 6H), 6.36(s, 2H), 5.41(t, J=1.8Hz, 1H), 4.81(dd, J=10.3 및 8.4Hz, 1H), 4.25(t, J=5.5Hz, 2H), 4.17(t, J=8.4Hz, 1H), 3.70(t, J=5.5Hz, 2H).
[α]D: +7.0°(c=0.17, 메탄올).
원소분석:
계산치: C: 54.90%; H: 4.35%; N: 10.67%
실측치: C: 54.35%; H: 4.41%; N: 10.72%
실시예 40
(+)-N-1-[2-[3-[4,5-디하이드로-4(R)-페닐옥사졸-2-일]-2-플루오로-4-메틸페녹시]에틸]-N-하이드록시우레아
(-)-2-아미노-1(R)-페닐에탄올 대신에 (R)-(-)-2-페닐글리시놀 및 2-플루오로페놀 대신에 2-플루오로-4-메틸페놀을 사용하고, 실시예 37과 유사한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 제조했다.
융점: 53 내지 55℃
IR(KBr)√: 3500, 1650, 1500, 1370, 1280, 1150, 1060, 980, 750, 700 cm-1.
1H NMR(DMSO-d6)δ: 9.48(s, 1H), 7.50-7.20(m, 7H), 6.41(s, 2H), 5.42(m, 1H), 4.82(m, 1H), 4.30-4.12(m, 3H), 3.72(t, J=5.5Hz, 2H), 2.31(s, 3H).
원소분석:
계산치: C: 61.12%; H: 5.40%; N: 11.25%
실측치: C: 59.85%; H: 5.43%; N: 11.11%

Claims (8)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    상기식에서,
    A는 C1-C4알킬렌, CH(R), CH(R)CH2또는 CH(R)CH2CH2이고, 이때, R은 메틸 또는 에틸이고;
    m은 1이고, n은 0 또는 1이고;
    R1및 R2는 각각 수소, C1-C4알킬 또는 C2-C6알케닐이고;
    X는 O 또는 S이고;
    Y는 O, S, CH=CH 또는 C≡C이고;
    Ar1은 페닐이거나 또는 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로 치환된 알킬 또는 C1-C4할로 치환된 알콕시로 일치환된 페닐이고;
    Ar2는 페닐렌, 피리딜렌이거나 또는 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로치환된 알킬 또는 C1-C4할로 치환된 알콕시로 일치환 또는 이치환된 페닐렌이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    n이 0이고, R1이 수소이고, R2가 수소 또는 메틸인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R2가 수소이고, X가 O이고, Ar1이 페닐 또는 4-플루오로페닐이고, Ar2가 1,3-페닐렌이거나 또는 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로 치환된 알킬 및 C1-C4할로 치환된 알콕시중에서 선택된 하나의 치환기를 갖는 1,3-페닐렌인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    A가 CH2, CH2CH2, CH(CH3) 또는 CH(CH3)CH2이고, Ar2가 1,3-페닐렌 또는 하나의 플루오로 치환기를 갖는 1,3-페닐렌이고, m이 1이고, Y가 O인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    Ar1이 옥사졸린 고리의 4-위치에 결합되고, Ar1이 결합되는 탄소 원자가 (R)-배위를 갖는 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    (-)-N-1-[2-[3-(4,5-디하이드로-4(R)-페닐옥사졸-2-일)페녹시]에틸]-N-하이드록시우레아;
    (+)-N-1-[2-[3-(4,5-디하이드로-4(R)-페닐옥사졸-2-일)-5-플루오로페녹시]에틸]-N-하이드록시우레아; 및
    N-1-[2-[3-(4,5-디하이드로-4(R)-페닐옥사졸-2-일)-2-플루오로페녹시]에틸]-N-하이드록시우레아중에서 선택되는 화합물.
  7. 제 4 항에 있어서,
    A가 CH2또는 CH(CH3)이고, m이 1이고, Y가 C≡C인 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    (+)-N-[3-[3-(4,5-디하이드로-4(R)-페닐옥사졸-2-일)페닐]-2-프로핀-1-일]-N-하이드록시-N'-메틸우레아;
    (+)-N-[3-[3-(4,5-디하이드로-4(R)-(4-플루오로페닐)옥사졸-2-일)페닐]-2-프로핀-1-일]-N-하이드록시우레아;
    (-)-N-[3-[3-(4,5-디하이드로-4(R)-페닐옥사졸-2-일)-2-플루오로페닐]-2-프로핀-1-일]-N-하이드록시우레아; 및
    N-[4-[3-(4,5-디하이드로-5-페닐옥사졸-2-일)페닐]-3-부틴-2-일]-N-하이드록시우레아중에서 선택되는 화합물.
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