DD264434A5 - Verfahren zur herstellung neuer substituierter thiazole und oxazole - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Thiazole und Oxazole der allgemeinen Formel (I), in der beispielsweise bedeuten: A eine gegebenenfalls durch Methyl- oder Ethylgruppen mono- oder disubstituierte n-Alkylengruppe, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Trifluormethyl-, Alkyl-, Phenyl- oder Piperidinogruppe u. a., R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, die in 2- oder 3-Stellung durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, u. a., R4 ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Phenyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl- oder Cyanogruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Hydroxygruppe substituierte Alkylgruppe oder eine Alkenylgruppe und R5 eine Hydroxy-, Alkoxy-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe u. a. Formel (I)
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Heretellung von neuen substituierten Thiazolen und Oxazolen mit wertvollen pharmakologleohen Eigenschaften« Insbesondere mit Wirkung auf den Stoffwechsel, vorzugsweise mit blutzuokersenkender und körperfett reduzierender Wirkung.Die erfindungsgsmöß hergeetellten Verbindungen werden angewandt ale Arzneimittel, beispielsweise zur Behandlung von Diabetes mellltue, Adipoeitas sowie zur Behandlung und Prophylaxe arterioeklerotiecher Veränderungen.
Unter die allgemeine Formel der EP-A-O,005«846 fallen u. a« Verbindungen der allgemeinen Formel
N « H
CONH2
in der
Alk eine geradket.tlge oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und
η die Zahl O oder 1 darstellen. Keine dieser Verbindungen wird jedoch in der oben erwähnten EP-A-O,005.848 explizit beschrieben. Diese Verbindungen sollen wertvolle pharmakolo·
-logische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine stimulierende Wirkung auf die cardialen ß-Rezeptoren, z. B, eine positiv inotrope oder positiv chronotrope Wirkung.
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde« neue Thiazole und Oxazole mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden,
Überraschenderwelse wurde nun gefunden, daß die neuen substituierten Thiazole und Oxazole der allgemeinen Formel
ι"3
CH-CH2-N-A-(Z ^) (I)
R2
deren optische Isomere und Diastereomere, da die neuen Verbindungen ein oder mehrere optisch aktive Kohlenstoffatome enthalten, sowie deren Sä'ureadditionssalze wertvolle Eigenschaften aufweisen.
So stellen die Lactame der allgemeinen Formel I, deren optische Isomere und Diastereomere wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der Morpholine 1er allgemeinen Formel I dar, in denen R3 und R4 zusammen eine Ethylengruppe darstellen. Diese Morpholine und die übrigen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I (ausgenommen die Lactame), deren optische Isomere und deren Diastereomere sowie deren Sä'ureadditionssalze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, weisen ganz andere pharmakologische Eigenschaften auf, nä'mlich eine Wirkung auf den Stoffwechsel, vorzugsweise eine blutzuckersenkende und körperfettreduzierende Wirkung, sowie eine senkende Wirkung auf die atherogenen ß-Lipoproteine VLDL und LDL. Außerdem weisen einige der vorstehend erwähnten Verbindungen auch eine anabole Wirkung auf.
In der obigen allgemeinen Formel X bedeutet
A eine gegebenenfalls durch Methyl- oder Ethylgruppen mono- oder disubstituierte n-Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen,
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Trifluormethyl-, Alkyl-, Phenyl- oder Piperidinogruppe oder eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Alkylgruppen oder eine Alkanoyl- oder Benzoylgruppe substituierte Aminogruppe,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, die in 2- oder 3-Stellung durch eine Hydroxygruppe substituiert sein
kann, oder R3 zusammen mit R4 eine Alkoxycarbonylmethylengruppe oder eine Ethylengruppe/ wobei die zum N- oder O-Atom benachbarte Methylengruppe durch eine Carboxylgruppe ersetzt sein kann,
R4 ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Phenyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl- oder Cyanogruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Hydroxygruppe substituierte Alkylgruppe oder eine Alkenylgruppe und
/ Rg eine Hydroxy-, Alkoxy-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbo-/""\ nylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die endständig durch eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe substituiert ist, eine Alkoxygruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, die endstä'ndig durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Phenylalkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe substituiert ist, oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Ethenylengruppe, die endständig durch eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe substituiert ist,
wobei alle vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkoxy- oder Alkanoylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt wurde, jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome und die vorstehend erwähnten Alkenylgruppen 3 bis 5 Kohlenstoffetomen enthalten können.
Für die bei der Definition der Reste eingangs erwähnten Bedeutungen kommt beispielsweise
für A die der Ethylen-, 1-Methyl-ethylen-, 2-Methyl-ethylen-, 1-Ethyl-ethylen-, 2-Ethyl-ethylen-, 1,2-Dimethyl-ethylen-, 1,1-Dimethyl-ethylen-, 1,1-Diethyl-ethylen-, 1-Ethyl-1-methyl-ethylen-, 2,2-Dimethyl-ethylen-, 2,2-Diethyl-ethylen-, 2-Ethyl-2-methyl-ethylen-, n-Propylen-, 1-Methyl-n-pro-
_ 4 _ 2 6 4 4 3
pylen-, 2-Methyl~n-propylen-, 3-Methyl-n-propylen-, 1-Ethyln-propylen-, 2-Ethyl-n-propylen-, 3-Ethyl-n-propylen, I1I-Dimethyl-n-propylen-, 1,1-Diethyl-n-propylen-, 2,3-Dimethyln-propylen-, 3,3-Dimethyl-n-propylen- oder 3-Ethyl-3-methyln-propylengruppe,
für R1 die des Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatoms, der Trifluormethyl-, Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Phenyl-, Amino-, Methylamine?-, Ethylamino-, Isopropylamino-, Dimethylamino-, Diethylaraino-, Di-n-propylamino-, N-Ethyl-methylamino-, N-Ethyl-n-propylamino-, Piperidino-, Formylamino-, Acetamino-, Propionylamino- oder Benzoylami nogruppe,
für R2 die des Wasserstoffatoms, der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder Isopropy!gruppe,
für R3 die des Wasserstoffatoms, der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, 2-Hydroxy-ethyl-, 2-Hydroxy-propylT
oder 3-Hydroxy-propylgruppe oder
für Rg zusammen mit R^ die der Ethylengruppe, in welcher eine Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, die der Methoxycarbonylmethylen-, Ethoxycarbonylmethylen-, n-Propoxycarbonylmethylen- oder Isopropoxycarbonylmethylengruppe,
für R. die des Wasserstaffatoms, der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Benzyl-, 1-Phenylethyl-, 2-Phenylethyl-, 3-Phenyl-n-propyl-, Carboxymethyl-, 1-Carboxyethyl-, 2-Carboxyethyl-, 3-Carboxy-n-propyl-, Methoxycarbonylmethyl-, Ethoxycarbonylmethyl-, n-Propoxycarbonylmethyl-, 1-Ethoxycarbonylethyl-, 2-Methoxycarbonylethyl-, 2-Ethoxycarbonylethyl-, 3-Isopropoxycarbonyl-n-propyl-, Cyanomethyl-, 1-Cyanoethyl-, 2-Cyanoethyl-, 3-Cyano-n-propyl-, 2-Hydroxy-ethyl-, 3-Hydroxy-n-propyl-, Allyl-, Buten-2-yl-, Buten-3-yl- oder Penten-2-yl-gruppe und
2 6 4 4 3
für R5 die der Hydroxy-, Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, n-Propoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Ethylaminocarbonyl-, Isopropylaminocarbonyl··, Dimethylaminocarbonyl-, Diethylaminocarbonyl-, Di-n-propylaminocarbonyl-, N-Ethyl-methylaminocarbonyl-, N-Ethyl-isopropylaminocarbonyl-, 2-Hydroxy-ethoxy-, 3-Hydroxy-n-propoxy-, 4-Hydroxy-nbutoxy-, 5-Hydroxy-n-pentoxy-, 6-Hydroxy-n-hexoxy-, 7-Hydroxy-n-heptoxy-, 2-Methoxy-ethoxy-, 2-Ethoxy-ethoxy-, 2-n-Propoxy-ethoxy-, 3-Ethoxy-n-propoxy-, 4-Methoxy-n-butoxy-, 6-Ethoxy-n-hexoxy-, 2-Phenethoxy-ethoxy-, 2-Amino-ethoxy-, 2-Methylamino-ethoxy-, 2-Dimethy.lamino-ethoxy-, 2-Iso- >·· propylamino-ethoxy-, 2-Di-n-propylamino-ethoxy-, 2-(l-Pyrrolidino)ethoxy-, 2-(l-Piperidino)ethoxy-, 2-(l-Hexamethylenimino)ethoxy-, 3-Amino-n-propoxy-, 6-Amino-n-hexoxy-, 7-Methylamino-n-heptoxy-, 3-Diethylamino-n-propoxy-, 3-(1-Piperidino)-n-propoxy-, 4-Dimethylamino-n-butoxy-, Carboxymethoxy-, 2-Carboxy-ethoxy-, S-Carboxy-n-propoxy-, 4-Carboxyn-butoxy-, Methoxycarbonylmethoxy-, 2-Methoxycarbonyl-ethoxy-, 6-Methoxycarbonyl-hexoxy-, Ethoxycarbonylmethoxy-, 2-Ethoxycarbonyl-ethoxy-, 3-Ethoxycarbonyl-n-propoxy-, n-Propoxycarbonylmethoxy-, 2-Isopropoxycarbonyl-ethoxy-, 4-n-Propoxycarbonyl-n-butoxy-, Aminocarbonylmethoxy-, 2-Aminocarbonyl-ethoxy-, 4-Aminocarbonyl~n-butoxy-, Methylami nocarbonylmethoxy-, 2-Methylaminocarbonyl-ethoxy-, Dime- .
thylaminocarbonylmethoxy-, 2-Dimethylaminocarbonyl-ethoxy-, 4-Dimethylaininocarbonyl-n-butoxy-, Diethylaminocarbonylmethoxy-, 2-Diethylc.minocarbonyl-ethoxy-, 2-Di-n-propylaminocarbonyl-ethoxy-, 2-Carboxy-ethenyl-, 2-Carboxy-l-methyl-ethenyl-, 2-Carboxy-2-methyl-ethenyl-, 2-Carboxyl-ethyl-ethenyl-, 2-Carboxy-l-n-propyl-eth.enyl-, 2-Methoxycarbonyl-ethenyl-, 2-Methoxycarbonyl-l-methyl-ethenyl-, 2-Ethoxycarbonyl-ethenyl-, 2-Ethoxycarbonyl-l-methylethenyl- oder 2-Isopropoxycarbonyl-ethenylgruppe in Betracht.
Beispielsweise seien zusätzlich zu den in den Beispielen ge·- nannten Verbindungen noch folgende Verbindungen genannt, die unter die vorstehend erwähnte allgemeine Formel I fallen:
N-C 2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-dimethylamino-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-C 2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-methylamino-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-C2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-amino-thiazol-4-yl)ethanamin,
N~C 2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-l-methylethyl]-2-hydroxy-( 2-(2-trifluormethyl-thiazol-5~yl)ethanamin,
{ \ N-C 2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-4-methyl-thiazol-5-yl)ethanamin,
N-C 2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-methoxy-2-(2-trifluoimethyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-C 2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-N-methyl-2-methoxy-2-(2-tri fluormethyl-thiazol-4-yl)-ethanamin,
N-C 2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-N-methyl-2-hydroxy-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-ethanamin,
N-C 2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methyiethyl]-N-allyl-2-hydroxy-2-(2-tri fluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-C 2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-N-(2-phenylethyl)-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethan amin,
N-C 2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-N-cyanomethyl-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-C 2-(4-Methylaminocarbonylmethoxypheny1)-1-methylethy1]-2-hydroxy-2-(2-dimethylamino-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-L 2-· (4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-methylamino-thiazol-4-yl)ethanamin/
N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-5-yl)ethanamin,
N-C2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-methyl-thiazol-5-yl)ethanamiη,
N-C2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-trifluormethy1-4-methyl-thiazol-5-yl)ethanamiη,
N-[2-(4-Methylami nocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-methyl-oxazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-methoxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamiη,
N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-N-methyl-2-methoxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-C 2-(4-Methylami nocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-N-methyl-2-hydroxy-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxypheny1)-1-methylethyl]-2-methoxy-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-N-allyl-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamiη,
N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxypheny1)-1-methylethyl]-N-(2-phenylethyl)-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl )ethanamin,
N-C 2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-N-cyanomethyl-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)-ethanamin,
Ν-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)ethyl]-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)ethyl]-2-hydroxy-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Aminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-N-(2-hydroxyethyl)-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanami η,
N-[2-(4-(6-Hydroxyhexoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-(2-(l-Piperidino)ethoxy)phenyl)-l-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-(2-Methylami noethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Aminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(2-methyl-thiazol~4-yl)morpholin/
N-C 2-(4-Carbomethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin,
N-[2-(4-(2-(l-Piperidino)ethoxy)phenyl)-l-methylethyl]-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin,
3-C 2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-5-(2-methyl-thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarbonsä'ure-methylester,
3-[2~(4-Aminocarbonylmethoxyphenyl)-l-methylethyl]-5-(2-methyl-thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarbonsa'ure-methylester,
6 4 4 3
3-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-l-methylethyl]-5-(2-methyl-thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarbonsä'ure-methylester,
3-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)ethyl]-5-(2-tri fluormethylthiazol^-yD^-oxazolidincarbonsä'ure-methylester,
3-C2-(4-Aminocarbonylmethoxypheny1)-1-methylethyl]-5-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)-2-oxazolldincarbonsa*uremethylester,
3-[2-(4-Methylami nocarbonylmethoxypheny1)-1-methylethyl]-5-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarbonsa'ure-methylester,
3«[2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-5-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarbonsa'ure-methylester#
3-C2-(4-(6-Hydroxyhexoxy)phenyl)-l-methylethyl]-5-(2-trifluormethyl-thiazöl-4-yl)-2-oxa^oliclincär'büiisäurä-metliyleöteri
3-[2-(4-(2-Hydroxyethoxy)phenyl)-l-methylethyl]-5-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarbonsä'ure-methylester,
3-[2-(4-(2-Methylaminoethoxy)phenyl)-l-methylethyl]-5-(2-trif luormethyl-thiazol-4-yl) -2-oxazolidincarbonsä*ure-methylester,
3-C2-(4-(2-(1-Piperidino)ethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-5-(2-trif luormethyl-thiazol-4-yl )-2-oxazolldi ncarbonsa'uremethylester,
3-C 3-(4-Carboxamidophenyl)-1-methylpropy1)-5-(2-tri fluormethyl-thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarbonsäure-methylester,
N-C2-(4-MethylaminocarbonylmethoxyphenyI)-I-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-chlor-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-C2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-l-methylethyl]-2-methoxy-2-(2-chlor-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-C 2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-l-methylethyl]-N-methyl-2-hydroxy-2-(2-chlor-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-\-methylethyl]-N-methyl-2-methoxy-2-(2-chlor-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-l-methylethyl]-5-(2-chlorthiazol-4-yl)-2-oxazolidincarbonsituremethyle8ter,
N-C 2-(4-(2-Ethoxyethoxy)phenyl)-l-methylethyl]-N-(2-hydroxyethyl)-2-hydroxy-2-(2-chlor-thiazol-4-yl)ethanamin,
3-C 2-(4-(2-Carbomethoxy-l-methylethenyl)phenyl)-1-methylethyl']-5-(2-chlor-thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarbon8äure- methyl-ester,
N-C 2-(4-(2-Hydroxyethoxy)phenyl)-l-methylethyl]-2-hydroxy-Γ-(2-methyl-oxazol-4-yl)ethanamin,
N-C 2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-l-methylethyl]-2-(2-methy1· oxazol-4-yl)morpholin,
N-C 2-(4-Carbomethoxymethoxypheny1)-1-methylethy1]-N-{2-hydroxyethyl)-2-hydroxy-2-( 2-methyl c::izol-4-yl)ethanamin,
3_[2-(4-(2-Carbomethoxy-l-methyletheny1)phenyl)-1-methylethyl ]-5-( 2-methyl-oxazol-4-yl)-2-oxazolidincarbonsa'ure-methylester,
N-C2-(4-(2-Hydroxyethoxy)phenyl)-l-methylethyl]-N-methyl-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-C2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-l-methylethyl]-N-(2-hydroxyethyl)-2-methoxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-C2-(4-(2-Hydroxyethoxy)phenyl)-l-methylethyl]-2-methoxy-2-(2-tri fluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-C 2-(4-(2-Hydroxyethoxy)phenyl)-l-methylethyl]-2-(2-tri fluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin-6-on,
N-C 2-(4-Carboxymethoxypheny1)-l-methylethyl]-2-(2-tri fluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin-6-on/
N-C 2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-l-methylethyl]-2-(2-chlorthiazol-4-yl)morpholin-6-on,
N-C2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-l-methylethyl]-2-(2-trifluormethyl~thiazol-4-yl)morpholin-6-on,
droxyethyl)-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethan-<tamin«
N-C2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-l-methylethyI]-N-(2-hydroxyethyl)-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)- ethanamin,
N-C 2-(4-Hydroxyethoxy)phenyl)-l-methylethyl3-N-carbethoxymethyl-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-C2-(4-(2-Methoxyethoxy)phenyl)-l-metnyiethyl]-2-hydroxy-2-(trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-C 2-(4-(2-Methoxyethoxy)pheny1)-1-methylethyl]-2-(2-tri fluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin,
N-C 2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-l-methylethyl]-N-methyl-2-hydroxy-2-(2-tri fiuormethy1-thiazol-4-yl)ethanamin/
N-C2-(4-(2-Ethoxyethoxy)phenyl)-l-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-chlor-thiazol-4-yl)ethanamin,
Ν-[2-(4-(2-Ethoxyethoxy)phenyl)-1-methylethy1]-2-(2-chlorthiazol-4-yl)morpholin,
N-C 2-(4-(2-Phenethoxyethoxy)phenyl)-1-methylethy1]-2-hydroxy-2-(2-chlor-thiazol-4-yl)ethanamin,
N-[2-(4-(2-Phenethoxyethoxy)phenyl)-l-methylethyl]-2-(2-chlorthiazol-4-yl)morpholin,
N-C 2-(4-(2-Phenethoxyethoxy)phenyl)-1-methylethy1]-N-(2-hydroxyethyl)-2-hydroxy-2-(2-chlor-thiazol-4-yl)ethanamin und
3-[2-(4-(2-Ethoxyethoxy)phenyl)-l-methylethyl]-5~(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarbon8Sure-methylester,
deren optisch Isomere, deren Diastereomere und deren Säureadditionssalze.
. "»Bevorzugt sind jedoch die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
A eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Ethylen- oder n-Propylengruppe,
R, ein Wasserstoff- oder Chloratom, eine AlXyigruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethyl-, Phenyl-, Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Piperidino-, Acetylamino- oder Benzoylaminogruppe,
R, ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder R, und RA zusammen eine Methoxycarbonylmethylengruppe oder eine Ethylengruppe, wobei die zum O-Atom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbony!gruppe ersetzt sein kann,
R4 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, 2-Hydroxy-ethyl-, Carboxymethyl-, Carbethoxymethyl- oder Benzylgruppe und
R5 eine Hydroxy-, Methoxy-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Carboxymethoxy-, Methoxycarbonylmethoxy-, Ethoxycarbonylmethoxy-, Aminooarbonylmethoxy-, Methylaminocarbonylmethoxy-, 2-Hydroxy-ethoxy-, 2--Ethoxy-ethoxy-, 2-Phenethoxy-etho\y-, 2-Amino-ethoxy-, 2-Methylamino-ethoxy-, 2-(l-Piperidino)-ethoxy-, 6-Hydroxyn-hexoxy- oder 2-Carbomethoxy-l-methyl-ethenylgruppe darstellt 10 len, bedeuten.
Besonders bevorzugt sind jedoch die Verbindungen der allgemeinen Formel
,(Ia)
in der
R, ein Chloratom, eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe,
R.J ein Wasserstoffatom oder R, und R^ zusammen die Ethylen- oder Methoxycarbonylmethylengruppe,
R4 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, 2-Hydroxy-ethyl- oder Carbethoxymethylgruppe und
R5 eine Carboxymethoxy-, Carbomethoxymethoxy-, Ethoxycarbonylmethoxy-, Aminocarbonylmethoxy-, MetViyla.ninocarbonylmethoxy-, 2-Methylamino-ethoxy-·, 2-Hydroxy-ethoxy- oder 2-Carbomethoxy-l-methyl-ethenylgruppe bedeuten.
Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen nach folgenden Verfahren:
- 14 -
a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
OR3 R1 _<fN J-CH-CH2-Z1
R2 mit e'iier Vei bindung der allgemeinen Formel
,(HD
in denen
R1 bis R3, A und X wie eingangs definiert sind,
zi eine nukleophile Austrittsgruppe und Z2 eine R4~NH-Gruppe oder
Z2 eine nukleophile Austrittsgruppe und «
Z, eine R^-NH-Gruppe darstellen, wobei R* wie eingangs definiert ist, und
Rg die tür Rg eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, wobei jedoch R5 1 keine der eingangs erwähnten Alkoxycarbonylmethoxygruppen darstellen kann und eine im Rest R- enthaltene Carboxy-, Amino- oder Alkylandnogruppe durch einen Schutzrest geschützt sein kann, und gegebenenfalls anjchließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes.
Als nukleophile Austrittsgruppen kommen beispielsweise Halogenatome oder Sulfonyloxygruppen, z.B. ein Chlor-, Bromoder Jodatom, die Methansulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy- oder Ethoxysulfonyloxygruppe,
als Schutzreste für eine Carboxygruppe kommen beispielsweise die Benzyl-, tert.Butyl-, Tetrahydropyranyl-, Trimethylsi-IyI-, Benzyloxymethyl-, 2-Chlorethyl- oder Methoxymethylgruppe oder eine Phenacylgruppe wie die Benzoylmethylgruppe und
als Schutzresue für eine Amino- oder Alkylaminogruppe die Acetyl-, Benzoyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Banzyloxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- oder Benzylgruppe in Betracht.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel 5 oder Lösungsmittelgemisch wie Aceton, Diethylether, Methylformamid, Dimethylformamid, Dimethylsulforid, Benzol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran, Dioxan oder in einem Überschuß der eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formeln II und/oder III und gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. eines Alkoholate wie Kalium-tert.butylat, eines Alkalihydroxids wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, eines Alkalicarbonate wie Kaliumcarbonat, eines Alkaliamids wie Natriumamid, eine3 Alkalihydrids wie Natriumhydrid, einer tertiären organischen Base wie Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin oder Pyridin, wobei die letzteren gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder eines Reaktionsbeschleunigers wie Kaliumjodid je nach der Reaktionsfähigkeit des nukleophil austauschbaren Restes zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 1500C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 1200C, z.B. bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Besonders vorteilhaft wird die Umsetzung jedoch in Gegenwart einer tertiären organischen Base oder eines Überschusses des eingesetzten Amins der allgemeinen Formel II oder III durchgeführt.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt vorzugsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, 5® Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei
·» ' ' .
Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Die Abspaltung eines Benzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch Vorzugs-
- 16 -
weise hydrogenolytisch, ζ.Br mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 500C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
b) Reduktion einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten Schiff'sehen Base der allgemeinen Formel
,(IV)
in der
R1, R2 und X wie eingangs definiert sind und Y eine Gruppe der Formel
-CH-CH2-N-A
-CO-CH darstellen, wobei
Rg und A wie eingangs definiert sind, R_" die für R_ eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, wobei jedoch eine im Rest R enthaltene Amino- oder Alkylaminogruppe durch einen Schutzrest geschützt sein kann, und Rg zusammen mit einem Wasserstoffatom des benachbarten Kohlenstoffatomes des Restes A eine weitere Bindung darstellt, und gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes.
- 17 -
Als Schutzreste für eine Amino- oder Alkylaminogruppe kommen beispielsweise die Acetyl-, Benzoyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- oder Benzylgruppe in Betracht.
Die Reduktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Essigsäureethylester oder Ethanol/Essigsäureethylester mit einem Metallhydrid wie Lithiumaluminiumhydrid, Diboran, Natriumcyanborhydrid oder Boran/Dimethylsulfid, vorzugsweise jedoch mit Natriumborhydrid, oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Platin, Palladium/-Kohle oder Raney-Nickel bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar oder mit Hydrazin in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Platin, Palladium/Kohle oder Raney-Hickel, bei Temperaturen zwischen 0 und 500C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt. - Bei der Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid wie Lithiumaluminiumhydrid, Diboran oder Boran/Dimethylsulfid, kann eine im Rest R^" vorhandene Carbonylfunktion zu einer Methylengruppe mitreduziert werden.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt vorzugsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100eC, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des 'Reaktionsgemisches. Die Abspaltung eines Benzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 5O0C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
2Ä 4 4 3 4
c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 und R4 wie eingangs definiert sind, wobei jedoch R3 und R4 keine Ethylengruppe, in der die zum N-Atom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist, darstellen!
Reduktive Aminierung einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel
in der
Ά wie eingangs definiert ist,
R51' die für R5 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, wobei jedoch eine im Rest Rg enthaltene Amino- oder Alkylaminogruppe durch einen Schutzrest geschützt sein kann, und Z3 zusammen mit einem Wasserstoffatom des benachbarten Kohlenstoffatomes des Restes A ein Sauerstoffatom darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel
,(VI)
| der | und | X | R»i — | N | OR3· RA' | |
| R2 | "Χ "~Π | CH-CH-N-H | ||||
| R2 | ||||||
| in | wie | |||||
| R1, | eingangs | definiert sind, | ||||
R3 1 und R4' die für R3 und R4 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen, wobei jedoch R3 und R4 zusammen keine Ethylengruppe, in der die zum N-Atom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist, bedeuten, in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels und gegebenen fallo anschließende Abspaltung aines verwendeten Schutzrestes.
26443
- 19 -
Als Schutzreste für eine Amino- oder Alkylaminogruppe kommen beispielsweise die Acetyl-, Benzoyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- oder Benzylgruppe in Betracht.
Die reduktive Aminierung wird in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Acetonitril in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels wie einem geeigneten komplexen Metallhydrid, vorzugsweise jedoch in Gegenwart von Natriumcyanborhydrid bei einem ( 10 pH-Wert von 5 bis 7, bei Temperaturen zwischen 0 und 500C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt vorzugsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Was3er oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Die Abspaltung eines Benzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise hydvogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 500C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
d) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 ein Wasserstoffatom darstellt:
Reduktion einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel
- 20 -
R, -CO-CH2-N-A -J/ ^C 5
in der
A, X, R1, R2 und R4 wie eingangs definiert sind und
R5" die für R5 eingangs erwähnten Redeutungen besitzt, wobei jedoch eine im Rest R_ enthaltene Amino- oder Alkylaminogruppe durch einen Schutzrest geschützt sein kann, und gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes.
Als Schutzreste für eine Amino- cder Alkylaminogruppe kommen beispielsweise die Acetyl-, Benzcyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- oder Benzylgruppe in Betracht.
Die Reduktion wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Diethylether oder Tetrahydrofuran in Gegenwart eines Metallhydrids wie Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Diboran, Boran/Dimethylsulfid oder Natriumcyanborhydrid, vorzugsweise jedoch mit Natriumborhydrid in Methanol oder Ethanol, zwischen O und 400C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt.
Bei der Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid wie Lithiumaluminiumhydrid, Diboran oder Boran/Dimethylsulfid, kann eine im Rest Rg" vorhandene Carbonylfunkt lon zu einer Methylengruppe mitreduziert werden.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt vorzugsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Die Abspaltung eines Benzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsä'ureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 500C1 vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
e) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R- und R. zusammen eine Alkoxycarbonylmethylengruppe darstellen:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
A, X, R und R_ wie eingangs definiert sind und
Rg" die für Rg eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, wobei jedoch eine im Rest R,- enthaltene Amino- oder Alkylaminogruppe durch einen Schutzrest geschützt sein kann, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
- 22 -
O » CH - COOR7 ,(IX)
in der
Ry eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, und gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes.
Als Schutzreste fUr eine Amino- oder Alkylaminogruppe kommen beispielsweise die Trityl-, Fluorenylmethyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl- oder Benzylgruppo in BetLacht.
