JP2015187107A - 活性物質−リン酸カルシウム粒子複合体を含む経皮送達組成物およびその使用方法 - Google Patents

活性物質−リン酸カルシウム粒子複合体を含む経皮送達組成物およびその使用方法 Download PDF

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Abstract

【課題】侵襲性の少ない送達経路としての経皮送達組成物の提供。【解決手段】均一で硬い球状のナノ細孔リン酸カルシウムリン酸カルシウム粒子を含む組成物であって、前記粒子は、２ミクロン以下の平均粒径を有し、活性物質と複合体形成される、組成物。前記粒子としては、３０〜８５％の範囲の細孔容積を有し、２ｎｍ〜１００ｎｍの範囲の細孔寸法を有する粒子が好ましい。該組成物は、粘膜部位、角質化した皮膚表面等に局所投与される。【選択図】図１Ａ

Description

関連出願の相互参照
米国特許法（３５ Ｕ．Ｓ．Ｃ．）第１１９条（ｅ）に基づき、本出願は、２００９年
５月６日に出願された米国仮特許出願第６１／１７６、０５７号の出願日に対する優先権
を主張するものであり、この出願の開示は、参照することにより本明細書に組み込まれる
。
序文
疾患および非疾患状態の双方を含む種々の異なる状態の治療に使用するために、これま
で種々の異なる活性物質が開発され、引き続き開発されている。そのような用途について
、活性物質の有効量を、それを必要とする対象に送達しなければならない。種々の異なる
送達製剤および経路が開発されてきたが、そのような経路は、活性物質の性質に応じて異
なる場合がある。一般的に、侵襲性の少ない送達経路がより受け入れられ易く、したがっ
て、より望ましい。
その低侵襲的な性質のため、非常に注目されている送達経路の１つの種類は、経皮送達
である。経皮送達では、活性物質組成物が、対象に活性物質を送達するために皮膚部位に
塗布される。現在使用中または評価中である多数の経皮送達技術が、全く問題がないとい
うわけではない。例えば、特定の経皮送達技術は、角質層（Ｓｃ）の健全性を阻害し得、
および／または透過促進剤の存在に左右され得、望ましくない損傷および／または刺激を
引き起こす可能性がある。加えて、特定の経皮送達技術は、ポリマーおよび／またはリポ
ソームに基づく技術であり得るが、どちらの技術も実際にはＳｃを通して送達しない。さ
らに、これらの技術は、高分子量の生物活性物質等に適用することができない。
したがって、現在の経皮送達手法によって経験される不利な点のうちの１つまたは複数
を解決する、新しい経皮送達技術の開発が引き続き必要である。
経皮送達組成物を提供する。経皮送達組成物の態様は、活性物質−リン酸カルシウム粒
子複合体の存在を含み、これらの複合体は、１つまたは複数の活性物質と会合している均
一で硬い球状のナノ細孔リン酸カルシウム粒子を含む。また、活性物質送達用途でこの組
成物を使用する方法も提供する。
本発明の送達組成物に使用される、均一で硬い球状のナノ細孔リン酸カルシウム粒子の走査型電子顕微鏡画像である。 本発明の送達組成物に使用される、均一で硬い球状のナノ細孔リン酸カルシウム粒子の走査型電子顕微鏡画像である。 本発明の送達組成物に使用される、均一で硬い球状のナノ細孔リン酸カルシウム粒子の走査型電子顕微鏡画像である。 本発明の送達組成物に使用される、均一で硬い球状のナノ細孔リン酸カルシウム粒子の走査型電子顕微鏡画像である。 本発明の送達組成物に使用される、均一で硬い球状のナノ細孔リン酸カルシウム粒子の粒子サイズ分布のグラフ図である。 リン酸カルシウム粒子に付着した活性物質の可視化画像である。 リン酸カルシウム粒子に付着した活性物質の可視化画像である。 １０％のリン酸カルシウム粒子のスラリーを前腕に塗布した後のテープストリップの画像である。図５Ａは、角質層の第１の層へのリン酸カルシウム粒子の浸透を示す。 １０％のリン酸カルシウム粒子のスラリーを前腕に塗布した後のテープストリップの画像である。図５Ｂは、角質層の第３の層へのリン酸カルシウム粒子の浸透を示す。 リン酸カルシウム粒子の塗布前のマウス皮膚の画像である。上部角質層にはいかなるＣａ++も認められない。 図７Ａは、上部角質層のカルシウム粒子、ならびに下部角質層のより小さい粒子を示す図である。図７Ｂは、球状のカルシウム粒子の完全性の低下を示す図である。 局所塗布の後の角質層全体のＣＴＣ蛍光浸透の画像である。 リン酸カルシウム粒子のテープストリッピングを伴う、および伴わない、ＳＴＡＹ−Ｃ５０の結果を示す。 テープストリッピングによって測定した、リン酸カルシウム粒子を伴う、および伴わない、リゾチームの量および割合を示す表である。 フランツセルを用いた、リン酸カルシウム粒子を伴う、および伴わない、リボフラビンモノリン酸活性物質の経皮的送達を示す図である。
経皮送達組成物を提供する。経皮送達組成物の態様は、活性物質−リン酸カルシウム粒
子複合体の存在を含み、これらの複合体は、１つまたは複数の活性物質と会合している均
一で硬い球状のナノ細孔リン酸カルシウム粒子を含む。また、活性物質送達用途でこの組
成物を使用する方法も提供する。
本発明をさらに説明する前に、本発明は、記載された特定の実施形態に限定されず、当
然変動し得ることを理解されたい。また、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によっ
てのみ限定されるので、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明するためだ
けのものであって、限定することを意図したものではないことも理解されたい。
値の範囲が提供されている場合は、文脈に明示されていない限り、下限の単位の１／１
０までの、その範囲の上限と下限との間の各介在値、およびその明示された範囲内の他の
任意の値または介在値が、本発明に包含されることを理解されたい。これらのより狭い範
囲の上限および下限は、より狭い範囲内に独立して含まれてもよく、明示された範囲内の
特定の除外限界に従って、同じく本発明内に包含される。明示された範囲が限界の一方ま
たは両方を含む場合は、それらの含まれる限界のうちのいずれかまたは両方を除外した範
囲が本発明に含まれる。
特定の範囲は、本明細書において、「約」という用語を数値の前に置くことによって表
される。「約」という用語は、本明細書において、その語を前に置いた正確な数字、なら
びにその語を前に置いた数字に近いまたは近似の数字の文字通りの補助を提供するもので
ある。ある数字が具体的に列挙された数字に近いまたは近似するかどうかを判断する際に
、近いまたは近似する列挙されていない数字は、その数字が示される文脈で、具体的に列
挙された数字の実質的な同等値を提供する数字であり得る。
本明細書に列挙される方法は、論理的に可能である列挙された事象の任意の順序、なら
びに事象の列挙された順序で実行され得る。
特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的および科学的用語は、本発
明が属する技術分野の当業者によって共通に理解されるものと同じ意味を有する。本明細
書で説明されているものと同様もしくは同等の任意の方法および材料も、本発明の実践ま
たは試験で使用することができるが、好適な方法および材料は、以下に説明する。
本明細書に記載される全ての出版物は、列挙された出版物と関連する方法および／また
は材料を開示および説明するように、参照することにより本明細書に組み込まれる。本明
細書で論じられる出版物は、単に本出願の出願日よりも前に開示されたものが提供されて
いるに過ぎない。本明細書中のいずれも、先行発明を理由として、当該の公開に先行する
権利が本発明に与えられないことを承認するものとして解釈されるべきではない。さらに
、提供される公開日は、実際の公開日とは異なる場合があり、独立して確認することが必
要になる場合がある。
また、明細書および添付の特許請求の範囲で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、
および「ｔｈｅ」は、文脈に明示されていない限り、複数の参照先を含むことに留意され
たい。さらに、特許請求の範囲は、何らかの随意の要素を排除するように書かれ得ること
にも留意されたい。したがって、この記述は、「単に」、「だけ」等のような排他的な用
語を、列挙された請求項要素と関連付けながら使用すること、または「否定的な」限定を
使用することについての根拠となることを意図している。
種々の本発明の態様をさらに説明する際には、特定の実施形態による活性物質−リン酸
カルシウム粒子がさらに詳細に説明され、その後にそれを含む送達組成物の実施形態の説
明、ならびにそれを含む複合体および送達組成物の作製方法および使用方法の説明が続く
。
送達組成物
上記に要約したように、活性物質送達組成物を提供する。本発明の活性物質送達組成物
は、送達ビヒクルの中に存在する活性物質−リン酸カルシウム粒子複合体を含む。送達組
成物の活性物質−リン酸カルシウム粒子複合体の送達ビヒクル成分は、以下、別途より詳
細に概説する。
活性物質−リン酸カルシウム粒子複合体
本発明の送達組成物の中に存在する活性物質−リン酸カルシウム粒子複合体は、１つま
たは複数の活性物質と会合している均一で硬い球状のナノ細孔リン酸カルシウム粒子を含
む。粒子が１つまたは複数の活性物質と会合すると、１つまたは複数の活性物質は、何ら
かの様式で粒子に結合される。活性物質は、イオン結合、共有結合、ヴァンデルヴァール
ス相互作用、水素結合相互作用、順相分配、および逆相分配相互作用等が挙げられるが、
これに限定されない、多数の異なる会合形式を介して、粒子に結合されてもよい。このよ
うに、粒子は、ある量の１つまたは複数の活性物質が充填されているものとして説明され
得る。「積み込む」とは、粒子が、粒子に結合されたある量の１つまたは複数の活性物質
（換言すれば、ある量の単一の活性物質または２つ以上の異なる活性物質）を含むことを
意味する。活性物質が粒子に結合すると、粒子が送達組成物の中に存在する時に、相当量
の活性物質は、粒子から解離しない。実質的にどの活性物質も粒子から解離しないので、
解離する量は、活性物質の当初結合した量の２０重量％以下等、例えば１０重量％以下、
５重量％以下を含む、３０重量％以下である。粒子に結合した活性物質成分の量（１つま
たは複数の異なる活性物質で構成される）は、活性物質結合粒子を構成する特定の活性物
質に応じて変動し得、特定の実施形態では、粒子１グラムあたりの活性物質の量で、０．
１〜７５０ｍｇ／ｇ以下等、および１〜３００ｍｇ／ｇを含む、０．０１〜１０００ｍｇ
／ｇの範囲である。
活性物質は、リン酸カルシウム粒子と可逆的に会合する。「可逆的に会合する」とは、
活性物質が、対象に送達された後に、例えば複合体を含む送達組成物が皮膚部位に塗布さ
れた後に、リン酸カルシウム粒子から放出されることを意味する。以下にさらに詳細に概
説されるように、複合体のリン酸カルシウム粒子は、ｐＨ５以下（例えば、ｐＨ４．９以
下、ｐＨ４．７以下、ｐＨ４．５以下、ｐＨ４．３以下）の状態の下等の、酸性状態の下
で分解する。粒子が分解する時に、粒子は、それらの活性物質の「ペイロード」を放出す
る。角質層（ＳＣ）（皮膚の最外層）は、２０層の細胞で構成され、厚さが約１０μｍで
ある。ＳＣのｐＨは、その深さに応じて変動する。その最外層は、試料採取した部位また
は個人の性別に応じて、ｐＨ４．３〜７．０で変動する。このｐＨは、顆粒層（ＳＧ）の
近くで、約７．０まで上昇する。この上昇は、以下に見られるように、ＳＧに隣接してい
るＳＣの最後の数層において、最も飛躍的である。このように、本発明の複合体がＳＣの
中に透過するにつれて、複合体は、分解して、複合体と会合している任意の活性物質を同
時に放出する。
放出された活性物質は、複合体の中のリン酸カルシウム粒子と会合してしまっても、そ
の所望の活性を保持する。故に、リン酸カルシウム粒子に対する活性物質の結合および放
出は、活性物質に対する損傷を、たとえあったとしても、実質的にほとんどもたらさない
。このように、活性物質の活性は、その効用に悪影響を与える程度まで減弱せず、活性物
質によって生じ得るリン酸カルシウム粒子への会合によって引き起こされる、任意の活性
の低減は、以下の実験の項に記載されているように、例えば活性アッセイ法によって測定
した時に、５％以下等、および１％以下を含む、１０％以下である。
いくつかの実施形態において、複合体の中のリン酸カルシウム粒子との活性物質の会合
は、安定性等の、活性物質の１つまたは複数の望ましい特徴を保つ。換言すれば、複合体
は、リン酸カルシウム粒子が不足している対照と比較して、活性物質を安定させる。
均一で硬い球状のナノ細孔リン酸カルシウム粒子
活性物質−リン酸カルシウム粒子複合体のリン酸カルシウム粒子は、均一で硬い球状の
ナノ細孔リン酸カルシウム粒子である。「均一で」とは、粒子の形状が、実質的に変動せ
ず、よって、粒子が、実質的に同じ球状を有することを意味する。「硬い」とは、粒子が
硬く、よって、粒子が柔軟ではないことを意味する。「球状の」という用語は、その表面
が全ての地点において中心から実質的に等距離である球状体を意味するように、その従来
の感覚で用いられている。対象となるリン酸カルシウム粒子は、平均直径が、１０μｍ以
下等、および５μｍ以下を含む、２０μｍ以下であり、いくつかの事例において、平均直
径は、３μｍ以下等、および２μｍ以下を含む、４μｍ以下である。所与のリン酸カルシ
ウム粒子組成物では、直径の分布が存在し得、いくつかの事例では、粒子の大部分（６０
％以上、７５％以上、９０％以上、９５％以上等）は、０．１〜１０μｍ等、および０．
１〜２μｍを含む、０．０１〜２０μｍの範囲の直径を有する。いくつかの事例では、平
均粒径が２μｍ以下である粒子の割合は、７０数量％以上等、および９０数量％以上を含
む、５０数量％以上である。
粒子は、ナノ細孔である。「ナノ細孔」とは、４０％以上等、および５０％以上を含む
、３０％以上の多孔度を有し、多孔度は、ＡＳＴＭ Ｄ４２８４−８８「Ｓｔａｎｄａｒ
ｄ Ｔｅｓｔ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ Ｐｏｒｅ Ｖｏｌｕｍ
ｅ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ Ｃａｔａｌｙｓｔｓ ｂｙ Ｍｅｒｃｕｒｙ Ｉ
ｎｔｒｕｓｉｏｎ Ｐｏｒｏｓｉｍｅｔｒｙ」に記載されているように、水銀圧入式ポロ
シメータによる多孔度測定プロトコルを使用して測定した時に、４０％〜７０％等、およ
び４５％〜５５％を含む、３０％〜８５％の範囲であり得る。
多孔度はまた、「細孔容積（ｍｌ／ｇ）」によっても表され、そのような場合、０．１
ｍｌ／ｇ〜２．０ｍｌ／ｇといった多数の範囲にある。いくつかの場合において、粒子は
、それらの内部表面積が、ＡＳＴＭ Ｄ３６６３−０３「Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｔｅｓｔ
Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｓｕｒｆａｃｅ Ａｒｅａ ｏｆ Ｃａｔａｌｙｓｔｓ ａｎｄ
Ｃａｔａｌｙｓｔ Ｃａｒｒｉｅｒｓ」に記載されているように、ＢＥＴ気体吸着法に
よる表面積測定プロトコルを使用して測定した時に、２０ｍ2／ｇ〜１００ｍ2／ｇ等、お
よび３０ｍ2／ｇ〜８０ｍ2／ｇを含む、１０ｍ2／ｇ〜１５０ｍ2／ｇの範囲であるような
多孔度を有する。細孔直径は、場合によって、５〜８０ｎｍ等、および１０〜６０ｎｍを
含む、２〜１００ｎｍの範囲で変動する。加えて、粒子は、０．２５ｇ／ｃｍ3〜０．４
５ｇ／ｃｍ3等、および０．３ｇ／ｃｍ3〜０．４ｇ／ｃｍ3を含む、０．２ｇ／ｃｍ3〜０
．５ｇ／ｃｍ3の範囲のタップ密度を有し得る。タップ密度は、ＡＳＴＭ規格ＷＫ１３０
２３−Ｎｅｗ Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔａｐ Ｄｅｎｓｉｔｙ ｏｆ Ｍ
ｅｔａｌｌｉｃ Ｐｏｗｄｅｒｓ ｂｙ ａ Ｃｏｎｓｔａｎｔ Ｖｏｌｕｍｅ Ｍｅａ
ｓｕｒｉｎｇ Ｍｅｔｈｏｄを使用することによって測定することができる。
粒子は、いくつかの事例では、化学的に純粋である。化学的に純粋とは、粒子が実質的
に１種類のリン酸カルシウム鉱物で構成されていることを意味する。いくつかの事例では
、リン酸カルシウム粒子は、分子式Ｃａ10（ＰＯ4）6（ＯＨ）2で表される。
いくつかの事例では、粒子は、セラミック粒子である。セラミックとは、粒子に高温条
件を受けさせるステップを含む方法を使用して、粒子が生成されることを意味し、そのよ
うな条件は、以下に示す。高温は、３００℃〜９００℃等、および３００℃〜８００℃を
含む、２００℃〜１０００℃の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、粒子は、
欧州特許第ＥＰ１８４０６６１号に記載されているように、４００℃〜９００℃の温度で
焼結した粒子を用いて、ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＭＣＴ−Ｗ５００微小圧縮試験機による粒子
強度測定プロトコルを使用して測定した時に、５０〜１５０ＭＰａ等、および７５〜９０
ＭＰａを含む、２０〜２００ＭＰａの範囲の圧縮破壊強度を有する。
いくつかの実施形態において、粒子は、生物分解性であるが、これは、粒子が、生理学
的条件下で経時的に、例えば溶解といった何らかの様式で分解することを意味する。これ
らの実施形態の粒子は、生理学的状況下で生物分解性であるので、該粒子は、４．５以下
等、および４．３以下を含む、５以下のｐＨという条件下で、検出可能な速度で少なくと
も溶解し始める。このように、粒子は、皮膚への塗布時等の、ｐＨ５以下の酸性の環境下
で可溶性を呈する。
リン酸カルシウム粒子は、例えば、ＵＳ−ＦＤＡ ２１ ＣＦＲ Ｐａｒｔ ５８を介
して判定した時に、無害であり、例えば、Ｍｕｔａｇｅｎｉｃｉｔｙ Ａｍｅｓ Ｔｅｓ
ｔによって判定した時に、非変異原性であり、また、例えば、皮膚感作ＲＩＰＴ（ヒト）
を介して判定した時に、非刺激性である。
送達組成物の均一で硬い球状のナノ細孔リン酸カルシウム粒子は、上記に概説したもの
を含む、種々の異なるパラメータが変動し得るが、いくつかの実施形態において、送達組
成物に用いられる粒子は、平均粒径が２μｍである化学的に純粋な粒子である。
本発明の送達組成物の均一で硬い球状のリン酸カルシウム粒子は、あらゆる好都合なプ
ロトコルを使用して調製されてもよい。対象となる製造プロトコルの実施例には、米国特
許第４，７８１，９０４号、第５，０３９，４０８号、第５，０８２，５６６号、および
５，１５８，７５６号が挙げられるが、これに限定されず、これらの開示は参照すること
により本明細書に組み込まれる。対象となる１つのプロトコルにおいて、粒子は、スラリ
ーをスプレー乾燥することによって製造されるが、該スラリーは、均一で球状のナノ細孔
リン酸カルシウム粒子を生成するように、ナノリン酸カルシウム（例えば、ヒドロキシア
パタイト）結晶（２ｎｍ〜１００ｎｍサイズ範囲であり得る）を含む。結果として生じた
粒子は、次いで、機械的および化学的に安定した硬い球形を提供するのに十分な時間にわ
たって焼結される。このステップにおいて、焼結温度は、３００℃〜９００℃等、および
３００℃〜８００℃を含む、２００℃〜１０００℃の範囲であり得、焼結時間は、２時間
〜８時間等、および３時間〜６時間を含む、１時間〜１０時間の範囲であり得る。この均
一で硬い球状のナノ細孔リン酸カルシウム粒子を製造する方法に関するさらなる詳細は、
米国暫定出願第６１／１０８，８０５号に提供されており、その開示は、参照することに
より本明細書に組み込まれる。
活性物質
上記に要約したように、本発明の複合体は、均一で硬い球状のナノ細孔リン酸カルシウ
ム粒子に結合する、活性物質成分（単一種類の活性物質または２つ以上の異なる種類の活
性物質で構成される）を含む。「活性物質」という用語は、生きた組織（例えば、ヒト等
の哺乳類）との接触時に、生物学的結果（例えば、有益または有用な結果）をもたらす、
あらゆる化合物または化合物の混合物を指す。活性物質は、担体、希釈剤、潤滑剤、バイ