Die Umsetzung wird zweckmä'ßigerweiee in einem Lösungemittel wi'ä Methylenchlorid, Chloroform, Dioxan, Benzol oder Toluol und gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserontziehenden Mittels wie p-Toluolsulfonsäure oder einem Molekularsieb bei Temperaturen zwischen O0C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise jedoch in Benzol oder Toluol durch azeotrope Destillation des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt vorzugsweise hydrolytisch unter milden sauren cder basischen Bedingungen in einem wässrigen Lösungsmittel, r.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Essigsäure oder Trifluoressigsäure, oder unter nichtwäßrigen Bedingungen mit tert. organischen Basen wie Triethylamin oder Diazabicycloundecen (DBÜ), vorzugsweise jedoch hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig und einem Waseerstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar, bei Temperaturen zwischen 0 und 500C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur.
- 23 -
ti Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R5 eine Alkoxygruppe mit 1 bia 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die endetä'ndig durch eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe substituiert ist, oder eine Alkoxygruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, die endstündig durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe substituiert ist, darstelltt
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
A, X und R1 bis R3 wie eingangs definiert sind und R4'1 die für R4 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine leicht abspaltbare Schutzgruppe fUr eine Aminogruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z4 - R8 ,(XI)
in der
Rq eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die endstSndig durch ein« Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgrupp? substituiert ist, oder eine Alkoxygruppe mit 2 bis 7 Koiüenstoffatomen, die endetä'ndig durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe substituiert i3t, und
- 24 -
Z4 eine nukleophlLe Auetrittsgruppe wie ein Halogenatom oder eine SuIfonyloxygruppe, z.B. ein Chlor-« Brom- oderJodatom» die Methansulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy- oder Ethoxysulfonyloxygruppe, oder Z^ zusammen mit einem ß-Wasserstoffatom des Restes Rgein Sauerstoffatom darstellen« und gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestos.
Als leicht abspaltbare Schutzreete für das zentrale Stickstoffatom (R4") kommen beispielsweise die Acetyl-, Benzoyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Ethoxycar- bonyl- oder Benzylgruppe in Betracht.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweiee in einem Lösungsmittel ' wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol, Ethanol odor Dimethylformamid und vorzuc, ,veise in Gegenwart einsseä'urebindenden Mittels wie Natriumhydroxid oder Kaliumtert.butylat, vorzugsweise jedoch in Gegenwart von Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid, oder Pyridin, wobei eine organische Base wie Pyridin auch als Lösungsmittel dienen kann, oder zur Herstellung von 2-Hydroxy-ethoxy-Verbindungen derallgemeinen Formel I mit Ethylenoxid bei Temperaturen zwischen 0 und lOO'C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 80eC, durchgeführt.
Die xgegebenanfalle anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt vorzugsweise hydrolytisch in einemwässrigen Lösungsmittel. z.B. in Wasser, Isopropanol/Wdsser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Waeser, in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 1009C, vorzugsweisebei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Die Abspaltung eines Benzyl- oder BenzyloxycarbonyLrestes erfolgt jedoch vorzugsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einen
- 25 -
Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, F.ssigsa'ureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure v/ie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 500C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
g) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 ein Wasserstoffatom darstellt:
Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel
OR3 1'
-fr- CH-CO-N-A-^ ^S
,(XII)
R2
in der
A, X, R,, R2 und R4 wie eingangs definiert sind und R3 11 ein Wasserstoff atom oder eine Alkylgruppe bedeutet.
Die Reduktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel wie Diethylether oder Tetrahydrofuran mit einem Reduktionsmittel wie einem Metallhydrid, z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid, Diboran oder Diboran/Dimethylsulfid, vorzugsweise jedoch mit Natriumborhydrid in Gegenwart von Eisessig oder Trifluoressigsa'ure, bei Temperaturen zwischen 0 und 5O0C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 10 und 2S0C, durchgeführt. Bei der Reduktion kann eine gegebenenfalls in den Resten R4 und R5 vorhandene Carbonylfunktion gleichzeitig zu einer Methylengruppe mitreduziert werden. Desweiteren kann eine im Rest R4 vorhandene Cyanogruppe zu einer Aminomethylengruppe mitreduziert werden.
h) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Rc eine Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe darstellt oder enthä'lt ι
- 26 -
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
RC IM
in der
R1 bis R4, A und X wie eingangs definiert sind .und R5"1 eine Carboxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, welche endsta'ndig durch eine Carboxygruppe substituiert ist/ darstellt, oder deren reaktionsfähige Derivate wie beispielsweise deren Ester, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H-Rg ,(XIV)
in der
Rq eine Alkoxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe darstellt, wobei jeweils der Alkyl- oder Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann.
Die Veresterung oder Amidierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril oder Dimethylformamid, besonders vorteilhaft jedoch in einem Überschuß einer eingesetzten Verbindung der allgemeinen Formel XIV, z.B. in Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, Ammoniak, Methylamin, Ethylamin, Dimethylamin oder Diethylamin, gegebenenfalls in Gegenwart eines die Sa'ure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureäthylester, Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N1-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/-N-Hydroxy-succinimid, N,N1-Carbonyl-
diimidazol oder N,N1-Thionyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, oder eines die Aminogruppe aktivierenden Mittels, z.B. Phosphortrichlorid/ und gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natriumcarbonat oder einer tertiären organischen Base wie Triethylamin oder Pyridin# welche gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen -25eC und 250eC, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10eC und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt.
i) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R* eine gegebenenfalls durch eine Phenyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl- oder Cyanogruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Hydroxygruppe substituierte Alkylgruppe oder eine Alkenylgruppe darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
OR^ H
/r~\-"R511"
,(XV)
R2
in der
A, X und R1 bis Ro wie eingangs definiert sind und
Re"" die für Rg eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, wobei jedoch eine im Rest R enthaltene Amino- oder Alkyl· aminogruppe erfordetlichenfalls durch einen Schutzrest geschützt sein kann, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z5 - R4 1" ,(XVI)
- 28 ··
in der
R."' mit Ausnahme des Wasserstoffatomes die für R. eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt und Z5 eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe, z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, die Methansulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy- oder Ethoxysulfonyloxygruppe, oder
Z5 zusammen mit einem α- oder ß-Wasserstoffatom des Alkylrestes R '" ein Sauerstoffatom bedeuten, und gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines Schutzrestes.
Die Alkylierung wird in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Diethylether, Aceton, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat, Kalium-tert.butylat, Triethylamin oder Pyridin, wobei die beiden letzteren gleichzeitig auch als Lö- * sungsmittel dienen können, mit einem geeigneten Alkylierungsmittel wie Methyljodid, Dimethylsulfat, Ethylbromid, Diethylsulfat, Benzylchlorid, n-Propylbromid, Isopropylbromid, Allylbromid, ethylenoxid, 2-Hydroxy-ethylbromid, 2-Cyano-ethylbromid oder Formaldehyd/Ameisensäure oder in Gegenwart von Natriumcyanborhyrid, falls eine entsprechende Carbonylverbindung eingesetzt wird, bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, durchgeführt.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt vorzugsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Die Abspaltung eines Benzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff
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in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 500C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
k) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 und R4 zusammen eine Ethylengruppe darstellen:
Reduktion einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel
HO-CH2 V CH2
,(χνΐΐ) \——/
** in der &2
A, X, R1, R0 und Re wie eingangs definiert sind, oder dessen cyclischen Halbacetals.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform oder TrifluoressigsSure mit einem geeigneten Hydrid wie einem komplexen Metallhydrid, z.B. mit Natriumborhydrid, mit katalytisch angeregtem Wasserstoff, z.B. mit Wasserstoff in liegenwart von Platin, oder einem Trialkylsilan, z.B. mit Triethylsilan, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Bortrifluorid, z.B. in Gegenwart von
* Bortrifluorid-Etherat, bei Temperaturen zwischen 0 und 600C, vorzugsweise jedoch in Trifluoressigsäure als Lösungsmittel und bei Raumtemperatur, durchgeführt.
l) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I in der R3 und R^ zusammen eine Ethylengruppe, in der die zum N- oder O-Atom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist, bedeuten:
in der
A, X, R1, R2 und R5 wie eingangs definiert sind, mit
einem Halogenacetylhalogenid oder Halogenessigester.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol oder Toluol oder einem Überschuß des eingesetzten Acylierungsmittels gegebenenfalls in Gegenwart eines sä'urebindenden Mittels wie Kaliumcarbonat, einem Alkalimetallhydrid wie Natriumhydrid oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Triethylamin oder Pyridin, wobei die beiden letzteren gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen der Raumtemperatur und der Siedetemperatür des Reaktionsgemisches, durchgeführt. Wird bei der Umsetzung ein Halogenessigester in Gegenwart von Kaliumkarbonat verwendet, so erhält -ian bevorzugt ein entsprechendes Lacton.
m) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R., und R4 zusammen eine Ethylengruppe bedeuten:
Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel
,(XIX)
in der
A, X, R,, 1*2 und Rg wie eingangs definiert sind.
Die Reduktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel wie Diethylether oder Tetrahydrofuran mit einem Reduktionsmittel wie einem Metallhydrid, z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid in Gegenwart von Eisessig oder Trifluoressigsa'ure, vorzugsweise jedoch mit Phosphoroxyohlor id/Natriumborhydrid, Diboran oder Diboran/Dimethylsulfid bei Temperaturen zwischen 0 und 5O0C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 10 und 250C, durchgeführt. Bei der Reduktion kann eine gegebenenfalls im Rest Rc vorhandene Carbonylfunktion gleichzeitig zu einer Methylengruppe mitreduziert werden.
n) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 und R4 zusammen eine Ethylengruppe, in welcher die zum O-Atom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe orsetzt ist, darstellen: ,
Cyclisierung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel
OH
CH-CH2-N-A-
2 \ ' ,(XX)
in der
A, X, R,, Rj und R^ wie eingangs definiert sind, oder deren reaktionsfähige Derivate wie deren Ester oder Halogenide.
Die Cyclisierung wird in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Aceton, Methylethylketon oder Dioxan gegebenenfalls in Gegen-
— J Λ —
wart eines wasseranziehenden Mittels wie Thionylchlorid, PhoaphortriChlorid, N,N'-Dlcyclohexylcarbodiimid, N,N'-Carbonyldimidazol oder Ν,Ν'-Thionyldiimidazol bei Temperaturen zwischen 0 und 10O0C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
o) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder Alkylgruppe und R3 ein Wasserstoff-
atom darstelleni Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
-U CH - CH2 ,(XXI)
R2
in der
X und R2 wie eingangs definiert sind und R ' ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder Alkylgruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel
,(XXII)
in der
A, R4 und Rg wie eingangs definiert sind.
Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in einem polaren Lösungsmittel wie Ethanol oder Isopropanol
- 33 -
oder in einem aprotischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, bei Temperaturen zwischen 0 und 1500C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 50 und 1000C, durchgeführt.
Erhält man erfindungsgemäQ eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R5 eine Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dinlkylaminocarbonylgruppe darstellt oder enthalt und/oder R1 eine durch eine Alkanoyl- oder Benzoylgruppe substituierte Aminogruppe darstellt, so kann diese mittels Hydrolyse in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R5 eine Carboxygruppe darstellt oder enthält und/oder R1 eine Aminogruppe darstellt, übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R- eine durch eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe substituierte Alkoxygruppe darstellt, so kann diese mittels Reduktion durch ein geeignetes Metallhydrid in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der der vorstehend erwähnte substituierte Alkoxyrest anstelle der Carbonylgruppe eine Methylengruppe enthält, übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R^ eine Alkylgruppe und/oder R eine der eingangs erwähnten AIkoxygruppen darstellt, so kann diese miccels Etherspaltung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R- ein Wasserstoffatom und/oder R- eine Hydroxygruppe oder eine durch eine Hydroxygruppe substituierte Alkoxygruppe darstellt, übergeführt werden.
Die nachträgliche Hydrolyse wird entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Trichloressigsäure oder in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Methanol, Äthanol, Äthanol/Wasser, Wasser/Iso-
- 34 -
propanol oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen ~10eC und 1200C, z.B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionogemisches, durchgeführt.
Die nachträgliche Reduktion wird in einem geeigneten Löeungsmittel wie Diethylether oder Tetrahydrofuran mit einem geeigneten Metallhydrid, z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid, Diboran oder Diboran/Dimethylaulfid, vorzugsweise jedoch mit Natriumborhydrid in Gegenwart von Eisessig oder Trifluoressigsä'ure, bei Temperaturen zwischen 0 und 504C, Vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 10 und 250C, durchge führt.
Die nachträgliche Etherspaltung wird in Gegenwart einer Säure wie Chlorwasserotcff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure oder Bortribromid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Wasser/Isopropanol, Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff bei Temperaturen zwischen -3O0C und der Siedetemperatur des Reaktionogemisches durchgeführt.
Bei der nachträglicher. Hydrolyse, Reduktion oder Etherspaltung können Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 und R4 zusammen eine Ethylengruppe, in welcher diezum O-Atom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist, bedeutet, gleichzeitig gespalten werden.
Wie bereits eingangs erwähnt, können die neuen Verbindungen in Form ihrer Enantiomeren, Enantiomerengemische oder Racemate, oder sofern sie mindestens 2 asymmetrische Kohlen stoffatome enthalten, auch in Form ihrer Diastereomeren bzw. Diastereomerengemische vorliegen.
So lassen sich die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche nur ein optisch aktives Zentrum enthaltennach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Elich W. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden auftrennen,
- 35 -
z.B. durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen Salzgemisches, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, in die diastereomeren Salze, aus denen die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluolweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure.
Desweiteren lassen sich die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalischen-chemisehen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, 3.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen. Ein so erhaltenes Enantiomerenpaar läßt sich anschließend in seine optischen Antipoden, wie oben beschrieben, auftrennen. Enthält beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel I sswei optisch aktive Kohlenstoffatome, so erhält man die entsprechenden (R R1, S S')- und (R S1, S R')-Formen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen, welche selbstverständlich auch in ihren optisch reinen Formen verwendet werden können, erhält man nach literatvb^kannten Verfahren (siehe "Thiazole and its Derivatives" in Heterocyclic Compounds, Vol. 34, und Advances in Heterocyclic Chemistry, VoI 17, ab S. 100 (1974)) bzw. sind literaturbekannt. Diese liegen teilweise nur im Reaktionsgemisch vor und können daher teilweise nicht isoliert werden.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der Z-, eine nukleophile Austrittsgruppe darstellt, erhält man durch Reduktion einer entsprechenden Acetylverbindung, z.b. mit einem komplexen Metall- -*·* hydrid, und gegebenenfalls anschließender Alkylierung.
— OD —
Eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, welche nicht isoliert werden muß, erhält man durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
?R3
R // 4L—CH-CH2-NH
R2
mit einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel
oder durch Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel
.R„
„ ,(XXIV)
mit einem Glyoxal der allgemeinen Formel
CO-CHO ,(XXV)
in denen
R1 bis R3, R5, A und X wie eingangs definiert sind,
R5" die für R5 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt,
wobei jedoch eine im Rest R_ enthaltene Amino- oder Alkylaminogruppe durch einen Schutzrest geschützt sein kann, und Z3 zusammen mit einem Wasserstoffatom des benachbarten Kohlenstoffatomes des Restes A ein Sauerstoffatom darstellen, in Gegenwart von Natriumcyanborhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Dioxan, Benzol oder Toluol und gegebenenfalls in Gegenwart eines
wasserentziehenden Mittels wie p-Toluolsulfonsäure ouer einem Molekularsieb bei Temperaturen zwischen O0C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise jedoch in Benzol oder Toluol durch azeotrope Destillation des Reaktionsgemisches.
Eine für die Herstellung der Ausgangsverbindungen erforderliche Verbindung der allgemeinen Formel
Y 4L CO-CH^Br X
in der c
R1, R2 und X wie eingangs definiert sind, erhält man durch Bromierung der entsprechenden Acetylverbindungen in Eisessig oder Bromwasserstoff/Eisessig bei Temperaturen zwischen 20 und 1000C oder auch, wenn R. in 5-Stellung ein Wasserstoffatom und X ein Schwefelatom darstellen, durch Ringschluß der entsprechenden Thicamide mit Dibromdiacetyl
'5 in einem Lösungsmittel wie Diethylether oder Acetonitril. Ferner erhä'lt man beispielsweise die oben erwähnten Acetylverbindungen, wenn Rj in 4-SteIlung eine Methylgruppe und X ein Schwefelatom darstellt, durch Umsetzung eines entsprechenden Thioamids mit 3-Chlor-acetylaceton in Wasser, Ethanol, Wasser/Ethanol oder in der Schmelze (siehe Z. Chem. % 187 (1969)) oder, wenn R2 in 5-Stellung eine Methylgruppe und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellen, durch Umsetzung eines entsprechenden Acylamino-acetylacetons mit wasserabspaltenden Mitteln (siehe Chem. Ber. 84, 96
(1951) und Chem. Ber. £3, 1998 (I960)) bzw. mit Phosphorpentasulfid oder mit 2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-l,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid.
Ein Aminoketon der allgemeinen Formel VII erhält man im Reaktionsgemisch durch Umsetzung eines entsprechenden Bromacetylderivates mit einem entsprechenden Amin bzw. mit Urotropin und anschließender Hydrolyse.
2*44 34
— 38 —
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln VIII, X, XIII, XV und XX erhält man zweckmä'ßigerweise durch Alkylierung eines entsprechenden Amins.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel XII erhält man durch Acylierung eines entsprechenden Amins.
Eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der allgemeinen Formel XXI erhält man beispielsweise durch Umsetzung eines entsprechenden Bromhydrins mit wässriger Kalilauge oder durch Umsetzung eines entsprechenden Aldehyds mit Dimethylsulfoniummethylid bei O0C in Dimethylsulfoxid/Tetrahydrofuran.
Ein entsprechend . Glyoxal arhält man beispielsweise durch Umsetzung einer entsprechenden Bromacetylverbindung der allgemeinen Formel XXV^ mit Dimethylsulfoxid bei Raumtemperatur.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Säureadditionssalze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Wie bereits eingangs erwähnt, stellen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Ro und RA zusammen ^? eine Ethylengruppe, in der die mit dem N-Atom verknüpfte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist, bedeuten, wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der Morpholine der allgemeinen Formel I dar.
Die übrigen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I (ausgenommen die Lactame), deren Enantiomeren, Enantiomerengemische oder Racemate, oder sofern sie mindestens 2 asymme-
trische Kohlenstoff atome enthalten, auch deren Diastereonieren bzw. Diastereomerengemische und deren Sä'ureadditionssalze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung deren physiologisch verträgliche Sä'ureaddit.ionssalze, weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, neben einer Hemmwirkung auf die Plä'ttchenaggregation insbesondere eine Wirkung auf den Stoffwechsel, vorzugsweise eine blutzuckersenkend« und körperfettreduzierende Wirkung, sowie eine senkende Wirkung auf die atherogenen ß-Lipoproteine VLDL und LDL. Außerdem weisen einige der vorstehend erwähnten Verbindungen auch eine anabole Wirkung auf. - Hierbei hat sich dasjenige Diaatereomer, falls R1 eine Trifluormethylgruppe darstellt, als besonders bevorzugt erwiesen, dessen Proton in der 5-Stellung des Thiazolringes Jn der Morpholinreihe im CDCl /CD OD-NMR-Spektrum sowie in der Ethanolaminreihe im CDCl -NMR-Spektrum bei tieferem Feld liegt.
Beispielsweise wurden die nachfolgenden Verbindungen auf ihre biologischen Eigenschaften wie folgt untersucht:
A = N-C2-(4-Carbomethoxyphenyl)-l-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
B = N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-l-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
C = N-[2-(4-Aminocarbonylmethoxyphenyl)-l-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
D = N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-l-methylethyl]-2-hyd.oxy-2-(2-trifluoriaethyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
E = ri-[2-(4-Carboxypheiiyl)-l-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
F = N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-l-methylethyl]-2-(2-trifluormathyl-thiazol-4-yl)morpholin,
- 40 -
G a 3-[2-(4-Carbomethoxyphenyl)-l-methylethyl]-'5"(2-trJfluormethyl-thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarbonsäure-nethylester (Diastereomerenpaare A und B),
H = 3-Γ "> -(4-Carbomethoxyphenyl) -1-methylethyl ]-·5- ( 2-trifluormethyl-thiazol-4-yl) -2-oxazolldincarbonsä'ure-methylester (Diastereomerenpaare c. und D),
= 3-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-5-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarbonsä'ure-methylester (Diaatereomerenpaare A und B),
J= 3-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-5-(2-tri fluormethyl-thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarbonsa'ure-methylester (Diastereomerenpaare C und D),
K = N-[ 2-(4-Carbomethoxyip.ethoxyphenyl)-1-methylethyl ]-N-methyl-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)-ethanamin,
L = N-C2-(4-Aminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
M = N-C2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)ethanamin,
20N= N-C2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl2-2-hydroxy-2-(thiazol-4-yl)ethanamin,
= N-C2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-l-methylethyl]-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin,
P = N-C2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl) l-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-chlor-thiazol-4-yl)ethanamin,
Q = N-C2-(4-(Hydroxyethoxy)phenyl)-]-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamiη und
R = 3-[2-(4-(2-Carbomethoxy-l-methyl?thenyl)phenyl)-l-methylethyl]-5-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarbonsäure-methy.Ie^ter
1. Antidiabetische Wirkungt
Die antidiabetische Wirkung der erfindungsgema'ßen Verbindungen läßt sich als eine blutzuckersenkende Wirkung bei Versuchstieren messen. Die zu untersuchenden Substanzen wurden dazu in 1,5%iger Methylzellulose suspendiert und weiblichen Mäusen eigener Zucht mittels Schlundsonde appliziert. 30 Minuten später wurde 1 g Glukose pro kg Körpergewicht in Wasser gelöst und subkutan appliziert. Weitere 30 Minuten später wurde aus dem retroorbitalen Venenplexus Blut entnommen. Aus dem Serum wurde Glukose mit der Hexokinase-Methode mit Hilfe eines Analysenphotometers bestimmt.
1Γ· In der nachstehenden Tabelle sind die bei dieser Versuchsanordnung beobachteten Blutzuckersenkungen in % einer mitgeführten ' ontrjllgruppe zusammengestellt. Die statistische Auswertung «rfolgt nach dem t-Test nach Student mit p=0,05 als Signifikanzgrenze.
- 42 -
264431
| 15 | Verbindung | % Änderung vom Wert der | 0,3 | 1 | t | -32 | 3 | 10 | Kontrollgruppe | ||
| Dosis [mg/kg] | -40 | ||||||||||
| -64 | -73 | 30 | |||||||||
| A | -68 | -63 | |||||||||
| Ul | B | -65 | -70 | ||||||||
| 20 | C | -57 | -76 | ||||||||
| D | -61 | -64 | -68 | ||||||||
| E | -56 | -70 | |||||||||
| F | -59 | ||||||||||
| 10 | G | -68 | -72 | ||||||||
| H | -36 | -60 | |||||||||
| I | -42 | ||||||||||
| J | -61 | ||||||||||
| R | -58 | -60 | |||||||||
| L | -23 | ||||||||||
| M | -60 | ||||||||||
| N | -52 | ||||||||||
| O | |||||||||||
| P | -56 | ||||||||||
| Q | |||||||||||
| R |
2. Antiadipöse Wirkung;
Die antiadipöse Wirkung der erfindungsgemä'ßen Verbindungen wurde in zwei Versuchsanordnungen nachgewiesen:
a) In der ersten Versuchsanordnung wurde die Steigerung der Lipolyse am Anstieg des Glyzerins im Serum gemessen. Der Versuchsablauf ist identisch mit der zur Testung auf blutzuckersenkende Wirkung vorstehend beschriebenen Versuchsan-
- 43 -
Ordnung. Glyzerin wurde in einem kombinierten enzymatischkolorimetrischen Test mit Hilfe eines Analysenphotometers bestimmt. Die Ergebnisse sind in der nachfolgen Jen Tabelle in % einer mitgeführten Kontrollgruppe aufgeführt.
| Verbindung | % Änderung vom Wert der | 0,3 | I | 3 | 10 | Kontrollgruppe |
| Dosis Cmg/kg] | 88 | |||||
| 312 | 326 | 30 | ||||
| A | 504 | |||||
| B | 433 | |||||
| C | 226 | 732 | ||||
| D | 413 | 430 | 439 | |||
| E | 209 | 305 | ||||
| F | 168 | |||||
| G | 204 | 228 | ||||
| H | 260 | 391 | ||||
| I | 283 | |||||
| J | 220 | |||||
| K | 307 | 453 | 416 | |||
| L | (8) | |||||
| M | 336 | |||||
| N | 217 | |||||
| O | 221 | |||||
| P | 758 | |||||
| Q | ||||||
| R |
( ) - nicht signifikant (p ^3 0.05)
b) In der zweiten Versuchsanordnung zur Erfassung antiadipöser Wirkung der erfindungsgemä'Oen Verbindungen wurde die Abnahme des Fettgewebes am Beispiel des Ovarfettgewebes gemessen. Die Verbindungen wurden zu diesem Zwecke Ma'usen einmal täglich mittels Schlundsonde in 1,5%iger Methylzellulosesuspension appliziert. Am fUnften Tag wurde das Ovar-
- 44 -
fottgewebe herauspräpariert und gewogen. In der nachfolgenden Tabelle sind die Ergebnisse in % einer initgefUhrten Kontrollgruppe wiedergegeben.
| Verbindung | % Änderung vom Wert der Kontrollgruppe | |
| 5 | Dosist 10 [mg/kg] | |
| A | -36 | |
| B | -60 | |
| C | -35 | |
| D | -30 | |
| 10 | F | -47 |
| G | -33 | |
| H | -20 | |
| I | -28 | |
| J | -11 | |
| 15 | K | -12 |
| L | -53 | |
| M | -48 |
3. Kardiald Nebenwirkungen*
Das Auftreten von unerwünschten Nebenwirkungen auf das Herz konnte für die erfindungsgemä'ßen Verbindungen für den therapeutisch angestrebten stoffwechselaktiven Dosisbereich ausgeschlossen werden. Als Nachweis diente die Messung der Herzfrequenz an Mäusen während der Testung auf blutzuckersenkende Wirkung (s.o.). Eine Stunde nach der oralen Applikation der Verbindungen wurde die Herzfrequenz mittels EKG-getriggertem Tachographen bestimmt. Die nachfolgende Tabelle gibt die Änderung der Herzfrequenz in % der Kontrollgruppe wieder.
- 45 -
| Verbindung | % Änderung vom Wert der Kontrollgruppe | 0,3 | 1 | 3 | |
| Dosis [mg/kg] | (21) | ||||
| (0) | |||||
| A | (11) | ||||
| 5 | B | 17 | |||
| C | 17 | ||||
| D | (9) | ||||
| E | (3) | ||||
| F | (0) | ||||
| 10 | I | (-4) | |||
| J | (-1) | ||||
| K | (7) | ||||
| M | |||||
| O |
( ) = nicht signifikant (p > 0.05)
Desweiteren konnten bei den vorstehend beschriebenen Untersuchungen der erfindungsgemäßen Substanzen bei den applizierten Dosen keine toxischen Nebenwirkungen beobachtet werden. Diese sind daher gut verträglich.
Auf Grund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich daher die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R kein Wasserstoffatom darstellt, sowie deren physiologisch vertägliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren zur Behandlung sowohl des Diabetes mellitus als auch der Adipositas, insbesondere also zur Behandlung des adipösen Di«., oetikers. Außerdem können die neuen Verbindungen zur Prophylaxe und zur Behandlung atherosklerotischer Veränderungen der Gefäße, die vor allem bei Diabetikern und Obesen gehäuft auftreten, verwendet werden. Hierbei kann die erforderliche Dosis ganz auf den stoffwechselphysiologischen Bedarf des einzelnem Patienten abgestimmt werden,
- 46 -
da .diese über einen großen Dooisbsreich frei von einer Herz/-Kreielaufwirkung sind· Beim Erwachsenen liegen daher die Tagesdoeis zwischen 1 und 3OOO mg, vorzugsweise jedoch 1 bis 1000 mg, verteilt auf 1 bis 4 Dosen pro Tag, Hierzu lassen sich die oben erwähnten Verbindungen, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, in die üblichen galenisohen Zubereitungsformen wie Pulver, Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppoeitorien oder Suspensionen einarbeiten.