ンダー、着色剤等の、送達組成物の他の成分と区別することができる。活性物質は、生き
た対象における生物学的プロセスを調整することが可能である、あらゆる分子、ならびに
その結合部分または断片であってもよい。特定の実施形態において、活性物質は、診断、
治療、もしくは疾患の予防に、または薬物、化粧品、もしくは薬用化粧品の成分として使
用される物質であってもよい。
活性物質は、生きた対象の標的と相互作用する、またはこれに影響を及ぼす、あるいは
これを変化させる、化合物である。標的は多数の異なる種類の自然発生的な構造であって
もよく、対象となる標的は、細胞内標的および細胞外標的の両方を含む。活性物質は、意
図する標的との構造的相互作用を提供する、１つまたは複数の官能基を含んでもよい。対
象となる官能基には、水素結合、疎水性−疎水性相互作用、静電相互作用に関与する基が
挙げられるが、これに限定されない。特定の対象となる基には、アミン基類、アミド基類
、スルフヒドリル基類、カルボニル基類、水酸基類、カルボキシル基類等が挙げられるが
、これに限定されない。
対象となる活性物質は、前述の官能基のうちの１つ以上で置換した、環状炭素もしくは
複素環構造、および／または芳香族もしくは多環芳香族構造を含んでもよい。活性物質の
部分として同じく関心があるのは、ペプチド、糖類、脂肪酸、ステロイド、プリン、ピリ
ミジン、誘導体、構造類似体、またはその組み合わせを含む、生体分子の中で見られる構
造である。そのような化合物は、対象となるものを識別するためにスクリーニングしても
よく、種々の異なるスクリーニングプロトコルが当技術分野で周知である。
活性物質は、合成または天然化合物のライブラリを含む様々な供給源から得ることがで
きる、自然発生的または合成的化合物に由来するものであってもよい。例えば、ランダム
化したオリゴヌクレオチドおよびオリゴペプチドの調製を含む、様々な有機化合物および
生体分子のランダムおよび指向性合成に、数多くの手段を利用することができる。代替と
して、細菌、菌類、植物、および動物抽出物の形態の天然化合物のライブラリを、利用す
ることができ、または容易に生成される。加えて、天然または合成的に生成されたライブ
ラリおよび化合物は、従来の化学的、物理的、および生化学的手段を通して容易に修飾さ
れ、組み合わせライブラリを生成するために使用してもよい。既知の薬理学的薬剤は、構
造類似体を生成するように、アシル化、アルキル化、エステル化、アミド化等の指向性ま
たはランダム化学修飾を受けさせてもよい。
このように、活性物質は、組み合わせ手段、すなわち、複合多様性組み合わせライブラ
リを通して生成される化合物のライブラリを含む、自然発生的または合成的分子から得る
ことができる。そのようなライブラリから得た時に、用いた活性物質は、活性のための適
切なスクリーニングアッセイにおいて、いくつかの所望の活性を示す。組み合わせライブ
ラリ、ならびにそのようなライブラリの生成およびスクリーニングのための方法は、周知
であり、第５，７４１，７１３号、第５，７３４，０１８号、第５，７３１，４２３号、
第５，７２１，０９９号、第５，７０８，１５３号、第５，６９８，６７３号、第５，６
８８，９９７号、第５，６８８，６９６号、第５，６８４，７１１号、第５，６４１，８
６２号、第５，６３９，６０３号、第５，５９３，８５３号、第５，５７４，６５６号、
第５，５７１，６９８号、第５，５６５，３２４号、第５，５４９，９７４号、第５，５
４５，５６８号、第５，５４１，０６１号、第５，５２５，７３５号、第５，４６３，５
６４号、第５，４４０，０１６号、第５，４３８，１１９号、第５，２２３，４０９号に
記載されており、これらの開示は、参照することにより本明細書に組み込まれる。
対象となる活性物質は、小分子、中分子、および大分子の活性物質を含む。小分子活性
物質は、１，０００〜１，５００ダルトン等、および２５０〜１，０００のダルトンを含
む、１８〜２，５００ダルトンの範囲の分子量を有する活性物質である。中分子活性物質
は、４，０００〜８，０００ダルトン等、および５，０００〜７，０００のダルトンを含
む、２，５００〜１０，０００ダルトンの範囲の分子量を有する活性物質である。大分子
活性物質は、１００，０００ダルトン以上等の１０，０００ダルトン以上の分子量を有す
る活性物質であり、場合によって、これらの大分子活性物質は、５，０００，０００〜２
０，０００，０００ダルトン等、および１０，０００，０００〜１５，０００，０００ダ
ルトンを含む、１，０００，０００から３０，０００，０００ダルトンの範囲である。
特定の実施形態において、活性物質は、それらの塩形態で存在し、よって、該活性物質
は、それらが、所望の様式で、送達組成物の均一で硬い球状のナノ細孔リン酸カルシウム
粒子に結合することを可能にする、電荷を担持する。
対象となる活性物質には、米国特許出願第６１／１７６，０５７号の付録Ａに列記され
ているものが挙げられるが、これに限定されず、その開示は参照することにより本明細書
に組み込まれる。
対象となる活性物質の広義の分類には、心血管作動薬、鎮痛剤（例えば、鎮痛薬、麻酔
薬、抗炎症剤等）、神経作動約、化学療法剤（例えば、抗悪性腫瘍薬）等が挙げられるが
、これに限定されない。対象となる活性物質には、以下のものが挙げられるが、これに限
定されない。
アミノグリコシド（例えば、アミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、バンベ
ルマイシン、ブチロシン、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、ホルチミシン、ゲ
ンタミシン、イセパミシン、カナマイシン、ミクロノムシン、ネオマイシン、ネチルミシ
ン、パロマイシン、リボスタマイシン、シソミシン、スペクチノマイシン、ストレプトマ
イシン、トブラマイシン、トロスペクトマイシン）；アムフェニコール、（例えば、アジ
ダムフェニコール、クロラムフェニコール、フロルフェニコール、およびテイマフェニコ
ール）；アンサマイシン（例えば、リファミド、リファンピン、リファマイシン、リファ
ペンチン、リファキシミン）；ベータラクタム（例えば、カルバセフェム、カルバペネム
、セファロスポリン、セファマイシン、モノバクタム、オキサフェム、ペニシリン）；リ
ンコサミド（例えば、クリナマイシン、リンコマイシン）；マクロライド（例えばクラリ
スロマイシン、ジルスロマイシン、エリスロマイシン等）；ポリペプチド（例えば、アン
ホマイシン、バシトラシン、カプレオマイシン等）；テトラサイクリン（例えば、アピサ
イクリン、クロルテトラサイクリン、クロモサイクリン、ミノサイクリン等）；合成抗菌
剤（例えば、２，４−ジアミノピリミジン、ニトロフラン、キノロン、およびその類似体
、スルホンアミド、スルホン）；等の抗生物質、
ポリエン（例えば、アンホテリシンＢ、カンジシジン、デルモスタチン、フィリピ
ン、フンギクロミン、ハチマイシン、ハマイシン、ルセンソマイシン、メパルトリシン、
ナタマイシン、ナイスタチン、ペチロシン、ペリマイシン）等の抗真菌剤；アリルアミン
（例えば、ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン）；イミダゾール（例えば、ビ
フォナゾール、ブトコナゾール、クロルダントイン、クロルミダゾール等）、チオカルバ
メート（例えば、トルシクラート）、トリアゾール（例えば、フルコナゾール、イトラコ
ナゾール、テルコナゾール）、等の合成抗真菌剤；
アレコリン、アスピジン、アスピジノール、ジクロロフェン、エンベリン、コシン
、ナプタレン、ニクロサミド、ペレチエリン、キナクリン、アラントラクトン、アモカル
ザイン、アモスカナート、アスカリドール、ベフェニウム、ビトスカナート、四塩化炭素
、カルバクロール、シクロベンダゾール、ジエチルカルバマジン等の駆虫剤；
アセダプソン、アモジアキン、アルテエテル、アルテムエーテル、アルテミシニン
、アルテスナート、アトバクオン、ベベリン、ベルベリン、キラタ、クロログアニド、ク
ロロキン、クロルプロガウニル、キナ皮、シンコニジン、シンコニン、シクログアニル、
ゲンチオピクリン、ハロファントリン、ヒドロキシクロロキン、メフロキン塩酸塩、３−
メチルアルサセチン、パマキン、プラスモシド、プリマキン、ピリメタミン、キナクリン
、キニジン、キニーネ、キノシド、キノリン、砒酸水素二ナトリウム等の、抗マラリア剤
；
アクラニル、チニダゾール、イプロニダゾール、エチルスチバミン、ペンタミジン
、アセタアルゾン、アミニトロゾール、アニソマイシン、ニフラテル、チニダゾール、ベ
ンジダゾール、スラミン等の抗原虫剤；
心保護剤（例えば、ザインカード（デクスラゾキサン））；抗凝固剤（例えば、ク
マジン（ワルファリンナトリウム）、フラグミン（ダルテパリンナトリウム）、ヘパリン
、Ｉｎｎｏｈｅｐ（チンザパリンナトリウム）、ロベノックス（エノキサパリンナトリウ
ム）、オルガラン（ダナパロイドナトリウム））、抗血小板剤（例えば、Ａｇｇｒａｓｔ
ａ（塩酸チロフィバン）、アグレノックス（アスピリン／持続放出ジピリダモール）、ア
グリリン（塩酸アナグレリド）、エコトリン（アセチルサルチル酸）、フローラン（エポ
プロステロールナトリウム）、Ｈａｌｆｐｒｉｎ（腸溶性アスピリン）、インテグリリン
（エプチフィバチド）、ペルサンチン（ジピリダモールＵＳＰ）、プラビックス（重硫酸
クロピドグレル）、プレタール（シロスタゾール）、レオプロ（アブシキシマブ）、チク
リッド（塩酸チクロピジン））、血栓溶解剤（アクティベース（アルテプラーゼ）、Ｒｅ
ｔａｖａｓｅ（レテプラーゼ）、ストレプターゼ（ストレプトキナーゼ））を含む、血液
修飾剤；Ｃａｒｄｕｒａ（メシル酸ドキサゾシン）、ジベンジリン（塩酸フェノキシベン
ザミン）、ハイトリン（塩酸テラゾシン）、ミニプレス（塩酸プラゾシン）、Ｍｉｎｉｚ
ｉｄｅ（プラゾシン塩酸塩／ポリチアジド）等のアドレナリン作用遮断剤；Ａｌｄｏｃｌ
ｏｒ（メチルドパ−クロロチアジド）、アルドメット（メチルドパ、メチルドペートＨＣ
Ｉ）、Ａｌｄｏｒｉｌ（メチルドパ−ヒドロクロロチアジド）、カタプレス（塩酸クロニ
ジンＵＳＰ、クロニジン）、Ｃｌｏｒｐｒｅｓ（塩酸クロニジンおよびクロロサリドン）
、Ｃｏｍｂｉｐｒｅｓ（塩酸クロニジン／クロロサリドン）、Ｔｅｎｅｘ（塩酸グァンフ
ァシン）等のアドレナリン作用刺激剤；コレッグ（カルベジロール）、Ｎｏｒｍｏｄｙｎ
ｅ（塩酸ラベタロール）等のα／βアドレナリン作用遮断剤；アキュプリル（塩酸キナプ
リル）、アセオン（ペリンドプリルエルブミン）、アルテース（ラミプリル）、カプトプ
リル、ロテンシン（塩酸ベナゼプリル）、Ｍａｖｉｋ（トランドラプリル）、モノプリル
（フォシノプリルナトリウム錠）、プリニビル（リシノプリル）、ユニバスク（塩酸モエ
キシプリル）、バソテック（エナラプリラート、マレイン酸エナラプリル）、ゼストリル
（リシノプリル）等のアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤；Ｌｅｘｘｅｌ（マレ
イン酸エナラプリル−フェロジピンＥＲ）、ロトレル（アムロジピンおよび塩酸ベナゼプ
リル）、タルカ（トランドラプリル／塩酸ベラパミルＥＲ）等のカルシウムチャネル遮断
剤を伴うアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤；アキュレティック（キナプリルＨ
Ｃｌ／ヒドロクロロチアジド）、ロテンシン（塩酸ベナゼプリルおよびヒドロクロロチア
ジドＵＳＰ）、プリンザイド（リシノプリル−ヒドロクロロチアジド）、ユニレチック（
塩酸モエキシプリル／ヒドロクロロチアジド）、バセレティック（マレイン酸エナラプリ
ル−ヒドロクロロチアジド）、ゼストレチック（リシノプリルおよびヒドロクロロチアジ
ド）等の利尿剤を伴うアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤；アタカンド（カンデ
サルタンシレキセチル）、アバプロ（イルベサルタン）、コザール（ロサルタンカリウム
）、ディオバン（バルサルタン）、ミカルディス（テルミサルタン）、テベテン（メシル
酸エプロサルタン）等のアンギオテンシンＩＩ受容体拮抗剤；アバライド（イルベサルタ
ン−ヒドロクロロチアジド）、ディオバン（バルサルタンおよびヒドロクロロチアジド）
、ハイザール（ロサルタンカリウム−ヒドロクロロチアジド）等の利尿剤を伴うアンジオ
テンシンＩＩ受容体拮抗剤；第Ｉ群（例えば、メキシチル（塩酸メキシレチン、ＵＳＰ）
、ノルペース（リン酸ジソピラミド）、Ｐｒｏｃａｎｂｉｄ（塩酸プロカインアミド）、
Ｑｕｉｎａｇｌｕｔｅ（グルコン酸キニジン）、Ｑｕｉｎｉｄｅｘ（硫酸キニジン）、キ
ニジン（グルコン酸キニジン注射、ＵＳＰ）、Ｒｙｔｈｍｏｌ（塩酸プロパフェノン）、
タンボコール（酢酸フレカイニド）、Ｔｏｎｏｃａｒｄ（トカイニドＨＣｌ））、第ＩＩ
群（例えば、Ｂｅｔａｐａｃｅ（ソタロールＨＣｌ）、ブレビブロック（塩酸エスモロー
ル）、インデラル（塩酸プロプラノロール）、セクトラール（塩酸アセブトロール））、
第ＩＩＩ群（例えば、Ｂｅｔａｐａｃｅ（ソタロールＨＣｌ）、コルダロン（塩酸アミオ
ダロン）、Ｃｏｒｖｅｒｔ（フマル酸イブチライド注射）、Ｐａｃｅｒｏｎｅ（アミオダ
ロンＨＣｌ）、タイコシン（ドフェチリド））、第ＩＶ群（例えば、カラン（塩酸ベラパ
ミル）、カルジゼム（ジルチアゼムＨＣｌ）、ならびにアデノカード（アデノシン）、Ｌ
ａｎｏｘｉｃａｐｓ（ジゴキシン）、ラノキシン（ジゴキシン））等の抗不整脈剤；胆汁
酸金属イオン封鎖剤（例えば、コレスチド（微粉化塩酸コレスチポール）、ウェルコール
（塩酸コレセベラム））、フィブリン酸誘導体（例えば、Ａｔｒｏｍｉｄ（クロフィブラ
ート）、ロピッド（ゲムフィブロジル錠、ＵＳＰ）、トライコア（フェノフィブラートカ
プセル））、ＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例えば、バイコール（セリバスタチンナト
リウム錠）、レスコール（フルバスタチンナトリウム）、リピトール（アトルバスタチン
カルシウム）、メバコール（ロバスタチン）、プラバコール（プラバスタチンナトリウム
）、ゾコール（シンバスタチン））、ニコチン酸（例えば、ナイアスパン（ナイアシン持
続放出錠））を含む、抗脂血酸；βアドレナリン遮断剤（例えば、Ｂｅｔａｐａｃｅ（ソ
タロールＨＣｌ）、ブロカドレン（マレイン酸チモロール）、ブレビブロック（塩酸エス
モロール）、Ｃａｒｔｒｏｌ（塩酸カルテオロール）、インデラル（塩酸プロプラノロー
ル）、ケルロン（塩酸ベタキソロール）、ナドロール、セクトラール（塩酸アセブトロー
ル）、テノーミン（アテノロール）、トプロール（コハク酸メトプロロール）、ゼベタ（
フマル酸ビソプロロール））；利尿薬を伴うβアドレナリン遮断剤（例えば、コルザイド
（ナドロールおよびベンドロフルメチアジド錠）、Ｉｎｄｅｒｉｄｅ（塩酸プロプラノロ
ールおよびヒドロクロロチアジド）、Ｔｅｎｏｒｅｔｉｃ（アテノロールおよびクロルタ
リドン）、Ｔｉｍｏｌｉｄｅ（マレイン酸チモロール−ヒドロクロロチアジド）、Ｚｉａ
ｃ（フマル酸ビソプロロールおよびヒドロクロロチアジド））；カルシウムチャネル遮断
剤（例えば、アダラート（ニフェジピン）、カラン（塩酸ベラパミル）、Ｃａｒｄｅｎｅ
（塩酸ニカルジピン）、カルジゼム（ジルチアゼムＨＣｌ）、Ｃｏｖｅｒａ（塩酸ベラパ
ミル）、イソプチン（塩酸ベラパミル）、ニモトップ（ニモジピン）、ノルバスク（ベジ
ル酸アムロジピン）、プレンジル（フェロジピン）、プロカジア（ニフェジピン）、スラ
ール（ニソルジピン）、タイアザック（塩酸ジルチアゼム）、Ｖａｓｃｏｒ（塩酸ベプリ
ジル）、Ｖｅｒｅｌａｎ（塩酸ベラパミル））；炭酸脱水酵素阻害薬（例えば、ダラナイ
ド（ジクロルフェナミド））、組み合わせ利尿剤（例えば、アルダクタジド（ヒドロクロ
ロチアジドを伴うスピロノラクトン）、ダイアザイド（トリアムテレンおよびヒドロクロ
ロチアジド）、マックスザイド（トリアムテレンおよびヒドロクロロチアジド）、モデュ
レティック（アミロリドＨＣｌ−ヒドロクロロチアジド））、ループ利尿剤（デマデック
ス（トルセミド）、エデクリン（エタクリン酸、エタクリン酸ナトリウム）、フロセミド
）、カリウム保持性利尿剤（アルダクトン（スピロノラクトン）、Ｄｙｒｅｎｉｕｍ（ト
リアムテレン）、ミダモール（アミロリドＨＣｌ））、チアジンおよび関連利尿剤（例え
ば、Ｄｉｕｃａｒｄｉｎ（ヒドロフルメチアジド）、ディウリル（クロロチアジド、クロ
ロサイアザイドナトリウム）、エンデュロン（メチクロチアジド）、ヒドロディウリル（
ヒドロクロロチアジド）、インダパミド、ミクロザイド（ヒドロクロロチアジド）、ミク
ロクス（メトラゾン錠）、Ｒｅｎｅｓｅ（ポリチアジド）、タリトン（クロルタリドン、
ＵＳＰ）、ザロキソリン（メトラゾン））を含む利尿剤；強心剤（例えば、Ｄｉｇｉｔｅ
ｋ（ジゴキシン）、ドブトレックス（ドブタミン）、Ｌａｎｏｘｉｃａｐｓ（ジゴキシン
）、ラノキシン（ジゴキシン）、プリマコア（乳酸ミルリノン））；アクティベース（ア
ルテプラーゼ、組み換え）；Ｄｅｍｓｅｒ（メチロシン）、インベルシン（メカミラミン
ＨＣｌ）、レオプロ（アブシキシマブ）、Ｒｅｔａｖａｓｅ（レテプラーゼ）、ストレプ
ターゼ（ストレプトキナーゼ）、ＴＮＫａｓｅ（テネクテプラーゼ）；冠拡張薬（例えば
、イムデュール（一硝酸イソソルビド）、ＩＳＭＯ（一硝酸イソソルビド）、イソルディ
ル（硝酸イソソルビド）、ニトロドゥール（ニトログリセリン）、ニトロリンガル（ニト
ログリセリン舌下スプレー）、ニトロスタット（ニトログリセリン錠、ＵＳＰ）、ソルビ
トレート（硝酸イソソルビド））、末梢血管拡張剤および組み合わせ（例えば、Ｃｏｒｌ
ｏｐａｍ（メシル酸フェノルドパム）、フローラン（エポプロステノールナトリウム）、
プリマコア（乳酸ミルリノン））、昇圧剤（例えば、Ａｒａｍｉｎｅ（酒石酸水素メタラ
ミノール）、エピペン（エピネフリン自己注射器の商標ＥｐｉＰｅｎ０．３ｍｇ、エピネ
フリン自己注射器の商標ＥｐｉＰｅｎＪｒ．０．１５ｍｇ）、ＰｒｏＡｍａｔｉｎｅ（塩
酸ミドドリン）等を含む、血管拡張剤；
（１）中枢神経抑制剤（例えば、全身麻酔薬（バルビツレート、ベンゾジアゼピン
、ステロイド、シクロヘキサノン誘導体、および各種薬剤）、催眠鎮静剤（ベンゾジアゼ
ピン、バルビツレート、ピペリジンジオンおよびトリオン、キナゾリン誘導体、カルバメ
ート、アルデヒドおよび誘導体、アミド、非環式ウレイド、ベンズアゼピンおよび関連薬
物、フェノチアジン等）、中央随意筋緊張修飾薬物（ヒダントイン、バルビツレート、オ
キサゾリジンジオン、スクシンイミド、アシルウレイド、グルタルイミド、ベンゾジアゼ
ピン、第２級および第３級アルコール、ジベンザゼピン誘導体、バルプロ酸および誘導体
、ＧＡＢＡアナログ等の抗痙攣剤））、鎮痛剤（モルヒネおよび誘導体、オリパビン誘導
体、モルフィナン誘導体、フェニルピペリジン、２，６−メタン−３−ベンザゾカイン誘
導体、ジフェニルプロピルアミンおよび等量式、サリチル酸塩、ｐ−アミノフェノール誘
導体、５−ピラゾロン誘導体、アリール酢酸誘導体、フェナメートおよび等量式等）、お
よび制吐剤（抗コリン作動薬、抗ヒスタミン剤、抗ドーパミン剤等）、（２）中枢神経系
刺激剤、（例えば、蘇生剤（呼吸刺激剤、痙攣刺激剤、精神運動刺激剤）、麻薬拮抗剤（
モルヒネ誘導体、オリパビン誘導体、２，６−メタン−３−ベンゾキサシン誘導体、モル
フィナン誘導体）、向知性剤）、（３）精神薬理剤、（例えば、抗不安鎮静剤（ベンゾジ
アゼピン、カルバミン酸プロパンジオール）、抗精神病剤（フェノチアジン誘導体、チオ
キサンチン誘導体、その他の三環式化合物、ブチロフェノン誘導体および同配体、ジフェ
ニルブチルアミン誘導体、置換ベンズアミド、アリールピペラジン誘導体、インドール誘
導体等）、抗うつ薬（三環式化合物、ＭＡＯ阻害剤等））、（４）呼吸器薬、（例えば、
中枢性鎮咳薬（アヘンアルカロイドおよびその誘導体））、等の精神薬理剤；
（１）末梢神経系薬物、（例えば、局所麻酔薬（エステル誘導体、アミド誘導体）
）、（２）シナプスまたは神経効果器接合部位で作用する薬物、（例えば、コリン作動薬
、抗コリン剤、神経筋遮断剤、アドレナリン作動薬、抗アドレナリン作動薬）、（３）平
滑筋作動薬、（例えば、鎮痙剤（抗コリン作用薬、筋肉屈性鎮痙剤）、血管拡張剤、平滑
筋刺激剤）、（４）ヒスタミンおよび抗ヒスタミン剤、（例えば、ヒスタミンおよびその
誘導体（ベタゾール）、抗ヒスタミン剤（Ｈ１拮抗剤、Ｈ２拮抗剤）、ヒスタミン代謝薬
）、（５）心血管薬、（例えば、強心剤（植物抽出物、ブテノライド、ペンタジエノライ
ド、エリスロフレウム種由来のアルカロイド、イオノフォア、アドレナリン受容体刺激剤
等）、抗不整脈薬、血圧降下剤、抗高脂血剤（クロフィブリン酸誘導体、ニコチン酸誘導
体、ホルモンおよび類似体、抗生物質、サリチル酸および誘導体）、抗静脈瘤薬、止血剤
）、（６）血液および造血系薬、（例えば、抗貧血薬、血液凝固薬（収斂剤、抗凝血剤、
抗血栓剤、血栓溶解剤、血中タンパクおよびその画分））、（７）胃腸管薬、（例えば、
消化剤（健胃剤、胆汁分泌促進剤）、抗潰瘍薬、止痢剤）、（８）局所作用薬、等の薬理
剤；
（１）抗感染症剤、（例えば、外部寄生虫撲滅剤（塩素化炭化水素、ピレチン、硫
黄化合物）、駆虫剤、抗原虫剤、抗マラリア剤、抗アメーバ剤、抗リーシュマニア薬、抗
トリコモナス剤、抗トリパノソーマ剤、スルホンアミド、抗抗酸菌薬、抗ウイルス化学療
法剤等）、および（２）細胞増殖抑止剤、すなわち抗腫瘍剤または細胞毒性薬：アルキル
化剤、（例えば、塩酸メクロレタミン（窒素マスタード、マスタージェン、ＨＮ２）、シ
クロホスファミド（Ｃｙｔｏｖａｎ、Ｅｎｄｏｘａｎａ）、イホスファミド（ＩＦＥＸ）
、クロラムブシル（リューケラン）、メルファラン（フェニルアラニンマスタード、Ｌ−
サルコリシン、アルケラン、Ｌ−ＰＡＭ）、ブスルファン（ミレラン）、チオテパ（トリ
エチレンチオホスホラミド）、カルムスチン（ＢｉＣＮＵ、ＢＣＮＵ）、ロムスチン（Ｃ
ｅｅＮＵ、ＣＣＮＵ）、ストレプトゾシン（ザノサール）等）、等の化学療法剤；植物性
アルカロイド、（例えば、ビンクリスチン（オンコビン）、ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａ
ｎ、Ｖｅｌｂｅ）、パクリタキセル（タキソール）等）；代謝拮抗物質、（例えば、メト
トレキサート（ＭＴＸ）、メルカプトプリン（プリネトール、６−ＭＰ）、チオグアニン
（６−ＴＧ）、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、シタラビン（サイトサール−Ｕ、Ａｒａ
‐Ｃ）、アザシチジン（Ｍｙｌｏｓａｒ、５−ＡＺＡ）等）；抗生物質、（例えば、ダク
チノマイシン（アクチノマイシンＤ、コスメゲン）、ドキソルビシン（アドリアマイシン
）、ダウノルビシン（ダウノマイシン、Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ）、イダルビシン（イダマ
イシン）、ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ）、プリカマイシン（ミトラマイシン、
ミトラシン）、マイトマイシン（ムタマイシン）等）、およびその他の抗細胞増殖剤、（
例えば、ヒドロキシウレア（ハイドレア）、プロカルバジン（Ｍｕｔａｌａｎｅ）、ダカ
ルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ）、シスプラチン（プラチノール）、カルボプラチン（パ
ラプラチン）、アスパラギナーゼ（Ｅｌｓｐａｒ）、エトポシド（ベプシド、ＶＰ−１６
−２１３）、アムサクリン（ＡＭＳＡ、ｍ−ＡＭＳＡ）、ミトタン（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ）
、ミトキサントロン（ノバントロン）等）、等の化学療法剤。
対象となる薬物化合物はまた、Ｇｏｏｄｍａｎ＆Ｇｉｌｍａｎ’Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（９ｔｈ Ｅｄ）（
Ｇｏｏｄｍａｎ他、共著）（ＭａｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ）（１９９６）、および２００１
Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅにも列記されている。
活性物質の特定の分類および例は、以下の表に記載されているものが挙げられるが、こ
れに限定されない。
対象となる特定の化合物には、以下のようなものが挙げられるが、これに限定されない
。
（表２）
ヒドロコドン/アセトアミノフェン リピトール
アジスロマイシン ネキシウム
シンバスタチン アドベアーディスカス
オキシコドンER プレバシド
セルトラリン プラビックス
経皮フェンタニル シングレア
ベシル酸アムロジピン セロクエル
フェキソフェナジン エフェクサーXR
アモキシシリン/Pot Clav レクサプロ
オメプラゾール アクトス
ガバペンチン プロトニクス
フルチカゾン点鼻液 バイトリン
リシノプリル トパマックス
アセトアミノフェンを伴うオキシコドン リスパダール
コハク酸メトプロロール エビリファイ
メトホルミン シンバルタ
ノボログ ラミクタール
ベシル酸アムロジピン ジプレキサ
レボチロキシン レバクイン
酒石酸ゾルピデム セレブレックス
アモキシシリン ゼチア
オンダンセトロン バルトレックス
パロキセチン クレストール
アルプラゾラム フォサマックス
ロバスタチン ジルテック
アルブテロールエアロゾル ランタス
フルオキセチン アデラルXR
ロラゼパム ディオバン
ワルファリン アバンディア
プラバスタチン トライコア
セフジニル アシフェックス
アテノロール ディオバンHCT
ヒドロクロロチアジド オキシコンチン
トラマドール コンサータ
クロナゼパム コレグ
セファレキシン フロマックス
ブプロピオンSR リリカ
オキシコドン ウェルブトリンXL
プロポキシフェン-N/アセトアミノフェン アリセプト
リシノプリル/ヒドロクロロチアジド イミグラン経口薬
フィナステリド アンビエン
シタロプラムHBr ロトレル
ニフェジピンER ナソネックス
シクロベンザプリン トプロルXL
フロセミド経口薬 アンビエンCR
カリソプロドール エンブレル
硫酸モルヒネER スピリーバ
シプロフロキサシンHCl バイアグラ
酒石酸メトプロロール ライドダーム
プレドニゾン経口薬 アクトネル
カルチアXT チャンティックス
アンフェタミン塩Cmb ノルバスク
クリンダマイシン全身用 ラブノックス
ナブメトン プロビジル
塩化カリウム ルネスタ
オンダンセトロンODT アルテイス
ジルチアゼムCD ケプラ
ベラパミルSR ジオドン経口薬
アルブテロール吸入液 コザール
フェロジピンER デトロールLA
キナプリル アトリプラ
クロピドグレル ツルバダ
イブプロフェン セルセプト
ラニチジンHCl パルミコート吸入液
グリブリド/メトホルミンHCl ヒューマログ
ミノサイクリン デパコートER
ヒドロクロロチアジドを伴うトリアムテレン デパコート
エナラプリル プレマリン錠
オキシブチニンChl ER シンスロイド
トラマドールHCl/アセトアミノフェン ナイアスパン
メロキシカム バイエッタ
コデインを伴うアセトアミノフェン Budeprion XL
スピロノラクトン ストラテラ
ヒドロキシジン コムビベント
ナプロキセン トリレプタル
グリピジドER ヤスミン28
トラゾドンHCl フロベントHFA
フルコナゾール スケラキシン
ミルタザピン プログラフ
プロメタジン錠 アリミデックス
フェンテルミン エビスタ
グリブリド ハイザール
チザニジンHCl ナメンダ
ジアゼパム ジャヌビア
ベンラファキシン ヒュミラ
メトホルミンHCl ER シアリス
ブスピロンHCl レイアタッツ
ジクロフェナクナトリウム キサラタン
ドキシサイクリン オムニセフ
ゲムフィブロジル アベロックス
セフプロジル プロエアーHFA
プロプラノロールHCl アサコール
フェニトインナトリウム抽出物 ベニカー
一硝酸イソソルビド フェンタニル経口クエン酸塩
クラリスロマイシン レキップ
クロザピン ボニバ
バンコシンHCl カデュエット
グリメピリド アバプロ
クロトリマゾール/ベタメタゾン グリーベック
カルビドパ/レボドパ カレトラ
ムピロシン オーソトリサイクレンLo
酢酸デスモプレシン ベニカー
ニトロフラントイン一水和物 アンドロジェル
クロニジン ゾペネックス
クラリスロマイシンER プロクリット
硫酸トリメトプリム ラミシール経口薬
ニフェディカルXL アバライド
カルベジロール ナサコートAQ
メトトレキサート コンビビル
ヒドロコドン/イブプロフェン アレグラD 12時間用
メチルプレドニゾロン錠 ドラゲシック
エトドラク コパキソン
ニフェジピン レナジェル
ブプロピオンER フェマーラ
ナイスタチン全身用 エンブレル シュアクリック
ベナゼプリル ノボログ混合70/30
ゼゲリド クラリネックス
セフロキシムアキセチル アルダラ
アミトリプチリン フォルテオ
ブプロピオンXL サボキソン
クロベタゾール アボダート
アシクロビル パキシルCR
ベンゾナテート ノービア
アロプリノール アバンダメット
ペニシリンVK レスタシス
テマゼパム アボネックス
バクロフェン センシパル
トレチノイン タルセバ
スルファメトキサゾール/Tri パタノール
テルビナフィンHCL ヤズ
メタドンHCl非注射薬 ロバザ
アミオダロン ミラペックス
ケトコナゾール局所薬 フォカリンXR
ヒドロキシクロロキン コソプト
巨大結晶ニトロフラントイン ザイボックス
トリアムシノロンアセトニドTop エプジコム
炭酸リチウム ヌバリング
テラゾシン アクティック
イトラコナゾール フォサマックプラスD
ヒドララジン アクトプラスメット
ブタルビタール/アセトアミノフェン/カフェイン ルミガン
ラベタロール リノコートアクア
フォシノプリルナトリウム ソロディン
シロスタゾール サロミド
モメタゾン局所薬 フューゼオン
ドキサゾシン アステリン
クリンダマイシン局所薬 ベンザクライン
メトクロプラミド レルパックス
メドロキシプロゲステロン注射薬 ビリアード
メゲストロール経口懸濁液 カソデックス
葉酸 ベガモックス
ゾスタバックス ベシケア
ニトログリセリン ヒューマログ混合75/25Pn
ビソプロロール/ヒドロクロロチアジド トリジビル
ポリエチレングリコール ブプロピオンSR
リン酸プレドニゾロンSd経口薬 ゼローダ
アザチオプリン サスティバ
カルシトリオール レビトラ
トラセミド エンドセット
グリピジド リスパダールコンスタ
ソタロール アグレノックス
ゾニサミド フミラ ペン型
ヒドロモルフォンHCl カディアン
塩化カリウム ディフリン
オキスカルバゼピン カタプレス-TTS
ジルチアゼムSR アルファガンP
硫酸アルブテロール/イプラトロピウム タシオネックス
メトロニダゾールタブ ジルテック シロップ
カベルゴリン マクサルト
シクロスポリン ゾロフト
エストラジオール経口薬 プリロセック
メトカルバモール シプロデックス耳用薬
タモキシフェン テモダール
プロメタジン/コデイン トブラデックス
ウルソジオール ジルテックD
メルカプトプリン ウェルコール
リバビリン マクサルトMLT
ファモチジン アズマネックス
フォスロ アタカンド
インドメタシンSR クマジン錠
ラモトリジン ドボネックス
セファドロキシル クロルコン
イプラトロピウムBr吸入液 ペガシス
フルボキサミン ウルトラムER
メチルフェニデート ベタセロン
メトラゾン ゾビラックス局所薬
マイクロジェスティンFe 1/20 トリネッサ
硫酸デキストロアンフェタミン パルモザイム
ジルチアゼムER ニューポジェン
Clindesse フムリンN
酢酸フレカイニド ミカルディスHCT
メトロニダゾールTop オルソエブラ
マイクロジェスティンFe 1/20 アレグラD 12時間用
エボクリン フェントラ
プリミドン エナブレックス
フルオシノニド ファムビル
テルコナゾール アビンザ
カルビドパ/レボドパER プレンプロ
レフルノミド コレグCR
ミドドリンHCl マリノール
対象となる特定の化合物には、
米国特許第５８８０１６１号、第５８７７２０６号、第５７８６３４４号、第５７
６００４１号、第５７５３６６８号、第５６９８５２９号、第５６８４００４号、第５６
６５７１５号、第５６５４４８４号、第５６２４９２４号、第５６１８８１３号、第５６
１０２９２号、第５５９７８３１号、第５５３００２６号、第５５２５６３３号、第５５
２５６０６号、第５５１２６７８号、第５５０８２７７号、第５４６３１８１号、第５４
０９８９３号、第５３５８９５２号、第５３１８９６５号、第５２２３５０３号、第５２
１４０６８号、第５１９６４２４号、第５１０９０２４号、第５１０６９９６号、第５１
０１０７２号、第５０７７４０４号、第５０７１８４８号、第５０６６４９３号、第５０
１９３９０号、第４９９６２２９号、第４９９６２０６号、第４９７０３１８号、第４９
６８８００号、第４９６２１１４号、第４９２７８２８号、第４８９２８８７号、第４８
８９８５９号、第４８８６７９０号、第４８８２３３４号、第４８８２３３３号、第４８
７１７４６号、第４８６３９５５号、第４８４９５６３号、第４８４５２１６号、第４８
３３１４５号、第４８２４９５５号、第４７８５０８５号、第４７６９２５号、第４６８
４７４７号、第４６１８６８５号、第４６１１０６６号、第４５５０１８７号、第４５５
０１８６号、第４５４４５０１号、第４５４１９５６号、第４５３２３２７号、第４４９
０５４０号、第４３９９２８３号、第４３９１９８２号、第４３８３９９４号、第４２９
４７６３号、第４２８３３９４号、第４２４６４１１号、第４２１４０８９号、第４１５
０２３１号、第４１４７７９８号、第４０５６６７３号、第４０２９６６１号、第４０１
２４４８号、に開示されているような抗悪性腫瘍剤；
米国特許第５１９２７９９号、第５０３６０７０号、第４７７８８００号、第４７
５３９５１号、第４５９０１８０号、第４６９０９３０号、第４６４５７７３号、第４４
２７６９４号、第４４２４２０２号、第４４４０７８１号、第５６８６４８２号、第５４
７８８２８号、第５４６１０６２号、第５３８７５９３号、第５３８７５８６号、第５２
５６６６４号、第５１９２７９９号、第５１２０７３３号、第５０３６０７０号、第４９
７７１６７号、第４９０４６６３号、第４７８８１８８号、第４７７８８００号、第４７
５３９５１号、第４６９０９３０号、第４６４５７７３号、第４６３１２８５号、第４６
１７３１４号、第４６１３６００号、第４５９０１８０号、第４５６０６８４号、第４５
４８９３８号、第４５２９７２７号、第４４５９３０６号、第４４４３４５１号、第４４
４０７８１号、第４４２７６９４号、第４４２４２０２号、第４３９７８５３号、第４３
５８４５１号、第４３２４７８７号、第４３１４０８１号、第４３１３８９６号、第４２
９４８２８号、第４２７７４７６号、第４２６７３２８号、第４２６４４９９号、第４２
３１９３０号、第４１９４００９号、第４１８８３８８号、第４１４８７９６号、第４１
２８７１７号、第４０６２８５８号、第４０３１２２６号、第４０２００７２号、第４０
１８８９５号、第４０１８７７９号、第４０１３６７２号、第３９９４８９８号、第３９
６８１２５号、第３９３９１５２号、第３９２８３５６号、第３８８０８３４号、第３６
６８２１０号、に開示されているような精神薬理／向精神剤；
米国特許第４９６６９６７号、第５６６１１２９号、第５５５２４１１号、第５３
３２７３７号、第５３８９６７５号、第５１９８４４９号、第５０７９２４７号、第４９
６６９６７号、第４８７４７６０号、第４９５４５２６号、第５０５１４２３号、第４８
８８３３５号、第４８５３３９１号、第４９０６６３４号、第４７７５７５７号、第４７
２７０７２号、第４５４２１６０号、第４５２２９４９号、第４５２４１５１号、第４５
２５４７９号、第４４７４８０４号、第４５２００２６号、第４５２００２６号、第５８
６９４７８号、第５８５９２３９号、第５８３７７０２号、第５８０７８８９号、第５７
３１３２２号、第５７２６１７１号、第５７２３４５７号、第５７０５５２３号、第５６
９６１１１号、第５６９１３３２号、第５６７９６７２号、第５６６１１２９号、第５６
５４２９４号、第５６４６２７６号、第５６３７５８６号、第５６３１２５１号、第５６
１２３７０号、第５６１２３２３号、第５５７４０３７号、第５５６３１７０号、第５５
５２４１１号、第５５５２３９７号、第５５４７９６６号、第５４８２９２５号、第５４
５７１１８号、第５４１４０１７号、第５４１４０１３号、第５４０１７５８号、第５３
９３７７１号、第５３６２９０２号、第５３３２７３７号、第５３１０７３１号、第５２
６０４４４号、第５２２３５１６号、第５２１７９５８号、第５２０８２４５号、第５２
０２３３０号、第５１９８４４９号、第５１８９０３６号、第５１８５３６２号、第５１
４００３１号、第５１２８３４９号、第５１１６８６１号、第５０７９２４７号、第５０
７００９９号、第５０６１８１３号、第５０５５４６６号、第５０５１４２３号、第５０
３６０６５号、第５０２６７１２号、第５０１１９３１号、第５００６５４２号、第４９
８１８４３号、第４９７７１４４号、第４９７１９８４号、第４９６６９６７号、第４９
５９３８３号、第４９５４５２６号、第４９５２６９２号、第４９３９１３７号、第４９
０６６３４号、第４８８９８６６号、第４８８８３３５号、第４８８３８７２号、第４８
８３８１１号、第４８４７３７９号、第４８３５１５７号、第４８２４８３１号、第４７
８０５３８号、第４７７５７５７号、第４７７４２３９号、第４７７１０４７号、第４７
６９３７１号、第４７６７７５６号、第４７６２８３７号、第４７５３９４６号、第４７
５２６１６号、第４７４９７１５号、第４７３８９７８号、第４７３５９６２号、第４７
３４４２６号、第４７３４４２５号、第４７３４４２４号、第４７３００５２号、第４７
２７０７２号、第４７２１７９６号、第４７０７５５０号、第４７０４３８２号、第４７
０３１２０号、第４６８１９７０号、第４６８１８８２号、第４６７０５６０号、第４６
７０４５３号、第４６６８７８７号、第４６６３３３７号、第４６６３３３６号、第４６
６１５０６号、第４６５６２６７号、第４６５６１８５号、第４６５４３５７号、第４６
５４３５６号、第４６５４３５５号、第４６５４３３５号、第４６５２５７８号、第４６
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９８２１０号、第３８９７４４２号、第３８９７４４１号、第３８８６１５７号、第３８
８３５４０号、第３８７３７１５号、第３８６７３８３号、第３８７３７１５号、第３８
６７３８３号、第３６９１２１６号、第３６２４１２６号、に開示されているような心血
管剤；
米国特許第５９０２５９４号、第５８７４４７６号、第５８７４４３６号、第５８
５９０２７号、第５８５６３２０号、第５８５４２４２号、第５８１１０９１号、第５７
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８３１６０号、第３７６４６７６号、第３７６４６７７号、に開示されているような抗菌
薬；
米国特許第５８７２１０９号、第５８３７７３５号、第５８２７８３７号、第５８
２１２５０号、第５８１４６４８号、第５７８００２６号、第５７７６９４６号、第５７
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０３４９１８号、第５３９３７５６号、第５３８０７３８号、第５３７６６７０号、第５
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９１２１４号、第３６７８１６９号、第３６２４２１６号、に開示されているような抗炎
症剤；
米国特許第４４５０１５９号、第４４５０１５９号、第５９０５０８５号、第５８
８３１１９号、第５８８０２８０号、第５８７７１８４号、第５８７４５９４号、第５８
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００２７５号、第３７５９９２１号、に開示されているような免疫抑制剤；
米国特許第５２９２７３６号、第５６８８８２５号、第５５５４７８９号、第５４
５５２３０号、第５２９２７３６号、第５２９８５２２号、第５２１６１６５号、第５４