Des weiteren können die vorstehend erwähnten Verbindungen zur Behandlung fettsüchtiger Tiere wie Hunde und als Folge ihrer körperfettreduzierenden (lipolytlecher») Wirkung zur Reduktion unerwünschter Fetteinlagerungen bei der Mastzucht, also zur Verbesserung der Fleischqualität von Masttieren wie Schweinen, Rindern, Schafen und Geflügel eingesetzt werden* Bei den Tieren kann die Applikation der oben genannten Verbindungen oral oder auch nicht-oral, z. B4 als Futterzusatz oder durch Injektion oder auch über implantierte Minipumpen erfolgen· Die Tagesdosis liegt hierbei zwischen 0,01 und 100 mg/kg, vorzugsweise jedooh zwischen 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung ι öher erläutern:
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Beispiel Λ
2-Trifluormethyl-4-bromacetyl-thiazol
9,2 g (0,071 Mol) Trifluormethylthioacetamid, gelöst in 200 ml Acetonitril, werden in 2,5 Stunden zu einer siedenden Lösung von 17,4 g (0,071 Mol) Dibromdiacetyl in 200 ml Acetonitril zugetropft. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und das zurückbleibende Produkt mit Cyclohexan extrahiert. Der Extrakt wird eingeengt und der verbleibende ölige Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Toluol/Cyclohexan als Eluens gereinigt.
Ausbeute: 8,2 g (42,7 % der Theorie), Schmelzpunkt: 36-370C
2, 4-Dimethyl-5-acety.l-thiazol
1*3 Eine Mischung von 34 g (0,25 Mol) 3-Chloracetylaceton und 19 g (0,25 Mol) Thioacetamid werden unter Rühren langsam erwärmt. Bei ca. 6O0C setzt eine exotherme Reaktion ein. Man entfernt das Heizbad, rührt 1 Stunde nach und läßt das Produkt dabei abkühlen. Das ausgefallene Hydrobromid wird mit Petrolether/Ethanol = 5/1 verrieben und abgesaugt. Zum Überführen in die freie Base wird das Salz in Wasser gelöst und mit Natriumbicarbonat alkalisch gestellt. Anschließend wird mehrfach mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der RUckstand über eine.Kieselgelsäule mit Toluol als Eluens gereinigt.
Ausbeute: 19,7 g (51 % der Theorie) 1H-NMR-Spektrum (CDCl3): ί = 2,50 ppm (s, CH )
Beispiel C 2,4-Dimethyl~5-bromacetyl-thiazol
Eine Lösung von 20,8 g (0,13 Mol) Brom in 50 ml Eisessig wird zu einor jsum Rückfluß erhitzten Lösung von 20,2 g (0,13 Mol) 2,4~Dimethyl-5-acetyl-thiazol in Eisessig langsam zugetropft. Nach 1 Stunde wird zur Trockne eingeengt, in Wasser gelöst und mit einer Natriumcarbonatlösung neutralisiert. Anschließend wird mehrfach mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Öl wurde ohne weitere Reinigung für weitere Umsetzungen verwendet
Ausbeute: 24 g (79 % der Theorie).
Beispiel D 2-Phenyl-4-formyl-thiazol-cyanhydrin
16,4 g (0,0607 Mol) 2-Phenyl-4-formyl-thiazol-hydrobromid werden in 230 ml Wasser und 150 ml Dioxan am Dampfbad auf 300C erwä'rmt, wobei sich ca. 80-90 % der Substanz löst. Anschließend wird im Eisbad auf 2O0C abgekühlt und unter kräftigem Küiuen 22 g (0,162 Mol) Kaliumdihydrogenphosphat in Portionen zugesetzt. Anschließend werden 6,1 g (0,124 Mol) Natriumcyanid in Portionen eingetragen und die Mischung bei Raumtemperatur 1,5 Stunden gerührt. Das ausgefallene Produkt wird mit Ether extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 13 g (100 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 140-1410C
Ber.: C 62,20 H 3,72 N 12,95 S 14,82 Gef.: 62,35 3,91 12,89 14,93
2-(2-Trifluormethyl-thiazol-4-yl)glyoxal
3 g (0,011 Mol) 2-Trifluormethyl-4-bromacetyl-thiazol werden in 30 ml Dimethylsulfoxyd gelöst und für 70 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Danach wird die Lösung auf 100 g Eis gegossen, mehrfach mit Ether extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Toluol/Essigester = 7/3 als Eluens gereinigt
Ausbeute: 1,3 g (56 % der Theorie).
Beiopiel F
2-Trifluormethyl-5-methy1-4-bromacetyl-oxazol
a) 3-Trifluoracetamino-acetylaceton 10 g (0,0662 Mol) 3-Amino-acetylaceton-hydrochlorid werder vorsichtig mit 56 g (0,266 Mol) Trifluoressigsä'ureanhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch schäumt stark und es bildet sich dann eine klare Lösung. Die Mischung wird für 30 Minuten am Rückfluß gekocht, anschließend das Lösungsmittel abgezogen, de* Rückstand in 500 ml Ether aufgenommen und dreimal mit je 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung verschüttelt. Die Ether-Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 12 g (86 % der Theorie), Schmelzpunkt: 44-460C
Ber. : C 39,81 H 3,81 N 6,63 Gef. : J9,80 3, 67 6, 87
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h) 2-Trifluormβt^hyl·-5-met^hyl·-4-acetyl·-oxa^ol 5 g (0,0237 Mol) 3-Trifluoracetamino-acetylaceton werden mit 5 ml Trifluoressigsa'ureanhydrid für 4 Stunden am Dampfbad erhitzt. Die Löpung verfärbt sich dabei und das Trifluoressigsä'ureanhydrid verdampft fast vollständig. Der Rückstand wird in 100 ml Chloroform gelöst und dreimal mit je 50 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung verschüttelt. Die Chloroform-Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft
Ausbeute: 3,2 g (70 % der Theorie),
^•H-NMR-Spektrum (CDCl ): S = 2,52 ppm (s, CH }}
2,65 ppm (s, CH ).
c) 2-Trifluormethyl-:r-methyl-4-bromacetvl-oxazol 3,8g (0,02MoI) 2-Tri=luormethyl-5-methyl-4-acetyl-oxazol werden in 30 ml Eisessig gelöst und mit 3 ml 33 %iger Bromwasserstoff lösung in Eisessig versetzt. Die Mischung wird auf 8O0C erhitzt und im Laufe von einer Stunde mit einer Lösung von 3,2 g (0,02 Mol) Brom in 10 ml Eisessig versetzt. Nach weiteren 30 Minuten wird der Eisessig abgezogen. Als Rückstand verbleibt ein dunkles Öl, welches als Rohprodukt weiter umgesetzt wird.
Ausbeutes 4,4 g (81 % der Theorie),
1H-NMR-Spektrum (CDCl /CD OD): 8 = 2,72 ppm (s, CH )
4,52 ppm (s, CH2)
2, S-Dimethyl-^-bromacetyl-oxazol
2,8 g (0,02 Mol) 2, S-Dimethyl^-acetyl-oxazol werden in 30 ml Eisessig gelöst und mit 3 ml 35 %igei; Bromwasserstofflösung in Eisessig versetzt. Die Mischung wird auf 1000C erhitzt und im Laufe von 1 Stunde mit einer Lösung von 3,2 g (0,02 Mol) Brom in 10 ml Eisessig versetzt. Nach weiteren 2 Stunden wird das Lösungsmittel abgezogen, der Rückstand mit 50 ml Ether verrieben und abgesaugt
Ausbeute: 4,4 g (74 % der Theorie), Schmelzpunkt: 175-1760C
Ber.: C 28,12 H 3,03 N 4,68 Br 53,45 Gef.: 28,29 2,93 4,78 53,37
Beispiel H 2-Methyl-4-formyl-thiazol-cyanhydrin
Hergestellt analog Beispiel D durch Umsetzung von 2-Methyl-4-formyl-thiazol mit Natriumcyanid und Kaliumdihydrogenphosphat in Dimethylformamid/Wasser = 1/1. Nach Extrahieren mit Essigester, Trocknen des Extrakts mit Natriumsulfat wird über eine Kieselgelsä'uls mit Toluol/Essigester = 8/2 als Eluens gereinigt, Ausbeute: 41 % der Theorie, Schmelzpunkt: 116-117°C 1H-NMR-Spektren (DMSO/CD^D) : i= 7,580 ppm (s,lH)
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Beispiel I 4-Formyl-thiazol-cyanhydrin
Hergestellt analog Beispiel D durch Umsetzung von 4-Formylthiazol-hydrobromid mit Natriumcyanid und Kaliumdihydrogenphosphat in Wasser. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuumex3ikkator erhält man ein fast farbloses Kristallisat: welches ohne weitere Reinigung umgesetzt wird. Ausbeute: 53 % der Theorie, Schmelzpunkt: 113-1150C
2-Trifluormethyl-5-methyl-4-bromacetyl-thiazol
a) 2-Trifluormethyl-5-methyl-4-acetyl-thiazol
5,8 g (0,0275 Mol) 3-Trifluoracetamino-acetylaceton werden mit 6,4g (0,0158MoI) 2,4-Bis-(4-methoxyphenyl)-l,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid in 35 ml absolutem Toluol unter Rühren und Stickstoff 10 Stunden lang auf 1000C erhitzt. Die entstandene klare Lösung wird eingeengt und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid als Eluens gereinigt.
Ausbeute: 3,1 g (54 % der Theorie),
Ber. : C 40,19 H 2,88 N 6,69 S 15,32 Gef.: 40,45 2,69 6,87 15,33
b) 2-Trifluormethyl-5-methyl-4-bromacetyl-thiazol·
3g (0,0144 Mol) 2-Trifluormethyl-5-methyl-4-acetyl-thiazol werden in 30 ml Eisessig gelöst und 2,1 ml 33%ige Bromwasserstoff lösung in Eisessig zugesetzt. Die l.ischung wird auf 800C erwärmt und im Laufe von 30 Minuten mit einer Lösung
von 2,3 g (0,0144 Mol) Brom in 15 ml Eisessig versetzt. Nach weiteren 20 Minuten wird der Eisessig abgezogen. Als Rückstand verbleibt ein dunkles Öl, welches als Rohprodukt weiter umgesetzt wird
Ausbeute: 3,8 g (92 % der Theorie),
1H-NMR-Spektrum (CDCI3/CD3OD): =2,90 (S1CH3);
4,70 (S,CH2).
2-Hydroxy-2-(2-propyl-thiazol-4-yl)ethanamin
Hergestellt analog Beispiel P durch Reduktion von 4-(a-Cyano-a-hydroxy-methyl)-2-propyl-thiazol (Schmelzpunkt: 68-7O0C) mit Natriumborhydrid in einem Tetrahydrofuran/Trifluoressigsä'ure-Gemisch. Zur Aufarbeitung wird unter Kühlung mit Wasser versetzt, bis zur Lösung des gebildeten Nieder-Schlages gerührt, mit konz. Salzsäure angesäuert und 30 Minuten bei 20eC und 60 Minuten bei 1000C erhitzt. Nach Abkühlen und Versetzen mit Wasser wird die organische Phase abgetrennt und verworfen. Die saure wäßrige Phase wird noch einmal mit Ethylacetat extrahiert, welche verworfen wird. Danach wird unter Eiskühlung mit 6N Natronlauge stark alkalisch gestellt. Durch mehrfache Extraktion mit Chloroform sowie Trocknen, Filtrieren und Eindampfen der Chloroform-Lösung im Vakuum kristallisiert nan den Eindampfrückstand aus Ether. -
Ausbeute: 75 % der Theorie, Schmelzpunkt: 73-750C.
2-Hydroxy-2-(2-isopropyl-thiazol-4-yl)ethanamin
Hergestellt analog Beispiel L durch Reduktion von 4-(a-Cy-
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ano-a-hydroxy-methyl)-2-isopropyl-thiazol (Schmelzpunkt t 56-580C) mit Natriumborhydrid in einem Tetrahydrofuran/Tri· fluoressigsa'ure-Gemisch
Ausbeute« 72 % der Theorie, Schmelzpunkt: 82-85eC
Beispiel N 2-Hydroxy-2-(2-tri£luormethyl-thiazol-4-yl)ethylamin
4,6 g (0,033 Mol) Urotropin werden zu einer Lösung von 9 g (0,033 Mol) 2-Trifluormethyl-4-bromacetyl-thiazol in 30 ml Methylenchlorid bei 100C unter Rühren und Kühlen zugegeben. Nach wenigen Sekunden fa'llt ein dicker Kristallbrei aus. Es wird auf 0-30C abgekühlt, nach 20 Minuten der Niederschlag abgesaugt und mit Ether gewaschen. Nach dem Trocknen bei 4O0C werden farblose Kristalle erhalten.
Ausbeute: 11,1 g (81,3 % der Theorie), Schmelzpunkt: 134-137°C
Dieses Urotropinsalz wird in 330 ml Ethanol gelöst und zusammen mit einer Lösung von 70 ml konzentrierter Salzsäure in 600 ml Wasser für 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Anschließend wird zur Trockne eingeengt. Der so erhaltene feste Rückstand wird in 300 ml Methanoi gelöst, auf O0C abgekühlt und nacheinander mit 2, 4 g Natriumhydrogencarbona'. und in kleinen Portionen mit 4,2 g Natriumborhydrid versetzt. Nach 2 Stunden setzt man 30 ml 30 %ige Natronlauge zu und rührt
2^ 20 Minuten nach. Nach Verdünnen mit 200 ml Wasser und mehrfaches Ausschütteln mit Methylenchlorid wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und über eine Kxeselgelsä'ule mit Methanol als Eluens gereinigt. Ausbeute: 2,9 g (51 % der Theorie),
1H-NMR-Spektrum (CDCl3ZCD3OD): ί = 7,675 ppm (s, IH)
2-(2-Trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin
Eine Lösung von 0,9 g (0,036 Mol) 2-(2-Trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin-5-on in 40 ml Tetrahydrofuran wird bei 30C mit 1,35 g (0,036 Mol) Natriumborhydrid versetzt. Bei 5-80C werden sodann sehr langsam unter kräftigem RUhren 2,43 g (0,036 Mol) Eisessig, gelöst in 20 ml Tetrahydrofuran, zugetropft. Nach 2 Stunden wird die Kühlung entfernt und 16 Stunden bei Raumtempera:ur gerührt. Nach dem Einengenzur Trockene wird der erhaltene Rückstand mit 15 ml 20%iger Salzsäure versetzt und für 30 Minuten auf 900C erhitzt. Danach wird zur Trockene eingeengt, das erhaltene Produkt in Wasser aufgenommen und mit Natriumcarbonatlösung alkalisch gestellt. Anschließend wird mehrfach mit Mothylenchlorid extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrock net, eingeengt und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Essigester/Methanol =8:2 als Eluens gereinigt. Ausbeute: 0,56 g (65 % der Theorie), 1H-NMR-Spektrum (CDCl3ZCD3OD): S= 4,750 ppm (dd, »CH-O)
• 2-Hydroxy-2-(2-phenyl-thiazol-4-yl)etnanamin
Zu einer Suspension von 11,4 g (0,3 Mol) Natriumborhydrid in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran werden unter Eiskühlung 34,2 g (0,3 Mol) Trifluoressigsäure in 60 ml absolutem Tetrahydrofuran zugetropft. Anschließend werden 13 g (0,06 Mol) 2-Phenyl-4-formyl-thiazol-cyanhydrin in Portionen eingetragen und dann über 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abgezogen, der Rückstand vorsichtig mit
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100 g Eis versetzt, ι It verdünnter Salzsäure angesäuert und 1 Stunde am Dampfbad erhitzt. Die Mischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Ammoniaklösung alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und Über eine Kieselgelsäule mit Methanol als Eluens gereinigt
Ausbeute: 10,2 g (77,3 % der Theorie), Schmelzpunkt ι 92-940C
Ber. t C 59,97 H 5,49 N 12,71 Gef.j 60,15 5,61 12,83
Beispiel Q 2-Hydroxy-2-(thiazoi-4-yl)"ethanamin
Hergestellt analog Beispiel P durch Umsetzung von 4-Formylthiazol mit Nat-iumborhydrid und Trifluoressigsa'ure in Tetrahydrofuran. Das durch Extraktion mit Methylenchlorid gewonnene Produkt wird über eine Kieselgelsä'ule mit Methanol als Eluens gereinigt
Ausbeute» 19 % der Theorie V-NMR-Spektrum (CDCl3ZCD3OD): S = 4,880 ppm (dd, =CHOH)
2-Hydroxy-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)ethanamin
Hergestellt analog Beispiel P durch Umsetzung von 2-Methyl-4-formyl-thiazol mit Natriumborhydrid und Trifluoressigsa'ure in Tetrahydrofuran
Ausbeute: 63 % der Theorie,
1H-NMR-Spektrum (CDCl /DD OD) : S = 7,150 ppm (s, IH)
«J «3
Beispiel S 2-(2-Trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin-5-on
0,3 g (0,0064 Mol) einer Natriumhydrid-Dispersion (50-55 % in Öl) werden bei 3O0C in kleinen Portionen unter Rühren zu einer Lösung von 1 g (0,0047 Mol) 2-Hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethylamin in 15 ml Toluol zugegeben. Nach 1 Stunde wird eine Lösung von 0,55 g (0,0045 Mol) Chloressigsäureethylester in 2 ml Toluol zugetropft. Nach 2 Stunden werden erst 1 ml Ethanol und danach 4 ml Wasser zugetropft.
Anschließend wird mit Salzsäure sauer gestellt, mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet. Das erhaltene Produkt wird über eine Kieselgelsä'ule mit Essigester/Methanol = l/l als Eluens gereinigt und nach dem Einengen zur Trockene mit wenig Ether digeriert.
Ausbeute: 0,36 g (32 % der Theorie), Schmelzpunkt ι 139-1410C
Beispiel T 2-(2-Methyl-thiazol-4-yl)morpholin-5-on
Hergestellt analog Beispiel S durch Umsetzung von 2-Hydroxy-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)ethylamin mit Chloressigsäursethylester und Reinigung über eine Kieselgelsäule mit Essigester/ Methanol = 19:1 als Eluens.
Ausbeute: 29 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 125-126°C Ber.: C 48,47 H 5,08 N 14,13 S 16,17 Gef.: 48,63 5,07 14,10 16,47
Beispiel U 2-(2-Methyl-thiazol-4-yl)morpholin
Hergestellt analog Beispiel 0 durch Reduktion von 2-(2-Methyl-thiazol-4-yl)morpholin-5-on mit Lithiumaluminiumhydrid unr» Reinigung der Base Über eine Kieselgelsä'ule mit Chloroform/Methanol/Ammoniak β 93t7j 0,7 als Eluens. Ausbeutet 4(> % der Theorie,
Ber.i C 52,15 H 6,56 N 15,20 S 17,40 Gef.: 52,37 6,52 15,27 17,32
2-Hydroxy-2-(2-methyl-thiazol-5-yl)ethanamin
a) 2-Methyl-5-formyl-thiazol-cyanhydrin
0,5 g (0,004 Mol) 2-Methyl-5-formyl-thiazol werden in 3 ml Wasser gelöst und auf 150C abgekühlt. Es werden nacheinander l g Kaliumdihydrogenphosphat und 0,4 g Natriumcyanid zugegeben. Fast sofort fällt ein farbloses Produkt aus, welches noch 25 Minuten bei 1O0C gerührt und dann abgesaugt wird. Das erhaltene rohe Produkt wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt
Ausbeute: 0,5 g (81 % der Theorie)
b) 2-Hydroxy-2-(2-methyl-thiazol-5-yl)ethanamin
Hergestellt analog Beispiel P durch Umsetzung von 2-Methyl-5-formyl-thiazol-cyanhydrin in Tetrahydrofuran mit Natriumborhydrid und Trifluoressigsa'ure. Die Base wird Über eine Kieselgelsä'ule mit Methanol als Eluens gereinigt und als Rohprodukt für die weiteren Umsetzungen verwendet. Ausbeute: 87 % der Theorie
Beispiel W 2-(N,N-Dimethylamino)-4-bromacetyl-thiazol
133,5 g Dibromdiacetyl werden in 2,1'· 1 Ether über 2,5 Tage mit 57 g Ν,Ν-Dimethylthioharnstoff in einer Soxhletapparatur am Rückfluß gekocht. Nach Abkühlung des Reaktionsgemisches und Einengen wird der erhaltene Rückstand in Wasser aufgenommen, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet, filtriert, eingeengt und anschließend über eine Kieselgelsäule mit Toluol/Essigester =8:2 als Eluens gereinigt
Ausbeute: 50 g (27,7 % der Theorie), Schmelzpunkt: 113-1150C Ber.: C 33,75 H 3,64 N 11,26 S 12,87 Br 32,08 Gef.: 33,90 3,63 11,25 12,69 32,25
2-Hydroxy-2-(2-methyl-oxazol-4-yl)ethanamin
a) 2-Methyl-4-formyl-oxazol-cyanhydrin
Hergestellt analog Beispiel V durch Umsetzung von 6 g (0,0543 Mol) 2-Methyl-4-formyl-oxazol mit 5,45 g (0.11?. Mol) Natriumcyanid und 14,4 g (0,1 g Mol) Kaliumdihydrogenphosphat in 180 ml Wasser und 60 ml Dioxan.
Ausbeute: 6,2 g (83 % der Theorie),
Die Substanz ist ölig
Ber.: C 52,17 H 4,37 N 20,28 Gef.: 52,08 4,50 19,98
b) 2-Hydroxy-2-(2-methyl-oxazol-4-yl)ethanamin Hergestellt analog Peispiel P durch Umsetzung von 6 g
(0,0435 Mol) 2-Methyl-4-formyl-oxazol-cyanhydrin mit 8,25 g (0,217 Mol) Natriumborhydrid in Tetrahydrofuran und 24,6 g (0,214 Mol) Trifluoressigsa'ure
Ausbeute: 2,7 g (44 % der Theorie), Die Substanz ist ölig.
Ber.: C 50,69 H 7,09 N 19,70 Gef.: 50,32 7,22 19,68 1(80 MHZ) (CDCl3): S - 7.55 ppm (s,lH)
Beispiel Y
2-Chlor-4-bromacetyl-thiazol
7,6 g (6,0344 Mol) 2-Amino-4-bromacetyl-thlazol werden in 20 ml Wasser und 50 ml konzentrierter Salzsäure gelöst. Bei O0C wird nun unter Rühren eine Lösung von 3,44 g (0,0499 Mol) Natriumnitrit in 15 ml Wasser zugetropft. Anschließend wird die entstandene Diazoniumsalz-Lösung unter kräftigem Rühren in eine kalte Lösung von 4,93 g (0,0449 Mol) Kupfer(IChlorid in 15 ml konzentrierter Salzsäure portionsweise eingetragen und die Mischung bei Raumtemperatur über 20 Stunden gerührt. Dann wird mit 100 ml Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Zur Reinigung wird das Rohprodukt über eine Kieselgelsa'ule mit Methylenchlorid als Eluens gereinigt
Ausbeute: 4g (48 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 720C
Ber.: C 24,96 H 1,25 N 5,82 Gef.: 25,12 1,30 6,00
Beispiel Z 2-Pipetidino-4-bromacetyl-thiazol
7, 2 g (0,05 Mol) Piperidino-thioharnstoff werden in einer Soxhlet-Apparatur für 10 Stunden mit einer Lösung von 12,2 cj (0,05 Mol) Dibromdiacetyl in 1 1 Ether zum Rückfluß erhitzt. Die ausgefallene gelbe Verbindung wird abgesaugt, in 500 ml
Chloroform gelöst und die Chloroformlösung mit 400 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Anschließend wird die Chloroformlösung Über Natriumsulfat getrocknet und ein-Ί0 gedampft. Das Rohprodukt wird über eine Kieselgelsäule mit Toluol als Eluens gereinigt
Ausbeute: 7,5 g (52 % der Theorie), Schmelzpunkt: 78-80r'C
Ber.:, C 41,53 H 4,52 N 9,68 Br 27,63 "15 Gef.: 41,80 4,47 9,40 27,57
2-Methoxy-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)ethanamin
Hergestellt analog Beispiel L durch Reduktion von 4~(ot-Cyarioa-methoxy-methyl)-2-methyl-thiazol [erhalten aus 4-(Dimethoxymethyl)-2-methyl~thiazo.l durch Umsetzung mit Trimethylsilylcyanid in Ether in Gegenwart von Bortrifluorid-etherat3 mittels Natriumborhydrid in einem Tetrahydrofuran/Trifluoressigsä'ure-Gemisch
Ausbeute: 80 % der Theorie (Öl),
Massenspektrum: Ber. (M + H+) = 173
Gef. (M + H+) = 173
2-(2-Tri fluormethyl-thiazol-4-yl)ethylenoxid
a) 1-(2-Tri fluormethyl-thiazol-4-yl)-1-hydroxy-2-bromethan
6 g (0,022 Mol) 2-Trifluormethyl-4-bromacetyl-thiazol werden in 150 ml Methanol gelöst, auf 100C gekühlt und mit 0,63 g Natriumborhydrid versetzt. Nach 15 Minuten wird mit Eis versetzt, mit Salzsäure angesäuert, mit Ammoniak alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhält ein Öl, welches als Rohprodukt weiter umgesetzt wird
• Ausbeute: 5,4 g (89 % der Theorie)
"•H-NMR-Spektrum (80 ΜΗε) (CDCl3): £= 7,7 ppm (s, IH)
b) 2-(2-Trifluormethyl-thiagol-4-yl)ethylenoxid
5 g (0,018 Mol) l-(2-Trifluormethyl-thiazol-4-yl)-l-hydroxy-2-bromethan werden in 4 ml 50%iger Natronlauge suspendiert und 5 Minuten lang gerührt. Anschließend wird ir.it Eiswasser verdünnt und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum bei 200C eingeengt und das erhaltene Öl über eine Kieselgelsä'ule mit Methylenchlorid als Eluens gereinigt. Ausbeute: 2,15 (67 % der Theorie),
1H-NMR-Spektrum (80 MHz) (CDCl ): £= 7,5 ppm (s, IH)
Beispiel ZC
(2-Methyl-thiazol-4-yl)ethylenoxid
10,2 g (0,048 Mol) Trimethylsulfoniumjodid werden in 42 ml Dimethylsulfoxid gelöst und unter Rühren zu einer auf O0C gekühlten Lösung von 1,14 g Natriumhydrid in 50 ml Dimethyl-
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sulfoxid/Tetrahydrofuran (1:1) zugetropft. Nach 60 Minuten tropft man bei O0C eine Lösung von 6,1 g 2-Methyl~4-formylthiazol in 25 ml Tetrahydrofuran zu und rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird auf O0C abgekühlt, 9,6 ml Wasser zugetropft und mit Ether extrahiert. Die etherische Phase wird 2 χ mit Wasser ausgeschüttelt, getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Öl wird über eine Kieselgelsäule mit Toluol/Essigester (65:35) als Eluens gereinigt. Ausbeute: 1,6 g (24 % der Theorie), "'"H-NMR-Spektrum (80 MHz) (CDCl-): J= 7,1 ppm (s, IH)
N-C 2- (4-Carbomethoxyphenyl) -1-methylethyl ")~N-benzyl-2~hydroxy-2-(2-benzoylamino-thiazol-4-yl)etha tamin
3,5 g (0,011 Mol) 2-Benzoylamino-4-bromacetyl-thiazol werden in 20 ml Dimethylformamid gelöst und unter Rühren bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 2,6 g (0,092 Mol) N-Benzyl-2-(4-carbomethoxyphenyl)-l-methyl-ethylamin und 1,1 g (0,011 Mol) Triethylamin, gelöst in 40 ml Dimethylformamid, zugetropft. Nach 1,5 Stunden wird mit Eis/Wasser versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird Ubei . Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, Das erhaltene Aminoketon wird in 100 ml Methanol aufgenommen und bei Raumtemperatur mit 0,6 g Natriumborhydrid versetzt. Nach 1 Stunde wird zur Trockene eingeengt, mit Wasser versetzt und mit Salzsäure sauer gestellt.^ Nach 10 Minuten wird mit Ammoniak alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und über eine Kieselgelsäule mit Toluol/Essigester =8:2 als Eluens gereinigt
Ausbeute: 1,4 g (29 % der Theorie), Ber. : C 68,03 H 5,90 N 7,93 Gef.: 68,13 6,11 7,88 ^-NMR-Spektrum (CDCl3ZCD3OD): S= 6,875 ppm (s, IH)
N-[2-(4-Carboxyphenyl)--1-methylethyl ]-N-benzyl-2-hydroxy-2-(2-amino-thiazol-4-yl)ethanamin
13,6 ml (0,0136 Mol) 1 N Natronlauge werden bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 1,5 g (0,0034 Mol) N-[2-(4-Carbo-
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methoxyphenyl)-l-methylethyl]-tI-benzyl-2-hydroxy-2-(2-aminothiazol-4-yl)ethanamin in Dioxan/Methanol =1:1 innerhalb von 10 Minuten unter Rühren zugetropft. Nach 1 Stunde werden 20 ml Wasser so langsam eingetropft, daß immer eine Lösung erhalten bleibt. Nach 16 Stunden fügt man 13,6 ml (0,0136 Mol) 1 N Salzsäure hinzu und extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet über Natriumsulfat, engt zur Trockene ein und reinigt die erhaltene Base Über eine Kieselgelaä'ule mit Essigester/Methanol = 9:1
Ausbeute: 0,36 g (26 % der Theorie),
Ber.: C 64,21 H 6,12 N 10,21 Gef.: 64,12 6,12 9,99 1H-NMR-Spektrum (DMSO): $» 6,250 ppm (s, IH)
N-[2-(4-Carboethoxyphenyl)ethyl]-2-hydroxy-2-(2-benzoylaminothiazol-4~yl)ethanamin ·
9,6 g (0,03 Mol) 2-Benzoylamino-4-bromacetyl-thiazol werden in 100 ml Methylenchlorid gelöst und unter Rühren bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 11,5 g (0,06 Mol) 2-(4-Carboethoxyphenyl)ethylamin in 150 ml Methylenchlorid zugetropft. Nach 1,5 Stunden wird auf 50C abgekühlt, mit 200 ml Methanol verdünnt und zur Reduktion des erhaltenen Aminoketone bei 0-50C mit 3 g Natriumborhydrid in kleinen Portionen versetzt. Nach 3 Stunden wird die Lösung zur Trockene eingeengt, mit Eis/Wasser versetzt und mit Salzsäure sauer gestellt. Nach 10 Minuten wird mit Natriumbicarbonatlösung alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und über eine Kieselgelsa'ule mit Chloroform/Methanol = 9:1 unter Zusatz von 2 % mit Ammoniak gesättigtem Ethanol als Eluens gereinigt. Das erhaltene Produkt wird mit Petrolether zuv Kristallisation gebracht.