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４７８７２号、第４１３３８１９号、第４１２４７１３号、第４１１７０１２号、第４０
６４２７２号、第４０２２８３６号、第３９６６９４４号、に開示されているような鎮痛
剤；
米国特許第５２１９８７２号、第５２１９８７３号、第５０７３５６０号、第５０
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８２０７１号、第４７４５１２３号、第４７１０５０８号、に開示されているような、コ
リン作動薬；
米国特許第５０９１５２８号、第５０９１５２８号、第４８３５１５７号、第５７
０８０１５号、第５５９４０２７号、第５５８０８９２号、第５５７６３３２号、第５５
１０３７６号、第５４８２９６１号、第５３３４６０１号、第５２０２３４７号、第５１
３５９２６号、第５１１６８６７号、第５０９１５２８号、第５０１７６１８号、第４８
３５１５７号、第４８２９０８６号、第４５７９８６７号、第４５６８６７９号、第４４
６９６９０号、第４３９５５５９号、第４３８１３０９号、第４３６３８０８号、第４３
４３８００号、第４３２９２８９号、第４３１４９４３号、第４３１１７０８号、第４３
０４７２１号、第４２９６１１７号、第４２８５８７３号、第４２８１１８９号、第４２
７８６０８号、第４２４７７１０号、第４１４５５５０号、第４１４５４２５号、第４１
３９５３５号、第４０８２８４３号、第４０１１３２１号、第４００１４２１号、第３９
８２０１０号、第３９４０４０７号、第３８５２４６８号、第３８３２４７０号、に開示
されているような、アドレナリン作動薬；
米国特許第５８７４４７９号、第５８６３９３８号、第５８５６３６４号、第５７
７０６１２号、第５７０２６８８号、第５６７４９１２号、第５６６３２０８号、第５６
５８９５７号、第５６５２２７４号、第５６４８３８０号、第５６４６１９０号、第５６
４１８１４号、第５６３３２８５号、第５６１４５６１号、第５６０２１８３号、第４９
２３８９２号、第４７８２０５８号、第４３９３２１０号、第４１８０５８３号、第３９
６５２５７号、第３９４６０２２号、第３９３１１９７号、に開示されているような抗ヒ
スタミン剤；
米国特許第５８６３５３８号、第５８５５９０７号、第５８５５８６６号、第５７
８０５９２号、第５７７６４２７号、第５６５１９８７号、第５３４６８８７号、第５２
５６４０８号、第５２５２３１９号、第５２０９９２６号、第４９９６３３５号、第４９
２７８０７号、第４９１０１９２号、第４７１０４９５号、第４０４９８０５号、第４０
０４００５号、第３６７００７９号、第３６０８０７６号、第５８９２０２８号、第５８
８８９９５号、第５８８３０８７号、第５８８０１１５号、第５８６９４７５号、第５８
６６５５８号、第５８６１３９０号、第５８６１３８８号、第５８５４２３５号、第５８
３７６９８号、第５８３４４５２号、第５８３０８８６号、第５７９２７５８号、第５７
９２７５７号、第５７６３３６１号、第５７４４４６２号、第５７４１７８７号、第５７
４１７８６号、第５７３３８９９号、第５７３１３４５号、第５７２３６３８号、第５７
２１２２６号、第５７１２２６４号、第５７１２２６３号、第５７１０１４４号、第５７
０７９８４号、第５７０５４９４号、第５７００７９３号、第５６９８７２０号、第５６
９８５４５号、第５６９６１０６号、第５６７７２９３号、第５６７４８６１号、第５６
６１１４１号、第５６５６６２１号、第５６４６１３６号、第５６３７６９１号、第５６
１６５７４号、第５６１４５１４号、第５６０４２１５号、第５６０４２１３号、第５５
９９８０７号、第５５８５４８２号、第５５６５５８８号、第５５６３２５９号、第５５
６３１３１号、第５５６１１２４号、第５５５６８４５号、第５５４７９４９号、第５５
３６７１４号、第５５２７８０６号、第５５０６３５４号、第５５０６２２１号、第５４
９４９０７号、第５４９１１３６号、第５４７８９５６号、第５４２６１７９号、第５４
２２２６２号、第５３９１７７６号、第５３８２６６１号、第５３８０８４１号、第５３
８０８４０号、第５３８０８３９号、第５３７３０９５号、第５３７１０７８号、第５３
５２８０９号、第５３４４８２７号、第５３４４８２６号、第５３３８８３７号、第５３
３６６８６号、第５２９２９０６号、第５２９２８７８号、第５２８１５８７号、第５２
７２１４０号、第５２４４８８６号、第５２３６９１２号、第５２３２９１５号、第５２
１９８７９号、第５２１８１０９号、第５２１５９７２号、第５２１２１６６号、第５２
０６４１５号、第５１９４６０２号、第５１６６２０１号、第５１６６０５５号、第５１
２６４８８号、第５１１６８２９号、第５１０８９９６号、第５０９９０３７号、第５０
９６８９２号、第５０９３５０２号、第５０８６０４７号、第５０８４４５０号、第５０
８２８３５号、第５０８１１１４号、第５０５３４０４号、第５０４１４３３号、第５０
４１４３２号、第５０３４５４８号、第５０３２５８６号、第５０２６８８２号、第４９
９６３３５号、第４９７５５３７号、第４９７０２０５号、第４９５４４４６号、第４９
５０４２８号、第４９４６８３４号、第４９３７２３７号、第４９２１８４６号、第４９
２００９９号、第４９１０２２６号、第４９００７２５号、第４８９２８６７号、第４８
８８３３６号、第４８８５２８０号、第４８８２３２２号、第４８８２３１９号、第４８
８２３１５号、第４８７４８５５号、第４８６８１６７号、第４８６５７６７号、第４８
６１８７５号、第４８６１７６５号、第４８６１７６３号、第４８４７０１４号、第４７
７４２３６号、第４７５３９３２号、第４７１１８５６号、第４７１０４９５号、第４７
０１４５０号、第４７０１４４９号、第４６８９４１０号、第４６８０２９０号、第４６
７０５５１号、第４６６４８５０号、第４６５９５１６号、第４６４７４１０号、第４６
３４６９５号、第４６３４６９３号、第４５８８５３０号、第４５６７０００号、第４５
６０５５７号、第４５５８０４１号、第４５５２８７１号、第４５５２８６８号、第４５
４１９５６号、第４５１９９４６号、第４５１５７８７号、第４５１２９８６号、第４５
０２９８９号、第４４９５１０２号、に開示されているようなステロイド剤も挙げられる
が、これに限定されず、これらの開示は、参照することにより本明細書に組み込まれる。
同じく関心があるのは、前述の化合物の類似体である。前述の活性物質の全てについて
、活性物質は、前述のように、薬剤として許容される塩として存在してもよい。
送達ビヒクル成分
本発明の送達組成物は、ヒト対象等の哺乳類対象の角質化した皮膚表面または粘膜表面
等の局所位置に活性物質を送達するために調合された、組成物である。角質化した皮膚表
面とは、対象の皮膚位置、すなわち、哺乳類本体の外側被覆または外皮を意味する。粘膜
表面とは、口腔内、鼻腔内等の粘膜表面を含む、対象の位置を意味する。
本発明の経皮送達製剤は、局所位置に送達するために調合されているので、該経皮送達
製剤は、該局所位置のために調合された該経皮送達製剤が該局所位置と生理学的に適合す
るように調合される。故に、標的の角質化した皮膚表面または粘膜表面と、該表面のため
に調合された送達組成物と接触した時に、該送達組成物は、もしあったとしても、局所塗
布には適さない送達組成物の使用を提供し得る実質的な生理学的反応を引き起こさない。
本発明の送達組成物は、送達ビヒクル成分に含まれる、ある量の活性物質−リン酸カル
シウム粒子複合体を含む。送達ビヒクル成分とは、活性物質−リン酸カルシウム粒子複合
体成分ではない送達組成物のその部分を指す。
本発明の送達組成物の送達ビヒクル成分は、所望に応じて様々であり得、所与の送達ビ
ヒクル成分の特定の原料は、特定の組成物の性質に少なくとも部分的に依存する。対象と
なる送達組成物には、ローション剤（スプレーローションを含む、外部塗布を意図した、
懸濁液または乳濁液の形態で不溶性物質を含有する液体）および水溶液等の液体製剤、ゲ
ル剤（ゼリー等の半固体材料を生成するように、分散層を分散媒と組み合わせたコロイド
）、クリーム（軟性固体または濃い液体）、ならびに軟膏（軟らかく油性の調製品）等の
半固体製剤、および局所パッチ等の固体製剤が挙げられる。このように、対象となる送達
ビヒクル成分には、水中油（Ｏ／Ｗ）および油中水（Ｗ／Ｏ）型の乳状液、牛乳調製品、
ローション剤、クリーム、軟膏、ゲル、血清、粉末、マスク、パック、スプレー、エアロ
ゾル、またはスティックが挙げられるが、これに限定されない。
ローション剤
ローション剤は、液体組成物であり、その粘度は、回転粘度計を使用して測定した時に
、１０，０００ｃＰ以下等の、５０，０００ｃＰ以下であり、該回転粘度計は、２５℃の
温度での粘度測定プロトコルにおいて、試料の中に浸漬した円筒ロータの回転トルクを測
定することによって粘度を測定し、これは、ＪＩＳ Ｋ ７１１７：Ｔｅｓｔｉｎｇ Ｍ
ｅｔｈｏｄｓ Ｆｏｒ Ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ Ｗｉｔｈ Ａ Ｒｏｔａｔｉｏｎａｌ Ｖ
ｉｓｃｏｍｅｔｅｒ Ｏｆ Ｒｅｓｉｎｓ Ｉｎ Ｔｈｅ Ｌｉｑｕｉｄ、またはＡＳＴ
Ｍ Ｄ ２１９６−８６：Ｔｅｓｔ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｒｈｅｏｌｏｇｉｃａｌ
Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｎ Ｎｏｎ−Ｎｅｗｔｏｎｉａｎ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ｂ
ｙ Ｒｏｔａｔｉｏｎａｌ（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ） Ｖｉｓｃｏｍｅｔｅｒに記載され
ている。
対象となるローション剤送達ビヒクル成分は、多数の異なる原料を含み得、該原料には
、水、皮膚軟化剤、天然油、シリコーン油、増粘剤または粘度修飾剤、合成または天然エ
ステル、脂肪酸、アルコール、湿潤剤、乳化剤、防腐系、着色剤、芳香剤等が挙げられる
が、これに限定されない。これらの材料の量は、所望に応じて組成物の０．１〜５０重量
％等、１〜２０重量％を含む、０．００１〜９９重量％の範囲であってもよい。
皮膚軟化剤は、皮膚の中の脂質および天然油を置換または増す、化合物である。皮膚軟
化剤という用語は、本明細書で使用される場合、従来の脂質材料（例えば、脂肪、蝋、お
よび他の不水溶性材料）、極性脂質（例えば、それらをより水溶性にするように修飾され
た脂質材料）、シリコーン、および炭化水素を含むことを意図している。対象となる皮膚
軟化剤には、アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソ
プロピル、パルミチン酸エチルヘキシル、ネオペンタン酸イソデシル、Ｃ12-15安息香酸
アルコール、マレイン酸ジエチルヘキシル、ＰＰＧ−１４ブチルエーテル、プロピオン酸
ＰＰＧ−２ミリスチル、リシノレイン酸セチル、ステアリン酸コレステロール、イソステ
アリン酸コレステロール、酢酸コレステロール、ホホバ油、カカオバター、シアバター、
ラノリン、およびラノリンエステルが挙げられるが、これに限定されない。
シリコーン油は、揮発性および不揮発性の種類に分けられ得る。「揮発性」という用語
は、本明細書で使用される場合、周囲温度において測定可能な蒸気圧を有する材料を指す
。対象となる揮発性シリコーン油には、４個〜５個等、３個〜９個のシリコン原子を含有
する、環状または直鎖状のポリジメチルシロキサンが挙げられるが、これに限定されない
。直鎖状の揮発性シリコーン材料は、２５℃で５センチストーク以下の粘度を有し得る一
方で、環状の材料は、１０センチストーク以下の粘度を有し得る。対象となる不揮発性の
シリコーン油には、ポリアルキルシロキサン、ポリアルキルアリールシロキサン、および
ポリエーテルシロキサンコポリマーが挙げられるが、これに限定されない。対象となる本
質的に不揮発性のポリアルキルシロキサンには、例えば、２５℃で５〜１００，０００セ
ンチストークの粘度を伴うポリジメチルシロキサンが挙げられる。
適切なエステル類には、パルミチン酸イソプロピル、イソステアリン酸イソプロピル、
イソナノン酸イソノニル、ミリスチン酸オレイル、ステアリン酸オレイルおよびオレイン
酸オレイル等の、１０個〜２０個の炭素原子を有する脂肪酸のアルケニルまたはアルキル
エステル、；エトキシル化脂肪アルコールの脂肪酸エステル等の、エーテル−エステル；
多価アルコールエステル；エチレングリコールモノおよびジ脂肪酸エステル；ジエチレン
グリコールモノおよびジ脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール（２００−６０００）
モノおよびジ脂肪酸エステル；ポリプロピレングリコール２０００モノオレエート、モノ
ステアリン酸ポリプロピレングリコール２０００、モノステアリン酸エトキシル化プロピ
レングリコール等の、プロピレングリコールモノおよびジ脂肪酸エステル；グリセリルモ
ノおよびジ脂肪酸エステル；モノステアリン酸エトキシル化グリセリル、モノステアリン
酸１，３−ブチレングリコール、ジステアリン酸１，３−ブチレングリコール等の、ポリ
グリセリンポリ−脂肪酸エステル；ポリオキシエチレン多価アルコール脂肪酸エステル；
ソルビタン脂肪酸エステル；およびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、とい
った、十分な多価アルコールエステル；また、蜜蝋、鯨蝋、ミリスチン酸ミリスチル、ス
テアリン酸ステアリル等の、蝋エステル；大豆ステロールおよびコレステロール脂肪酸エ
ステルがその例である、ステロールエステルが挙げられるが、これに限定されない。これ
らの化合物の植物源および動物源が使用されてもよい。そのような油の例には、ヒマシ油
、ラノリン油、Ｃ10-18トリグリセリド、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、スイ
ートアーモンド油、アプリコット実油、胡麻油、アマナズナ油、タマヌ種油、ヤシ油、コ
ーン油、綿実油、アマニ油、インク油、オリーブ油、パーム油、イリッペ脂、ナタネ油、
大豆油、ブドウ種油、ヒマワリ種油、クルミ油等が挙げられるが、これに限定されない。
また、例えばグリセリン等のポリオールのモノ、ジ、またはトリエステルといった、修飾
された天然脂肪または油である脂肪酸モノ、ジ、およびトリグリセリド等の、合成または
半合成グリセリルエステルも適切である。一例において、脂肪（Ｃ12-22）カルボン酸は
、１つまたは複数の繰り返しグリセリル基、ステアリン酸グリセリル、ジイソステアリン
酸ジグリセリル、イソステアリン酸ポリグリセリル−３、イソステアリン酸ポリグリセリ
ル−４、リシノール酸ポリグリセリル−６、ジオレイン酸グリセリル、ジイソステアリン
酸グリセリル、テトライソステアリン酸グリセリル、トリオクタン酸グリセリル、ジステ
アリン酸ジグリセリル、リノール酸グリセリル、ミリスチン酸グリセリル、イソステアリ
ン酸グリセリル、ＰＥＧヒマシ油、ＰＥＧオレイン酸グリセリル、ＰＥＧステアリン酸グ
リセリル、ＰＥＧ牛脂脂肪酸グリセリルと反応する。
対象となる脂肪酸には、ペラルゴン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ス
テアリン酸、イソステアリン酸、ヒドロキシステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リ
シノール酸、アラキン酸、ベヘン酸、およびエルカ酸等の、１０個〜３０個の炭素原子を
有するものが挙げられるが、これに限定されない。
多価アルコール型の湿潤剤は、組成物にも使用され、多価アルコールの例には、プロピ
レングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレング
リコール、およびその誘導体、ソルビトール、ヒドロキシプロピルソルビトール、ヘキシ
レングリコール、１，３−ブチレングリコール、１，２，６−ヘキサントリオール、エト
キシル化グリセロール、プロポキシル化グリセロール、およびその混合物を含む、グリセ
ロール（別名、グリセリン）、ポリアルキレングリコール、アルキレンポリオール、およ
びそれらの誘導体が挙げられるが、これに限定されない。同じく関心があるのは、糖類で
あり、例えば、ブドウ糖、フルクトース、蜂蜜、水素化蜂蜜、イノシトール、マルトース
、マンニトール、マルチトール、ソルビトール、スクロース、キシリトール、キシロース
等である。存在する時には、湿潤剤の量は、約０．００５〜２０％等、約０．１〜１５％
を含む、０．００１〜２５％の範囲であってもよく、いくつかの事例において、湿潤剤の
量は、組成物の１〜１５重量％等、０．５〜３０重量％の範囲である。
乳化剤は、ビヒクル組成物の中に存在し得る。存在する時には、乳化剤の総濃度は、組
成物全体の１〜２０重量％等、１〜５重量％を含む、０．０１〜４０重量％の範囲であり
得る。対象となる乳化剤には、陰イオン性、非イオン性、陽イオン性、および両性の活性
物質が挙げられるが、これに限定されない。対象となる非イオン界面活性物質には、疎水
物質１モルあたり約２〜約１００モルの酸化エチレンまたは酸化プロピレンで凝縮させた
、疎水性Ｃ10−Ｃ20脂肪アルコールまたは脂肪酸；２〜２０モルのアルキレンオキサイド
で凝縮させた、Ｃ2−Ｃ10アルキルフェノール；エチレングリコールのモノおよびジ脂肪
酸エステル；脂肪酸モノグリセリド；ソルビタン、モノおよびジＣ8−Ｃ2０脂肪酸；およ
びポリオキシエチレンソルビタン、ならびにそれらの組み合わせを伴うものが挙げられる
。アルキルポリヒドロキシ脂肪酸アミド、および糖類脂肪アミド（例えば、メチルグルコ
ンアミド）は、同じく関心がある非イオン乳化剤である。対象となる陰イオン性乳化剤に
は、石鹸、硫酸およびスルホン酸アルキルエーテル、硫酸およびスルホン酸アルキル、ス
ルホン酸アルキルベンゼン、スルホコハク酸アルキルおよびジアルキル、Ｃ8−Ｃ20イセ
チオン酸アシル、Ｃ8−Ｃ20リン酸アルキルエーテル、カルボン酸アルキルエーテル、お
よびそれらの組み合わせが挙げられる。
所望に応じて、例えば潜在的に有害な微生物の成長から保護するために、防腐剤を組成
物の中に含むことができる。対象となる防腐剤には、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、ヒダント
イン誘導体、プロピオン酸塩、および種々の第４級アンモニウム化合物のアルキルエステ
ルが挙げられる。特定の対象となる防腐剤には、ブチルカルバミン酸ヨウ化プロピニル、
フェノキシエタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、イミダゾリジニル尿素、デ
ヒドロ酢酸ナトリウム、ベンジルアルコール、ベンジルヘミホルマール、ベンジルパラベ
ン、５−ブロモ−５−ニトロ−１，３−ジオキサン、２−ブロモ−２−ニトロプロパン−
１，３−ジオール、カプリリルグリコール、エチルヘキシルグリセリン、フェノキシエタ
ノールソルビン酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、エチルパラベン、ブチルパラベ
ン、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、エチレンジアミン４酢酸のジナトリウム
塩、クロロキシレノール、ＤＭＤＭヒダントイン、カルバミン酸３−ヨード−２−プロピ
ルブチル、グルコン酸クロルヘキシジンジ、フェノキシエタノール、ジアゾリジニル尿素
、ビグアナイド系誘導体、安息香酸カルシウム、プロピオン酸カルシウム、カプリリルグ
リコール、ビグアナイド系誘導体、キャプタン、２酢酸クロルヘキシジン、グルコン酸ク
ロルヘキシジン、２塩酸クロルヘキシジン、クロロアセトアミド、クロロブタノール、ｐ
−クロロ−ｍ−クレゾール、クロロフェン、クロロチモール、クロロキシレノール、ｍ−
クレゾール、ｏ−クレゾール、ＤＥＤＭヒダントイン、ラウリン酸ＤＥＤＭヒダントイン
ジ、デヒドロ酢酸、ジアゾリジニル尿素、ジイセチオン酸ジブロモプロパミジン、ＤＭＤ
Ｍヒダントイン等が挙げられるが、これに限定されない。存在する時には、防腐剤は、組
成物の約０．０１〜約１０重量％の範囲の量で送達組成物の中に存在し得る。
増粘剤または粘度修飾剤を、送達組成物に含んでもよい。対象となる増粘剤には、デン
プン、天然／合成ゴム、およびセルロース誘導体等の多糖類が挙げられるが、これに限定
されない。対象となるデンプンは、オクテニルコハク酸デンプンアルミニウム等の化学的
に修飾されたデンプンが挙げられるが、これに限定されない。対象となるゴムには、キサ
ンタン、スクレロチウム、ペクチン、カラヤ、アラビック、寒天、グアー、カラゲナン、
アルギン酸塩、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これに限定されない。適切な
セルロース誘導体には、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、エチルセルロース、およびナトリウムカルボキシメチルセルロースが挙げられる
が、これに限定されない。合成ポリマーは、有効な増粘剤のさらなる種別である。この分
類には、カルボマー等の架橋ポリアクリレート、およびセピゲル（登録商標）３０５等の
ポリアクリルアミドが挙げられる。存在する時には、増粘剤の量は、０．１〜２重量％等
、０．２〜０．５重量％を含む、０．００１〜５重量％の範囲であり得る。
いくつかの事例では、例えば、動物、野菜、または鉱物蝋等の１つまたは複数の天然ま
たは合成蝋といった、天然または合成有機蝋が存在し得る。いくつかの事例において、そ
のような蝋は、３０〜１００℃等、３５〜７５℃を含む、２０〜１５０℃の範囲の融点を
有する。そのような蝋の例には、ポリエチレンまたは合成蝋等の蝋；または、ヤマモモ、
キャンデリア、オゾケライト、アカシア、蜜蝋、セレシン、セチルエステル、花蝋、柑橘
蝋、カルナウバ蝋、ホホバ蝋、漆蝋、ポリエチレン、微結晶、米糠、ラノリン蝋、ミンク
、モンタン、ヤマモモ、オウリキュリ、オゾケライト、パーム核蝋、パラフィン、アボカ
ド蝋、リンゴ蝋、セラック蝋、サルビア蝋、廃穀物蝋、ブドウ蝋、およびＰＥＧ６−２０
蜜蝋またはＰＥＧ−１２カルナウバ蝋等のそのポリアルキレングリコール誘導体等の種々
の木蝋；または、ヒドロキシステアリン酸（例えば、１２−ヒドロキシステアリン酸）、
トリステアリン、およびトリベヘニン等の、そのエステルを含む、脂肪酸または脂肪アル
コールが挙げられる。同じく関心があるのは、アクロコミアアクレアタ種バター、アーモ
ンドバター、アロエバター、アプリコット殻バター、アルガンバター、アッタレアマリパ
種バター、アボカドバター、ババスーヤシバター、バクリバター、バグラソフトバター、
バオバブソフトバター、バッシアブチラセア種バター、バシアラチフォリア種バター、ク
ロフサスグリ種バター、ブラジルナッツバター、カメリナバター、ツバキバター、キャン
デリアバター、カルナババター、カルポットロシェブラジリエンシス種バター、カモミー
ルバター、カカオバター、ココナッツバター、コーヒーバター、綿ソフトバター、クラン
ベリーバター、クプアスバター、ブドウ種バター、へーゼルナッツバター、麻の実バター
、トクサバター、イリッペ脂、Ｉｒｖｉｎｇｉａ Ｇａｂｏｎｅｎｓｉｓ殻バター、ホホ
ババター、カリテバター、コクムバター、ククイバター、ラベンダーバター、レモンバタ
ー、ライムバター、マカダミアバター、マンゴーバター、Ｍａｒｕｌａバター、Ｍｏｎｏ
ｉバター、モーラーバター、Ｍｕｃａｊａバター、ムルムルバター、Ｏｌｅａバター、オ
リーブバター、オレンジバター、パーム油、パッションバター、Ｐｈｕｌｗａｒａバター
、ピスタチオバター、ザクロバター、カボチャバター、キイチゴバター、米バター、サル
バター、Ｓａｐｕｃａｉｎｈａバター、Ｓｅａｓａｍｅバター、シアバター、大豆バター
、Ｔａｍａｎｕバター、ヒマワリ種バター、スイートアーモンドバター、タンジェリンバ
ター、ツクマ種バター、Ｕｃｕｕｂａバター、および麦芽バターである。
着色剤、芳香剤、および研磨材も、送達組成物に含んでもよい。これらの物質のそれぞ
れは、０．１〜３重量％等、０．０５〜５重量％の範囲であり得る。対象となる着色剤に
は、必要に応じて表面処理された二酸化マンガン（色指数で体系化され、参照番号ＣＩ７
７，８９１）、マンガンバイオレット（ＣＩ７７，７４２）、群青（ＣＩ７７，００７）
、酸化クロム（ＣＩ７７，２８８）、水和酸化クロム（ＣＩ７７，２８９）、フェリック
ブルー（ＣＩ７７，５１０）、酸化亜鉛、二酸化ジルコニウムが挙げられる。特定の対象
となる着色剤には、Ｄ＆Ｃ赤色１９号（ＣＩ４５，１７０）、Ｄ＆Ｃ赤色９号（ＣＩ１５
，５８５）、Ｄ＆Ｃ赤色２１号（ＣＩ４５，３８０）、Ｄ＆Ｃ橙色４号（ＣＩ１５，５１
０）、Ｄ＆Ｃ橙色５号（ＣＩ４５，３７０）、Ｄ＆Ｃ赤色２７号（ＣＩ４５，４１０）、
Ｄ＆Ｃ赤色１３号（ＣＩ１５，６３０）、Ｄ＆Ｃ赤色７号（ＣＩ１５，８５０：１）、Ｄ
＆Ｃ赤色６号（ＣＩ１５，８５０：２）、Ｄ＆Ｃ黄色５号（ＣＩ１９，１４０）、Ｄ＆Ｃ
赤色３６号（ＣＩ１２，０８５）、Ｄ＆Ｃ橙色１０号（ＣＩ４５，４２５）、Ｄ＆Ｃ黄色
６号（ＣＩ１５，９８５）、Ｄ＆Ｃ赤色３０号（ＣＩ７３，３６０）、Ｄ＆Ｃ赤色３号（
ＣＩ４５，４３０）、カーボンブラック（ＣＩ７７，２６６）、コチニールカルミンレー
キ（ＣＩ７５，４７０）、天然または合成メラニン、およびアルミニウムレーキが挙げら
れる。
対象となる芳香剤には、
アビエスアルバ葉油、アセトアルデヒド、アセトアニリド、酢酸、アキルレアミルレフォ
リウム油、アクティニディアキネンシス（キウイ）果実水、アジピン酸、エイガー、変性
アルコール、アルギン、アロエバルバデンシス葉、酢酸アミル、安息香酸アミル、アミル
シンナマール、アネトール、アニスアルコール、アンテミスノビリス花水、ベンズアルデ
ヒド、ベンジルアルコール、ベトゥラアルバ油、ボスウェリアセラータ油、酢酸ブチル、
乳酸ブチル、カレンデュラオフィキナリス花油、カメリアシネンシス葉水、樟脳、カプサ
イシン、セドロール、シンナマル、シトラール、シトロネロール、シトラスアウランチフ
ォリア（ライム）油、シトラスアウランチウムドゥルシス（オレンジ）油、シトラスグラ
ンディス（グレープフルーツ）油、シトラスタンジェリナ（タンジェリン）果皮油、クマ
リン、ジアセトンアルコール、ケイ皮酸エチル、エチルエーテル、ユーカリプタスカリョ
フィルス（クローブ）花油、ファルネソール、ガーデニアフロリダ油、ゼラニウムマクラ
ツム油、ヘキシルシンナマル、水素化ロージン、イルリキウムウェルム（アニス）油、酢
酸イソアミル、シダーウッドテキサス油、ゲッケイジュ油、ラワンデュラアングスティフ
ォリア（ラベンダー）油、メラレウカアルテルニフォリア（チャノキ）葉油、メリッサオ
フィキナリス葉油、メンタピペリタ（ペパーミント）油、メントール、２−ナフトール、
オリガヌムマヨラナ葉油、パナックスジンセング根抽出物、ペラルゴン酸、ペラルゴニウ
ムグラウェオレンス花油、ピヌスシルウェストリスコーン油、プルナスアルメニアカ（ア
プリコット）殻油、ローザカニーナ花油、ロスマリヌスオフィキナリス（ローズマリー）
葉油、サンタラムアルバム（ビャクダン）油、タイムブルガリス（タイム）油、バニリン
、ヴィティスヴィニフェラ（ブドウ）葉油、ズィンギベルオフィキナレ（ショウガ）根油
が挙げられる。
半固体送達組成物
同じく関心があるのは、ゲル、クリーム、および軟膏等の半固体送達組成物である。そ
のような組成物は、（活性物質−リン酸カルシウム粒子複合体に加えて）水、水溶性ポリ
マー、防腐剤、アルコール、多価アルコール乳化剤、湿潤剤、蝋、溶媒、増粘剤、可塑剤
、ｐＨ調節剤、水分保持剤等の混合物であってもよい。さらに、そのような組成物は、芳
香剤、色素、乳化剤、緩衝剤、抗生剤、安定剤等の、他の生理学的に許容される賦形剤ま
たは他の少量の添加剤を含有してもよい。これらの種類の化合物の例は、上記に提供され
ている。
局所パッチ
同じく関心があるのは、局所パッチ製剤等の固体製剤である。局所パッチ製剤は、大き
く異なり得る。局所パッチ製剤は、活性物質層、支持体、および剥離ライナーを含んでも
よい。活性物質層は、ある量の活性物質−粒子複合体を基材の中に含んでもよく、該基材
は、感圧性ゴムおよびアクリル酸等の接着剤、ヒドロゲル、生理学的に許容される賦形剤
、または芳香剤、色素、乳化剤、緩衝剤、抗生剤、安定剤等の他の少量の添加剤のうちの
１つまたは複数を含んでもよい。支持体は、人体の動きに合わせることが可能である可撓
性材料でできていてもよく、例えば、プラスチックフィルム、種々の不織布、織布、スパ
ンデックス等が挙げられる。種々の不活性被覆剤が用いられてもよく、以下に説明する絆
創膏に使用してもよい種々の材料を含む。代替として、不織布または織布被覆剤が用いら
れてもよく、特に、熱および蒸気の輸送を可能にするエラストマー被覆剤であってもよい
。これらの被覆剤は、疼痛部位を冷却することを可能にし、これは、より良好な快適性を
提供する一方で、ゲルの機械的な除去から保護する。剥離ライナーは、あらゆる好都合な
材料でできていてもよく、代表的な剥離フィルムには、ポリエステル、ＰＥＴ、またはＰ
Ｐ等が挙げられる。
エアロゾル組成物
同じく関心があるのは、吸入を介して投与されるエアロゾル組成物製剤である。これら
のエアロゾル製剤は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素等の圧縮可能な噴射剤
内に入れることができる。該エアロゾル製剤はまた、吸入器または噴霧器等で使用する非
加圧調製品のために調合されてもよい。いくつかの実施形態において、製剤は、噴射剤中
に懸濁または分散させた活性物質結合粒子、または噴射剤と溶媒とを含む、粉末エアロゾ
ル製剤である。噴射剤は、製剤の所望の蒸気圧および安定性を提供するように選択される
、液化クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）の混合物であってもよい。噴射剤１１、１２、
および１１４は、吸入投与のためのエアロゾル製剤で最も広く使用されている噴射剤であ
る。他の一般に使用される噴射剤には、噴射剤１１３、１４２ｂ、１５２ａ、１２４、お
よびジメチルエーテルが挙げられる。化合物１，１，１，２−テトラフルオロエタンもま
た、薬物エアロゾル製剤に一般に使用される噴射剤である。噴射剤は、全吸入剤組成物の
うちの４０〜９０重量％であってもよい。
送達組成物を作製する方法
本発明の態様は、送達組成物を作製する方法をさらに含む。あらゆる好都合な製造プロ
トコルが用いられてもよいが、いくつかの事例において、製造プロトコルは、最初に、活
性物質−粒子複合体を調製することを含む。活性物質−粒子複合体の生成に続いて、結果
として生じた複合体は、次いで、任意の好都合なプロトコルを使用して、送達組成物成分
内に組み合わせられる。
活性物質−粒子複合体は、あらゆる好都合なプロトコルを使用して生成されてもよい。
対象となる１つのプロトコルは、最初に、活性物質の水性組成物等の活性物質の液体組成
物を生成することと、次いで、所望の活性物質−粒子複合体を生成するのに十分な条件の
下で（所望に応じて、振動を伴って）、液体組成物をある量の均一で硬い球状のナノ細孔
リン酸カルシウム粒子と組み合わせることとを含む。このように、特定の実施形態では、
例えば適切な溶媒系（水性または非水溶媒系）中の非結合粒子のスラリーといった、非結
合粒子の流体組成物を、適切な量の活性物質と組み合わせる。
粒子の前処理
所望に応じて、非結合粒子は、活性物質と組み合わせる前に、いくつかの様式で前処理
されてもよい。このように、活性物質結合粒子の調製は、初期ｐＨ調整ステップ等の前処
理ステップを含んでもよい。このステップでは、粒子に結合する所望の活性物質を提供す
るために、非結合粒子は、それらをｐＨ調整剤等の１つまたは複数の剤と接触させること
によって修飾される。ｐＨ調整の特定の性質は、用いられた場合、粒子に結合される活性
物質の種類に応じて変化する。対象となる活性物質の１つの分類は、酸性および／または
塩基性の帯電部分を含み、例えば３，０００ダルトン以上の分子量、５，０００のダルト
ン以上等、例えば１０，０００ダルトン以上、２５，０００ダルトン以上、５０，０００
ダルトン以上、７５，０００ダルトン以上、１００，０００ダルトン以上、２５０，００
０ダルトン以上、５００，０００ダルトン以上、７５０，０００ダルトン以上、１，００
０，０００ダルトン以上といった、数千ダルトンを超える分子量を有するものである。そ
のような活性物質の例には、タンパク質、核酸、および多糖類が挙げられるが、これに限
定されない。そのような活性物質は、広範囲のｐＨ条件の下で、粒子のカルシウムおよび
／またはリン酸部位に強く結合し得る。故に、この種類の活性物質の場合、ｐＨ修飾は、
所望に応じて、実施しても、しなくてもよい。ｐＨ修飾が要求される場合、ｐＨ修飾は、
例えば酸性または塩基性剤といった、あらゆる好都合なｐＨ調整剤を使用して実施されて
もよい。対象となるｐＨ調整剤には、乳酸、グリコール酸、トリエタノールアミン、およ
び水酸化ナトリウムが挙げられるが、これに限定されない。いくつかの事例では、粒子の
カルシウムおよび／またはリン酸結合部位を遮断しない、ｐＨ調整剤が選択される。
対象となる活性物質の別の分類は、酸性および／または塩基性の帯電部分を含み、例え
ば、１，５００ダルトン以下等、２，５００ダルトン以下の分子量といった、数千ダルト
ンを超えない分子量を有する。そのような活性物質の例には、有機酸およびアミン化合物
が挙げられるが、これに限定されない。そのような活性物質は、特性のｐＨで粒子に結合
する。所望に応じて、ｐＨを最適化すること、および／または特定のイオン化合物を結合
溶液中に添加すること（以下にさらに詳細に説明する）による、粒子の前処理が用いられ
てもよい。
対象となる活性物質のさらに別の分類は、非帯電または弱帯電部分を伴う水溶性小分子
である。そのような化合物の例には、単糖類、グリコシド、およびアミノ酸誘導体が挙げ
られるが、これに限定されない。この活性物質の分類の場合、所望に応じて、エタノール
／水またはアセトニトリル／水等の水性および／または有機溶媒混合物が、前処理および
活性物質結合に用いられてもよい。
対象となる活性物質のさらに別の分類は、疎水性部分を伴う水溶性小分子である。その
ような活性物質の場合、前処理は、粒子を、表面修飾剤（例えば、１つまたは複数の荷電
基および１つまたは複数の疎水性末端を含む剤）と接触させることを含んでもよく、該表
面修飾剤には、ドデシル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびラウリルリン
酸ナトリウム等が挙げられるが、これに限定されない。
対象となる活性物質のさらに別の分類は、不水溶性分子である。対象となる不水溶性の
分子の例には、アミノ酸誘導体、ポリフェノール、およびレチノイドが挙げられるが、こ
れに限定されない。そのような活性物質の場合、所望に応じて、前処理剤および／または
充填溶媒として、エタノールおよびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の有機溶媒の使
用が用いられてもよい。
いくつかの事例において、粒子は、イオン修飾剤で前処理される。イオン修飾剤には、
ＣａＣｌ2等のカルシウムイオン修飾剤、リン酸ナトリウム等のリン酸イオン修飾剤が挙
げられるが、これに限定されない。
任意の粒子前処理ステップに続いて、例えば、前述のように、いくつかの実施形態にお
いて、粒子は、洗浄ステップを受ける。例えば、いくつかの事例では、活性物質結合の前
に、洗浄、濾過、またはデカンティングを行うことによって、粒子から余分な塩またはイ
オンを除去することが所望され得る。このステップには、あらゆる好都合な洗浄プロトコ
ルおよび流体が用いられてもよい。
複合体形成
前述したような（必要に応じた）任意の前処理および／または洗浄に続いて、活性物質
結合粒子を生成するために、非結合粒子を活性物質と組み合わせる。活性物質は、所望に
応じて、粉末または溶液形態のいずれかであることができる。容器の中での単純な静的混
合等の、活性物質を組み合わせるためのあらゆる適切なプロトコルおよび粒子が用いられ
てもよい。結合中の組成物のｐＨは、例えば、前述したようなｐＨ調整剤を用いることに
よって、最大限の結合を提供するように選択されてもよい。例えば、いくつかの事例にお
いて、塩基性の活性物質は、塩基性状態の下で粒子と組み合わせられ、酸性の活性物質は
、酸性状態の下で粒子と組み合わせられる。したがって、複合体形成反応のｐＨは、いく
つかの事例において、５〜１４の範囲であり得る。特定の事例では、ｐＨは、１０以下で
あるが、複合体形成に使用される時間の長さに応じて、実質的な粒子の分解を回避するよ
うにｐＨが選択されてもよく、例えば、５．２以上となるように選択されてもよい。
前述のように、活性物質−粒子複合体を生成するために、あらゆる好都合な溶媒系が用
いられてもよい。
前述のように、活性物質を粒子に結合させて活性物質−粒子複合体を生成する際に用いら
れる溶媒系は、様々であり得る。活性物質−粒子複合体を調製する際に使用する溶媒系は
、単一の溶媒または複数の２つ以上の異なる溶媒で構成されてもよい。対象となる溶媒系
中に存在する溶媒は、極性（すなわち、１５以上の誘電率を有する）または無極性（すな
わち、１５未満の誘電率を有する）であってもよく、また、プロトン性（水素結合を介し
て、陰イオン（負に帯電する溶質）を強く溶媒和する）または非プロトン性（それらの双
極子を介して、正に帯電する種を溶媒和するのに十分大きい双極子モーメントを有する）
であってもよい。
対象となるプロトン性溶媒には、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピ
ルアルコール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、ヘプタノール、オクタノール
、トリフルオロエタノール、フェノール、ベンジルアルコール、グリセリン、エチレング
リコール、ジエチレングリコール等のアルコール；ギ酸、酢酸、乳酸、プロピオン酸、ト
リフルオロ酢酸、ホルムアミド等のカルボン酸／アミド；アンモニア、ジエチルアミン、
ブチルアミン、プロピルアミン等のアミン、および水が挙げられるが、これに限定されな
い。対象となる非プロトン性溶媒には、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン
、メチルシクロヘキサン、デカリン等の炭化水素；アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥ
Ｋ）、メチルイソブチルケトン、ブタノン、ペンタノン、シクロヘキサノン、ベンズアル
デヒド等のケトン／アルデヒド；ベンゼン、トルエン、トリフルオロトルエン、キシレン
、アニソール、クロロベンゼン、アニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ベンゾニトリル
等の芳香族化合物；ジメトキシエタン、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプ
ロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、グリム、ダイグライム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰＥＧエステル、Ｐ
ＥＧソルビタン、ＰＥＧエーテル、ＰＥＧエステル、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ
）、ＰＰＧエステル、アルコキシル化直鎖アルキルジオール、アルコキシル化アルキルグ
ルコースエーテル、ＰＰＧアルキルエーテル等のエーテル；酢酸メチル、酢酸エチル、酢
酸プロピル、酢酸ブチル、酢酸アミル、安息香酸エチル、安息香酸ベンジル、フタル酸ジ
メチル、フタル酸ジブチル、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等
のエステル／アミド；アセトニトリル等のニトリル；炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、炭酸
プロピレン、炭酸エチレン等の炭酸塩；四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン、ジ