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Ausbeutet 3,4 g (26 % der Theorie), Schmelzpunkt j 83-85eC
Ber.: C 62,03 H 5,73 N 9,56 Gef.» 62,75 5,78 9,41
N-C 2-(4-Carboxyphenyl)ethyl]-2-hydroxy-2-(2-benzoylamino· thiazol-4-yl)ethanamin
Carboethoxyphenyl)ethyl]-2~hydroxy-2-(2-benzoylamino-thia-10. zol-4-yl)-ethanamin mit 1 N Natronlauge und anschließender
9il.
Ausbeute: 36 % der Theorie, Schmelzpunkt: 143-1450C (Zers.)
Der. C 61,29 H 5,14 N 10,14Gef.j 61,19 5,18 10,06
N-C?-(4-Carboethoxyphenyl)ethyl]·-2-hydroxy-2-( 2-benzoylamino· 4-methyl-thiazol-5-yl)ethanamin
Hergestellt analog Beispiel 3 durch Umsetzung von 2-(4-CarboethoxyphenyDethylamin und sttfchiometirisehen Mengen Triethylamin mit 2-Benzoylamino-4-)nethyl-5~bromacetyl-thiazol, anschließender Reduktion und Reinigung der Base Über eine Kieselgelsa'ule mit Chloroform/Methanol =* 9:1 als Eluens und Verreiben mit Petrolethei.
Ausbeutet 33 % der Theorie» Schmelzpunkt: 96-98eC
Ber.j C 63,55 H 6,00 N 9,26 Gef.t 63,45 5,85 9,19
N-C 2-(4-Carboethoxypheny1)ethy1]-2-hydroxy-2-(2-acetylamino· 4-methyl-thiazol-5-yl)ethanamin
boethoxyphenyDethylamin und stöchiometrisehen Mengen Triethylamin mit 2-Acetylamino-4-methyl-5-bromacetyl-thiazol,anschließender Reduktion und Reinigung der Base über eine
Ausbeutet 33 % der Theorie, 1f; Schmelzpunkt t 97-990C
Ber.» C 58,29 H 6,44 N 10,73Gef.t 58,40 6,58 10,61
N-C 2-(4-Carboxyphenyl)ethyl]-2-hydroxy-2-(2-acetylamino-4-methyl-thiazol-5-yl)ethanamin
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Umsetzung von N-C 2-(4-Carboethoxyphenyl)ethyl]-2-hydroxy-2-(2-acetylamino-4-methyl-thiazol-5-yl)ethanamin mit 1 N Natronlauge. Nach Neutralisieren mit 1 N Salzsäure wird zur Trockene eingeengt und der Rückstand aus 10 ml Wasser umkristallisiert. Ausbeutet 80 % der Theorie, ·
-es- 26443
| Ber.ι C | 56, | 18 | H | 5, | 83 | N | 11, | 56 |
| Gef. : | 56, | 20 | 5, | 95 | 11, | 61 | ||
| Beispiel 8 |
N-[2-(4-Carboethoxyphenyl)ethyl]-2-hydroxy-2-(2-amino-4· methyl-thiazol-5-yl)ethanamin-dihydrochlorid
3 g (0,013 Mol) 2-Amino-4-methyl-5-bromacetyl-thiazol werden unter Rühren boi Raumtemperatur in kleinen Portionen zu einer Lösung von 5,2 g (0,026 Mol) Triethylamin in 300 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 2 Stunden wird zur Trockene
ΙΟ eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in Ethanol gelöst und zur Reduktion des gebildeten Aminoketons werden in kleinen Portionen 1,5 g Natriumborhydrid bei 159C unter RUhren zugegeben. Nach 16 Stunden wird die Lösung zur Trockene eingeengt, mit Wasser versetzt und mit Salzsäure angesäuert.
Danach stellt man mit Ammoniak alkalisch und extrahiert mit Methylenchlorid. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und über eine Kieselgelsä'ule mit Chloroform/Methanol a 8:2 als Eluens gereinigt. Die erhaltene Base wird in Ethanol gelöst, mit isopropanollecher Salzsäure undAceton in das Dihydrochlorid Übergeführt und mit Ether gewaschen.
Ausbeutet 3,5 g (64 % der Theorie), Schmelzpunktt 1600C Ber.t C 48,34 H 5,97 N 9,95Gef. j 48,23 6,20 9,97
N-[2-(4-Carboxyphenyl)ethylj-2-hydroxy-2-(2-amino-4-thiazol· 4-yl)ethanamin-dihydrochlorid
1,5 g (0,0043 MoI) N-[2-(4-Carboxyphenyl)ethyl-2-hydroxy-2-(2-acetylamino-thiazol-4-yl)ethanamin werden in 30 ml 1 N Salzsäure gelöst und für 2,5 Stunden auf 900C erhitzt und anschließend zur Trockene eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird aus einem Gemisch von 50 ml Ethanol und 3 ml Wasser unikristalli3iert und das erhaltene Kristallisat mit Ether gewaschen.
Ausbeute: 1,4 g (85 % der Theorie), Schmelzpunkt: 218-2190C
Ber.:, C 44,21 H 5,04 N 11,05 Gef.: 44,40 5,17 10,94
N-[2-(4-Carbomethoxypheny1)-1-methylethy1]-2-hydroxy-2-(2-acetylamino-thiazol-4-yl)ethanamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 3 durch Umsetzung von 2-(4-Carbomethoxyphenyl)-l-methylethylamin und Triethylamin in Tetrahydrofuran mit 2-Acetylamino-4-bromacetyl-thiazol, anschließender Reduktion und Reinigung der Base über eine Kieselgelsä'ule mit Essigester/Methanol - 9:1 als Eluens und Ausfällen des Hydrochlorids mit isopropanolischer Salzsäure aus Ether.
Ausbeute: 36 % der Theorie, Schmelzpunkts 118-1200C
Ber.: C 52,23 H 5,84 N 10,15 Gef.: 51,98 6,01 9,97 Laut 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein ca. 35:65-Diasteromerengemisch vor.
N-C 2-(4-Carboxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-amino-thiazol-4-yl)ethanamin-dihydrochlorid
Hergestellt an l ] Beispiel 9 durch Umsetzung von N-[2-(4-Carboxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-acetyl· amino-thiazol-4-yl)ethanamin und 1 N Salzsäure. Ausbeute: 79 % der Theorie, Schmelzpunkt: 167 0C
Ber.: C 45,69 H 5, 37 N 10,66 Gef.: 45,49 5,51 10,54
• Laut 1H-NMR-SPeKtTUm (400 MHz) liegt ein ca. 40»60-Diasteromerengemisch vor.
Beispiel 12
H
N-[ 2-( 4-Carbomethoxyphenyl) -l-methylethyl]-2-hydroj:y-2- ( 2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin
1,3 g (0,0062 Mol) 2-(2-Trifluormethyl-thiazol-4-yX)glyoxal und 1,2 g (0,0057 Mol) 2-(4-Carbomethoxyphenyl)-l-methylethylaT.ir. werden bei ';O°C zusammengegeben und bei Raumtemperatur-für 4 Stunden gerührt. Zur Reduktion der entstandenen Schiff'sehen Base wird mit 0,75 g Natriumborhydrid in Portionen bei 200C versetzt und für 16 Stunden gerührt. Anschließend wird auf Eis gegossen, mit Salzsäure angesäuert, mit Natriumbicarbonc'tlösung alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird Über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol = 40:1 als Eluens gereinigt. Ausbeute: 1,5 g (68 % der Theorie),
- 71 -
ßer. i C 52,57 H 4,93 N 7,21 Gef.i 52,71 5,08 7,30
1H-NMR-SPeKtTUm (CDCl3): S= 4,735 ppm (dd, «CH-OH);
4,895 ppm (dd, =CH-OH)
Laut 1H-NMR-SPeKtTUm (400 MHz) liegt ein ca. 60:40-Diasteromerengemisch vor.
N-C 2-(4-Carbomethoxymethoxypheny1)-1-methylethy1]-2-hydroxy-2-(2-phenyl-thiazol-4-yl)ethanamin
1,32 g (0,006 Mol) 2-Hydroxy-2-(2-phenyl-thiazol-4-yl)ethanamin und 1,33 g (0,006 Mol) l-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-propan-2-on werden in 40 ml absolutem Methanol gelöst, mit 0,34 ml (0,006 Mol) Eisessig und 0,37 g (0,006 Mol) Natriumcyanborhydrid versetzt und 20 stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird auf Eis gegossen, mit Salzsäure angesäuert, mit Natriumbicarbonatlösung alKalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Der ExtraKt wird über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und Über eine Kieselgelsa'ule mit Essigester/Methanol = 9:1 als Eluens gereinigt. Ausbeute: 2,2 g (86 % der Theorie),
Ber. : C 04,76 H 6,14 N 6,56 S 7,51 Gef.: 64,50 6,42 6,39 7,30 1H-NMR-SPeKtTUm (CDCl ): S = 4,88 ppm (dd, =CH-OH);
4,93 ppm (dd, =CH-OH)
Laut 1H-NMR-SPeKtTUm (400 MHz) liegt ein ca. 5O:5O-Diasteromerengemisch vor.
N-[2-(4-Aminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethy1]~2-hydroxy-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)ethanamin
1 g (0,0027 Mol) N-[2~(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-l-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)ethanamin werden in 5 ml Methanol gelöst und mit 5 ml konzentriertem Ammoniak 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extraliiert. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und über eine Kieselgelsä'ule mit Essigester/Metha- ^O nol a 9:1 als Eluens gereinigt. • Ausbeute: 0,76 g (81 % der Theorie), Schmelzpunkt: 148eC
Ber.: C 58,^43 H 6,63 N 12,02 Gef.: 58,62 6,69 12,00
Laut lH-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein ca. 25:75-Diasteromerengemisch vor.
N-C 2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethy1]· 2-hydroxy-2-(2 Ltifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin
Hergestellt analoy Beispiel 3 durch Umsetzung von 2-Trifluormethyl-4-bromacetyl-thiazol und 2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-l-methylethylamin, anschließender Reduktion und Reinigung der Base über eine Kieselgelsä'ule mit Methylenchlorid/Methanol = 9:1 als Eluens.
Ausbeute: 10 % der Theorie, Ber.: C 51,79 H 5,31 N 10,17 Gef.: 51,79 5,55 10,91
- 73 -
1H-NMR-Spektrum (CDCl-/CD-OD): S= 7,575 ppm (s, IH),
O «J
7,595 ppm (s, IH);
Laut ^-H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein ca. 50:50-Diasteromerengemisch vor.
N-[2-(4-Carboxyphenyl)-l-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin
Hergestellt analog Beispiel 2 durch Umsetzung von N-[2-(4-Carbomethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin mit 1 N Natronlauge. Nach Neutralisieren mit Salzsäure wird zur Trockene eingeengt und der Rückstand mit einer Mischung von Essigester/-Ethanol = 6:1 behandelt. Der Extrakt wird zur Trockene eingeengt und mit 5 ml Wasser verrieben. Nach Abdenkatieren des Wassers wird der verbleibende Rückstand in Methanol aufgenommen, zur Trockene gebracht, mit Ether verrieben und abgesaugt.
Ausbeute: 52 % der Theorie, Schmelzpunkt: 107-1090C,
| Ber. : | C | 51, | 33 | H | 4, | 58 | N | 7, | 48 |
| Gef. : | 51, | 41 | 4, | 74 | 7, | 42 |
Laut '•H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein ca. 60:40-Diasteromerengemisch vor.
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-l-methylethyl]-2-(2-tri- £luormethyl-thiazol-4-yl)morpholin
Hergestellt analog Beispiel 13 durch Umsetzung von 2-(2~Tri· fluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin mit l-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)propan-2-on und anschließender Reinigung der Base über eine Kieselgelsäule mit Toluol/Essigester = 8t2 als Eluens.
Ausbeute: 54 % der Theorie, j Ber.t C 54,04 H 5,22 N 6,30 Gef.: 54,28 5,24 6,46 " H-NMR-Spe'h-trum (CDCl3): ί» 7,610 ppm (s, IH);
7,575 ppm (s, IH)
Laut 1H-NMR-SPeKtTUm (400 MHz) liegt ein ca. 50:50-Diasteromerengemisch vor.
3-[ 2- (4-Carbomethoxymethoxyphenyl) -1-inethylethyl ]-5- ( 2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarbonsäure-methylester
0,52 g (0,0012 Mol) N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-l-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin und 0,211 g (0,0024 Mol) Methylglyoxylat werden in 25 ml Toluol 10 Minuten auf 100°C erhitzt und anschließend 1 Stunde am Wasserabscheider gekocht. Die Lösung wird nach dem Abkühlen mit 50 ml Essigester versetzt und mit 30 ml Wasser geschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, Über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand
wird über eine Labor-Fertigsäule, Größe B (Firma Merck) mit Toluol/Essigester = 20:1,5 als Eluens gereinigt. Fraktion A (Diastereomerenpaare A und B): Ausbeute: 90 mg (15,4 % der Theorie), 1H-NMR-Spektrum (CDCl3ZCD3OD): S=* 5,10 ppm (s, IH);
5,24 ppm (s, IH)
Laut 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein ca. 50:50-Diasteromerengemisch vor.
Fraktion E (Diastereomerenpaare C und D): Ausbeute: 110 mg (18,8 % der Theorie),
^-NMR-Spektrum (CDCl3ZCD OD) : £ = 4,97 ppm (s, IH);
5,21 ppm (s, IH) m (400 MHz) lie romerengemisch vor.
Laut '•H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein ca. 50:50-Diaste-
3-[2-(4-Carbomethoxyphenyl)-1-methylethyl]-5-(2-tri fluormethyl-thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarbonsäure-methylester
Hergestellt analog Beispiel 18 durch Umsetzung von N-[2-(4-Carbomethoxyphenyl)-1-methylethyl]~2-hydroxy-2-(2-tri£luormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin mit Methylglyoxylat. Fraktion A (Diastereomerenpaare A und B): Ausbeute: 25 % der Theorie),
1H-NMR-Spektrum (CDCl3ZCD3OD): I= 5,07 ppm (s, IH); 5, 26 ppm (s, IH) Laut 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein ca. 45:55-Diaste-
romerengemisch vor.
Fraktion B (Diastereomerenpaare} C und D) : Ausbeute: .23 % der Theorie),
H-NMR-Spektrum (CDCl3ZCD3OD): S= 5,08 ppm (s, IH);
5» 22 PPm <s'
Laut 1H-NMR-SPeKtTUm (400 MHz) liegt ein ca. 35:65-Diasteromerengemisch vor.
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethy1]-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yi)ethanamin
Hergestellt analog Beispiel 3 durch Umsetzung von 2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-l-methylethylamin mit 2-Trifluormethyl-4-bromacetyl-thiazol, anschließender Reduktion und Reinigung der Base über eine Kieselgelsä'ule mit Methylenchlorid/Methanol = 20:1 als Eluens
Ausbeute: 51 % der Theorie, Ber.: C 51,66 H 5,06 N 6,70 Gef..: 51,40 , 5,14 6,64 1H-NMR-SPeKtTUm (CDCl3): S = 4,835 ppm (dd, =CH-OH);
4,895 ppm (dd, =CH-0II)
Laut 1H-NMR-SPeKtTUm (400 MHz) liegt ein ca. 60:40-Diasteromerengemisch vor.
N-[2-(4-Carbomethoxyphenyl)-l-methylethyl]-2-hydroxy-2-(4-methyl-oxazol-5-yl)ethanamin-dihydrochlorid
2,6 g (0,009 Mol) 4-Methyl-5-bromacetyl-oxazol und 1,16 g (0,009 Mol) Ν,Ν-Diisopropyl-ethylamin werden in 50 ml Methylenchlorid gelöst. Diese Lösung wird zu 3,47 g (0,018 Mol) 2-(4-Carbomethoxyphenyl)-l--methylethylamin in 100 ml Methylenchlorid innerhalb von 20 Minuten zugetropft und die Mi-
- 77 - 20 4434
schung für 2 Stunden bei Raumtemperatur und eine Stunde bei 350C gerührt. Die Reaktionslösung wird im Eisbad abgekühlt und mit 150 ml Methanol versetzt. Zur Reduktion des entstandenen Aminoketons werden dann 1 g Natriumborhydrid in Portionen über 30 Minuten zugesetzt, 20 Stunden bei Raumtempe ratur gerührt und eingedampft. Anschließend wird der RUckstand mit Eiswasser versetzt, mit Salzsäure nngesä'uert, mit wässerigem konzentreirtem Ammoniak alkalisch gestellt undmit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über Natriumeulfat getrocknet, eingeengt und über eine Kieeelgelsä'ule mit
wird das Hydrochlorid mit etherischer Salzsäure gefällt.
Schmelzpunkt« 800C (Zers.) Ber.i C 52,17 H 6,18 N 7,13 Cl 18,14Gef.: 52,00 6,10 6,90 17,90
Laut 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein ca. 50»50-Diasteromerengemisch vor.
N~C2-(4-Carbomethoxyphenyl)-l-methylethyl]-2-hydroxy-2-(thiazol-4-yl)ethanamin
Hergestellt analog Beispiel 3 durch Umsetzung von 2-(4-Carbomethoxyphenyl)-3,~methylethylamin mit 4-Bromacetyl-thiazol, anschließender Reduktion und Reinigung der Base Über eine Kieselgelplatte mit Essigester/Methanol =» 8:2 als Eluens. Ausbeute: 9 % der Theorie, Ber. i C 59,97 H 6, 29 N 8,75 Gef. j 60,09 6,01 8,56 !H-NMR-Spektrum (CDCl ): S= 4,900-4,970 ppm (m, =CH-0H);
Laut 1H-NMR-SPeKtTUm (400 MHz) liegt ein ca. 6Oi40-Diaeteromerengemiech vor.
N-C 2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethy1]-N-methyl· 2-hydroxy-2-(2-tri£luormethyl"thiazol-4-yl)ethanamin
Hergestellt analog Beispiel 3 durch Umsetzung von 2-Tri- £luormethyl-4-bromacetyl~thiazol und N-Methyl-2-(4-carbomethoxymethoxyphenyl)-l-methylethylamin, anschließender Re-. duktion und Reinigung der Base über eine Kieselgelsäule mitEssigesfcer/Methanol 40il als Eluens. Ausbeutet 53 % der Theorie, Ber.t C 52,77 H 5,36 N 6,48 Gef.t 53,00 5,06 6,64 1H-NMR-Spektrum (CDCl^/CD OD)t i» 7,555 ppm (s, IH);7,575 ppm (s, IH)
Laut 1H-NMR-SpGUrUm (400 MHz) liegt ein ca. 5O»5O-Diaeteromerengemisch vor.
N-[2-(4-Aminocarbonylmethoxyphenyl)-*l-methylethyl]-2-hydroxy 2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin
Hergestellt analog Beispiel 14 durch Umsetzung von N-C 2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin mit konzentriertem Ammoniak und anschließender Reinigung der Base Über eine Kieselgolsa'ule mit Methylenchlorid/Methanol a 9t 1 als Eluons.
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Ausbeutet 65 % der Theorie» Der. 5 C 50,Gl H 5,00 N 10,42 Qef.t 50,43 5,19 10,37 LH-NMR-Spektrum (CDCl )ι £» 4,850 ppm (dd, -CH-OH); 4,775 ppm (dd, -CH-OH)
Laut 1H-NMR-SpGktrum (400 MHz) liegt ein ca. 60i40-Diasteromerengemiech vor.
N-[2-(4-CarbomethoxymrLhoxyphenyl)-l-methylethyl]-2«hydroxy-2-(^-methyl-thinzol-4-yl)ethanamin
Hergestellt analog Beispiel 13 durch Umsetzung von^2-Hydroxy-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)ethylamin mit l-(4-Carbomethoxy· mfii-hoxyphenyUpropan-2-on und anschließender Reinigung der Daee ü>er eine KieselgolsKule mit Essigester/Methonol 9tl als Eluens.
Ausbeutet 55 % der Theorie,
Ber. t C 59,32 H 6,64 N 7,69
Gef.i 59,20 6,45 7,91
^I-NMR-Spektrum (CDCl3)I J- 4,825 ppm (dd, -CH-OH);
4,775 ppm (dd, -CH-OH)
Laut ^-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein ca. 50t50-Diasteromerengemiech vor.
- 80 -
N-C 2- (4-Carbomethoxymethoxyphenyl) -1-tr.ethylethyl ]-2-hydroxy 2-(thiazol-4-yl)ethanamin
Hergestellt analog Beispiel 13 durch Umsetzung von 2-Hydro· xy-2-(thiazol-4-yl)ethylamin mit l-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)propan-2-on und anschließender Reinigung der Base Über eine Kieselgelsäule mit Bssigester/Mothanol 8i2 als Eluene.
Ausbeutet 48 % der Theorie, Ber.i C 58,26 H 6,33 N 8,00 Gef.i 58,41 6,36 8,22 ^-NMR-Spektrum (CDCl3)I £- 4,945 ppm (dd, -CH-OH);
4,900 ppm (dd, -CH-OH)
Laut 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein ca. 50t50-Diasteromerengemiech vor.
N-C 2-(4-Ca rbomethoxypheny1)-1-methylethy1]-2-hydroxy-2-(2,5· dimethyl-oxazol-4-yl^ethanamin-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 21 durch Umsetzung von 2,5-Dimethyl-4-biromacetyl-oxazol mit 2-(4-Carbomethoxyphenyl)-l-methylethylamin, anschließender Reduktion und Füllung des
Schmelzpunkt! 78SC (Zers.) Ber.» C 53,33 H 6,46 N 6,90 Cl 17,51
Oef.t 53,10 6,50 6,80 17,32
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Laut 1H-NMR-SPeKtrum (400 MHz) liegt ein ca. 5O«5O-Diaste· romerengemisch vor.
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxypheny1)-1-methylethy1]-2-hydroxy-2-(2,5-dimethyl-oxazol-4-yl)ethanamin-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 21 durch Umsetzung von 2,5-Dimethyl-4-bromacetyl-oxazol mit 2-(4-CarbomethoxymethoxyphenyU-l-methylethylamin, anschließender Reduktion und Fällung des Dihydrochlorids mit etherischer Salzsäure. Ausbeute: 47 % der Theorie, Schmelzpunkt: 820C (Zers.)
Ber.: C 52,41 H C,48 N 6,43 Cl 16,28 Gef.: 52,21 6,55 6,50 16,40
Laut 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein ca. 5O:5O-Diasteromerengemisch vor.
N-C2-(4-CarbomethoxymethoxyphenyI)-I-methylethyI]-2-hydroxy-2-(2,4-dimethyl-thiazol-5-yl)ethanamin
Hergestellt analog Beispiel 3 durch Umsetzung von 2,4-Dimethyl-5-bromacetyl-thiazol mit 2-(4-Carbomethoxymethoj;yphenyl)-l-methylethylamin, anschließender Reduktion und Reinigung der Ease über eine Kieselgelsäule mit Essigester/ Methanol = 17:3.
Ausbeute: 45 % der Theorie, Ber.: C 60,29 H 6,92 N 7,40 Gef. : 60, 53 6,85 7,60
S = 4,890-4,970 ppm (m, -CH-OH);
Laut ^-iN'MR-Spektrum (400 MHz) liegt ein ca. 53t47-Diasteromerengend sch vor.
Beispiel 30
N-[2-(4-Carboraethoxymethoxypheny1)-1-methylethy1]-N-(2-hydroxyethyl)-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)- ethanamin
Hergestellt analog Beispiel 3 durch Umsetzung von 2-Trifluormethyi-4-bromacetyl-thiazol und N-(2-Hydroxyethyl)-2-(4-carbomethoxymethoxyphenyl)-l-methylethylamin. Vor der Reduktion mit Natriumborhydrid wird zur Vervollständigung der Reaktion 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Anschließend wird die Base über eine Kieselgelsa'ule mit Essigsäureethylester als Fließmittel gereinigt
Ausbeutet 50 % der Theorie,
Ber.: C 51,94 H 5,45 N 6,06 Gef.: 52,00 5,33 6,09
1H-NMR-SPeKtTUm (CDCl )ι S= 0,930 ppm (d, -CH-);
3 I
CH3
0,970 ppm (d, -CH-)
CH3
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxypheny1)-1-methylethy1]-2-hyd roxy-2-(2-tri fluormethyl-5-methyl-oxazol-4-yl)ethanamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 21 durch Umsetzung von 2-Trifluorraethyl-5-methyl-4-bromacetyl-oxazol mit 2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-l-methylethylamin und anschließender Reduktion. Die Verbindung wird über eine Kieselgelsa'ule mit Essic/ester/Methanol = 20:1 als Eluens gereinigt und anschlie-Qend das Hydrochlorid mit etherischer Salzsäure gefällt. Ausbeute: 0,43 g (10 % der Theorie), Schmelzpunkt: 580C
Ber.: C 50,38 H 5,34 N 6,18 Cl 7,82 Gef.: 50,58 5,33 5,93 8,20
N-C 2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin
Hergestellt analog Beispiel 3 durch Umsetzung von 11,6 g (0,043 Mol) 2-Trifluormethyl-4-bromacetyl-thiazol mit 23 g (0,086MoI) N-(2-Hydroxyethyl)-2-(4-carbomethoxymethoxyphenyl)-l-methylethylamin. Zur vollständigen Umsetzung wird 6 Stunden zum Sieden erhitzt. Anschließend wird im Vakuum eingeengt, der erhaltene Rückstand in 85 ml Trifluoressigsäure gelöst und mit 7 g (0,06 Mol) Triethylsilan bei Raumtemperatur versetzt. Nach 90 Stunden wird die Lösung auf Eis gegossen, mit konzentriertem Ammoniak versetzt und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird
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über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand über eine Kieselgelsä'ule mit Toluol/Essigester = 8/2 als Eluens gereinigt.