クロロエタン、トリクロロエタン、フレオン−１１、ＢＭＩＭ−ＰＦ６イオン液体等のハ
ロゲン化化合物；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、二硫化炭素、スルホラン、ヘキサ
メチルリン酸トリアミド等の硫黄／リン含有化合物；およびピリジン、トリエチルアミン
、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）等のアミンが挙げられるが、これに限定されない。
対象となる溶媒には、アルコール、変性アルコール、ベンジルグリコール、ラウリン酸
ベンジル、ラウリン酸／ミリスチン酸／パルミチン酸ベンジル、１，４−ブチレングリコ
ール、２，３−ブタンジオール、ｂｕｔｅｔｈ−３、ブトキシジグリコール、ブトキシエ
タノール、酢酸ブトキシエチル、ｎ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、ミリス
チン酸ブチル、ブチレングリコール、プロピオン酸ブチレングリコール、エチルヘキサン
酸ブチルエチルプロパンジオール、乳酸ブチル、ブチルオクタノール、安息香酸ブチルオ
クチル、サリチル酸ブチルオクチル、ステアリン酸ブチル、ブチルフタルイミド、ブチロ
ラクトン、Ｃ12-15安息香酸アルキル、カプリン酸、カプリル酸アルコール、オクタン酸
セチルステアリル、オクタン酸セチルステアリル、クロロブタノール、Ｃ8-12酸トリグリ
セリド、Ｃ12-18酸トリグリセリド、Ｃ9-12アルカン、Ｃ10-13アルカン、Ｃ13-14アルカ
ン、Ｃ13-15アルカン、Ｃ14-17アルカン、Ｃ14-19アルカン、Ｃ15-19アルカン、Ｃ15-23
アルカン、Ｃ18-21アルカン、Ｃ8-9アルカン／シクロアルカン、Ｃ9-10アルカン／シクロ
アルカン、Ｃ9-11アルカン／シクロアルカン、Ｃ9-16アルカン／シクロアルカン、Ｃ10-1
2アルカン／シクロアルカン、Ｃ11-14アルカン／シクロアルカン、Ｃ11-15アルカン／シ
クロアルカン、Ｃ12-13アルカン／シクロアルカン、Ｃ8-10アルカン／シクロアルカン／
芳香族炭化水素、Ｃ12-15アルカン／シクロアルカン／芳香族炭化水素、Ｃ9-10芳香族炭
化水素、Ｃ10-11芳香族炭化水素、ＣＤアルコール１９、塩素化パラフィン、Ｃ7-8イソパ
ラフィン、Ｃ8-9イソパラフィン、Ｃ9-11イソパラフィン、Ｃ9-13イソパラフィン、Ｃ9-1
4イソパラフィン、Ｃ9-16イソパラフィン、Ｃ10-11イソパラフィン、Ｃ10-12イソパラフ
ィン、Ｃ10-13イソパラフィン、Ｃ22-12イソパラフィン、Ｃ11-13イソパラフィン、Ｃ11-
14イソパラフィン、Ｃ12-14イソパラフィン、Ｃ12-20イソパラフィン、Ｃ13-14イソパラ
フィン、Ｃ13-16イソパラフィン、Ｃ20-40イソパラフィン、コイックスラクリマーヨビ（
数珠玉）種水、Ｃ6-12パーフルオロアルキルエタノール、Ｃ10-18トリグリセリド、シク
ロエトキシメチコン、シクロヘプタシロキサン、シクロヘキサンジメタノール、シクロヘ
キサシロキサン、シクロメチコン、シクロペンタシロキサン、シクロテトラシロキサン、
シクロトリシロキサン、デカン、１，１０−デカンジオール、デセン、デシルアルコール
、脱臭灯油、グリセリンジアセタート、ジアセトンアルコール、アジピン酸ジブチル、マ
レイン酸ジブチルオクチル、セバシン酸ジブチルオクチル、シュウ酸ジブチル、フタル酸
ジブチル、セバシン酸ジブチル、マレイン酸ジ−Ｃ１２−１５アルキル、ジエトキシジグ
リコール、コハク酸ジエトキシエチル、ジ安息香酸ジエチレングリコール、アジピン酸ジ
エチルヘキシル、マレイン酸ジエチルヘキシル、ジエチルヘキシル２，６−ナフタレート
、フタル酸ジエチルヘキシル、ジエチルヘキシルセバシン酸、コハク酸ジオクチル、シュ
ウ酸ジエチル、フタル酸ジエチル、ジエチルセバシン酸、コハク酸ジエチル、アジピン酸
ジヘプチルウンデシル、アジピン酸ジヘキシル、セバシン酸ジヘキシルデシル、リンゴ酸
ジイソアミル、アジピン酸ジイソブチル、シュウ酸ジイソブチル、アジピン酸ジイソセチ
ル、アジピン酸ジイソデシル、アジピン酸ジイソノニル、アジピン酸ジイソセチル、アジ
ピン酸ジイソプロピル、シュウ酸ジイソプロピル、セバシン酸ジイソプロピル、ジメトキ
シジグリコール、アジピン酸ジメチル、ジメチルカプラミド、グルタル酸ジメチル、ジメ
チルイソソルビド、マレイン酸ジメチル、シュウ酸ジメチル、フタル酸ジメチル、コハク
酸ジメチル、ジメチルスルホン、アジピン酸ジオクチル、コハク酸ジオクチル、セバシン
酸ジオクチルドデシル、ジオキソラン、ジフェニルメタン、アジピン酸ジ−ＰＰＧ−３ミ
リスチルエーテル、アジピン酸ジプロピル、ジプロピレングリコール、ジ安息香酸ジプロ
ピレングリコール、ジプロピレングリコールジメチルエーテル、シュウ酸ジプロピル、ア
ジピン酸ジトリデシル、ドデセン、エキウムプランタギネウムの種油、エイコサン、エト
キシジグリコール、酢酸エトキシジグリコール、エトキシエタノール、酢酸エトキシエタ
ノール、炭酸エチレン、エチルエーテル、エチルヘキサンジオール、安息香酸エチルヘキ
シル、エチル乳酸塩、マカダミア酸エチル、ミリスチン酸エチル、オレイン酸エチル、エ
チルパーフルオロブチルエーテル、フルフラール、安息香酸グリセレス−７、安息香酸グ
リセレス−１８、安息香酸グリセレス−２０、ジイソノナン酸グリセレス−７、乳酸グリ
セレス−４，５、乳酸グリセレス−５、乳酸グリセレス−７、３酢酸グリセレス−７、グ
リシンソヤ（大豆）油、グリコフロール、グリコール、ヘキサデセン、ヘキサンジオール
、１，２−ヘキサンジオール、１，２，６−ヘキサントリオール、ヘキセン、ヘキシルア
ルコール、安息香酸ヘキシルデシル、サリチル酸ヘキシルドデシル、ヘキシレングリコー
ル、水素化ポリデセン、水素化ポリドデセン、ヒドロキシメチルジオキソラノン、酢酸イ
ソアミル、イソブトキシプロパノール、酢酸イソブチル、安息香酸イソブチル、ステアリ
ン酸イソブチル、サリチル酸イソセチル、安息香酸イソデシル、イソノナン酸イソデシル
、オクタン酸イソデシル、オレイン酸イソデシル、イソドデカン、イソエイコサン、イソ
ヘキサデカン、イソノナン酸イソノニル、イソオクタン、イソペンタン、イソペンチルジ
オール、酢酸イソプロピル、クエン酸イソプロピル、ラウリン酸イソプロピル、ミリスチ
ン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、イソプロピルフタルイミド、グリコール
酸イソステアリル、ステアリン酸イソステアリルステアロイル、ラネス−５、ラノリン油
、酢酸ラウレス−２、リモネン、３−メトキシブタノール、メトキシジグリコール、メト
キシエタノール、酢酸メトキシエタノール、メトキシイソプロパノール、酢酸メトキシイ
ソプロピル、メトキシメチルブタノール、メトキシＰＥＧ−７、メトキシＰＥＧ−１０、
メトキシＰＥＧ−１６、メトキシＰＥＧ−２５、メトキシＰＥＧ−４０、メトキシＰＥＧ
−１００、酢酸メチル、メチラール、安息香酸メチル、メチルブテン、安息香酸メチルグ
ルセス−２０、メチルヘキシルエーテル、乳酸メチル、メチルパーフルオロブチルエーテ
ル、メチルプロパンジオール、メチルピロリドン、メチルソイエート、メチルサンフラワ
ーシーデート、メチルフェニルトリメチコン、ＭＩＢＫ、鉱物油、鉱物スピリット、混合
テルペン、モモディカグロスベノリィ果物ジュース、モルホリン、ムステリン酸／パルミ
チン酸トリグリセリド、ネオペンチルグリコール、ジオクタン酸ネオペンチルグリコール
、ノノキシノール−９、オクタデカン、オクタデセン、オクタン、オクテン、安息香酸オ
クチル、乳酸オクチルドデシル、オクチルドデカン酸オクチルドデシル、オクチルイソノ
ナン酸、イソステアリン酸オクチル、ラウリン酸オクチル、パルミチン酸オクチル、ステ
アリン酸オクチル、オレイルアルコール、オリーブ油ＰＥＧ−６エステル、落花生油ＰＥ
Ｇ−６エステル、ＰＢＧ−３３ヒマシ油、ＰＥＧ−４、ＰＥＧ−６、ＰＥＧ−７、ＰＥＧ
−８、ＰＥＧ−９、ＰＥＧ−１０、ＰＥＧ−１２、ＰＥＧ−１４、ＰＥＧ−１６、ＰＥＧ
−１８、ＰＥＧ−２０、ＰＥＧ−３２、ＰＥＧ−３３、ＰＥＧ−４０、ＰＥＧ−４５、Ｐ
ＥＧ−５５、ＰＥＧ−６０、ＰＥＧ−７５、ＰＥＧ−８０、ＰＥＧ−９０、ＰＥＧ−１０
０、ＰＥＧ−１３５、ＰＥＧ−１５０、ＰＥＧ−１８０、ＰＥＧ−２００、ＰＥＧ−２２
０、ＰＥＧ−２４０、ＰＥＧ−３５０、ＰＥＧ−４００、ＰＥＧ−４５０、ＰＥＧ−５０
０、ＰＥＧ−２ベンジルエーテル、ＰＥＧ−１５ブタンジオール、ＰＥＧ−３メチルエー
テル、ＰＥＧ−４メチルエーテル、ＰＥＧ−６メチルエーテル、ＰＥＧ−７メチルエーテ
ル、ヤシ脂肪酸ＰＥＧ−５０グリセリル、ＰＥＧ−２０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ／ＰＰＧ
−１／２コポリマー、ＰＥＧ／ＰＰＧ−４／２コポリマー、ＰＥＧ／ＰＰＧ−５／３０コ
ポリマー、ＰＥＧ／ＰＰＧ−６／２コポリマー、ＰＥＧ／ＰＰＧ−７／５０コポリマー、
ＰＥＧ／ＰＰＧ−８／１７コポリマー、ＰＥＧ／ＰＰＧ−１０／７０コポリマー、ＰＥＧ
／ＰＰＧ−１７／６コポリマー、ＰＥＧ／ＰＰＧ−１８／４コポリマー、ＰＥＧ／ＰＰＧ
−１９／２１コポリマー、ＰＥＧ／ＰＰＧ−２３／１７コポリマー、ＰＥＧ／ＰＰＧ−２
３／５０コポリマー、ＰＥＧ／ＰＰＧ−２５／３０コポリマー、ＰＥＧ／ＰＰＧ−２６／
３１コポリマー、ＰＥＧ／ＰＰＧ−３０／３３コポリマー、ＰＥＧ／ＰＰＧ−３５／９コ
ポリマー、ＰＥＧ／ＰＰＧ−３８／８コポリマー、ＰＥＧ／ＰＰＧ−１１６／６６コポリ
マー、ＰＥＧ／ＰＰＧ−１２５／３０コポリマー、ＰＥＧ／ＰＰＧ−１６０／３１コポリ
マー、ＰＥＧ／ＰＰＧ−２００／７０コポリマー、ＰＥＧ／ＰＰＧ−２４０／６０コポリ
マー、ＰＥＧ−１０プロピレングリコール、１，５−ペンタンジオール、ペンタエリトリ
チルテトラカプリレート／テトラカプレート、ペンチレングリコール、臭化パーフルオロ
カプリリル、ペルフルオロデカリン、パーフルオロジメチルシクロヘキサン、パーフルオ
ロヘキサン、パーフルオロメチルシクロペンタン、パーフルオロパーハイドロベンジルテ
トラリン、パーフルオロパーヒドロフェナントレン、パーフルオロテトラリン、石油蒸留
液、フェノキシイソプロパノール、フェニルプロパノール、ジイソステアリン酸ポリグリ
セリル−３、ジオレイン酸ポリグリセリル−２、ジ安息香酸ポリオキシエチレングリコー
ル、ポリパーフルオロエトキシメトキシジフルオロメチルエーテル、ＰＰＧ−３、ＰＰＧ
−７、ＰＰＧ−１０ブタンジオール、ＰＰＧ−２−ｂｕｔｅｔｈ−３、ＰＰＧ−３−ｂｕ
ｔｅｔｈ−５、ＰＰＧ−５−ｂｕｔｅｔｈ−７、ＰＰＧ−７−ｂｕｔｅｔｈ−４、ＰＰＧ
−７−ｂｕｔｅｔｈ−１０、ＰＰＧ−１２−ｂｕｔｅｔｈ−１６、ＰＰＧ−１５−ｂｕｔ
ｅｔｈ−２０、ＰＰＧ−２０−ｂｕｔｅｔｈ−３０、ＰＰＧ−２０ラノリンアルコールエ
ーテル、プロピオン酸ＰＰＧ−２ミリスチル、ＰＰＧ−２ブチルエーテル、ＰＰＧ−３ブ
チルエーテル、ＰＰＧ−２４−グリセレス−２４、ＰＰＧ−２５−グリセレス−２２、Ｐ
ＰＧ−１０グリセリルエーテル、ＰＰＧ−５５グリセリルエーテル、ＰＰＧ−６７グリセ
リルエーテル、ＰＰＧ−７０グリセリルエーテル、ＰＰＧ−２メチルエーテル、ＰＰＧ−
３メチルエーテル、酢酸ＰＰＧ−２メチルエーテル、ＰＰＧ−２プロピルエーテル、プロ
パンジオール、酢酸プロピル、プロピレンカーボネート、プロピレングリコール、プロピ
レングリコールブチルエーテル、カプリル酸プロピレングリコール、ジ安息香酸プロピレ
ングリコール、プロピレングリコールメチルエーテル、ミリスチン酸プロピレングリコー
ル、プロピレングリコールプロピルエーテル、リシナスコムニス（キャスター）種油、Ｓ
Ｄアルコール１、ＳＤアルコール３−Ａ、ＳＤアルコール３−Ｂ、ＳＤアルコール３−Ｃ
、ＳＤアルコール２３−Ａ、ＳＤアルコール２３−Ｆ、ＳＤアルコール２３−Ｈ、ＳＤア
ルコール２７−Ｂ、ＳＤアルコール３０、ＳＤアルコール３１−Ａ、ＳＤアルコール３６
、ＳＤアルコール３７、ＳＤアルコール３８−Ｂ、ＳＤアルコール３８−Ｃ、ＳＤアルコ
ール３８−Ｄ、ＳＤアルコール３８−Ｆ、ＳＤアルコール３９、ＳＤアルコール３９−Ａ
、ＳＤアルコール３９−Ｂ、ＳＤアルコール３９−Ｃ、ＳＤアルコール３９−Ｄ、ＳＤア
ルコール４０、ＳＤアルコール４０−Ａ、ＳＤアルコール４０−Ｂ、ＳＤアルコール４０
−Ｃ、ＳＤアルコー
ル４６、海水、セサマムインディカム（ゴマ）油、サメ肝油、ソルベス−６、ソルベス−
２０、ソルベス−３０、ソルベス−４０、ソルビタントリオレアート、安息香酸ステアリ
ル、ヘプタン酸ステアリル、テトラデセン、プロピオン酸テトラデシル、酢酸テトラヒド
ロフルフリル、テトラヒドロフルフリルアルコール、チオーランジオール、トリアセチン
、クエン酸トリブチル、トリブチルクレシルブタン、トリクロロエタン、トリエチルリン
酸、トリメチルヘキサノール、２，２，４−トリメチルペンタン、トリメチルペンタノー
ルヒドロキシエチルエーテルが挙げられるが、これに限定されない。
所望に応じて、溶媒系は、緩衝剤、ｐＨ調整剤（酸または塩基）、親水性分子、疎水性
分子、または疎水基および親水基の両方を有する分子（例えば、界面活性物質）等の、１
つまたは複数の修飾剤で修飾することができる。対象となる緩衝剤には、ＨＣｌ／クエン
酸ナトリウム、クエン酸／クエン酸ナトリウム、酢酸／酢酸ナトリウム、Ｋ2ＨＰＯ4／Ｋ
Ｈ2ＰＯ4、Ｎａ2ＨＰＯ4／ＮａＨ2ＰＯ4、ホウ砂／水酸化ナトリウム、ならびに、例えば
ＴＡＰＳ（（３｛［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アミノ｝プロパンスルホン酸）
、ビシン（Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）グリシン）、トリス（トリス（ヒドロ
キシメチル）メチルアミン）、トリシン（Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチルグリシ
ン）、ＨＥＰＥＳ（４−２−ヒドロキシエチル−１−ピペラジンエタンスルホン酸）、Ｔ
ＥＳ（２−｛［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アミノ｝エタンスルホン酸）、ＭＯ
ＰＳ（３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸）、ＰＩＰＥＳ（ピペラジン−Ｎ，Ｎ
−ビス（２−エタンスルホン酸）、カコジル酸塩（ジメチルアルシン酸）、ＳＳＣ（クエ
ン酸ナトリウム生理食塩水）、およびＭＥＳ（２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸
）といった生物学的緩衝剤、等が挙げられるが、これに限定されない。
ｐＨ、組成物、温度等の特定の溶媒系の成分および特性は、粒子と複合体形成される活
性物質の１つまたは複数の特性を考慮して選択することができ、そのような特性には、活
性物質の可溶性、構造、ｐＫａ、ｌｏｇＰ等が挙げられる。
活性物質−粒子複合体の生成に続いて、結果として生じた複合体は、次いで、任意の好
都合なプロトコルを使用して、送達組成物成分と組み合わせられる。用いられる特定のプ
ロトコルは、送達組成物成分の性質に応じて異なる場合があり、特定の事例において、送
達組成物成分および活性物質充填粒子は、所望の送達組成物を生成するように混合しなが
ら組み合わせられてもよい。組み合わせ中の温度は変動し得るが、いくつかの事例におい
て、温度は、８０℃、４０℃以下等、３０℃以下等、例えば室温以下である。送達ビヒク
ルと組み合わせられる活性物質−粒子複合体の量は、様々であり得る。いくつかの実施形
態において、送達ビヒクルと組み合わせられる活性物質−粒子複合体の量は、最終的な送
達組成物を生成するのに十分な量であり、活性物質−粒子複合体の量は、送達組成物成分
１グラムあたり、０．１〜２００ｍｇ／ｇ等、および１〜５０ｍｇ／ｇを含む、０．００
１〜１，０００ｍｇ／ｇの活性物質−粒子複合体の範囲である。特定の実施形態では、キ
レート剤の存在が回避される。製剤のｐＨは、５．５以上等、５．０以上である。
用途
本発明の送達組成物は、活性物質を対象の局所位置に送達する方法に使用され、該局所
位置は、皮膚表面位置または粘膜位置であってもよい。活性物質を対象の局所位置に送達
する際に、本発明の送達組成物は、活性物質−粒子複合体を対象の皮膚表面の下にある少
なくとも表皮位置内に送達し得る。このように、本発明の実施形態は、活性物質充填粒子
を対象の角質層内に送達する方法を含み、該方法は、対象の角質層および／または真皮の
深部への複合体の送達をもたらし得る。「角質層内に」とは、複合体が、少なくとも１細
胞層皮膚表面の下側にある領域に送達されることを意味する。「角質層の深部」とは、５
細胞層以上皮膚表面の下側等、１０細胞層以上皮膚表面の下側を含む、２細胞層以上皮膚
表面の下側にある領域を意味する。いくつかの事例において、複合体は、５μｍ以上等、
および１５μｍ以上を含む、２μｍ以上皮膚表面の下側にある角質層の領域に送達される
。
本発明の実施形態は、活性物質充填粒子を対象の角質層に送達する方法を含み、該方法
は、対象の真皮内への複合体の送達をもたらし得る。「真皮内に」とは、複合体が、少な
くとも２０細胞層、皮膚表面の下側にある領域に送達されることを意味する。
それらの標的真皮位置に到達すると、いくつかの事例において、活性物質結合粒子は、
それらの活性物質「ペイロード」を放出し始める。粒子からの活性物質の放出は、多数の
異なる機構に従って起こり得る。例えば、皮膚の環境は、粒子に対する剤の任意の結合相
互作用を逆転させ得る。この機構に加えて、またはその代替として、皮膚の環境は、（例
えば、皮膚のｐＨ勾配によって引き起こされる溶解を介して）リン酸カルシウム粒子を崩
壊させ得、よって、均一で硬い球状のナノ細孔粒子は、角質層の生理学的酸性状態等の、
例えば、ｐＨ４．５以下等、ｐＨ４．３以下を含む、ｐＨ５以下の条件といった、酸性状
態の下で溶解する。角質層の中の粒子の溶解に必要とされる時間は様々であり得、特定の
実施形態では、１０分〜２４時間等、および３０分〜１２時間を含む、１〜７２時間の範
囲であり、この期間にわたって、活性物質が、活性物質結合粒子から放出される。本発明
の態様は、全ての活性物質の放出を含む。
したがって、本発明の方法は、少なくとも対象の角質層内への活性物質の送達をもたら
す。いくつかの実施形態において、活性物質は、その所望の活性を働かせるように、角質
層の中にとどまる。さらに他の実施形態において、活性物質は、体の１つまたは複数の他
の標的位置で、その所望の活性を働かせ得る。付加的な対象となる標的位置には、透明層
、顆粒層、有棘層、基底層、および真皮等の付加的な表皮領域が挙げられ得るが、これに
限定されない。特定の実施形態において、活性物質は、真皮の領域に送達される。特定の
実施形態において、活性物質は、例えば、皮下組織内といった、真皮の下側にある領域に
送達される。
いくつかの事例において、活性物質は、対象に対して全身的に送達され得る。活性物質
が対象に対して全身的に送達される時に、活性物質の治療血漿レベルが達成される。活性
物質の治療血漿レベルは、特定の活性物質および治療条件に応じて様々であり得る。特定
の実施形態において、達成される治療活性レベルは、１ｐｇ〜２０μｇ等、１ｎｇ〜１μ
ｇ等、および１０ｎｇ〜１００ｎｇを含む、０．１ｐｇ〜１００μｇの範囲である。
本発明の方法を実践する際に、前述のように、送達組成物は、対象の局所領域に塗布さ
れ、対象への活性物質の所望の送達をもたらすのに十分な様式で局所領域に保持される。
局所領域は、特定の実施形態では、角質化した皮膚領域である。毛包、汗腺、および皮脂
腺を含む角質化した皮膚領域は、そのままの状態の、または損傷した様々な皮膚位置に存
在し得、対象となる位置には、四肢、腕、手、脚、足；胴部（例えば、胸部、背中、腹部
）；頭部（例えば、頸部、顔面）等が挙げられるが、これに限定されない。特定の実施形
態において、領域は、例えば、額部、後頭部、口腔周辺等といった、顔面領域等の頭部領
域となる。組成物が適用される局所領域は、面積に関して様々であり得、特定の実施形態