Ausbeute.· 11 g (58 % der Theorie), 1H-NMR-Spektrum: S= 7,610 ppm (s, IH); 7,578 ppm (s, IH)
Laut ^-NMR-Spektrum (400 MHZ) liegt ein ca. 43:57-Diastereomerengemisch vor.
N-C 2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-tri fluormethyl-5-methyl-thiazol-4-yl)ethanamin
Hergestellt analog Beispiel 3 durch Umsetzung von 2-Trifluormethyl-5-methyl-4-bromacetyl-thiazol mit 2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-l-methylethylamin und anschließender Reduktion. Die Verbindung wird über eine Kieselgelsä'ule mit Essigester/Methanol = 9/1 als Eluens gereinigt. Ausbeute: 8 % der Theorie, Ber,: C 52,77 H 5,36 N 6,47
Gef.: 52,60 5,44 6,55 1H-NMR-Spektrum (CDCl3)S i- 4,765 ppm (dd, =CH-OH); " 4,810 ppm (dd, =CH-OH)
Laut 1H-NMR-SPeKtTUm (400 MHZ) liegt ein ca. 54:46-Diastereomerengemisch vor.
N-C3-(4-Carboxamidophenyl)-l-methylpropyl]-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin
Hergestellt analog Beispiel 13 durch Umsetzung von 2-Hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin mit l-(4-Carboxamidophenyl)butan-3-on und anschließender Reinigung der Base über eine Kieselgelsäule mit Essigester/Methanol = 5/1 als Eluens.
Ausbeute: 26 % der Theorie, Schmelzpunkt: 119-1210C
Ber.: C 52,70 H 5,20 N 10.85 Gef.: 52,61 5,35 10,84
Laut ^-NMR-Spektrum (400 MHZ) liegt ein ca. 50:50-Diaste~ reomerengemisch vor.
N-[2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(2-tri fluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin
Hergestellt analog Beispiel 16 durch Umsetzung von N-[2-(4-Car^of«thoxymethoxyphenyl)-l-methylethyl]-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin in Methanol mit In Natronlauge. Nach Neutralisieren mit In Salzsäure wird mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, der Extrakt zur Trockene eingeengt und der verbleibende Rückstand mit Petrolether verrieben und
abgesaugt.
Ausbeute: 94 % der Theorie, Schmelzpunkt: 860C
Ber.: C 53,01 H 4, 92 N 6,51 Gef.: 53,14 4,85 6,54
N-[2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-l-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin
Hergestellt analog Beispiel 16 durch Umsetzung von N-[2-(4-Carbomothoxymethoxyphenyl)-l-methylethyl3-2-(2-tri£luorme- thyl-thiazol-4-yl)ethanamin in Methanol mit In Natronlauge. Nach Neutralisieren mit In Salzsäure wird mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, der Extrakt zur Trockene eingeengt und der verbleibende Rückstand mit PetrolSther verrieben und abgesaugt.
Ausbeute: 50 % der Theorie, Schmelzpunkt: 80-820C (Zers.) Ber.: C 50,49 H 4,74 N 6,93 Gef.: . 50,60 4,61 7,04
N~[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-chlor-thiazol-4-yl)ethanamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 13 durch Umsetzung von 2-Hydroxy-2-(2-chlor-thiazol-4-yl)ethanamin mit l-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)propan-2-on und anschließender Fällung des Hydrochloride mit etherischer Salzsäure
Ausbeute: 43 % der Theorie, Schmelzpunkt: 58°C (Zers.) Ber.: C 48,45 H 5,26 N 6,64 Cl 16,82 S 7,60 Gef.: 48,48 5,23 6,61 16,67 7,87
fa · - 87 2 6 4 4 3
N-[2-(4-(2-Carbomethoxy-l-methylethenyl)pheny1)-1-methylethyl ]-2-hydroxy-2- (2-tri fluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin
Hergestellt analog Beispiel 13 durch Umsetzung von 2-Hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin mit l-[4-(2-Carbomethoxy-1-methylethenyl)phenyl]propan-2-on und anschließender Reinigung der Base über eine Kieselgelsa'ule mit Chloroform/Methanol/methanolischem Ammoniak « 9,5/0,4/0,1 als Eluens
Ausbeute: 43 % der Theorie,
Ber.: C 56,00 H 5,41 N 6,54 S 7,48
Gef.i 56,00 5,57 6,37 7,76
Laut 1H-NMR-SPeJtrum (400 MHz) liegt ein ca. 3:4-Diastereomerengemisch vor.
W-C 2-(4-(2-Carbomethoxy-l-methylethenyl)phenyl)-1-methylethyl ]-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin
. Hergestellt analog Beispiel 13 durch Umsetzung von 2-(2-Trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin mit l-[4-(2-Carbomethoxyl-methylethenyl)phenyl]propan-2-on und anschließender Reinigung der Base Über eine Kieselgelsäule mit Chloroform/Essigester = 19:1 als Eluens
Ausbeute: 29% der Theorie, Ber.: C 58,14 H 5,54 N 6,16 S 7,05 Gef. : 58,38 5,49 5, 9ύ 7,40
Laut ^I-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein ca. 5O:5O-Diastereomerengemisch vor.
- ββ - 2 6 4 4 3
N-C 2-(4-(2-Carbomethoxy-l-inethylethenyl) phenyl )-l-methylethyl ]-2-hydroxy-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)ethanamin
Hergestellt analog Beispiel 13 durch Umsetzung von 2-Hydroxy-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)ethanamin mit l-[4-(2-Carbomethoxyl-methylethenyl)phenyl]propan-2"on und anschließender Reinigung der Base über eine Kieselgelsä'ule mit Toluol/Methanol » 19:1 als Eluens
Ausbeute: 32% der Theorie,
Ber.: C 65,97 H 7,05 N 6,99 S 8,01 •Gef.: 65,70 7,16 6,88 8,05
Laut 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein ca. 5O:5O-Diastereomerengemisch vor.
N-[2-(4-(2-Carbomethoxy-l-methyletheny1)phenyl)-1-methylethyl ]-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)morpholin
Hergestellt analog Beispiel 13 durch Umsetzung von 2-(2-Mechyl-thiazol-4-yl)morpholin mit l-[4-(2-Carbomethoxy-l-mechyiethenyl)phenyl]propan-2-on und anschließender Reinigung der Base über eine Kieselgelsäule mit Chloroform/Methanol/Ammoniak = 9:1:0,1 als Eluens
Ausbeute: 59% der Theorie,
Ber.: C 64,13 H 7,00 N 7,48 S 8,56 Gef.: 63,90 6,86 7,20 8,28
Laut 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein ca. 5Ü:50-Diastereomerengemisch vor.
- 89 -
Beispiol 42
N-[2-{4-Hydroxypheny1)-1-methyiethy1]-2-(2-methy1-thiazol· 4-yl)morpholin
Hergestellt analog Beispiel 13 dutch Umsetzung von 2-(2-Methyl-thiazol-4-yl)morpholin mit l-(4-Hydroxyphonyl)-propan-2-on und anschließender Reinigung der Base Über eine Kieselgeleä'ule mit Toluol/Methanol a 9«1 als Eluens. Ausbeute: 46 % der Theorie,
Ber. j C 64,12 H 6,96 N 8,80 S 10,07 Gef.: 63,90 7,03 8,73 9,83
Laut 1H-NMR-SPeKLrUm (400 MHz) liegt ein ca. 50:50-Diastereomerengemisch vor.
N-C 2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)ethyl]-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin
Hergestellt analog Beispiel 3 durch Umsetzung von 2-Trifluormethyl-4-bromacetyl-thiazol mit 2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyliethanamin und anschließender Reduktion. Ausbeute: 15 % der Theorie, Schmelzpunkt: 91-920C
Ber.: C 50,49 H 4,74 N 6,93 S 7,93 Gef.: 50,74 4,94 6,84 8,10
| 6, | 95 | N | 12, | 60 | S | 9, | 61 |
| 7, | 15 | 12, | 34 | 9, | 65 |
- 90 - 2 6 4 4 3
N-C 3-(4-Carboxamidopheny1)-1-methylpropy1]-2-hydroxy-2-(2-me· thyl-thiazol-4-yl)ethanamin
Hergestellt analog Beispiel 13 durch Umsetzung von 2-Hydroxy-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)ethanamin mit l-(4-Carboxamidophe- nyl)butan-3-on
Ausbeutet 46 % der Theorie, Schmelzpunktt 94-95eC Ber.t C 61,24 H Gef.i 61,50
Laut 1H-NMR-SPe)Ctrum (400 MHz) liegt ein 50:50-Gemisch der Diastereomeren vor.
N-C3-(4-CarboxamidophenyI)-I-methylpropyI]-2-(2-tri fluorine· thyl-thiazol-4-yl)morpholin
Hergestellt analog Beispiel 32 durch Umsetzung von N-(2-Hydroxyethy1)-3-(4-carboxamidopheny1)-1-methylpropylamiη mit 2-Trifluormethyl-4-bromacetyl-thiazol und anschließender Reduktion -.iL Triethylsilün.
Ausbeute» 19,7 % der Theorie, Schmelzpunkt » 95-1050C
Ber.: C 55,19 H 5,36 N 10,16 S 7,76 Gef.t 55,20 5,45 9,98 7,91 1H-NMR-Spektrum (CDCl )$ f« 4.74 ppm (dd, IH) £ = 4,815 ppm (dd, IH)
Laut 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein 48:52-Gemisch der Diastereomeren vor.
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)ethyl]-2-hydroxy-2-(2-me thyl-thiazol-4-yl)ethanamin-hydrochlorid
a) N- (4-Hydroxyphenyl-acetyl)-2-hydroxy-2-(2-methyl-thiazol-4-yl) ethanamin =
3,16 g (2OmMoI) 2-Hydroy.y-2-( 2-methyl-thiazol-4-yl)ethanamin werden in 80 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und nacheinander mit 3,84 g (20 mMol) 4-Hydroxy-phenylessigsäure, 6,3 g (24 mMol) Triphenylphosphin, 5,6 ml (40 mMol) Triethylamin und 2 ml (20 mMol) Tetrachlorkohlenstoff versetzt. Nach Rühren über Nacht engt man ein, nimmt in 2N Salzsäure auf und extrahiert dreimal mit Methylenchlorid. Anschließend wird die wässrige Phase mit 2N Natronlauge auf pH 7 eingestellt, und zur Trockne,eingeengt. Der Einengungsrückstand wird mit einem Gemisch aus Chloroform/Methanol (1:1) mehrmals ausgekocht. Die Extrakte werden eingeengt und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Essigsäureethylester/Methanol = 50:1 als Eluens gereinigt
Ausbeute: 4,4 g Öl (75,9 % der Theorie), Ber. : C 57,51 H 5, 52 N 9,58 Gef,: 57,63 5,59 9,41
b) N-(2-(4-Hy3::oxyphenyl)ethyl]-2-hydroxy-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)ethanamin-hydrochlorid
4,2 g (14,4 mMol) N-(4-Hydroxyphenyl-acetyl)-2-hydroxy-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)ethanamin werden in 30 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und einer am Rückfluß siedenden Suspension von 1,37 g (36 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in 30 ml absolutem Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 1 Stunde wird abgekühlt, mit 2N Natronlauge zersetzt und eingeengt. Dann wird mit 20 ml 2N Salzsäure aufgenommen und mit wässrigem
Ammoniak alkalisch gestellt. Nach dem erneuten Einengen mit Chloroform/Mf.'thanol = 10:1 heiß extrahieLt. Die Extrakte werden eingeengt und über eine Kieselgelsä'ule mit Essigsäureethylester/Melhanol = 4:1 als Eluens gereinigt. Anschließend wird in Essigsäureethylester mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid gefällt
Ausbeute: 760 mg (19 % der Theorie), Schmelzpunkt: 110-1130C
Ber.: C 53,41 H 6,08 N 8,90 Cl 11,26 Gef.: 53,12 6,04 8,80 . 11,31
c) N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)ethyl]-2-hydroxy-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)ethanamin-hydrochlorid
Zu 280 mg (1 mMol) N-[2-(4-Hydroxyphenyl)ethyl]-2-hydroxy-2-(2-methyl-thiazol"4-yl)ethanamin-hydrochlorid, gelöst in 7 ml absolutem Dimethylformamid, gibt man 100 mg (2,1 mMol) Natriumhydrid-Dispersion (50%ig in Paraffinöl). Nach 15 Minuten Rühren bei Raumtemperatur tropft man eine Lösung von 153 mg (1 mMol) Bromessigsäure-ethylester in 3 ml absolutem Dimethylformamid rasch zu. Anschließend wird über Nacht gerührt, mit 20 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet, eingeengt und nach Lösen in Ether/Methanol mit etherischer Salzsäure das Hydrochlorid gefällt. Ausbeute: 20 mg (21 % der Theorie),
Schmelzpunkt: lbJ-165°C (Zers.)
Ber.: C 52,78 H 5, 99 N 7,24 Gef.: 52,41 5,76 7,32
N- [ 2- (4-Carbomethoxymethoxyphenyl) ethyl]-·2- ( 2-tri f luormethylthiazol-4-yl)morpholin
a) N-C 2- (4-Methoxy-phenyl) ethyl]-2-( 2-tr i f .luormethyl-thiazol-4-yl)morpholin
Hergestellt analog Beispiel 32 durch Umsetzung von N-(2-Hydroxyethyl)-2-(4-methoxyphenyl)ethanamin mit 2~Trifluormethyl-4-taromacetyl-thiazol und anschließender Reduktion mit Triethylsilan
Ausbeute: 24 % der Theorie, Öl,
Ber.: C 54,82 H 5,14 N 7,52 S 8,61 Gef.: < 55,00 5,24 7,42 8,86
b) N-^-H-CarbomethoxymethoxyphenyOethylj^-^-trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin
0,6g (1,6 mMol) N-[2-(4-Methoxyphenyl)ethyl]-2-(2-trifluormethyl-thiazol~4-yl)morpholin werden mit 6 ml 48%iger wässriger Bromwasserstofffsa'ure 3 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Dann wird eingeengt, mit Toluol versetzt und erneut zur Trockne eingeengt. Der schaumige Rückstand wird in 15 ml Aceton mit 1,2 g (8,7 mMol) Kaliumcarbonat und 0,3 ml (1,65 mMol) BromessigsSure-methylester eine Stunde am Rückfluß gekocht. Anschließend wird filtriert, das Filtrat eingeengt und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit ToIuol/Aceton = 4:1 gereinigt.
Ausbeute: 0,5 g (72 % der Theorie), Ber.: C 53,01 H 4,92 N 6,51 S 7,45 Gef.: 53,07 4,88 6,72 7,62
N-C2-(4-Carboethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(2-tri· fluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin
a) N-C 2-(4-Hydroxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(2-tr11lurrmethylthiazol-4-yl)morpholin
Hergestellt analog Beispiel 32 durch Umsetzung von 2-Trif luormethyl-4-bromacetyl-thiazo.1. mit N-[2-(4-Hydroxyphenyl)-l-methylethyl]-2-hydroxy-ethanf.min und anschließender Reinigung der Base über eine Kieselgelsäule mit Chloroform/Essig-10. ester = 3:1 als Eluens.
Ausbeute: 29 % der Theorie,
Ber.: C 54,83 H 5,14 N 7,52 Gef. : 53,83 5,07 6,93 Laut 1H-NMR-SPeXtTUm (400 MHz) liegt ein 50:50-Gemisch der Diastereomeren vor.
b) N-[2-(4-Carboethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin
280 mg (0,75 mMol) N-[2-(4-Hydroxyphenyl)-l-methylethyl]-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-ylJmorpholin werden mit 101 mg (0,82 mMol) Chloressigsäure-ethylester und 113 mg (0,82 mMol) Kaliumkarbonat in 2 ml wasworfreiem Aceton 6 Stunden o.m Rückfluß gekocht. Danach wird abgesaugt, der Rückstand 2 mal mit Aceton gewaschen und das Filtrat eingeengt. Die rohe Base wird über eine Kieselgelsäule mit Chloroform/Methanol = 20:1 als Eluens gereinigt.
Ausbeute: 50 % der Theorie,
Ber.: C 55,01 H 5, 50 N 6,11 S 6,99 Gef.: 55,48 5,62 5,85 6,62
N-[ 2-(4-Carbomethoxymeth.oxyphenyl) -1-methylethyl]-2-( 2-isopropyl-thiazol-4-yl)morpholin-6-on-hydrochlorid
Eine Lösung von 0,50 g (1,27 mMol) N-[2-(4-Methoxycarbonylmethoxy-phe^yl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-lsopropyl- thiazol-4-yl)ethanamin in 5 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird nacheinander mit 0,194 g (1,27 mMol) Bromessigsäure-methylester, 0,175 g (1,27 mMol) Kaliumkarbonat und einem kleinen Kristall Kaliumjodid versetzt. Nach 4 Stunden Rühren bei 200C wird das Dimethylformamid im Vakuum abdestilliert und der Rückstand zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Der getrocknete und filtrierte Chloroform-Extrakt wird im Vakuum-eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol/Aceton. = 4/l) gereinigt.
Ausbeute: 0,20 g (36 % der Theorie), viskoses Öl. · Laut '"H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl3ZCD3OD) liegt ein 50:50-Gemisch der Diastereomeren vor. S= 5,59 ppm (dd, =CH-O-C0-) S = 5,62 ppm (dd, =CH-C-CO-)
Durch Behandeln der B ise mittels Chlorwasserstoff/Ether und anschließendes Trocknen bei 2O0C und 0,1 Torr erhält man ein schaumartiges Hydrochlorid.
Schmelzbereich: 40-500C.
Ber.: (x 1,2 HCl) C 54,44 H 6,27 Cl 8,77 Gef.: 54,70 6,57 8,48
N-[2- (4-Carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl]-2-(2-isopropyl-thiazol-4-yl)morpholin
a) N-C2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(2-isopropyl-thiazol-4-yl)morpholin-5-on
Zur gerührten Lösung von 3,10 g (7,89 mMol) N-[2-(4-Methoxycarbonylmethoxyphenyl)~l-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-isopropyl-thiazol-4-yl)ethanamin und von 1,10 ml (7,89 mMol) Triä'thylamin in 20 ml Chloroform wird bei 250C Innentempsratur 0,60 ml (7,89 mMol) Chloracetylchlorid zugetropft. Nach Stehen Über Nacht bei 200C wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in 30 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst. Dazu gibt man 0,888 g (15,78 mMol) einer 55%igen Dispersion von Natriumhydrid in öl, wobei kurzes Aufschäumen beobachtet wird. Es wird 3 Stunden bei 2O0C gerührt, im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen Wasser und Ether verteilt. Die Ether-Lösung wird nach Trocknen und Filtrieren im Vakuum eingeengt und der ölige Rückstand über Kieselgel (Toluol/Aceton - 4:1) gereinigt.
Ausbeute: 1,40 g (41 % der Theorie), Schmelzbereich: 60-7O0C
Ber.: C 61,10 H 6,53 N 6,48 S 7,41 Gef.: 61,20 6,57 6,77 ·>, 58 Laut 1H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl ) liegt ein 50:50-Gemisch der Diastereomeren vor
ί = 4,72 ppm (dd, =CH-O-) S = 4,85 ppm (dd, =CH-O-)
b) N-[2-(4-CarbomethoxymethoxYphenyl)-1-methylethyl]-2-(2- isopropyl-thiazol-4-yl)morpholin
Zu 0,425 ml (4,56 niMol) Phosphoroxychlorid werden 0,200 g
_97— ο *♦ *f w ^
(0,462 mMol) N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-l-methylethyl]-2-( 2-isopropyl~thiazol"4-yl)moirpholin-5-on gegeben.
Nach 15-minütigem Rühren bei 2O0C wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in 4 ml 1,2-Dimothoxy-ethan gelöst. Nach Zugabe von 0,052 g (1,39 mMol) Natriumborhydrid und Rühren über Nacht bei 200C wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Nach Trocknen und Filtrieren und Einengen der Chloroform-Lösung wird eine Stunde bei 1000C mit Chlorwasserstoff-Lösung erhitzt. Nach Einengen im Vakuum wird der Rückstand zwischen Chloroform und wäßriger Soda-Lösung verteilt und der Chloroform-Extrakt über Kieselgel (Toluol/Aceton = 3:1) gereinigt. Ausbeute: 0,028 g (14,5 % der Theorie), Ber.: Molpeak m/e = 418
-* Gef.: Basepeak m/e = 239
Laut ' H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl3ZCD3OD) liegt ein 50 .50-Gemisch der Diastereomeren vor. S = 4,72 ppm (dd, =CH-O-) S= 4,74 ppm (dd, =CH-0-)
N-·[ 2- (4-CarDomethox/methoxyphenyl) -1 -methylethy 1 ]-2-hydroxy-2-(2-i sopropyl-thiazol-4-yl)ethanamin-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 13 durch Umsetzung von 2-Hydroxy-2-(2-isopropyl-thiazol-4-yl)ethanamin mit l-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-propan-2-on und anschließende Reinigung der Base durch Sa'ulenchromatographie an Kieselgel (Chloroform/ Methanol = 10:1).
Ausbeute: 89 % der Theorie,
Ber.: Molpeak m/e = 418 Gef. : Basepeak m/e = 239
- 98 -
264431
^-H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl3):
S= 4,80 ppm (dd, =CH-OH) S= 4,84 ppm (dd, =CH-OH)
Laut 1H-NMR-SPeKtrum liegt ein ca. 5Oi5O-Gemisch der Diastereomeren vor.
Zur Überführung in das Dihydrochlorid wird die Base mit Chlorwasserstoff/Diethylether behandelt. Nach Abdampfen dos Ethers im Vakuum wird drei Tage bei 200C und 0,1 Torr getrocknet
Schmelzbereichj 55-7O0C
Ber.: C 51,61 H 6,49 N 6,02 S 6,88 Gef.: 51,40 6,64 5,86 6,88
N-C2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-l-methylethyl]-2-hydroxy· 2-(2-propyl-thiazol-4-yl)ethanamin-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 13 durch Umsetzung von 2-Hydroxy-2-(2-propyl-thiazol-4-yl)ethanamin mit l-(4-Carbomethoxymethoxy-phenyl)propan-2-on und anschließende Reinigung der Base durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Chloroform/ Methanol =10:1).
Ausbeute: 52 % der Theorie, 1H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl3ZCD3OD)! S = 4,72 ppm (dd, =CH-OH) S = 4,78 ppm (dd, =CH-0H)
Laut H-NMR-Spektrum liegt ein ca. 50:50-Gemisch der Diastereomeren vor.
Zur Überführung in das Di.hydrochlorid wird die viskose Base mit Chlorwasserstoff/Methanol behandelt. Nach Abdampfen des
- 99 - Jt ο *♦ ι ο «ι
Methanols im Vakuum wird zunächst bei 0,1 Torr und 40 bis 50°C getrocknet und anschließend über Nacht bei 35°C und 0,1 Torr über Phosphorpentoxid getrocknet.
Schmelzbereich: 5O-7O°C
Ber.: C 51,61 H 6,49 N 6,02 S 6,88 Gef.: 51,38 6,13 6,28 7,00
N-[2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-l-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-propyl-thiazol-4-yl)ethanamin
Hergestellt analog Beispiel 16 durch Umsetzung von N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-l-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2- propyl-thiazolyl-4-γΙ)ethanamin in Methanol und IN Natronlauge. Nach Neutralisieren mit IN Sal7sa'ure wird im Vakuum eingeengt und dann zwischen Chloroform und Wasser verteilt.
Der Chloroform-Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand ergibt beim Verreiben mit Ether eine pulvrige Festsubstanz, die bei 500C und 0,1 Torr 6 Stunden getrocknet wird. Ausbeute: 79 % der Theorie,
Schmelzbereich: 79-850C
Ber. (x 0,75 H2O): C 58,23 H 7,07 N 7,15 S 8,18 Gef. : 58,10 6,75 6,91 8,56
Laut '•H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl3ZCD3OD) liegt ein 50:50-Gemisch der Diastereomeren vor.
S= 5,14 ppm (dd, =CH-OH) S= 5,17 ppm (dd, =CH-OH)
N-[2-(4-Carboxymothoxypheny1)-1-methylethy1]-2-hydroxy-2-(2-ipopropyl-thiazol~4-yl)ethanamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 16 durch Umsetzung von N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-l-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2- i3opropyl-thiazol-4-yl)ethanamin in Methanol mit IN Natronlauge. Nach Zugabe von IN Salzsäure bis zum Erreichen von pH=6 wird im Vakuum eingeengt und dann zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Der getrocknete und filtrierte Chloroform-Extrakt wird im Vakuum eingedampft. Beim Verreiben des Eindampfrückstandes mit Ether erhält man eine achaumartige Festsubstanz, die selbst nach mehrstündigem Trocknen bei 3O0C und 0,1 Torr über Phosphorpentoxid noch ca. 5 % Chloroform enthält.
Ausbeute: 22 % der Theorie, Schmelzbereich: 80-900C
Ber. (+ 5 % CHCl3): C 54,35 H 6,48 N 6,66 Cl 9,69 Gef. : 54,19 6,27 6,53 9,26
Laut 1H-NMR-SPeKtTUm (400 MHz, d_-DMSO) liegt ein ca.
ύυ 50:50-Gemisch der Diastereomeren vor.
= 5,00 ppm (dd, =CH-OH) S = 5,04 ppm (dd, =CH-Oh)
N-[2-(4-Methoxyphenyl)-l-methylethyl]-2-hydroxy~2-(2-trifluorthiazol-4-yl)ethanamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 13 durch Umsetzung von 2-Hydroxy-2-( 2-trif luormethy.l-thiazol-4-yl)ethanamin mit 4-Methoxyphenyl-prcpan-2-on, anschließender Reinigung der Base über eine
2ί4434
Kieselgelsäule mit Essigester/Methanol = 92:8 als Eluens und Fällung des Hydrochloride mit etherischer Salzsäure.
Ausbeute: 57 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 147-1498C (Zers.)
Ber. : C 48,42 H 5,08 N 7,06 Cl 8,93 Gef.: 48,65 5,39 7,11 9,19
Laut 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein l:l-Gemisch der Diastereomeren vor.
3-[2-(4-Methoxyphenyl)-l-methylethyl]-5-(2-trifluormethylthiazol-4-yl)-2-oxazolidincarbonsäure-methylester
Hergestellt analog Beispiel 18 durch Umsetzung von N-[2-(4-methoxyphenyl)-l-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-trifluormethylthiazol-4-yl)ethanamin mit Methylglyoxylat und anschließender Reinigung der Base über eine Kieselgelsäule mit ChIoroform/Petroläther/Essigester = 5:4,5:0,5 als Eluens. Ausbeute: 25 % der Theorie,
Ber.: C 53,02 H 4,92 N 6,51 S 7,45 Gef.: 53,29 4,86 6,32 7,54
N-C2-(4-Hydroxyphenyl)-l-methylethyl]-2-hydroxy-2-;2-trifluorthiazol-4-yl)ethanamin
Hergestellt analog Beispiel 13 durch Umsetzung von 2-Hydioxy-2-(2-trirluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin mit 4-Hydroxyp'iienyl-propan-2-on und anschließender Reinigung der Base über eine Kieselgelsäule mit Chloroform/Methanol = als Eluens.
- 102 -
Ausbeute: 63 % der Theorie,
Schmelzpunkt: ab 770C1 klare Schmelze ab 970C Ber. : C 52,01 H 4,95 N 8,09 S 9,26
Gei.: 52,05 4,98 8,17 9,19 Laut 1H-NMR-Spektrui Diastereomeren vor.
Laut 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein l:l-Gemisch der
N-C 2- (4-Hydroxyphenyl) -l.-methylethyl ]-2-hydroxy-2- ( 2-methylthiazol-4-yl)ethanamin
Hergestellt analog Beispiel 13 durch Umsetzung von 2-Hydroxy-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)ethanamin mit 4-Hydroxyphenyl-propan-2-on und anschließender Reinigung der Base Über eine Kieselgelsäule mit Chloroform/Methanol/Ammoniak « 9:1:1 ols Eluens. ·»
Ausbeute: 52 % der Theorie, Schmelzpunkt: 146-15A0C
Ber.: C 61,62 H 6,89 N 9,58 S 10,97 Gef,: 61,96 6,90 9,65 11,24 Laut H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein "O:30-Gemisch der Diastereomeren vor.
N-C 2-(4-Methoxyphenyl)-1-methylethyl]~2-(2-tri fluormethyl· thiazol-4-yl)morpholin
Hergestellt analog Beispiel 13 durch Umsetzung von 2-(2-Tri· fluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin mit 4-Methoxyphenyl-propan-2-on und anschließender Reinigung der Base über eine Kieselgelsä'ule mit Chloroform/Essigester = 9:1 als Eluens.
Ausbeute: 80 % der Theorie, Schmelzpunkt: 146-154°C
Ber. : C 55,95 H 5,48 N 7,25 Gef.: 56,09 5,62 6,83
Laut 1H-NMR-SPeICtTUm (400 MHz) liecjt ein 50:50-Gemisch der Diastereomeren vor.
3-C 2-(4-(2-Carbomethoyy-l-methyletheny1)phenyl)-1-methylethyl] -5-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)-2-oxazolidinearbonsSure-methylester
Hergestellt analog Beispiel 18 durch Umsetzung von N-[2-(4-(2-Carbomethoxy-l-methylethenyl)phenyl)-l-methyl-ethyl]~2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin mit Methy lglyoxylat und anschließender Reinigung der Base über
eine Kieselgelsäule mit Chloroform/Petrolether/Essigester = 5:4,5:0,5 als Eluens
Ausbeute: 66 % der Theorie,
Ber.: C 55,41 H 5,05 N 5,62 S 6,43 Gef.: 55,33 5,23 4,96 6,64
^-NMR-Spektrum (CDCl3ZCD3OD): C= 5,10 ppm (s, 2H)
5,23 ppm (s, IH) 5,27 ppm (s, IH) Laut """H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein 1:1:1:1-Gemisch
der Diastereomeren vor.
3-[2-(4-Hydroxyphenyl)-l-methylethyl]-5-(2-trifluormethylthiazol-4-yl)-2-oxazolidincarbonsä'ure-methylester
Hergestellt analog Beispiel 18 durch Umsetzung von N-[2-(4-Hydroxyphenyl)-2-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-trifluor- methyl-thiazol-4-yl)ethanamin mit Methylglyoxylat, anschließender Reinigung der Base über eine Kieselgelsäule mit Chloroform/Essigester = 9:1 als Eluens und Fällung des Hydrochloride mit etherischer Salzsäure.
Ausbeute: 37 % der Theorie, Schmelzpunkt: ab 1580C (Zers.)
Ber.: C 47,74 H 4, 45 N 6,19 S 7,08 Cl 7,08 Gef.: 47,49 4,72 6,38 7,22 " 7,98
3-[2-(4-(2-Carbomethoxy-l-methylethenyl)phenyl)-l-methy1-ethyl]-5-(2-methyl-thiazol-4-yj)-2-oxazolidincarbonsäuremethylester
Hergestellt analog Beispiel 18 durch Umsetzung von N-[2-(4-(2-Carbomethoxy-l-methylethenyl)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)ethanamin mit Methylglyoxylat und anschließender Reinigung der Base über eine Kieselgelsäule mit Petrolether/Essigester = 7:3 als Eluens. Ausbeute: 18 % der Theorie, Öl, Ber.: C 62,14 H 6,35 N 6,30 S 7,21 Gef.: 61,90 6,60 6,34 7,03
3-C 2-(4-Hydroxyphenyl)-1-methylethyl]-5-(2-methyl-thiazol-4-yl)-2-oxazolidincarbonsä'ure-methy !ester
Hergestellt analog Beispiel 18 durch Umsetzung von N-[2-(4-Hydroxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-methyl-thiazol- 4-yl)ethanamin mit Methylglyoxylat und anschließender Reinigung der Base über eine Kieselgelsa'ule mit Ether/Petrolether = 8:2 als Eluens
Ausbeute: 25 % der Theorie, Öl,
Ber.: C 59,65 H 6,12 N 7,73 S 8,85 Gef.: 60,00 5,98 7,23 8,97
N-C2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(2-trif luormethyl-t»>iazol-4-yl)morpholin-6-on
1^ 2,1 g (0,005 Mol) N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl ]-2-hydroxy- 2- ( 2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin werden in 70 ml Aceton gelöst und unter Rühren 5 ml Bromessigsä'uremethylester und 5 g Kaliumcarbonat zugegeben. Zurä'chst v/ird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die anorganischen Produkte werden abfiltriert, das Lösungsmittel abdestilliert und der erhaltene RUckstand über eine Kieselgelsa'ule mit Toluol/Essigester = 8,5:1,5 als Eluens gereinigt. Ausbeute: 0,8 g Öl (35 % der Theorie), Ber.: C 52,39 H 4,62 N 6,11 Gef.: 52,50 4,51 5,85 "•H-NMR-Spektrum (400 MHz) (CDCl /CD OD):
£= 7,596 ppm (d, IH) ί a 7,686 ppm (d, IH)
Danach liegt ein 50:50-Gemisch der Dia^tereomeren vor.
N-C 2-(4-Carboethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(2-tri· fluormethyl-thiazol^-yUmorpholin-hydrochlorid
0,5 g (0,0012 Mol) N-[2-(4-CarboxymethoxyphenyI)-I-methylethyl]-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin werden in 150 ml Chlorofom gelöst, unter Rühren mit 2 ml Ethanol und 0,25 g konzentrierter Schwefel ä'ure versetzt und anschließend für 1 Stunde am Wasserabs aider zum RUckfluß erhitzt. Danach wird abgekühlt, mit Eiswasser versetzt, mit Ammoniak alkalisch gestellt und die Phasen getrennt. Anschließend schüttelt man erneut mit Chloroform aus, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, filtriert ab und engt zur Trockene ein. Der erhaltene Rückstand wird in Ether gelöst, mit etherischer Salzsäure versetzt, zur Trockene eingeengt, mit Aceton verrieben und abgesaugt
Ausbeute: 0,37 g (63 % der Theorie), Schmelzpunkt: 122-1230C Ber.: C 50,95 H 5, 30 N 5,66 Gef.: 50,85 5,49 5,68
Laut 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein 5O:5O-Gemisch der Diastereomeren vor.
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-methyl-thiazol-5-yl)ethanamin-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 13 durch Umsetzung von 2-Hydroxy-2-(2-methyl-thiazol-5-yl)ethanamin mit l-(4-Carbomethoxymeth-
. 107. 2 6 443^
oxyphenyl)propan-2-on, Reinigen der Base Über eine Kieselgelsäule mit Essigester/Ethanol = 8:2 als Eluens und anschließender Fällung des Dihydrochlorids mit etherischer Salzsa'ure.
Ausbeute: 32 % der Theorie, Schmelzpunkt: 190-1920C Ber.j C 49,43 H 5,99 N 6,40 Gef.: 49,43 5,90 6,49 Laut 1H-NMR-SPeKtTUm (4^0 MHz) liegt ein ca. 50:50-Gemisch der Diastereomeren vor.
N-C2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-l-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin (Diastereomer B)
Hergeste'llt analog Beispiel 13 durch Umsetzung von 2-Hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin mit l-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)propan-2-on und Natriumcyanborhydrid in Methanol (Reaktionszeit: 5 Stunden) und anschließender Reinigung über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol = 20:1. Dabei erhält man ein 50:50 Diastereomerengemisch der Base. Diese wird aus einem Gemisch Ether/Essigester = 65:10 umkristallisiert. Die dabei erhaltene Mutterlauge wird mit etherischer Salzsäure versetzt und zur Trockene gebracht. Jen dabei erhaltenen Rückstand kristallisiert man aus einnm Gemisch Ether/Essigester/Methanol = 100:60:1 um. Die nach dem Abfiltrieren der Kristalle erhaltene Mutterlauge wird zur Trockene eingeengt, durch alkalisches Ausschütteln mit Methylenchlorid wird die Base freigesetzt und über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol = 20:1 als Eluens gereinigt. Dabei erhält man das Diastereomer B in ca.
92-94 % Reinheit als Öl
Ausbeute: 4 % der Theorie,
| C 54, | 66 | H | 5,06 | - 108 | - | 26 | 44 | 3 | 4 | |
| Ber. : | 54, | 43 | 5,13 | N | 6,70 | |||||
| Gef. : | *-Spektru | m ( | 400 | MHz) | 6,88 | |||||
| 1H-NMI | (CDCl3 | /CD OD) I' 7 | : | |||||||
| ,56 | ppm | (s | ,1H) | |||||||
N-[2~(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethy1]-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin (Diastereomer A)
Hergestellt analog Beispiel 13 durch Umsetzung von 2-Hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin mit l-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)propan-2-on und Natriumcyanborhydrid in Methanol (Reaktionszeit: 5 Stunden) und anschließender Reinigung über eine Kieselgelsa'ule mit Methylenchlorid/Methanol = 2OjI. Dabei erhä'lt# man ein ca. 50:50 Diastereomerengemisch der Base. Dieses wird aus einem Gemisch Ether/Essigester = 65:10, sowie weitere zweimal aus Essigester umkristallisiert. Man erhält dabei das Diastereomer A in 98-99 % Reinheit.
Ausbeute: 14 % der Theorie, Schmelzpunkt: 104-1050C
Ber.: C 51,66 H 5,06 N 6,70 Gef.: 51,90 4,82 6,82 ^-NMR-Spektrum (400 MHz) (CDC13/CD OD) :
V= 7,59 ppm (s,lH)
N-[2 -(4-Carboxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-trifluormethyl· thiazol-4-yl)morpholin (Diastereomex- A)
Hergestellt analog Beispiel 16 durch Umsetzung von N-[2-(4-
- 109 -
2 6 A 434
Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(2-trifluormethylthiazol-4-yl)morpholin (Diastereomer A) in Methanol mit In Natronlauge. Nach Neutralisieren mit Ir. Salzsäure wird mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, der Extrakt zur Trockene eingeengt und der verbleibende Rückstand mit Petrolether verrieben und abgesaugt
Ausbeute: 96 % der Theorie, Schmelzpunkt: ab 700C (Sint.) Ber. : C 53,01 H 4, 92 N 6,51 Gef.i 53,15 4,97 6,53 ^-NMR-Spektrum (400 MHz) (CDCl /CD,OD) j
7,757 ppm (s,lH)
N-C 2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(2-tri fluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin (Diastereomer B)
Hergestellt analog Beispiel 16 durch Umsatz von N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(2-trifluormethyl- thiazol-4-yl)morpholin (Diastereomer B) in Methanol mit In Natronlauge. Nach Neutralisieren mit In Salzsäure wird mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, der Extrakt zur Trockene eingeengt und der verbleibende Rückstand mit Petrolether verrieben und abgesaugt.
Ausbeute: 88 % der Theorie,
Schmelzpunkt: ab 700C (Sint.) Ber.: C 53,01 H 4,92 N 6,51 Gef.: 53,19 5,19 6,48 ^ H-NMR-Spektrum (400 MHz) (CDCl /CD OD) :
(= 7, 786 ppm (s,lH)
Danach enthält die Verbindung noch ca. 6-7 % Diastereomer A.
-no- 2 6 4 4 3 *
N-[2~(4-(2-Hydroxyethoxy)phenyl)-l-methylethyl]-2-(2-trifluor· methyl-thiazol-4~yl)morpholin (Diastereomer A)
1 g (0,0022 Mol) N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-l-methylethyl]-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin-5-on (Diastereomer A) werden in υ ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst. Bei Raumtemperatur werden 15 ml (0,015 Mol) einer 1-molaren Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran innerhalb 15-20 Minuten zugetropft. Die Lösung erwärmte sich dabei auf ca. 35-400C. Nach 30 Minuten wird zur Trockene eingeengt und der verbleibende Rückstand in 40 ml Methanol und 2 ml konzentrierter Salzsäure gelöst und für 30 Minuten stehen gelassen. Unter Eiskühlung wird mit Ammoniak alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid mehrmals ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und die Base über eine Kieselgelsä'ule mit Toluol/Essigester = 7,5:2,5 als Eluens gereinigt
Ausbeute: 0,28 g (31 % der Theorie), Schmelzpunkt: 76-780C
Ber.: C 54,79 H 5, 57 N 6,73 Gef.: 54,90 5,71 6,54 ^-NMR-Spektrum (400 MHz) (CDC^/CD OD) :
S 7,614 ppm (s,lH)
N-[2-(4-Carboxymethoxypheny1)-1-methylethy1]-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin (Diastereomer A)
Hergestellt analog Beispiel 16 durch Umsetzung von N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(2-tri fluormethyl-
- Ill -
thiazol-4-yl)ethanamin (Diastereomer A) in Methanol mit In Natronlauge. Nach Neutralisieren mit In Salzsäure wird mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, der Extrakt zur Trockene eingeengt und der verbleibende Rückstand mit Petrolether verrieben und abgesaugt
Ausbeute» 89 % der Theorie, Schmelzpunkt: 119-1210C Ber.: C 50,49 H 4, 74 N 6,93 Gef.: 50,62 4,69 6,90 -"-H-NMR-Spektrum (400 MHz) (CDCl3ZCD3OD):
A = 7,771 ppm (s,lH)
N-[2-(4-Carboxymethoxypheny1)-1-methylethy1]-N-(2-hydroxyethyl) -2-hydro;;y-2- (2-tri fluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin
Hergestellt analog Beispiel 16 durch Umsetzung von N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-N-(2-hydroxyethyl) 2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin in Methanol mit In Natronlauge. Nach Neutralisieren mit In Salzsäure wird zur Trockene eingeengt, mit 10 ml Ethanol behandelt und die anorganischen Rückstände abfiltriert. Die Ethanolphase wird mit 60 ml Methylenchlorid verdünnt und erneut abtiltriert. Die Mutterlauge wird zur Trockene eingeengt und der Rückstand mit Ether verrieben und abgesaugt. Ausbeute: 90 % der Theorie,
2^ Schmelzpunkt: 83-850C
Ber.: C 50,88 H 5, 17 N 6,25
Gef.: 50,70 5,44 6,11 Laut 1H-NMR-Spektrum reomerengemisch vor.
Laut 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein ca. 60:40 Diaste-
N-C 2- (4-Carbomethoxyurethoxyphenyl) -1-methylethyl3-2-( 2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin (Diaetereomer A)
a) N-[2-(4-Carbomethoxymothoxyphenyl)-l-methylethyl3-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin-5-on
(Diastereomer A)
1,2 g (0,0029 Mol) N-[ >.-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-lmethyl]-2-hydroxy-2-(2-tri fluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin (Diastereomer A) werden in 12 ml Methylenchlorid gelöst, auf 120C abgekühlt und 0,4 ml (0,0029 Mol) Triethylamin zugesetzt. Unter Rühren werden 0,22 ml (0,0029 Mol) Chlorarretylchlorid zugetropft. Die Temperatur steigt dabei auf 240C an. Nach 30 Minuten wird die organische Phase mit Wasser ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Das dabei erhaltene Öl wird in 12 ml Dimethylformamid aufgenommen und unter Rühren bei 22-240C mit 130 mg/50%iger Natriumhydriddispersion in Öl umgesetzt. Nach einer Stunde werden zur Vervollständigung der Reaktion weitere 90 mg 50%ige Natriumhydriddispersion zugegeben. Nach insgesamt 1,5 Stunden wird mit etherischer Salzsäure neutralisiert und 100 ml Methylenchlorid zugegeben. Die organische Phase wird mit Wasser ausgeschüttelt und diese weitere 2 χ mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen der organischen Phasen über Natriumsulfat wird zur Trockene eingeengt. Das erhaltene Öl wird über eine Kieselgelsäule mit Toluol/Essigester = 6:4 als Eluens gereinigt. Ausbeute: 1,2 g (90 % der Theorie)
b) N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(2- trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin (Diastereomer A)
1,2 g (0,0026 Mol) N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-lmethylethyl]-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin-5-on
- 113 -
6 44 34
(Diastereomer A) werden bei 220C in 10 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst. Zu dieser Lösung werden in Abständen von jeweils 30 Minuten dreimal jeweils 2,8 ml (0,0028 Mol) einer 1 molaren Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 1,5 Stunden wird zur Trockene eingeengt. Der erhalten« Rückstand wird in 80 ml Methanol aufgenommen und für 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Es wird erneut zur Trockene eingeengt, der erhaltene Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und die organische Phase mit einer kalten, wässrigen Ammoniaklösung extrahiert. Die Methylenchloridphase wird 2 χ mit Wasser extrahiert und die organische Phase nach dem Trocknen über Natriumsulfat eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird über eine Kieselgelsäule mit ToIuol/Essigester =8:2 als Eluens gereinigt. Dabei erhält man ein farbloses Öl.
Ausbeute: 0,8 g (69,3 % der Theorie), Ber.: C 54,04 H 5,22 N 6,30 Gef.: 54,20 ,5,53 6,41 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) (CDCl /CD OD):
£= 4,807 ppm (dd, IH)
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(2-tri· fluormethyl-thiazol-4-yl)rnorpholin (Diastereomer B)
a) N-C 2-(4-Carbomethoxymethoxypheny1)-1-methylethy1J-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin-5-on (Diastereo-
mer B)
Hergestellt analog Beispiel 74a durch Umsetzung von N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethylJ-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin (Diastereomer B)
- 114 -
2 6 A 4 3 4
mit Chloracetylchlorid und Natriumhydrid und Reinigung der Base Über eine Kieselgelsäule mit Toluol/Essigester a 6:4 als Eluens
Ausbeute: 71 % der Theorie.
b) N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-l-methylethyl]-2-(2-trifluormethyl»-thiazol-4-yl)morpholin (Diaetereomer B)
Hergestellt analog Beispiel 74b durch Umsetzung von N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-l-methylethy1]-2-(2-tri fluormethyl· thiazol-4-yl)morpholin-5-on (Diastereomer E) mit Diboran in Tetrahydrofuran 3owie anschließender Reinigung der Base über eine Kieselgelsäule mit Tolul/Essigester = 8:2 als Eluans.
Ausbeute: 53 % der Theorie,
Ber.: C 54,04 H 5, 22 N 6,30
Gef. : ' 54,31 5,35 6,22 ^-NMR-Spektrum (400 MHz) (CDCl /CD OD):
f4,829 ppm (dd, IH)
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-N-(carboethoxymethyl)-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)-ethanamin
0,21 g (0,005 Mol) N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-lmethylethyl]-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)-ethanamin werden in 10 ml Butan-2-on gelöst, mit 0,5 ml Bromessigsäureethylester und 0,5 g Kaliumcarbonat versetzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die anorganischen Produkte werden abfiltriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Das zurückbleibende Öl wird über eine Kieselge.lsa'ule mit Toluol/Essigester = 85:15 als Eluens gereinigt. Man erhält ein farbloses Öl.
- 115 -
Ausbeute: 0,14 g (56 % der Theorie), Ber.: C 52,47 H 5,41 N 5,56 Gef.: 52,71 5,42 5,57
Laut 1H-NMR-SPeKtL-Um (400 MHz) liegt ein ca. 5O:5O-Gemisch der Diastereomeren vor.
N-C 2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethy1]-N-(carboxymethyl) -2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin
1,4 g (0,0031 Mol) N-[2-(4-Carbomothoxymethoxyphenyl)-lmethylethyl]-2-(2-trifluormethyl-thiazol~4-yl)inorpholin-6-on werden in 10 ml Methanol gelöst. Zu dieser Lösung werden unter Rühren bei Raumtemperatur 3 ml (0,003 Mol) In Natronlauge zugegeben. Nach 5 Minuten werden 1.5 ml Eiswasser zygegeben und mit 3 ml In Salzsäure neutralisierb. Die wässrige Phase wird 3 χ mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und zur Trockene eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol = 20:1 als Eluens gereinigt. Dabei erhält man nach dem Einengen farblose Kristalle.
Ausbeute: 0,29 g (21 % der Theorie), Schmelzpunkt: 128?C
Ber.: C 50,41 H 4, 86 N 5,88 Gef.: 50,19 4,89 5,74
Laut 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein ca. 5O:5O-Gemisch der Diastereomeren vor.
- 116 -
N-[2-(4-(2-(l-Piperidino)ethoxy)phenyl)-l-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)ethanamin
Hergestellt analog Beispiel 13 durch Umsetzung von 2-Hydroxy-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)ethanamin mit l-(4-(2-(1-PiperΙα i no) ethoxy) phenyl) propan- 2-on und anschließender Reinigung Über eine Kieselgelsäule mit Methanol als Eluens.
Ausheute: 13 % der Theorie,
Schmelzpunkt: 1280C Ber.: C 65,48 H • Gef.: 65,39
^-NMR-Spektrum (CDCl ):
| 8, | 24 | N | 10,41 | S 7, | 94 |
| 8, | 17 | 10,29 | 7, | 79 | |
| V · | |||||
| 4,75 | (dd, | «CH-OH) | |||
| 4,70 | (dd, | =CH-OH) |
Laut 1H-NMR-SPeKtTUm (400 MHz) liegt ein ca. l:l-Gemisch der Diastereomeren vor.
N-C 2-(4-(2-Hydroxyethoxy)phenyl)-l~methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)ethanamin
Hergestellt analog Beispiel 13 durch Umsetzung von 2-Hydroxy-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)ethanamin mit 1-[4-(2-Hydroxyethoxy )phenyl]propan-2-on und anschließender Reinigung über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol ~ 9:1 als Eluens.
Ausbeute: 61 % der Theorie,
Ber.: C 60,69 H 7, 19 N 8,33 S 9,53" Gef. : 60, 59 7,13 8,25 9,47
XH-NMR-Spektrum (CDCl3):
S= 4,78 (dd, =CH-OH) i=> 4,83 (dd, =CH-OH)
Laut 1H-NMR-SPeKtTUm (400 MHz) liegt ein ca. l:l-Gemisch der Diastereomeren vor.
N-[2-(4-Carbomethoxypheny1)-1-mothylethy1]-2-hydroxy-2-(2-dimethylamino-thiazol-4-yl)ethanamin
5 g 2-(N,N-Dimethylamino)-4-bromacetyl-thiazol werden in 250 ml Aceton mit 10 g Kaliumhydrogencarbonat und 9,5 g 2-(4-Carbomethoxyphenyl)-l-methylethylamin-hydrochlorid 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. "Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches werden die anorganischen Produkte abfi]hriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Car erhaltene ölige Rückstand wird in 150 ml absolutem Methanol aufgenommen und bei 0-50C mit 1,75 g Natriumborhydrid in kleinen Portionen versetzt. Anschließend wird eine Stunde bei 0-50C und 24 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Eis/Wasser versetzt, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, mit Ammoniak unter Eiskühlung alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und über eine Kieselgelsäule mit Essigester/Methanol = 8:2 als Eluens gereinigt.
Ausbeute: 0,5 g (6,8 % der Theorie), Ber. : C 59,43 H 6, 93 N 11,56 S 8,82 Gef.: 59,38 7,07 11,39 9,04 1H-NMR-Spektrum (CDCl3ZCD3OD):
S = 6,39 ppm (s, IH) S= 6, 37 ppm (s, IH)
Laut •'•H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein ca. 2:1-Gemisch
der Diastereomeren vor.
- 118 -
4434
N-[2-(Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethy1]-2-(2-methylthiazol-4-yl)morpholin
Hergestellt analog Beispiel 13 durch Umsetzung von 2-(2-Methyl-thiazol-4-yl)morpholin mit l-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)propan-2-on und anschließender Reinigung über eine Kieselgelsä'ule mit Toluol/Essigester = 6:4 als Eluens. Ausbeute: 22 % der Theorie,
Ber. : C 61,52 H 6, 71 N 7,17 S 8,21 Gef.: 61,68 6,89 6,98 8,32 " H-NMR-Spektrum (CDCl3ZCD3OD):
S= 2, 71 ppm (s, IH) J= 2,72 ppm (s, IH)
Laut H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein ca. l:l-Gemisch der Diastereomersn vor.
N-C2-(4-(2-Hydroxyethoxy)pheny1)-1-methylethy1]-2-hydroxy-2~(2-tri £luormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin
Hergestellt analog Beispiel 13 uutch Umsetzung von 2-Hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin mit 1-(4-(2-Hydroxyethoxy)phenyl)propan-2-on und anschließender Reinigung über eine Kieselgelsäule mit Essigester/Metnanol = 9:1 als Eluens.
Ausbeute: 27,6 % der Theorie, Ber.: C 52,30 H 5,42 N 7,18 S 8,21 Gef.: 52,19 5,57 7,13 8,40 ^-NMR-Spektrum (CDCl /CD OD) :
S = 7,60 ppm (s, IH) ζ- 7, 57 ppm (s, IH)
- 1» - 2 6 4 4 3
Laut 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein ca. l:l-Gemisch der Diastereomeren vor.
N-[2-(4-(2-Methylami noethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin ·
1,2 ml Borandimethylsulfid-Komplex werden zu einer Lösung von 0,38 g N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl ]-2-hydroxy-2-(2-tri fluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran gegeben und 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Anschließend werden 4 ml Methanol vorsichtig zum Reaktionsgemisch zugetropft und eine Stunde zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird mit etherischer Salzsäure versetzt. Die entstandene Lösung wird eingedampft, der erhaltene Rückstand in 15 ml Wasser aufgenommen, mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt und mehrfach mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol = 8:2 als Eluens gereinigt.
Ausbeute: 0,06 g (13,6 % der Theorie), Ber.: C 53,59 H 6,00 N 10,42
| Gef.: 53,40 | 6, | 19 | 60 | 10, | 20 | IH) |
| 1H-NMR-Spektrum (CD | ci3/c | ID3OD | 57 | IH) | ||
| S | = 7, | ppm | (s, | |||
| s | = 7, | ppm | (s, | |||
der Diastereomeren vor.
Laut H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein ca. l:l-Gemisch
N-C 2-(4-Methylami nocarbonylmethoxypheny1)-1-methylethy1]-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin
Hergestellt analog Beispiel 32 durch Umsetzung von 2-Trifluormethyl-4-bromacetyl-thiazol mit N-(2-Hydroxyethyl)-2-(4-methylami nocarbonylmethoxypheny1)-1-methylethylami η und Kaliumhydrogencarbonat in Aceton bei Raumtemperatur und anschließender Reduktion mit Natriumborhydrid in Trifluoressigsä'ure. Das erhaltene Rohprodukt wird Über eine Kieselgeltfäule mit Toluol/Essigester =2:8 alo Eluens gereinigt. Ausbeute: 47,4 % der Theorie, Schmelzpunkt: 96-98°C Ber.: C 54,17 H 5,46 N 9,48 S 7,23
Gef.: 53,99 5,42 9,38 7,39 1H-NMR-Spektrum (CDCl /CD OD):
0= 7,61 ppm (s, IH)
S = 7,59 ppm (s, IH)
Laut 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein ca. l:l-Gemisch der Diastereomeren vor.
N-[2-(4-(2-Hydroxyethoxy)phenyl)-1-methylöLhyl]-2-(2-methy1-thiazol-4-yl)morpholin
Hergestellt analog Beispiel 13 durch Umsetzung von 2-Hydroxy-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)morpholin mit l-[4-(2-Hydroxyethoxy)phenyl]propan-2-on und anschließender Reinigung Über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid als Eluens. Ausbeute: 42 % der Theorie, Ber.: C 63,13 H 6,97 N 7,75 Gef.: 63,03 6,95 7,68
- 121 -
•••H-NMR-Spektrum
3 £ = 7,14 ppm (s, IH) J= 7,13 ppm (s, IH)
Laut H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein ca, 2:3-Gemisch der Diastereomeren vor.