では、１ｃｍ2〜５０ｃｍ2等、および３ｃｍ2〜１０ｃｍ2を含む、１ｍｍ2〜３００ｃｍ2
の範囲である。
方法を対象に実践する際に、対象には、所与の期間にわたって単回の用量または２回以
上の用量が投与され得る。例えば、１ヶ月間という所与の治療期間にわたって、２回以上
の用量、３回以上の用量、４回以上の用量、５回以上の用量等、１回以上の用量が対象の
局所位置に塗布され得、用量は、週１回、または１日１回、あるいは１日数回塗布され得
る。
本発明による活性物質複合体の送達は、活性物質がリン酸カルシウム粒子との複合体と
して送達されない対照と比較して、１つまたは複数の長所をもたらし得る。例えば、いく
つかの事例において、活性物質は、リン酸カルシウム複合体の中で安定化され、よって、
その活性が保たれる。いくつかの事例において、本発明の実施形態に従って活性物質を複
合体中のリン酸カルシウム粒子と複合体形成させることは、通常では送達されない位置へ
の活性物質の送達、例えば、その剤がリン酸カルシウム粒子複合体の中に存在しなければ
送達が皮膚表面に限定され得る、角質層内への送達を提供する。いくつかの事例において
、本発明の方法は、適切な対照と比較して、高められた活性物質の浸透をもたらす。適切
な対照は、同じ活性物質および送達ビヒクル成分を含むが、均一で硬い球状のナノ細孔リ
ン酸カルシウム粒子が不足している送達組成物であり得る。いくつかの事例において、浸
透は、そのような対照と比較して、５倍以上等、１０倍以上を含む、２倍以上高められる
。さらに他の実施形態において、複合体は、角質層からの活性物質の放出制御貯蔵物とし
ての役割を果たし、それによって、活性物質の所望の持続放出および送達プロファイルを
提供する。
活性物質−リン酸カルシウム複合体は、本明細書では主に真皮に送達する用途のための
それらの使用に関して記載されているが、いくつかの事例において、それらは他の用途に
用いられる。例えば、本発明の活性物質−リン酸カルシウム複合体は、いくつかの事例に
おいて、対象に対して活性物質を真皮以外に送達するために使用する。真皮以外に送達す
る製剤の例には、カプセル、錠剤、ピル、ペレット、トローチ剤、粉末、顆粒、シロップ
、エリキシル、溶液、懸濁液、乳濁液、坐薬、またはその徐放性製剤、または哺乳類への
投与に適切なあらゆる他の形態が挙げられるが、これに限定されない。いくつかの事例に
おいて、医薬組成物は、ヒトに対する経口または静脈投与に適合する医薬組成物としての
、常法に従う投与のために調合される。適切な賦形薬およびその製剤のための方法の例は
、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐ
ｈａｒｍａｃｙ、Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ著、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉ
ｎｇ Ｃｏ．（Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ）、１９ｔｈ ｅｄ．，１９９５、８６章、８７章、
８８章、９１章、および９２章に記載されており、参照することにより本明細書に組み込
まれる。
特定の実施形態では、カルシウムを少なくとも角質層内に送達する方法を提供する。こ
れらの方法では、例えば前述のように、本発明のそのままの状態のリン酸カルシウム粒子
が少なくとも角質層に送達される。「そのままの状態」とは、粒子が完全な完全性で損傷
を受けていない粒子であることを意味する。このように、該粒子は、ＥＤＴＡ等のキレー
ト剤と接触した粒子とは同じにはならず、キレート剤は、例えばカルシウムイオンとのキ
レート化作用によって、粒子の構造に影響を及ぼす。これらの実施形態において、リン酸
カルシウム粒子は、いかなる結合活性物質も含まなくてもよく、例えば、それらは、活性
物質と関連しないリン酸カルシウム粒子である。これらの実施形態において、送達ビヒク
ル成分は、いかなるキレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）も含まなくてもよい。これらの方法
は、任意の好都合な目的に従ってカルシウムを少なくとも層内に送達するために使用され
、かつカルシウムを少なくとも角質層内に送達することが望まれる患者に対して行われ得
る。前述した送達ビヒクルのうちのいずれかを用いてもよく、関心があるのは、キレート
剤を含まないビヒクルである。
対象の方法および組成物は、種々の異なる種類の動物で使用されてもよく、この動物は
、典型的に、「哺乳類」（「ｍａｍｍａｌｓ」または「ｍａｍｍａｌｉａｎ」）であり、
これらの用語は、肉食動物（例えば、イヌおよびネコ）、齧歯動物（例えば、マウス、モ
ルモット、およびラット）、ウサギ目（例えば、ウサギ）、および霊長類（例えば、ヒト
、チンパンジー、およびサル）を含む、哺乳類に属する生物を表わすために広く使用され
る。特定の実施形態において、対象または患者は、ヒトである。
以下の実施例は、例証の目的で提供され、限定の目的で提供されるものではない。
実験
Ｉ． 均一で硬い球状のナノ細孔リン酸カルシウム粒子の生成および特性評価
Ａ． 生成
リン酸カルシウムナノ結晶スラリーは、温度、ｐＨ、圧力、気体、撹拌速度、試薬濃度
、添加速度、およびエージング時間を制御した状態の下で、水性リン酸複合体溶液を、水
性カルシウム複合体溶液または懸濁液中に滴下することによって調製した。スラリーは、
多孔質粉末を形成するように、空気−液体流体ノズルを伴う圧力ノズル型スプレー乾燥機
を使用することによってスプレー乾燥した。乾燥させた粉末は、気体とともに、電気炉ま
たは焼成窯で、１〜２４時間の期間にわたって３００〜９００℃の範囲の温度で焼結した
。
Ｂ． 特性評価
図１Ａおよび１Ｂは、（前述のように生成した）結果として生じた２ミクロンの均一で
硬い球状のナノ細孔リン酸カルシウム粒子の多孔質構造を、ＳＥＭを使用して（Ａ）１０
，０００倍、（Ｂ）５０，０００倍で示す。図２Ａおよび２Ｂは、（前述のように生成し
た）２ミクロンの均一で硬い球状のナノ細孔リン酸カルシウム粒子の外部および内部構造
を、（Ａ）はＳＥＭ、（Ｂ）はＴＥＭの両方（１５，０００倍）を使用して使用して示す
。大きい（２５〜５０ｍ2／ｇ）内表面積および外表面積が実質的であり、活性物質との
高結合能を可能にする。図３は、Ｃｏｕｌｔｅｒ社のＭｕｌｔｉ−ｓｉｚｅｒ３粒子カウ
ンタによって測定し、走査電子顕微鏡検査によって確認した、粒子の粒子サイズ分布を示
す。平均粒径は、２μｍであった。
Ｃ． リン酸カルシウム粒子の安全性
ＩＩ． 活性物質−リン酸カルシウム粒子複合体の調製
Ａ． 特定の活性物質の前処理を含む一般的な結合のガイドライン
リン酸カルシウム粒子は、広範囲の生体分子を結合し、いくつかの事例では、それらを
安定させる。リン酸カルシウム粒子との結合は、イオン相互作用に基づいている。リン酸
カルシウム粒子の官能基は、正に帯電するカルシウムイオン（Ｃａ++）および負に帯電す
るリン酸イオン（ＰＯ4 -3）から成る。これは、酸性状態の下で、生体材料の陰イオン化
カルボキシル基の量が減少することを意味する。したがって、生体分子の陰イオン化カル
ボキシル基と、リン酸カルシウム粒子のカルシウムイオンとの間の結合が弱められる。塩
基性条件における生体分子の陽イオン化アミノ基とリン酸カルシウム粒子のリン酸官能基
との間の相互作用の場合、状態は逆になる。
ｐＨおよびイオン強度は、リン酸カルシウム粒子と生体材料との間の結合に直接的に影
響する。リン酸カルシウム粒子は、広範囲の分子量（例えば、２００〜１０，０００，０
００）および等電点（例えば、２．０〜１２）を伴う生体材料を結合する能力を有する。
ｐＨおよびイオン強度に加えて、生体材料の分子量、形状、および配向もリン酸カルシ
ウム粒子に結合に影響する。例えば、比較的に低分子重量を伴うＢＳＡは、９０ｍｇ／ｇ
で結合し、比較的に大きい分子量のＤＮＡは、１ｍｇ／ｇの割合でリン酸カルシウム粒子
に結合する。ＤＮＡ等の大きい生体分子の結合能は、リン酸カルシウム粒子の外表面積に
よって判定される。要約すると、リン酸カルシウム粒子と生体分子との間の結合に影響を
与える主なパラメータは、ｐＨ、イオン強度、立体化学的効果、および分子量である。
Ｂ． 特定の活性物質−リン酸カルシウム粒子複合体
１． ｐＨの結合への影響
ａ． サリチル酸
材料：
リン酸カルシウム粒子
サリチル酸、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、品番Ａ２７７−５００
ｉ．２３．２ｍｇのサリチル酸を１ｍｌのエタノール中に溶解した。
ｉｉ．４ｇのリン酸カルシウム粒子を３９．８ｍｌの水中に懸濁し、ＨＣｌを用いてｐＨ
を標的ｐＨ近くに調整した。
ｉｉｉ．０．２ｍｌのサリチル酸溶液（２３．２ｍｇ／ｍｌ）をリン酸カルシウム粒子の
懸濁液中に混合した。
ｉｖ．ＨＣｌを用いて、ｐＨを標的ｐＨ値のそれぞれ（１１．３６、８．３４、７．４７
、７．０７、５．９９）に調整した。
ｖ．各ｐＨにおいて、懸濁液から４．８ｍｌの試料を採取した。全ての試料を、２，００
０ｇで１０分間別々に遠心分離した。
ｖｉ．上澄み液の吸収度は、ＵＶ分光光度計によって２９７ｎｍ（サリチル酸の検出波長
）で測定した。
ｖｉｉ．対照を、リン酸カルシウム粒子を伴わずに同じ手順で行った。
結果：
結果を下表に示すが、サリチル酸のｐＫａによって駆動されるｐＨ依存様式で、サ
リチル酸がリン酸カルシウム粒子に結合することを実証している。
ｂ．リン酸カルシウム粒子に対するポリフェノール複合体（ＰＰＣ）
材料：
リン酸カルシウム粒子
ポリフェノール複合体（ＰＰＣ）
方法：
ｉ．３３．９８ｍｇのＰＰＣを６．８ｍｌの水中に溶解した。
ｉｉ．２ｇのリン酸カルシウム粒子を１９．９ｍｌの水中に懸濁し、ＨＣｌを用いてｐＨ
をｐＨ９．６２に調整した。
ｉｉｉ．０．１ｍｌのＰＰＣ溶液（５ｍｇ／ｍｌ）をリン酸カルシウム粒子の懸濁液中に
混合し、２ｍｌの試料を採取した。
ｉｖ．ＨＣｌを用いて、ｐＨを標的ｐＨ値（８．５８、８．０７、７．４９、７．２１、
６．７５、６．０８）のそれぞれに調整した。
ｖ．各ｐＨにおいて、懸濁液から２ｍｌの試料を採取した。全ての試料を、２，０００ｇ
で１０分間別々に遠心分離した。
ｖｉ．各上澄み液の吸収度は、ＵＶ分光光度計によって２８０ｎｍ（ＰＰＣの検出波長）
で測定した。
ｖｉｉ．対照を、リン酸カルシウム粒子を伴わずに同じ手順で行った。
結果：
リン酸カルシウム粒子の結合能を下表に要約する。結果は、ＰＰＣの結合があらゆ
るｐＨで起こり得、したがって、ｐＨ非依存性であることを実証している。
２． 異なる分子量（ＭＷ）および等電点（ｐＩ）を伴うタンパク質活性物質の結合実施
例
ａ． ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）（ＭＷ：６６ＫＤ、ｐＩ：４．７）
材料：
リン酸カルシウム粒子
ＢＳＡ、凍結乾燥粉末、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号ＢＰ−６７
１−１０
方法：
ｉ．０．５ｇのリン酸カルシウム粒子を１ｍｌの水中に懸濁し、ＨＣｌを用いてｐＨを約
７に調整した。懸濁液は、１０分間混合した。
ｉｉ．２０ｍｇ／ｍｌの溶液を調製するように、ＢＳＡを水中に溶解し、穏やかに混合し
た。４ｍｌのＢＳＡ溶液をリン酸カルシウム粒子の各懸濁液に添加して、３０分間混合し
た。懸濁液の最終ｐＨを測定した。
ｉｉｉ．懸濁液を、２，０００ｇで５分間遠心分離した。上澄み液を新しい試験管に移し
、再度２，０００ｇで５分間遠心分離した。
ｉｖ．結合懸濁液の上澄み液中のＢＳＡを定量化するように、サイズ排除ＨＰＬＣ法を開
発した。分離は、Ｓｈｉｍａｄｚｕ １０ＡＳシステムでＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｂｉｏ
Ｓｅｐ−ＳＥＣ−Ｓ３０００カラム（７．８×３００ｍｍ、５μｍ）を使用して行った。
移動相は、１００％の５０ｍＭのリン酸緩衝剤（Ｎａ＋、ｐＨ６．８）であり、１．４ｍ
ｌ／分の速度で溶出させた。溶出液は、２８０ｎｍで監視した。ＢＳＡは、約６．８分の
保持時間で主ピークとして観察した。ＢＳＡの定量化は、外部標準較正によって達成した
。
ｖ．対照を、リン酸カルシウム粒子を伴わずに同じ手順で行った。
結果：
ＢＳＡは、９５．１ｍｇ／ｇでリン酸カルシウム粒子に結合した。
ｂ． ラクトフェリン（ＭＷ：９０ＫＤ、ｐＩ：８．５）
材料：
リン酸カルシウム粒子
ヒトの母乳由来のラクトフェリン、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号０５２０
−１００ＭＧ
方法：
ｉ．４．９８ｍｇ／ｍｌでラクトフェリン溶液を水中で調製した。
ｉｉ．０．３ｇのリン酸カルシウム粒子を１．２ｍｌの水中に懸濁し、５分間混合した。
ｉｉｉ．３．０ｍｇ／ｍｌの最終濃度を達成するように、４．９８ｍｇ／ｍｌで１．８ｍ
ｌのラクトフェリン溶液を添加し、最終容積は３ｍｌであった。
ｉｖ．懸濁液を、３０分間混合し、卓上遠心分離機で、５，０００ｇで１０分間遠心分離
した。
ｖ．上澄み液の吸収度は、ＵＶ分光光度計によって２８０ｎｍ（ラクトフェリンの検出波
長）で測定した。
ｖｉ．対照を、リン酸カルシウム粒子を伴わずに同じ手順で行った。
ｖｉｉ．上澄み液中の結合懸濁液の初期総量から検出したラクトフェリンの量を減算する
ことによって、結合したラクトフェリンを計算した。
結果：
２．９９ｍｇ／ｍｌの結合濃度で、２９．６３ｍｇ／ｇのラクトフェリンがリン酸
カルシウム粒子に結合したことが測定された。
ｃ． リゾチーム（ＭＷ：１４ＫＤ、ｐＩ：１０．７）
材料：
リン酸カルシウム粒子
リゾチーム、ＭＰ ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ ＬＬＣ、製品番号ＩＣＮ１００８３４０５
リン酸、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、製品番号Ａ２６０５００
方法：
ｉ．３６４．７ｍｇのリゾチームを１８．０１ｍｌの水中に溶解した（２０．２５ｍｇ／
ｍｌ）。
ｉｉ．０．８ｇのリン酸カルシウム粒子を４ｍｌの水と混合し、希釈リン酸を用いて懸濁
液のｐＨを中性に調整した。
ｉｉｉ．１０．１２４ｍｇ／ｍｌの最終濃度および８ｍｌの最終容積を達成するように、
４ｍｌのリゾチーム溶液（２０．２５ｍｇ／ｍｌ）をリン酸カルシウム粒子の懸濁液中に
添加した。最終ｐＨを測定した。
ｉｖ．懸濁液を、３０分間混合し、卓上遠心分離機で、２，０００ｇで１０分間遠心分離
した。
ｖ．上澄み液の吸収度は、ＵＶ分光光度計によって２８０ｎｍ（リゾチームの検出波長）
で測定した。
ｖｉ．対照を、リン酸カルシウム粒子を伴わずに同じ手順で行った。
結果：
ｐＨ６．８３で、６．８ｍｇ／ｇのリゾチームがリン酸カルシウム粒子に結合した
ことが測定された。
３． アダパレンの結合に対する溶媒の影響
材料：
リン酸カルシウム粒子
アダパレン、Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ、インド
ＤＭＳＯ、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、製品番号Ｄ１５９−４
エタノール、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、製品番号ＡＣ６１５１１−００１０
方法：
ｉ．アダパレンを、エタノールおよびＤＭＳＯ（エタノール中０．０８７ｍｇ／ｍｌ、Ｄ
ＭＳＯ中２０．６５ｍｇ／ｍｌ）中の飽和溶液として調製した。
ｉｉ．０．５ｇのリン酸カルシウム粒子を５ｍｌのエタノールまたはＤＭＳＯ中のアダパ
レン飽和溶液と混合した。
ｉｉｉ．懸濁液を、３０分間混合し、卓上遠心分離機で、２，０００ｇで１０分間遠心分
離した。
ｉｖ．上澄み液の吸収度は、ＵＶ分光光度計によって３１９ｎｍ（アダパレンの検出波長
）で測定した。
ｖ．対照を、リン酸カルシウム粒子を伴わずに同じ手順で行った。
結果：
エタノール中のリン酸カルシウム粒子に対するアダパレンの結合能は、０．７８ｍ
ｇ／ｇである。ＤＭＳＯ中のリン酸カルシウム粒子に対するアダパレンの結合能は、１２
．５５ｍｇ／ｇである。
Ｃ． 生物活性物質の前処理の実施例
リン酸カルシウム粒子に対するアルジレリンを、ラウリル硫酸ナトリウムで前処理した。
材料：
リン酸カルシウム粒子
アルジレリン（アセチルヘキサペプチド−８）ＬｉｐｏｔｅｃＳ．Ａ．
ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、Ｃｏｌｏｎｉａｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｉｎｃ．
方法：
ｉ．アルジレリンを、１０ｍｇ／ｍｌの溶液として、水中に溶解した。
ｉｉ．リン酸カルシウム粒子を、１０ｍｌの０．１％のＳＬＳと５分間混合した。懸濁液
を、卓上遠心分離機で、２，０００ｇで１０分間遠心分離し、上澄み液を除去した。ペレ
ットを、２０ｍｌの水中に再懸濁し、２，０００ｇで１０分間遠心分離し、洗浄上澄み液
を廃棄した。洗浄ステップは、２回繰り返した。ペレット中に含有される水を測定した。
結合研究には、最終ペレットを使用した。
ｉｉｉ．リン酸カルシウム粒子（ＳＬＳ処理ありまたはＳＬＳ処理なし）を水と混合した
。リン酸カルシウム粒子懸濁液のｐＨを中性およびｐＨ１０以下を含む標的ｐＨに調整す
るように、ＨＣｌ（またはＮａＯＨ）を添加した。
ｉｖ．１０ｍｇ／ｍｌのアルジレリンストックを、最終濃度が０．５ｍｇ／ｍｌとなるよ
うに各結合懸濁液に添加した。懸濁液を３０分間混合した後に、最終ｐＨを測定した。
ｖ．結合懸濁液を、卓上遠心分離機で、２，０００ｇで１０分間遠心分離した。溶液中の
遊離アルジレリンを定量化するように、上澄み液を、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＨＰＬＣ ２０
Ａシステムに接続した屈折率検出器で分析した。結合混合物の上澄み液中のアルジレリン
を定量化するように、サイズ排除ＨＰＬＣ法を開発した。分離は、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ２
０ＡシステムでＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＢｉｏＳｅｐ−ＳＥＣ−Ｓ３０００カラム（７．
８×３００ｍｍ、５μｍ）を使用して達成した。移動相は、１００％の水であり、１ｍｌ
／分の速度で溶出させた。溶出液は、２０５ｎｍで、または屈折率検出器（Ｓｈｉｍａｄ
ｚｕ、モデル番号ＲＩＤ−１０Ａ）で監視した。アルジレリンは、約１４分の保持時間で
クロマトグラムの主ピークとして観察された。アルジレリンの定量化は、外部標準較正に
よって達成した。
ｖｉ．次いで、上澄み液中の結合懸濁液の初期総量から検出したアルジレリンの量を減算
することによって、結合したアルジレリンを計算した。
結果：
Ｄ． リン酸カルシウム粒子に結合した活性物質の可視化
０．１ｇのリン酸カルシウム粒子を水中の１ｍｌの０．９％のローダミンＢに添加し、
結果として生じた懸濁液を脱水し、そして上澄み液を除去した。結果として生じたローダ
ミンＢ−リン酸カルシウム粒子を、５８℃で２４時間乾燥した。結果として生じた粉末を
、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド中に再懸濁し、顕微鏡を介して撮像した。結果
の画像を図４Ａに示す。図４Ｂは、いかなるローダミンＢも伴わないリン酸カルシウム粒
子を示す。
Ｅ． さらなる活性物質−リン酸カルシウム複合体
前述のプロトコルを使用して、以下の表に要約されるような活性物質−リン酸カルシウ
ム複合体を生成した。以下の表において、特定の溶媒系は、使用されてもよい溶媒系の例
である。
ＩＩＩ． 活性物質の放出
Ａ． ｐＨ依存性放出
１． リゾチーム
角質層において、ｐＨは、約４．３〜５．０の範囲であり、角質層の深さとともに
減少する。皮膚に類似した条件でのリン酸カルシウム粒子放出活性物質を研究するために
、２つのリゾチームリン酸カルシウム複合体を、８時間にわたってｐＨ４．８（０．５Ｍ