N-C 2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(2-methyl· thiazol-4-yl)morpholin
Hergestellt analog Beispiel 13 durch Umsetzung von 2-(2-Methyl-thiazol-4-yl)morpholin mit l-[4-Carbomethoxyphenyl]propan-2-.on und anschließender Reinigung über eine Kieselgelsäule mit Äethylenchlorid/Essigester/Methanol/Ammoniak = 4:4:2:1 als Eluens
Ausbeute: 28 % der Theorie,
Ber.: C 60,62 H 6,42 N 7,44 S 8,52 Gef.: 60,58 6,40 7,40 8,50 1H-NMR-Spektrum (CDCl /CD OD):
S= 7,13 ppm (s, IH) S = 7,14 ppm (s, IH)
Laut 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein ca. l:l-Gemisch der Diastereomeren vor.
N-[2-(4-(b-Hydroxyhexoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-(2-tri· fluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin
Hergestellt analog Beispiel 32 durch Umsetzung von N-(2-Hydroxyethyl)-2-(4-(6-hydroxyhexoxy)phenyl)-1-methylethylamin
mit 2-Trifluormethyl-4-bromacetyl-thiazol und Kaliumhydrogencarbonat in Aceton bei Raumtemperatur und anschließender Reduktion mit Natriumborhydrid in Trifluoressigsa'ure. Das erhaltene Rohprodukt wird über eine Kieselgelsa'ule mit ToIu-5 ol/Essigester = 6:4 als Eluens gereinigt. Ausbeute: 10,8 % der Theorie,
Ber.: C 58,46 H 6,61 N 5,93 S 6,78 Gef.i 58,57 6,49 5,79 6,91 1H-NMR-SpOkU-Um (CDCl3ZCD3OD): Ί0 *e 7,61 ppm (s, IH)
ie 7,57 ppm (s, IH)
Laut 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein ca. l:l-Gemisch der Diastereomeren vor.
N-C 2-(4-tyethylaminocarbonylmethoxyphenyl) -1 -methylethyl] 2-(2-methyl-thiazol-4-yl)morpholin
Hergestellt analog Beispiel 13 durch Umsetzung von 2-(2-Methyl-thiazol-4-yl)morpholin mit l-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)propan-2-on und anschließender Reinigung über eine Kieselgelsäule mit Essigester als Eluens. Ausbeute: 22,3 % der Theorie,
Ber.: C 61,67 H 6,99 N 10,79 S 8,23 Gef.: 61,70 6,97 10,67 8,42 1H-NMR-Spektrum (CDCl3ZCD3OD):
S= 2, 72 ppm (s, 3H)
£= 2, 71 ppm (s, 3H)
Laut H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein ca. l:l-Gemiseh der Diastereomeren vor.
- 123 -
N-[2-(4-Aminocarbonylmethoxyphenyl)-l-methylethyl]-2-(2-tri· fluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin
Hergestellt analog Beispiel 24 durch Umsetzung von N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-l-methylethyl]-2-(2-trifluormethyl- thiazol-4-yl)morpholin mit Ammoniak und anschließender Reinigung über eine Kieselgelsäule mit Essigester/Toluol =8:2 als Eluens.
Ausbeute: 51,7 % der Theorie,
Ber.: C 53,14 H 5,16 N 9,78 S 7,47 Gef.: 53,26 5,34 9,63 7,59 1H-NMR-Spektrum (CDCl /CD OD):
7,71 ppm (s, IH)
7,69 ppm (s, IH) Laut 1H-NMR-SPeKtrum (400 MHz) liegt ein ca. l:l-Gemisch
der Diastereomeren vor.
Beispie:, 90
N-[2-(4-(2-Methylaminoethoxy)phenyl)-l-methylethyl]-2-( 2-tri fluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin
Hergestellt analog Beispiel 83 durch Umsetzung von N-[2-(4-Methylaminocarbonylmethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholin mit Borandimethylsulfid-Komplex und anschließender Reinigung über eine Kieselgelsäule mit Essigester/Methanol (8:2) als Eluens.
Ausbeute: 26 % der Theorie,
Ber.: C 55,93 H 6,10 N 9,78 Gef.: 56,08 6,21 9,65
- 124 -
3 7,63 ppm (s, IH)
7,59 ppm (s, IH) Laut 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein ca. ltl-Gemisch der Diastereomeren vor.
N-[2-(4-(6-Hydroxyhexoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin
Hergestellt analog Beispiel 13 durch Umsetzung von 2-Hydroxy-2-(?.-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin mit 1-(4-(6-Hydroxyhexoxyphenyl)propan-2-on und anschließender Reinigung über eine Kieselgelsä'ule mit Essigester/Methanol (9,5:0,5) als Eluens.
Ausbeute: 17,4 % der Theorie, Ber.: C 56,49 H 6,55 N 6,27 S 7,18 Gef.: 56,32 6,47 6,34 7,28 •" H-NMR-Spektrum (CDCl3ZCD3OD):
$=> 7,59 ppm (s, IH) £« 7,55 ppm (s, IH) Laut H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein ca. l:l-Gemisch der Diastereomeren vor.
Faispiel 92
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-l-methylethyl]-2-(2-tri· fluormethyl-5-methyl-thiazol-4-yl)morpholin
Hergestellt analog Beispiel 32 durch Umsetzung von 4,2 g (0,0146 Mol) 2-Trifluormethyl-5-methyl-4-bromacetyl-thiazol mit 8g (0,03 Mol) N-(2-Hydroxyethyl)-2-(4-carbomethoxy-
-W5- 2Ä4434
methoxyphenyl)-l-methylethylamin in Methylenchlorid durch 20-stUndiges Rühren bei Raumtemperatur und 2-stUndiges Erhitzen unter Rückfluß. Die Reduktion erfolgt in 28 ml Trifluoressigsä'ure mit 2,4 g (0,02 Mol) Triethylsilan. Das Rohprodukt wird über eine KieselgelsSule mit Toluol/Essigester = 7:3 als Eluens gereinigt
Ausbeute: 1,7 g (28 % der Theorie), Ber.: C 55,01 H 5,49 N 6,10 S 6,99 Gef.: 55,20 5,60 6,30 7,20 Hl-NMR-Spektrum (CDCl /CD OD):
£ = 4,775 ppm (t, IH)
S = 4,810 ppm (t, IH)
Laut ^-H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein ca. 3:2-Gemisch der Diastereomeren vor.
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-l-methylethyl]-2-(2-acetamino-thiazol-4-yl)morpholin
Hergestellt analog Beispiel 32 durch Umsetzung von 2,23 g (0,0085 Mol) 2-Acetylamino-4-bromacetyl-thiazol mit 2,26 g (0,0085 Mol) N-(2-Hydroxyethyl)-2-(4-carbomethoxymethoxyphenyl)-l-methylethylamin und 0,86 g (0,0085 Mol) Triethylamin in 30 ml Methylenchlorid und 30 ml Methanol innerhalb 20 Stunden bei Raumtemperatur. Die Reduktion erfolgt in 9 ml Trifluoressigsäure mit 1,48 g (0,0128 Mol) Triethylsilan.
Das Rohprodukt wird über eine Kieselgelsä'ule mit Essigester/Methanol =9:1 als Eluens gereinigt.
Ausbeute: Ig (27 % der Theorie), Schmelzpunkt: 65-7O0C
Ber.: C 58,18 H 6,27 N 9,69 S 7,33 Gef.: 57,90 6,40 9,49 7,48
- 126 -
24443*
• H-NMR-Spektrum (CDCl3ZCD3OD) *
ί= 6,875 ppm (d, IH) ί= 6,850 ppm (d, IH)
Laut H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein ca. 2il-Gemisch der Diastereomeren vor.
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-l-methylethyl3-2-hydroxy-2-(2-methyl-oxazol-4-yl)ethanamin-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 13 durch Umsetzung von 0,7g (0,005 Mol) 2-Hydroxy-2-(2-methyl-oxazol~4-yl)ethanamin und 1,1 g (0,005 Mol) l-(4-Carbonethoxymethoxyphenyl)propan-2-on in 40 ml absolutem Methanol mit 0,3 g (0,005 Mol) Essigsäure und 0,32 g (0,005 MoI^ Natriumcyanborhydrid. Das Rohprodukt wird über eine Kieselgelsäule mit Essigester/Methanol = 9t1 als Eluens gereinigt und durch Fällung mit etherischer Salzsäure das Dihydrochlorid hergestellt. Ausbeute: 0,6 g (28 % der Theorie), Schmelzpunkt: 16O0C sintern, ab 1680C Zers. Ber.: C 51,30 H 6,21 N 6,64 S 16,84 Gef.: 51,50 6,10 6,76 16,57 1H-NMR-Spektrum (CDCl /CD OD) :
S= 7,49 ppm (d, IH) £= 7,51 ppm (d, IH)
Laut H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein ca. 50:50-Gemisch der Diastereomeren vor.
- 127 -
N- Γ 2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethy1]-2-(2-chlorthiazol-4-yl)morpholin
Hergestellt analog Beispiel 32 durch Umsetzung von 5 g (0,0208 Mol) 2-Chlor-4-bromacetyl-thiazol mit 5,6 g (0,021 Mol) N-(2-Hydroxyethyl)-2-(4-carbomethoxymethoxyphenyl)-l-methylethylamin in 200 ml Aceton und 6,3 g (0,063 Mol) Kaliumhydrogencarbonat innerhalb 20 Stunden bei Raumtemperatur. Die Reduktion erfolgte in 41 ml Trifluoressigsä'ure mit 3,5 g (0,029 Mol) Triethylsilan über 24 Stunden. Das Rohprodukt wird über eine Kieselgelsä'ule mit Methylenchlorid/ Methanol = 20:1 als Eluens gereinigt. Ausbeute: 1,2 g (16 % der Theorie), Ber.: '. C 55,53 H 5,64 N 6,81
Gef.: 55,41 5,70 6,57 •" H-NMR-Spektrum (CDCU/CD OD) :
S= 7,21 ppm (d, IH) S= 7,22 ppm (d, IH) Laut H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein ca. 2:3-Gemisch der Diastereomeren vor.
N-[2-(4-Carboxyinethoxyphenyl)-l-methylethyl]-2-( 2-amino-thiazol-4-yl)morpholin-dihydrochlorid
1,6 g (0,0037 Mol) N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-l-methylethyl]-2-(2-acetamino-thiazol-4-yl)morpholin werden in 100 ml 18%iger Salzsäure Über 48 Stunden unter Stickstoff am Rückfluß gekocht. Die Reaktionslösung wird mit 1,5 g Aktivkohle versetzt, gut verrührt und abfiltriert. Dann wird die Lösung eingeengt und das Produkt im Vakuum über Kaliumhydroxid getrocknet.
| - 128 - | S | 2 | 64 | 4 | 34 | 15, | 76 |
| : Theorie), | 15, | 78 | |||||
| N 8,32 | 7 | ,11 | Cl | ||||
| 8,99 | 7 | ,18 | |||||
Ber.: C 47,99 H 9,32 Gef.: 48,20 9,45
Laut H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein 2:1-Gemisch der Diastereomeren vor.
N-[2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(2-chlor· thiazol-4-yl)morpholin
0,55 g (0,0013 Mol) N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-l-tnethylethyl]-2-(2-chlor-thiazol-4-yl)morpholin werden bei Raumtemperatur für 10 Minuten in 4 ml Methanol und 4 ml In Natronlauge gerührt. Dann wird mit 4 ml In Salzsäure neutralisiert und das Produkt durch Extraktion mit Methylenchlorid gewonnen.
Ausbeute: 0,52 g (100 % der Theorie), Schmelzpunkt: 80-900C (Zers.)
Ber.: C 54,47 H 5,33 N 7,05 Cl 8,93 Gef.: 54,40 5,42 7,00 8,90 Laut 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein 2:3-Gemisch der Diastereomeren vor.
N-[2-(4-(2-Hydroxyethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-(2-chlorthiazol-4-yl)morpholin
Hergestellt analog Beispiel 71 durch Umsetzung von N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-(2-chlor-thia· zol-4-yl)morpholin mit Boran-Tetrahydrofuran-Komplex (1 molare Lösung in Tetrahydrofuran) über 60 Stunden.
- 129 -
Ausbeute: 35 % der Theorie ^ H-NMR-Spektrum (CDCl3ZCD3OD):
£= 7,209 ppm (d, IH) S= 7,228 ppm (d, IH)
Laut 1H-NMR-SPeICtrum (400 MHz) liegt ein 2:3-Gemisch der Diastereomeren vor.
N-[2-(4-(2-Hydroxyethoxy)phenyl)-l~methylethyl]-2-(2-hydroxy· 2-(2-chlor-thiazol-4-yl)ethanamin
Hergestellt analog Beispiel 71 durch Umsetzung von N-[2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-chlorthiazol-4-yl)ethanamin mit Boran-Tetrahydrofuran-Komplex (1 molare Lösung in Tetrahydrofuran) über 24 Stunden. Ausbeute: 20 % der Theorie
15 1H-NMR-Spektrum (CDCl3ZCD3OD):
S = 7,195 ppm (d, IH) S = 7,22 ppm (d, IH)
Laut H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein ca. l:l-Gemisch der Diastereomeren vor.
20 Beispiel 100
N-[2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2~hydroxy-2-(2-chlor-thiazol-4-yl)ethanamin
Hergestellt analog Beispiel 97 durch Umsetzung von N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl) -l-jnethylethyl]-2-hydroxy-2- ( 2-chlor-thiazol-4-yl)etl'anamin mit ln-Natronlauge in Methanol. Ausbeute: 0,19 g (100 % der Theorie) Schmelzpunkt: 58-630C
- 130 -
4 4 3
| Ber. i | C 51, | 82 | H | 5, | 16 | N | 7, | 55 |
| Gef. : | 51, | 75 | 5, | 22 | 7, | 58 | ||
| Beispiel | 101 |
N-[2-(4-(2-Hydroxyethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-N-(2-hydroxyethyl)-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin
Hergestellt analog Beispiel 71 durch Umsetzung von N-[2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-1-msthylethylD-N-(2-hydroxyethyl)-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol~4-yl)ethanamin in Tetrahydrofuran mit Diboran in Tetrahydrofuran und Reinigung der Base über eine Kieselgelsa'ule mit Essigester/Methanol » 20:1 als Eluens
Ausbeute: 54 % der Theorie, Öl,
Ber.: C 52,52 H 5,80 N 6,45 Gef.: 52,19 5,72 6,39 1H-NMR-SPeKtTUm (400 MHz) (CDCl /CD OD):
£=» 7,828 ppm (s, IH) £= 7,839 ppm (s, IH) Es liegt ein 60:40-Gemisch der Diastereomeren vor.
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyλ]* 2-(2-piperi dino-thiazol-4-yl)morpholin
Hergestellt analog Beispieol 32 durch Umsetzung von 2,9 g (0,01 Mol) 2-Piperidino-4-bromacetyl-thiazol mit 3,2 g (0,012 Mol) N-(2-Hydroxyethyl)-2-(4-carbomethoxyphenyl)-lmethylethylamin in 200 ml Aceton in Gegenwart von 3 g (0,03 Mol) Kaliumhydrogencarbonaf und anschließender Reduktion in 60 ml Trif luoressigsä'ure mit 2, 9 g (0,076 Mol)
- 131 - ^1
Natriumborhydrid über 24 Stunden. Die Substanz wird über eine Kieselgelsäule mit Essigester als Eluens gereinigt, wobei ein gelbes Öl erhalten wird
Ausbeute: 0,8 g (17 % der Theorie), Ber.: C 62,71 H 7,23 N 9,14 S 6,97 Gef.: 62,50 7,33 9,40 6,92 Laut 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein ca. 33i66-Gemisch der Diastereomeren vor: * a 6,33 ppm (d, IH)
* 6,44 ppn (d, IH)
N-C 2-(4-Carbomethoxymethoxypheny1)-1-methylethy1]-2-hydroxy-2-(2-piperidino-thiazol-4-yl)ethanamin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 3 durch Umsetzung von 2-Piperidino-4-bromacetyl-thiazol mit 2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-l-methylethylamin und anschließender Reduktion. Die Verbindung wird über eine Kieselgelsä'ule mit Essigester/ Methanol = 9:1 als Eluens gereinigt und die Base mit etherischer Salzsäure in das Hydrochlorid überführt. Ausbeute: 13 % der Theorie,
Schmelzpunkt: ab 1000C Zers.
Ber.: C 52,16 H 6,56 N 8,29 S 6,32 Cl 14,01 Gef.: 51,80 6,83 8,17 6,48 13,72 Laut ^-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein ca. 50:50-Gemisch der Diastereomeren vor.
- 132 -
N-[2-(4-Carbomethoxyphenyl)-l-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-tri· fluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin
0.54 g (0,030 Mol) 2-(2-Trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethylen-5 oxid werden in 5 ml Ethanol gelöst und zu einer siedenden Lösung von 0,58 g (0,0030 Mol) 2-(4-Carbomethoxyphenyl)-lmethylethylamin in 13 ml Ethanol innerhalb von IC Minuten zugetropft. Anschließend wird für 5 Stunden am Rückfluß gekocht, das Lösungsmittel abdestilliert und die Base Über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol a 20tl als Eluens gereinigt.
. Ausbeutet 0,45 g (38 % der Theorie), Ber.t C 52,57 H 4,93 N 7,21 Gef.: 52,34 5,11 7,11 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) (CDCl3ZCD3OD):
£= 7,58 ppm (s, IH)
S = 7,61 ppm (s, IH) Es liegt ein ca. 50:50-Gemisch der Diastereomeren vor.
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxypheny1)-1-methylethy1]-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin
Hergestellt analog Beispiel 104 durch Umsetzung von 2-(2-Trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethylenoxid mit 2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-l-methylethylamin und Dimethylsulfoxid bei 900C für 16 Stunden. Die Base wird durch Ausschütteln mit Ether und Reinigen Über eine Kieselgelsa'ule mit Methylenchlorid/Methanol = 20:1 als Eluens gereinigt.
.133-
2 6 4 4 3
Ausbeute: 24 % der Theorie, Ber.: C 51,66 H 5,06 N 6,70 Gef.: 51,50 4,99 6,71 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) (CDCl3ZCC S= 7,57 ppm (d, IH)
J= 7,61 ppm (d, IH) Es liegt ein ca. 5O:5O-Gemisch der Diastereomeren vor,
N-C 2-(4-(2-Hydroxyethoxy)phenyl)-1-methylethy1]-N-(2-hydroxy ethyl)-2-hydroxy-2-(2-chlor-thiazol-4-yl)ethanamin
Hergestellt analog Beispiel 30 durch Umsetzung von 2-Chlor-4-bromacety.lthiazol mit N-(2-Hydroxyethyl)-2-(4-carbomethoxymethoxyphenyJ)-l-methylethylamin und anschließender Reduktion in Methanol mit Natriumborhydrid bei Raumtemperatur. Das Rohprodukt wird Über eine Kieselgelsäule mit Chloroform/Essigester/Methanol = 10:9:1 als Eluens gereinigt. Ausbeute: 15 % der Theorie,
Ber.: C 53,92 H 6,29 N 6,99 S 8,00 Cl 8,84 Gef.: 53,68 6,30 6,57 7,61 8,72
1H-NMR-Spektrum (400 MHz) (CDCl3ZCD3OD):
S = 7,22 ppm (d, IH) S = 7,11 ppm (d, IH)
Laut H-NMR-Spektrum (400 MHz) liegt ein ca. l:l-Gemisch der Diastereomeren vor.
- 134 -
N-C 2-(4-Methoxycarbonylmethoxypheny1)-1-methylethy1]-(2-methoxy-2"(2-methyl-thiazol-4-yl)ethanamin-dihydrochlorid x 1,5 HoO
Hergestellt analog Beispiel 13 durch Umsetzung von 2-Methoxy-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)ethanamin mit l-(4-Methoxycarbonylmethoxyphenyl)propan-2-on und anschließender Reinigung der Base durch SSulenchromatographie an Kieselgel mit Chloroform/ Methanol = 10/1 als Eluens
Ausbeute: 58 % der Theorie,
1H-NMR-SPeKtTUm (400 MHz) (CDCl )t
i" 4,40 ppm (dd, »CH-OMe) ^m 4,44 ppm (dd, »CH-OMe)
Laut H-NMR-Spektrum liegt ein ca. 5O:5O-Gemisch der Diastereomeren vor.
Die ölige Base wird mittels Chlorwasserstoff/Methanol iw ein schaumartiges Dihydrochlorid UbergefUhrt.
Schmelzpunkt: 60-8O0C,
Ber.: (x 1,5 H2O) C 47,69 H 6,53 N 5,86 S 6,70 Cl 14,82 Gef.: 47,77 6,68 6,01 7,07 14,98
N-[2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-l-methylethyl]-2-methoxy-2-(2-methyl-thiäzol-4-yl)ethanamin χ 0,5 H2O
Hergestellt analog Beispiel 16 durch Umsetzung von N-[2-(4-Methoxycarbonylmethoxyphenyl)-l-methylethyl]-2-methoxy-2-(2- methyl-thiazol-4-yl)Gt'nanamin in Methanol mit 1N-Natronlauge. Nach Neutralisieren mit IN-Salzsä'ure wird im Vakuum
| 6, | 73 | N | 7, | 50 | S | 8, | 59 |
| 6, | 75 | 7, | 68 | 8, | 61 |
eingedampft und dann zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Der Chloroform-Extrakt wird im Vakuum eingedampft. Den schaumartigen EindampfrUckstand trocknet man bei 50°C/0,01 Torr
Ausbeute» 47 % der Theorie, Schmelzpunkt: 80-90eC Ber.i (x 0,50 H2O) C 57,88 H
Gef.: 57,73
1H-NMR-Spektrum (400 MHz) (CDCl /CD OD):
i» 1,03 ppm (dd, "CH-Me)
S= 1,08 ppm (dd, -CH-Me) Es liegt ein ca. 50:50-Gemisch der Diastereomeren vor.
N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-N-(2-hydroxyethyl)-2-hydroxy-2-(2-chlor-thiazol-4-yl)ethanamin
Hergestellt analog Beispiel 106 durch Umsetzung von 2-Chlor-4-bromacetylthiazol mit N-(2-Hydroxyethyl)-2-(4-carbomethoxymethoxyphenyl)-l-methylethylamin und anschließender Reduktion bei O0C. Das Rohprodukt wird über eine Kie3elgelsa"ule mit Chloroform/Essigester = 3:17 als Eluens gereinigt. Ausbeute: 12 % der Theorie, Öl,
Der.: C 53,20 H 5,87 N 6, 53 S 7,48 Cl 8,27 Gef.: 52,96 5,83 6,26 7,65 8,37 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) (CDCl /CD OD):
7,22 ppm (d, IH) S= 7,13 ppm (d, IH)
Laut H-NMR-Spektrum liegt ein ca. 50:50-G<jmisch der Diastereomeren vor.
- 136 - 2 6 4
N-C 2-(4-Carbomethoxypheny1)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin
1 g (0#0036 Mol) l-(2-Tri£luormethyl-thiazol-4~yl)-l~hydroxy-2-bromethan werden in 20 ml Ethanol gelöst, mit 15 g 2-(4- Carbomethoxyphenyl)-l-methylethylamin versetzt und 2 Stunden zum RUckfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert« der verbleibende Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und mit 2n Natronlauge ausgeschüttelt. Die organische Phase wird getrocknet, eingeengt und das Rohprodukt Über eine Kiese.lgelsa'ule mit Mefchylenchlorid/Methanol « 20:1 als Eluens gereinigt
Ausbeutet 0,9 g (65 % der Theorie),
Ber. : C 52,57 H 4,93 N 7,21 Gef.: 52,27 5,04 7,17
1H-NMR-Spektrum (400 MHz) (CDCl3ZCD3OD):
8 = 7,58 ppm (s, IH)
£ = 7,61 ppm (s, IH) Laut H-NMR-Spektrum liegt ein ca. 50:50-Gemisch der Diastereomeren vor.
N-[2-(4-(2-Ethoxyethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin
Hergestellt analog Beispiel 13 durch Umsetzung von 2-Hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin mit l-(4-(2-Eth- oxyethoxy)-phenyl)propan-2-on und anschließender Reinigung des Rohproduktes über eine Kieselgelsa'ule mit Methylenchlorid/Methanol = 95:5 als Eluens.
- 137 - 2 6 4
Ausbeute: 34 % der Theorie, Öl, Ber. : C 54,53 H 6, 02 N 6,69 S 7,66 Gef. ι 54,45 6,12 6,71 7,63
^•H-NMR-Spektrum (400 MHz) (CDCl3ZCD3OD): S= 7,60 ppm (s, IH)
S= 7,57 ppm (s, IH)
Laut H-NMR-Spektrum liegt ein ca. 50:50-Gemisch der Diastereomeren vor.
N-[2-(4-(2-Ethoxyethoxy)phenyl)-l-methylethyl]-2-(2-trifluor" methyl-thiazol-4-yl)morpholin
Hergestellt analog Beispiel 87 durch Umsetzung von N-(2-Hydroxyethyl)-2-(4-(2-ethoxyethoxy)phenyl)-l-methylethylamin mit 2-Tri£luormethyl-4-brom?.cetyl-thiazol in Gegenwart von Kaliumhydrogencarbonat, anschließender Reduktion und Reinigung des Rohproduktes über eine Kieselgelsäule mit Toluol/-Essigester = 8:2 als Eluens. Ausbeute: 35 % der Theorie, Öl, Ber.: C 56,74 H 6,12 N 6,30 S 7,21 Gef.: 56,65 6,21 6,15 7,30
•"•H-KMR-Spektrum (400 MHz) (CDCl^/CD.OD) :
«= 7,60 ppm (s, IH)
7,57 ppm (s, IH) rum liegt
astereomeren vor.
Laut ^-H-NMR-Spektrum liegt ein ca. 50:50-Gemisch der Di-
Baispiel 113
N-[2-(4-(2-Ethoxyethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-N-(2-hydroxyethyl)-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin
hergestellt analog Beispiel 106 durch Umsetzung von 2-Trifluormethyl-4~bromacetyl-thiazol mit N-(2-Hydroxyethyl)-2-(4-(2-ethoxyethoxy)phenyl)-l-methylethylamin in Gegenwart von Kaliumhydrogencarbonat, anschließender Reduktion mit Natriumborhydrid in Eisessig und Reinigung des Rohproduktes über eine Kieselgelsa'ule mit Toluol/Essigester = 6:4 als Eluens.
Autbeute: 37 % der Theorie, Öl, Ber.: C 54,53 H 6,32 N 6,06 S 6,93 Gef.: 54,41 6,76 5,95 7,15 !H-NMR-Spektrum 1400 MHz) (CDCl /CD OD) ι 8 = 7,60 ppm (s, IH)
5= 7,49 ppm (s, IH)
Laut H-NMR-Spektrum liegt ein ca. 3:2-Gemisch der Diastereomeren vor.
N-[2-(4-(2-Phenethoxyethoxy)phenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin
Hergestellt analog Beispiel 13 durch Umsetzung von 2-Hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethenamin und l-(4-(2-Phenethoxy)phenyl)propan-2-on und anschließender Reinigung der Base über eine Kieselgelsäule mit Essigester/Methanol =8:2 als Eluens.
Ausbeute: 43 % der Theorie, Öl, Ber.: C 60,71 H 5,91. N . 5,66 S 6,48 Gef.: 60,55 6,03 5,71 6,80
- 139 -
•"•H-NMR-Spektrum (400 MHz) (CDCl3ZCD3OD):
i= 7,62 ppm (s, IH) &= 7,55 ppm (s, IH)
Laut H-NMR-Spektrum liegt ein ca. 50:50-Gemisch der Diastereomeren vor.
N-[2-(4-(2-Phenethoxyethoxy)phenyl)-l-methylethyl]~2-(2-tr i· fluor-thiazol-4-yl)morpholin
Hergestellt analog Beispiel 87 durch Umsetzung von N-(2-Hydroxyethyl)-2~(4-(2-phenethoxyethoxy)phenyl)-l-methylethylamin mit 2-Trifluormethyl~4-bromacetyl-thiazol in Gegenwart von Kaliumhydrogencarbonat, anschließender Reduktion und Reinigung des Rohproduktes Über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol = : als Eluens. Ausbeute: % der Theorie, Öl, Ber.: C 62,29 H 6,00 N 5,38 S 6,16 Gef. :
'•H-NMR-Spektrum (400 MHz) (CDCl / ):
ή = ppm ( )
%= ppm ( )
Laut H-NMR-Spektrum liegt ein ca. 50:50-Gemisch der Di-
astereomeren vor.
N-[2-(4-(2-Phenethoxyethoxy)phenyl)-l~methylethyl]-N-(2-hydroxyethyl)-2-hydroxy-2-(2-trifluormethy'--thiai,ol-4-yl)ethan- amin
Hergestellt analog Beispiel 106 durch Umsetzung von 2-Tri-
fluormethyl-4-bromacetyl-thiazol mit N-(2-Hydroxyethyl)-2-(4T-(2-phenethoxyethoxy)phenyl)-l-methylethylamin in Gegenwart von Kaliumhydrogencarbonat, anschließender Reduktion und Reinigung des Rohproduktes Über eine Kieselgelsä'ule mit Methylenchlorid/Methanol = ζ als Eluens. Ausbeute: % der Theorie, Öl, Ber. : C 60,21 H 6,18 N 5,20 S 5,95
! Gef.:
! 1H-NMR-Spektrum (400 MHz) (CDCl / ):
6= ppm ( )
S= ppm ( ) : L^.ut H-NMR-Spektrum liegt ein ca. 50:50-Gemisch der Di-
asteroomeren vor.
N-[2-(4-(3-Hydroxypropoxy)phenyl)-l-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin
Hergestellt analog Beispiel 13 durch Umsetzung von 2-Hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin und l-(4-(3-Hydroxypropoxy)phenyl)propan-2-on und anschließender Reinigung der Base über eine Kieselgelsäule mit Essigester/ Methanol = 9:1 als Eluens.
Ausbeute: 33 % der Theorie, Öl, Ber.: C 53,46 H 5, 73 N 6,93 Gef. : 53,34 5,88 6,78 ^-NMR-Spektrum (400 MHz) (CDCl3CD3OD):
S= 7,57 ppm (s, IH) (> = 7,60 ppm (s, IH)
Laut H-NMR-Spektrum liegt ein ca. 50:50-Gemisch der Diastereomerep vor.
- 141 -
| 10, | 0 | mg |
| 69, | 0 | mg |
| 35, | 0 | mg |
| 5, | 0 | mg |
| 1, | 0 | mg |
| 120, | 0 | mg |
Dragee mit 10 mg N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-lmethylethyl]-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)-ethanamin
Zusammensetzung
t
1 Dragee enthält:
(1) Wirksubstanz
(2) Milchzucker
(3) Maisstärke
(4) Polyvinylpyrrolidon (5) Magnesiumstearat
(1) + (2) + (3) werden gemischt und mit (4) in einer wä'ßrigen Lösung befeuchtet. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit 1,6 mm Maschenweite geschlagen und bei 450C im Umlufttrockenschrank getrocknet. Das trockene Granulat wird durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite gegeben und mit (5) gemischt. Die fertige Mischung wird zu Drageekernen verpreßt,
Kerngewicht: 120,0 mg Durchmesser: 7,0 mm Wölbungsradius: 6,0 mm
Die so hergestellten Drageekerne werden auf bekannte Weise mit einer Schicht überzogen, die im Wesentlichen aus Zucker 2-> und Talkum besteht. Diese Schicht .:ann auch Farbauszüge enthalten. Die fertigen Dragees werden mit Wachs poliert.
Drageegewicht: 180,0 mg
- 142 Beispiel II
Dragee mit 50 mg N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-lmethylethyl]-2-hydroxy-2-(2-tri fluormethyl-thiazol-4-yl) ethanamin
| Zusammensetzung: | 50,0 | mg |
| 1 Dragee enthält: | 110,8 | mg |
| (1) Wirksubstanz | 50,0 | mg |
| (2) Milchzucker | 8,0 | mg |
| (3) Maisstärke | 1,2 | mg |
| (4) Polyvinylpyrrolidon | 220,0 | mg |
| (5) Magnesiumstearat | ||
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel I
Kerngewicht: 220,0 mg
Durchmesser: 9,0 mm
Wölbungsradius: 8,0 mm
Drageegewicht: 300,0 mg
- 143 -
6 4 434
Tabletten mit 150 mg N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-l· methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)-ethanamin
Zusammensetzung:
1 Tablette enthält»
(1) Wirksubstanz . 150,0 mg
| (2) | Milchzucker | 86,0 | mg |
| (3) | Maisstärke | 50,8 | mg |
| (4) | Mikrokristalline Zelluloae | 25,0 | mg |
| (5) | Polyvinylpyrrolidon | 7,0 | mg |
| (6) | Magnesiumstearat | 1,2 | mg |
320,0 mg
(1) + (2) + (3) + (4) + (5) werden gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuclu ι Masse wird durch ein Sieb mit 1,6 mm Maschenweite geschlagen und bei 450C getrocknet. Das trockene Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gegeben und mit (6) gemischt. Aus der fertigen Mischung werden Tabletten gepreßt.
Tablettengewicht: 320,0mg Durchmesser: 10,0 mm
Die Tabletten werden mit einer Teilkerbe versehen, um die Halbierung zu ermöglichen.
-144-
4434
Hartgelatinekapseln zu 100 mg N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hy0roxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin
5 Zusammensetzung t
1 Kapsel enthält»
KapselhUllet Hartgelatinekapseln Größe 3 Kapselinhaltsstoffe:
(1) Wirksubstanz 10 (2) Lactose χ IH2O
(3) Maisstärke getrocknet
(4) Magnesiumstearat KapselfUligewicht:
(5) Oest. Wasser q.s.
15 Herstellung;
Ein kleiner Teil Lactose wird ca. 10 %ig in dest. Wasser gelöst (GranulierflUssigkeit). Der Wirkstoff, die restliche Lactose sowie Maisstärke werden gemischt und mit der Granulierflüssigkeit durchfeuchtet. Die Masse wird gesiebt, getrocknet und nach nochmaligem Sieben mit Magticiiumstearat homogen gemischt. Das feinkörnige Granulat wird auf einer geeigneten Maschine in Kapseln abgefüllt.
| 100,0 | mg |
| 38,0 | mg |
| 60,0 | mg |
| 2,0 | mq |
| 200,0 | mg |
- 145 Beispiel V
Haitgelatinekapseln zu 200 mg N-[2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-l-methylethyl]-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin
κ Zusammensetzung t
KapselhUllei Hartgelatinekapseln Größe 1 Kapselinhaltsstoffe:
| (D | Wirhsubstanz | 200,0 | mg |
| (2) | Lactose χ IH2O | 47,0 | mg |
| (3) | Maisstärke getrocknet | 70,0 | mg |
| (4) | Magnesiumstearat | 3,0 | mg |
| KapselfUligewichtt | 320,0 | »9 |
(5) Dest. Wasser q.s.
Ein kleiner Teil Lactose wird ca. 10 %ig in dest. Wasser gelöst (Granulierflüssigkeit). Der Wirkstoff, die restliche Lactose sowie Maisstärke werden gemischt und mit der GranulierflUssigkeit durchfeuchtet. Die Masse wird gesiebt, getrocknet und nach nochmaligem Sieben mit Magnesiumstearat homogen gemischt. Das feinkö-rnige Granulat wird auf einer geeigneten Maschine in Kapseln abgefüllt.
Claims (39)
1) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen formel I, in der R3 und R4 zueammer.· eine Ethylengruppe, in der die zum N- oder O-Atom benachbarte Methylengruppe durch eine Carboxylgruppe ersetzt ist« bedeuten, eine Verbindung der allgemeinen Formel
OH H
CH-CH2-N-A-(/ ^) (XVIII)
in der
A, X« R^, R2 und R5 wie oben definiert sind, mit einem Halogenacetylhalogenid oder Halogeneeslgester umgesetzt wird oder
m) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I« in der R3 und R4 zusammen eine Ethylengruppe bedeuten, eine Verbindung der allgemeinen Formel
(XIX)
in der
A, X, R1, R2 und R- wie im Anspruch 1 definiert sind,
reduziert wird oder
n) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 und R4 zusammen eine Ethylengruppe, in welcher die zum O-Atom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt let, darstellen, eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Verbindung der allgemeinen Formel
COOH
I
I
Nun Un0 ρ
_^ ^μ_ Ah-ch,-La-^ ' (XX)
in der
A, X, R1, R2 und R_ wie oben definiert sind, oder deren reaktionsfähige Derivate wie deren Ester oder Halogenide cyclieiert wird oder
o) zur.Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom,
eine Trifluormethyl- oder Alkylgruppe und R, ein Was- . eeretoffatom darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel
(XXI)
in der
X und R2 wie oben definiert sind und
R., ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Trifluor*»
methyl- oder Alkylgruppe darstellte mit einem Amin derallgemeinen Formel
(XXII)
in der
A1 R. und R5 wie oben definiert sind, umgesetzt wird
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rr eine Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe darstellt oder enthält und/oder R^ eine durch eine Alkanoyl- oder Benzoylgruppe substituierte Aminogruppe darstellt, mittels Hydrolyse in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R5 eine Carboxygruppe darstellt oder enthält und/oder
R1 eine Aminogruppe darstellt, übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R5 eine durch eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe substituierte Alkoxygruppe darstellt, mittels Reduktion durch ein geeignetes Metallhydrid in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der der vorstehend erwähnte substituierte Alkoxyrest anstelle der Carbonylgruppe eine Methylengruppe enthält, übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 eine Alkylgruppe und/oder R5 eine der im Anspruch 1 erwähnten Alkoxygruppen darstellt, mittels Ether· spaltung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 ein Wasserstoffatom und/oder R5 eine Hydroxygruppe oder eine durch eine Hydroxygruppe substituierte Alkoxygruppe daretellt, übergeführt wird und/oder
eins so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre optischen Isomere und Oiastereomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Säureadditionssalze, insbesondere in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionsaalze übergeführt werden und gegebenenfalls die Verbindungen der Formel I in einen oder mehrere inerte Trügerstoffe und/oder Verdünnungsmittel einarbeitet in üblichen pharmazeutischen Anwendungaformen«
1, Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Thiazole und Oxazole der allgemeinen Formel
M OR, R. R
/s ^] ' I /T^S 5 R1-A U CH-CH2-N-A- (/ X) (I)
in der
A eine gegebenenfalls durch Methyl- oder Ethylgruppen mono- oder dlsubstltuierte n-Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen,
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Trifluormethyl-, Alkyl-, Phenyl- oder Piperidinogruppe oder eine gegebenenfalls riurch ein oder zwei Alkylgruppen oder eine Alkanoyl- oder Benzoylgruppe substituierte Aminogruppe,
R2 ein Wassorstoffatom oder eine Alkylgruppe,
R, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, die in 2- oder 3-Stellung durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, oder R3 zusammen mit R4 eine Alkoxycarbonylmethylengruppe oder eine Ethylengruppe, wobei die zum N- oder O-Atom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
Berlin, den 4*8,1988 68 288/12
R4 ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalle durch eine Phenyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl- oder Cyanogruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Hydroxygruppe öubstituierte Alkylgruppe oder eine Alkenylgruppe und
R5 eine Hydroxy-, Alkoxy-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dlalkylaminocarbonylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die endständig durch sine Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dlalkylaminocarbonylgruppe substituiert ist, eine Alkoxygruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, die endständig durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Phenylalkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Pyrrol· idino-, Piperidino- oder Hexamethylenimlnogruppe substituiert ist, oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Ethenylengicppe, die endständig durch eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Amlnocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylamlnocarbonylgruppe substituiert ist,
wobei alle vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkoxy- oder Alkanoylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt wurde, jeweils 1 bis 3 Kohlenetoffatome und die vorstehend erwähnten Alkenylgruppen 3 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten können, bedeuten, deren optischer Isomere und deren Diastereomere sowie deren Säureadditionssalze und gegebenenfalls der üblichen pharmazeutischen Anwendungeformen, dadurch gekennzeichnet, daß
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
OR, I 3
CH-CH2-Z1 (II)
R2
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
(III)
in denen
R1 bis R3, A und X wie in den Ansprüchen 1 bis 8 definiert sind,
Z1 eine nukleophile Auetrittegruppe und Z2 oine R4-NH-Gruppe oder
Z2 eine nukleophile Austrittegruppe und
Z1 eine R.-NH-Gruppe darstellen« wobei R4 wie oben definiert ist, und
R5, die für R5 in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnten Bedeutungen besitzt« wobei jedoch R-, keine der in den Ansprüchen 1 bis 8 erwöhnten Alkoxycarbonylmethoxygruppen darstellen kann und eine im Rest R5 enthaltene Carboxy-, Amino- oder Alkylaminogruppe durch einen Schutzreet geschützt sein kann« umgesetzt und gegebenen· falls anschließend ein verwendeter Schutzrest abgespalten wird oder
b) eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Schiffsche Base der allgemeinen Formel
(IV)
in der
R^i R2 und X wie oben definiert sind und
Y eine Gruppe der Formel
OR R
ι O |O -CH-CH2-N-A
oder
-CO-CHaN-/
darstellen, wobei
R3 und A wie oben definiert sind,
R51. die für R5 im Anspruch erwähnten Bedeutungen besitzt , wobei jedoch eine im Rest R5 enthaltene Amino- oder Alkylaminogruppe durch einen Schutzrest geschützt sein kann, und
Rc zusammen mit einem Wasserstoffatom des benachbarten
Rc zusammen mit einem Wasserstoffatom des benachbarten
Kohlenstoffatomes des Restes A eine weitere Bindung darstellt, reduziert und gegebenenfalls anschließend ein verwendeter Schutzrest abgespalten wird oder
c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 und R4 wie oben definiert sind, wobei
jedoch R3 und R4 keine Elhylengruppe, in der die zum N-Atom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonyl* gruppe ersetzt ist« darstellen, eine Carbonylverbindung der allgemeinen Formel
in der
A wie oben definiert iet,
R51. die für R5 im Anspruch erwähnten Bedeutungen besitzt, wobei jedoch eine im Reet R5 enthaltene Amino- oder Alkylaminogruppe durch einen Schutzrest geschützt sein kann, und Z3 zusammen mit einem Waeserstoffatom dos benachbarten Kohlenstoffatomee des Restes A ein Sauerstoffatom darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel
CH-CH2-N-H
in der
Rl* R2 unc* X wie °ken definiert sind,
R,, und R41 die für R, und R4 im Anspruch erwähnten Bedeutungen besitzen, wobei jedoch R, und R4 zusammen keine Ethylengruppe, in der die zum N-Atom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist, bedeuten, in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels redulctiv aminiert und gegebenenfalls anschließend ein verwendeter Schutzrest abgespalten wird oder
d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 ein Wasseretoffatom darstellt, eine gegebenenfalls im ßeaktionsgemisch gebildete Verbindung der allgemeinen Formol
R4 R5..
.-4J
CO-CH2-N-A-^/ Λ) (VII)
S2
in der
A» X« R-» R2 und R. wie im Anspruch definiert sind und
R-., die für R- oben erwähnten Bedeutungen besitzt, wobei jedoch eine im Rest R5 enthaltene Amino- oder Alkylaminogruppe durch einen Schutzrost geschützt sein kann, reduziert und gegebenenfalls anschließend ein verwendeter Schutzrest abgespalten wird oder
e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R- und R4 zusammen eine Alkoxycarbonyl· methylengruppe darstellen, eine Verbindung der nen Formel
OH H R
CH-CH2-N-A-^ ^) (VIII)
R2
in der
A, X, R3, und R2 wie oben definiert sind und
A, X, R3, und R2 wie oben definiert sind und
Rg„ die für R5 im Anspruch erwähnten Bedeutungen besitzt, wobei jedoch eine im Rest R5 enthaltene Amino- oder Alkylaminogruppe durch einen Schutzrest geschützt sein kann, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
O CH - COOK7 (IX)
in der
R7 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, umgesetzt und gegebenenfalls anschließend ein verwendeter Schutzrest abgespalten wird oder
f) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I1 in der RP eine Alkoxygruppe mit I bis 3 Kohlenstoffatomon, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die endständig durch eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminocarbonylgruppe substituiert ist, oder eine Alkoxygruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, die endetändig durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Oialkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexamethylene iminogruppe substituiert ist, darstellt, e-*ne Verbindung der allgemeinen Formel
CH-CH2-N-/
in der
A, X und R1 bis R3 wie oben definiert sind und
R4,, die für R4 im Anspruch 1 erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine leicht abepaltbare Schutzgruppe für eine Amlnogruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z4 - R8 (XI)
in der
Rg eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die endständig durch eine Carboxy«, Alkoxycarbonyl-, Aminocnrbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Dialkylamifiooarbonyl· gruppe substituiert ist, oder eine Alkoxygruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, die endständig durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dielkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder Haxamethyleniminogruppe substituiert ist, und
Z4 eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder eine SuIfonyloxygruppe oder
Z4 zücqmmen mit einem ß-Wasserstoffatom des Restes Rq ein Sauerstoffatom darstellen, umgesetzt und gegebenenfalls anschließend ein verwendeter Schutzrest abgespalten wird oder
g) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I,, in der R3 ein Wasserstoff atom darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
h) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R~ eine Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Oialkyleminooarbonylgruppe darstellt oder enthält, eine Verbindung der allgemeinen Formel
/yN^ I 3 I4 /7"TS/ V' R1 // U CH-CH2-N-Ay/ Λ\ (XIII)
R2
in der
R1 bis R4, A und X wie oben definiert sind und R-,,, eine Carboxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, welche endstandIg duroh eine Carboxygruppe substituiert ist, darstellt, oder deren reaktionsfähige Derivate, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H-RQ ;XIV)
in der
Rg eine Alkoxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylamlnogruppe darstellt, wobei jeweils der Alkyl- oder Alkoxyteil 1 bis 3 Kohlenetoffatome enthalten kann, umgesetzt wird oder
i) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R4 eine gegebenenfalls durch eino Phenyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl- oder Cyanogruppe oder in 2- oder 3-Stollung durch eine Hydroxygruppe substituierte Alkylgruppe oder eine Alkenylgruppe der· stellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH-CH2-N-A-(/ ^) (XV)
in der
A, X und R1 bie R3 wie oben definiert sind und
R5«,. die für R5 im Anspruch 1 erwähnten Bedeutungen besitzt, wobei jedoch eine im Rest R5 enthaltene Amino· oder Alkylaminogruppe erforderlichenfalls durch einen Schutzrest geschützt eein kann, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z- - RA„, (XVI)
2-N-CH-CH2-^ \\— R5
hergestellt werden, in der
R1 ein Chloratom, eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe,
R3 ein Waeseretoffatom oder R3 und R4 zusammen die Ethylen- oder Methoxycarbonylmethylengruppe,
R4 ein Wa88er8toffatom, eine Methyl-, 2-Hydroxy-ethyl oder Carbethoxymethylgruppe und
R5 eine. Carboxyrnethoxy-, Carbomothoxymethoxy-, Ethoxy carbonylmethoxy-, Aminocarbonylmethoxy-, Methylamino-
carbonylmothoxy-, 2-Methylamino-ethoxy-, 2-Hydroxy-Gthoxy- oder 2-Carbomethoxy-l-methyl-ethenylgruppe bedeuten, deren optische Isomere und deren Diaeteroomere sowie deren Säureadditioneaalze.
- 2 6 4 4 3
Rg eine Hydroxy-, Methoxy-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Carboxymathoxy-, Methoxycarbonylmethoxy-, Ethoxycarbonylinethoxy-, Aminooarbonylmethoxy-, Methylaminocarbonylmethoxy-, 2-Hydroxy-ethoxy-, 2-Ethoxy-ethoxy-, 2-Phenethoxy-ethoxy-, 2-Amino-ethoxy-, 2-Methylamino-ethoxy-, 2-(l~Piperidino)-ethoxy«, 6-Hydroxy-n-hexoxy- oder 2-Carbomethoxy-lmethyl-ethenylgruppe darstellen, bedeuten,
deren optische Isomere und deren Oiastereomere sowie deren Säureadditionssalze»
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird«
3» Verfahren gemäß den Ansprüchen la und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels und/oder in Gegenwart eines Reaktionsbeechleuniger8 durchgeführt wird·
4· Verfahren gemäß den Ansprüchen la« 2 und 3» dadurch gekennzeichnet« daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen O und 150 0C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 120 0C, durchgeführt wird.
5· Verfahren gemäß den Ansprüchen Ib und 2, dadurch gekennzeichnet« daß die Reduktion mit einem Metallhydrid, mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators oder mit Hydrazin in Gegenwart eines Hydrierungekatalysators durchgeführt wird,
5 4
in der
R..,, mit Ausnahme des Wasserstoff atonies die für R4
eingange erwähnten Bodeutungen besitzt und
Zr eine nukleophile Auetrittegruppe oder ZK zusammen
mit einem &> - oder ß-Waeeeretoffatom dee Alkylreetee R.u, ein Saue retoffatom bedeuten, umgneetzt und gegebenenfalls anschließend jin verwendeter Schutzreet abge» epalten wird oder
k) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I» in der R3 und R4 zusammen eine Ethylengruppe darstellen« eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Verbindung der allgemeinen Formel
HO-CH2
(XXII)
in der
A, X, R1, R2 und R5 wie oben definiert sind, oder dessen
cyclischen Halbacetale reduziert wird oder
6. Verfahren gemäß den Ansprüchen Ib, 2 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion bei Temperaturen zwischen O und 50 0C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt wird.
7. Verfahren gemäß den Ansprüchen Ic und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion in Gegenwart eines komplexen Metallhydrids durchgeführt wird«
8. Verfahren gemäß den Ansprüchen Ic, 2 und 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion bei Temperaturen zwischen O und 50 0C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt wird.
9. Verfahren gemäß den Ansprüchen Id und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion in Gegenwart eines Metallhydrids durchgeführt wird.
44
10, Verfahren gemäß den Ansprüchen Id1 2 und 9, dadurch gekennzeichnet« daß die Reduktion bei Temperaturen zwischen 0 und 40 0C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt wird,
11, Verfahren gemäß den Ansprüchen Ie und 2, dadurch gekennzeichnet» daß die Umsetzung in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels durchgeführt wird,
12, Verfahren gemäß den Ansprüchen Ie4 2 und 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 0C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt wird,
13, Verfahren gemäß den Ansprüchen If und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt wird,
14, Verfahren gemäß den Ansprüchen If und 2, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung einer 2-Hydroxyetiioxy-Verbindung der allgemeinen Formel I die Alkylierung mit Ethylenoxid durchgeführt wird,
15· Verfahren gemäß den Ansprüchen If, 2, 13 und 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 100 0C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 80 0C, durchgeführt wird,
16, Verfahren gemäß den Ansprüchen Ig und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion in Gegenwart eines Metallhydrids durchgeführt wird.
-fit- 2 6 44
17· Verfahren gemäß den Ansprüchen lg« 2 und 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion bei Temperaturen zwischen O und 50 0C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 10 und 25 0C, durchgeführt wird·
18· Verfahren gemäß den Ansprüchen lh und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels durchgeführt wird«
19· Verfahren gemäß den Ansprüchen lh« 2 und 18« dadurch gekennzeichnet« daß die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt wird·
20, Verfahren gemäß den Ansprüchen lh, 2, 18 und 19, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen -25 und 250 0C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 0C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt wird,
21. Verfahren gemäß den Ansprüchen 11 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt wird·
22, Verfahren gemäß den Ansprüchen Ii, 2 und 21, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 100 0C durchgeführt wird,
23. Verfahren gemäß den Ansprüchen Ik und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines Hydrids durchgeführt wird.
24, Verfahren gemäß den Ansprüchen Ik, 2 und 23« dadurchgekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen O und 60 0C, Vorzugsv
temperatur, durchgeführt wird
temperatur, durchgeführt wird
zwischen O und 60 0C, vorzugsweise jedooh bei Raum-
25· Verfahren gemäß den Ansprüchen 11 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt wird«
26· Verfahren gemäß den Ansprüchen 11, 2 und 25, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen O und 100 C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen der Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt wird·
27· Verfahren gemäß den Ansprüchen Im und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart ei.nes Metallhydride durchgeführt wird.
28· Verfahren gemäß den Ansprüchen Im, 2 und 27, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen O und 50 0C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 10 und 25 0C, durchgeführt wird,
29. Verfahren gemäß den Ansprüchen In und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels durchgeführt wird.
30, Verfahren gemäß den Ansprüchen in, 2 und 29, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen O und 100 0C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemische, durchgeführt wird.
31· Verfahren gemäß Anspruch lo, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung In einem polaren oder aprotiechen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0 und 150 0C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100 0C1 durchgeführt wird«
32. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 31, dadurch gekennzeichnet <iaß neue substituierte Thiazole und Oxazole der allgemeinen Formel I hergestellt werden, in der
A eine gegebenenfalls duroh eine Methylgruppe eubsti" tuierte Ethylen- oder n-Propylengruppe,
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
R. ein Wasserstoff- oder Chloratom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormothyl-, Phenyl-, Amino-, Methylamine-, Dimethylamine-, Piperidino-, Acetylamino- odervBenzoylaminogruppe,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R3 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder R3 und R4 zusammen eine Methoxycarbonyltnethylengruppe oder eine Ethylengruppe, wobei die zum O-Atom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
R4 ein Wasseretoffatom, eine Methyl-, 2-Hydroxy-9thyl-, Carboxymethyl-, Carbethoxymethyl- oder Benzy!gruppe und
33. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 31» dadurch gekennzeichnet, daß neue substituierte Thiazole und Oxazole der allgemeinen Formel
OR, R„CH,
j 3 |4| 3 /\
CH-CH2-N-CH-CH2-^\\— R5 (Ia)
34* Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 31ι dadurch gekennzeichnet ι daß N-£2-(4-Carbomethoxymethoxypheryl)-l-methylethy]J-2-hydroxy-2-(2«trifluormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin, dessen optische Isomere und dessen Diaatereomere sowie dessen Säureadditionssalze hergestellt werden«
35* Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 31« dadurch gekennzeichnet, daß N-£2-(4-Carboxymethoxyphenyl)-lmothylethyl3-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)morpholinJ dessen optische Isomere und dessen Diastereomere sowie dessen Säureaddition&3alze hergestellt werden»
36· Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 31, dadurch gekennzeichnet, daß N-£2-(4-Carbomethoxymethoxyphenyl)-l-methylethyl^J-N-(2-hydroxy-ethyl)-2-hydroxy-2-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)-ethanamin, dessen optische Isomere und dessen Oiastereomere sowie dessen Säureadditlonssalze hergestellt werden.
37. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bie 31, dadurch gekennzeichnet, daß N-r2-(4-(2-Hydroxyethoxy)phenyl)-lmethylethyl!J-2-hydroxy-2-(2-trif luormethyl-thiazol-4-yl)ethanamin, dessen optische Isomere und dessen Oiastereomere sowie dessen Säureadditionssalze hergestellt werden*
38. Verfahren gemäß den Aneprüchen 1 bis 31, dadurch gekennzeichnet, daß 3"/2~(4-(2-Carbomethoxy-l~methylethenyl)-phenyl)-l-m«thylethyl/-5-(2-trifluormethyl-thiazol-4-yl)-2-oxazolidin-carboneäure-methyle8ter, dessen optische
Isomere und dessen Di.astereomere sowie dessen Säureadditionsealze hergestellt werden«
Isomere und dessen Di.astereomere sowie dessen Säureadditionsealze hergestellt werden«
39. Verfahren gemäß den Aneprüchen 1 bis 31, dadurch gekennzeichnet, daß physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 8 mit anorganischen oder organischen Säuren hergestellt worden·
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