のナトリウム酢酸塩）および７．０（１０ｍＭのビストリス）の緩衝剤に曝露した。緩衝
剤は、１ｍＬ／時の速度で試料の中を流し、１時間ごとに採集して、ＵＶ分光計によって
２８０ｎｍでのピークを監視することによってリゾチームの放出を分析した。試料の中の
利用可能な総リゾチームを評価するために、リゾチームリン酸カルシウム粒子複合体の等
価質量を、ｐＨ４．８緩衝剤の中で渦運動させた。ｐＨ４．８において、リゾチームが、
リン酸カルシウム粒子から迅速に放出し、最初の１時間以内に大部分のリゾチームを放出
したことが観察された。対照的に、ｐＨ７において、リゾチームは、８時間にわたってリ
ン酸カルシウム粒子からの放出が観察されなかった。
Ｂ． ヒドロキシゾームの分解を介した放出
１． ｐＨ４．８でのリン酸カルシウム粒子の分解
５０ｍｇのリン酸カルシウム粒子を、２つのｐＨ、すなわち、ｐＨ４．８（０．５
ｍＭのナトリウム酢酸塩）および７．１（０．１ｍＭのビストリス）で、２ｍＬで保温し
、溶液を、室温で９６時間、回転装置上に置いた。試料を遠心分離し、ペレットを乾燥し
て計量した。ｐＨ４．８および７．１でのリン酸カルシウム粒子の重量減少割合は、それ
ぞれ、１２％および３％であった。この閉システムの緩衝能は、リン酸カルシウム粒子の
完全な溶解を制限した。次いで、同じ緩衝剤を伴うフロースルーシステムによって、溶液
を試料（５０ｍｇ）の中をゆっくり（５ｍＬ／時）流し、続いてリン酸カルシウム粒子ペ
レットの採集および乾燥を行って、溶解の研究を行った。７２時間後のｐＨ４．８および
７．１でのリン酸カルシウム粒子ペレットの重量減少割合は、それぞれ、３１％および３
％であった。これらの結果は、リン酸カルシウム粒子が低いｐＨで溶解し、この溶解が、
溶液のｐＨおよび緩衝能の関数であることを実証している。
Ｃ． 活性物質は、リン酸カルシウム粒子に可逆的に結合し、放出は、活性物質の活性を
変化させない
１． ＢＳＡリン酸カルシウム複合体
ＢＳＡ−リン酸カルシウム複合体を前述のように調製した。結果として生じた複合
体を、水で洗浄し、次いで、あらゆる結合ＢＳＡを放出するように０．２Ｍのリン酸ナト
リウムで処理した。
材料：
リン酸カルシウム粒子
ＢＳＡ、凍結乾燥粉末、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号ＢＰ−６７
１−１０
方法：
ｉ．０．１１７０ｇのＢＳＡを、１０ｍｇ／ｍｌの溶液として、１１．７ｍｌの水中に溶
解した。
ｉｉ．０．５ｇのリン酸カルシウム粒子を、１０ｍｇ／ｍｌで５ｍｌのＢＳＡ溶液と混合
した。懸濁液を３０分間混合し、最終ｐＨが中性であると判定された。
ｉｉｉ．懸濁液を、２，０００ｇで１０分間遠心分離した。上澄み液を新しい試験管に移
し、再度２，０００ｇで１０分間遠心分離した。
ｉｖ．ＢＳＡを定量化して、結合を計算するように、最終的な上澄み液を、Ｓｈｉｍａｄ
ｚｕ １０Ａ ＨＰＬＣシステムで分析した。
ｖ．５ｍｌの結合懸濁液由来のペレットを、０．８ｍｌの水と混合し、２，０００ｇで１
０分間遠心分離した。すすいだペレットを、再度０．８ｍｌの水と混合して、２，０００
ｇで１０分間遠心分離した。
ｖｉ．２００ｍＭのリン酸ナトリウムを伴う懸濁液中でＢＳＡを放出するように、最終的
なすすいだペレットを、２ｍｌの５００ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝剤（ｐＨ６．８）お
よび２．２３５ｍｌの水と混合した。放出懸濁液を、２，０００ｇで１０分間遠心分離し
た。ＢＳＡを定量化するように、上澄み液を、Ｓｈｉｍａｄｚｕ １０Ａ ＨＰＬＣシス
テムで分析した。
ｖ．ＢＳＡの定量化は、Ｓｈｉｍａｄｚｕ １０ＡＳシステムでＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ
ＢｉｏＳｅｐ−ＳＥＣ−Ｓ３０００カラム（７．８×３００ｍｍ、５μｍ）を使用して達
成した。移動相は、１００％の５０ｍＭのリン酸緩衝剤（Ｎａ＋、ｐＨ６．８）であり、
１．４ｍｌ／分の速度で溶出させた。溶出液は、２８０ｎｍで監視した。ＢＳＡは、約６
．８分の保持時間で主ピークとして観察した。ＢＳＡの定量化は、外部標準較正によって
達成した。
ｖｉ．対照を、リン酸カルシウム粒子を伴わずに同じ手順で行った。
結果：
放出されたＢＳＡは、ＨＰＬＣで分析したが、非結合の対照（６．８５分の保持時
間）と同じであると判定され、リン酸カルシウム粒子に対する結合および放出が、ＢＳＡ
の完全性に影響を与えなかったことを実証している。
２． トコフェリルリン酸ナトリウムリン酸カルシウム複合体
材料：
リン酸カルシウム粒子
ナトリウムトコフェリルリン酸（ＴＰＮａ）、Ｓｈｏｗａ Ｄｅｎｋｏ ＫＫ
エタノール、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、製品番号ＡＣ６１５０９００２０
方法：
ｉ．２０ｍｇのＴＰＮａを、緩やかに混合しながら、４０ｍｌの水中に溶解した（０．５
ｍｇ／ｍｌ）。
ｉｉ．３ｇのリン酸カルシウム粒子を、０．５ｍｇ／ｍｌで３０ｍｌのＴＰＮａ溶液と混
合し、３０分間混合した。
ｉｉｉ．結合懸濁液を、２，０００ｇで１０分間遠心分離した。上澄み液を新しい試験管
に移し、再度２，０００ｇで１０分間遠心分離した。遊離ＴＰＮａを定量化して、結合を
計算するように、最終的な上澄み液を、２８６ｎｍにおいてＵＶ分光光度計で分析した。
結合懸濁液中のＴＰＮａのほぼ１００％がリン酸カルシウム粒子に付着した。
ｉｖ．結合ＴＰＮａを放出するように、ＴＰＮａリン酸カルシウム複合体のペレットを６
０％のエタノール中に再懸濁した。
ｖ．６０％のエタノール中の放出懸濁液を、２，０００ｇで１０分間遠心分離した。遊離
ＴＰＮａを定量化するように、上澄み液を、２８６ｎｍにおいてＵＶ分光光度計で分析し
た。
結果：
放出されたＴＰＮａは、ＵＶ分光によって分析し、非結合の対照と同じであると判
定され、リン酸カルシウム粒子に対する結合および放出が、ＴＰＮａの完全性に影響を与
えなかったことを実証している。
ＩＶ． 製剤例
１． リン酸カルシウム粒子−リボフラビンモノリン酸軟膏製剤
（表９）
商品名 INCI名 w/w %
1 蜜蝋 蜜蝋 5.00
2 SonneNatural(商標) グリセリド油 74.66
3 Protachem IPP パルミチン酸イソプロピル 15.00
4 Capmul MCM カプリル酸/カプリン酸グリ 3.33
セリル
5 精製水 水 1.00
6 リン酸カルシウム粒 ヒドロキシアパタイト 1.00
子
7 リボフラビンモノリ リボフラビンモノリン酸 0.0077
ン酸

手順：
ステップ１．ビーカーにおいて、蜜蝋およびプロタケムＩＰＰを添加する。均一になる
まで７０℃〜７５℃に加熱し始める。５０℃に冷却する。ＳｏｎｎｅＮａｔｕｒａｌ（
商標）およびＣａｐｍｕｌＭＣＭを添加する。均一になるまで混合する。
ステップ２．別々のビーカーにおいて、１％の水およびモノリン酸リボフラビンを添加
する。溶解するまでＲ．Ｔで混合する。リン酸カルシウム粒子を添加する（乳酸を用い
てｐＨをｐＨ７に調整する）。５００ＲＰＭで１０分間回転させる。
ステップ３．室温の下でステップ１をステップ２に移す。均一になるまで混合する。
Ｂ． 製剤の中の活性物質の安定性
１． ビタミンＣ
ａ． 方法：
１１．９ｍｇのアスコルビン酸を３０ｍｌの水中に溶解した。２ｇの２μｍリン酸
カルシウム粒子を１９．５ｍｌの水中に懸濁し、ＨＣｌを用いてｐＨをｐＨ７．１４に調
整した。０．５ｍｌのアスコルビン酸溶液（０．４０ｍｇ／ｍｌ）をリン酸カルシウム粒
子の懸濁液中に混合し、ｐＨを７．０５まで低減した。１０μｇ／ｍｌのアスコルビン酸
を含むリン酸カルシウム粒子の懸濁液（ｐＨ７．０５）を、０．５〜５時間５０℃に保温
した。１５分間アイスバスで懸濁液を冷却することによって、アスコルビン酸の熱変性を
終了させた。リン酸カルシウム粒子から結合アスコルビン酸を放出させて安定化効果を測
定するために、各懸濁液のｐＨを、ＨＣｌを用いてｐＨ５に調整し、３，０００ｒｐｍで
１０分間遠心分離した。得られた上澄み液を２６５ｎｍで測定した。また、対照として、
リン酸カルシウム粒子を伴わない同じ手順によっても、１０μｇ／ｍｌのアスコルビン酸
溶液を保温して測定した。アスコルビン酸の活性は、以下の構造式によって計算した：
アスコルビン酸の活性（％）＝（保温後の上澄み液のＡ265nm／保温前のア
スコルビン酸のＡ265nm）×１００
１０μｍリン酸カルシウム粒子で、同じ手順繰り返した。
ｂ． 結果
結果を下表に要約する。アスコルビン酸の活性は、５０℃で０．５時間の保温によ
って３６％まで減少した。同じ期間中にアスコルビン酸を２μｍリン酸カルシウム粒子に
付着させた時に、この活性は、８５％まで増加した。リン酸カルシウム粒子を伴わないア
スコルビン酸は、５０℃で３時間の保温後、いかなる活性も伴わずに完全に変性した。し
かしながら、２μｍリン酸カルシウム粒子に結合したアスコルビン酸は、５０℃で同じ３
時間の期間後、４８％の活性を有した。
Ｃ． 最終的な製剤におけるリン酸カルシウム複合体の活性物質の安定性を達成す
るために、使用する溶媒系の可溶性に応じて、さらなる遊離活性物質を溶媒系に添加する
ことが必要になり得る。
Ｖ． 送達の研究
１． ヒトの皮膚における角質層内への送達
ある濃度のリン酸カルシウム粒子の水中懸濁液を、１０秒間のラビングによって生きた
ヒトの前腕に塗布した（図５）。次いで、角質層の第１層、第２層、および第３層のテー
プストリッピングを行った。リン酸カルシウム粒子は、角質層の第３層まで浸透した。
２． マウスの皮膚における角質層の下位層内への送達
リン酸カルシウム粒子は、角質層に浸透し、粒子がより小さい置換基部分に分解するに
つれて、さらに下位の層に浸透する。リン酸カルシウム粒子は、７時間後にはもはやその
ままの状態ではなく、もはや球状でもなく、粒子の健全性の低下を示した。
ａ． 材料：
２μｍリン酸カルシウム粒子を使用した。
ｂ． 調製：
１０％の懸濁液を作製するように、リン酸カルシウム粒子を７０％のエチレングリ
コールおよび３０％のエタノール中に懸濁した。結果として生じた懸濁液を、無毛のマウ
スの皮膚表面（１×１ｃｍの面積）に局所塗布した。塗布中、マウスには、麻酔剤を与え
た。第１の塗布（０．２ｍｌ）は、投与してそのままにし、第２の塗布は、４時間後に同
じ場所に同じ量で投与した。第１の塗布から７時間で、皮膚を除去し、Ｃａ++によって処
理した。局所化法、その後にＥＭ技術を活用した。
ｃ． 結果：
リン酸カルシウム粒子による処理の前に、表皮の検査は、顆粒層の領域の中だけを
明らかにするが、角質層内にはいかなる検出可能なＣａ++も伴っていない（図６）。前述
のようにリン酸カルシウム粒子を局所塗布した後、角質層の中にリン酸カルシウム粒子を
見出すことができ（図７Ａ）、最も小さい粒子がより深い層内へと移動している（図７Ｂ
）。
３． 角質層内の活性物質の検出
ａ． 研究の目的
この研究の目的は、前述の実施例Ｉに記載されているように、２μｍの均一で硬い
球状のナノ細孔リン酸カルシウム粒子に付着した活性物質（ＣＴＣ）の局所塗布後の、角
質層の中の活性物質（クロルテトラサイクリン（ＣＴＣ））を検出することであった。ク
ロルテトラサイクリン（Ｓｉｇｍａ製ＣＴＣ、品番Ｃ−４８８１）を選択したが、その理
由は、それが蛍光によってＣＴＣの可視化を可能にし、したがって、共焦点顕微鏡によっ
て角質層内で検出可能であることにある。
ｂ． 調製
ＣＴＣ溶液を、８０ｍｇのＣＴＣを１０ｍｌの水中に溶解することによって作製し
た。未溶解ＣＴＣを、３，０００ｒｐｍで１０分間の遠心分離によって除去した。２００
ｍｇの粒子を、２ｍｌのＣＴＣ溶液と混合して、１分間渦運動させた。遊離ＣＴＣを、３
サイクルの洗浄、その後の３，０００ｒｐｍで１０分間の遠心分離によって除去した。結
果として生じたＣＴＣ結合粒子を、１：１０の希釈率で水中に懸濁した。
ｃ． 局所塗布
前述の３．のｂで生成した懸濁液（約０．２ｍｌ）を、無毛のマウスの皮膚（１×
１ｃｍの面積）上に局所塗布した。塗布中、マウスには、麻酔剤を与えた。７時間後に、
それらの皮膚を、共焦点顕微鏡（３８０ｎｍ波長で励起される５１０ｎｍの波長発光）を
使用して検査した。
ｄ． 結果
結果として生じた共焦点顕微鏡画像を図８に示す（図８の拡大率は３００倍である
）。図８に示される代表的な画像は、ＣＴＣ蛍光（紫色）が皮膚を透過し、主に角質層の
中に局所化することを示す。
４． ＳＴＡＹ−Ｃ５０−カルシウムリン酸およびリゾチーム−リン酸カルシウム複合体
の局所塗布のテープ−ストリッピング分析は、角質層内への送達を示す
この研究の目的は、活性リン酸カルシウム粒子の局所塗布後に、角質層の中の活性物質
の分布を検出することであった。
方法：角質層内のＳＴＡＹ−Ｃ５０の分布は、ＳＴＡＹ−Ｃ５０−リン酸カルシウム粒
子製剤が塗布された皮膚の連続テープストリッピングによって評価した。ヒト対象の前腕
上の塗布部位にマーキングを行い、へらによって２００μｌの製剤を塗り広げた。部位を
１０分間乾燥させ、次いで、塗布部位に適用するストリップ（３ｉｎ2（約１９．４ｃｍ2
））を使用した、１０の予め重量測定したテープストリッピングを行った。試料を水中で
３０分間超音波振動処理することによって、ＳＴＡＹ−Ｃ５０をテープストリップから抽
出し、ＨＰＬＣによって試料を分析した。テープストリップは、角質層の第１０層までＳ
ＴＡＹ−Ｃ５０が送達されたことを示した（図９）。
方法：角質層内のリゾチームの分布は、リゾチーム−リン酸カルシウム粒子製剤が適用
された皮膚の連続テープストリッピングによって評価した。ヒト対象の前腕上の塗布部位
にマーキングを行い、へらによって２００μｌの製剤を塗り広げた。部位を１０分間乾燥
させ、次いで、塗布部位に適用するストリップ（３ｉｎ2（約１９．４ｃｍ2））を使用し
た、１０の予め重量測定したテープストリッピングを行った。試料を水中で３０分間超音
波振動処理することによって、リゾチームをテープストリップから抽出し、ＨＰＬＣによ
って試料を分析した。リゾチームは、６つのテープストリップの深さで検出された（図１
０）。
５． フランツ細胞による活性物質の制御徐放
目的：この研究の目的は、リン酸カルシウム粒子に付着したリボフラビンからのリボフ
ラビンを検出することであった。
方法：
全層ブタ皮膚の円形の６ｃｍ2の円板を、より大きい腹部標本から切り取った。脂肪を、
はさみによって真皮側から除去し、皮膚は、使用まで−２０℃で保存した。皮膚を、ガラ
ス拡散セル（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｇｌａｓｓ Ａｐｐａｒａｔｕｓ、モデル番号ＬＧ
−１０８４−ＬＰＣＴ）の２つの区画の間に固定した。これは、４．５ｍｌのレセプター
区画容積上で５ｃｍ2の皮膚面積を曝露することを可能にした。
拡散セルを３７℃に保った。
浸透条件
局所塗布間隔は、８および１６時間とした。細胞は、パラフィルムで覆い、アルミ
ニウムラップによって光から遮蔽した。リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）のレセプ
ター液は、６０ｒｐｍで回転させた。
塗布製剤
０．３５〜１．１５ｍｇのリボフラビン（２０〜３８％の懸濁液）を送達するよう
に、リボフラビンモノリン酸−リン酸カルシウム粒子を調製した。
０．３〜０．４５ｍｇのリボフラビンを送達するように、ＰＢＳのリボフラビンモ
ノリン酸を１．５ｍｇ／ｍｌで調製した。
製剤は、５０〜１００μｌの容積のピペットで塗布した。リボフラビン−リン酸カ
ルシウム複合体を塗布したものを空気乾燥させ、次いで、等容積の０．５Ｍの酢酸
ナトリウム緩衝剤を塗布部位上にピペットで移した。対照は、リン酸カルシウム粒
子を伴わないリボフラビンの等価な塗布で構成した。
試料捕集
皮膚表面を、まだ拡散セルの中に保持されている間に、毎回１ｍＬのＰＢＳで２回
洗浄した。皮膚を、拡散セルから取り外し、乾燥し、そして分析した。
試料分析
洗浄液およびレセプター液：流体の近似容積を測定した。試料を、１０，０００ｒ
ｐｍで３０秒間回転させて、リン酸カルシウム粒子を分離し、乾燥し、そして計量
した。次いで、上澄み液を除去し、ＵＶ分光計によって分析した。ＵＶ吸収度が飽
和した（２．０以上）場合は、試料を水で希釈した。３７０ｎｍでのＵＶ吸収度値
を記録した。
皮膚：皮膚を、細かく切り刻み、５ｍｌの１０％のトリクロル酢酸溶液と混合した
。試料を、５０℃で１時間、超音波装置で超音波振動処理した。試料を１０，００
０ｒｐｍで１０分間遠心分離し、上澄み液を除去し、そしてＵＶ分光計によって分
析した。ＵＶ吸収度が飽和した（２．０以上）場合は、試料を水で希釈した。３７
０ｎｍでの最大ＵＶ吸収度値を記録した。
結果
８および１６時間後にレセプター液中にリボフラビン代謝物質が出現することで検
出された時、リボフラビンは、水性溶液およびリン酸カルシウム粒子複合体の両方から皮
膚を貫通した。リン酸カルシウム粒子複合体は、より遅い活性物質の放出を引き起こした
。結果をグラフ様式で図１１に示す。
上述の発明は、明確に理解されるように、説明図および実施例を通じて多少詳しく説明し
たが、当業者には、本発明の教義に照らして、添付の特許請求の趣旨または範囲から逸脱
することなく、特定の変更および改良が可能であることが直ちに明らかとなろう。
したがって、上述したものは、本発明の原理を例証したものに過ぎない。当業者は、本明
細書には明示的に説明または示されていないが、本発明の原理を具現化し、かつその趣旨
および範囲内に含まれるような様々な配設を考案できることを理解されるであろう。さら
に、本明細書に列挙される全ての実施例および条件付きの用語は、本発明の原理および当
技術分野を促進するように本発明者らによりもたらされた概念の読者の理解を補助するこ
とを原則的に意図しており、かつそのような特に列挙された実施例および条件に限定され
ないとみなされるべきである。さらに、本発明の原理、態様、および実施形態、ならびに
その具体的な実施例を列挙する本明細書の全ての記述は、その構造的および機能的の両方
の同等物を包含することを意図している。加えて、当該の同等物は、現在公知の同等物お
よび将来開発される同等物、すなわち、構造に関係なく、同じ機能を果たすように開発さ
れたあらゆる要素、の両方を含むことを意図している。したがって、本発明の範囲は、本
明細書に示され、説明される例示的な実施形態に限定されることを意図していない。むし
ろ、本発明の範囲および趣旨は、添付の特許請求の範囲によって具現化される。

Claims (18)

  1. 均一で硬い球状のナノ細孔リン酸カルシウムリン酸カルシウム粒子を含む組成物であっ
    て、前記粒子は、２ミクロン以下の平均粒径を有し、活性物質と複合体形成される、組成
    物。
  2. 前記粒子は、３０〜８５％の範囲の細孔容積を有する、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記粒子は、２ｎｍ〜１００ｎｍの範囲の細孔寸法を有する、請求項２に記載の組成物
    。
  4. 前記粒子は、
    リン酸カルシウム結晶の流体組成物を調製し、
    前駆体粒子を生成するのに十分な様式で前記流体組成物を乾燥させ、そして
    均一で硬い球状のナノ細孔リン酸カルシウムリン酸カルシウム粒子を生成するのに
    十分な様式で、前記前駆体粒子を高温および高圧に供することによって生成される、請求
    項１に記載の組成物。
  5. 前記乾燥は、スプレー乾燥を含む、請求項４に記載の組成物。
  6. 前記組成物は、局所製剤である、請求項１に記載の組成物。
  7. 前記粒子と複合体形成される活性物質の量は、粒子１グラムあたり０．０１〜３００ｍ
    ｇの活性物質の範囲である、請求項１に記載の組成物。
  8. 活性物質を対象に送達する方法であって、
    前記活性物質を前記対象に送達するために、
    均一で硬い球状のナノ細孔リン酸カルシウムリン酸カルシウム粒子であって
    、２ミクロン以下の平均粒径を有し、かつ活性物質と複合体形成される、リ
    ン酸カルシウム粒子を含む、組成物を、
    前記対象の局所領域に塗布することを含む、方法。
  9. 前記粒子は、３０〜８５％の範囲の細孔容積を有する、請求項８に記載の方法。
  10. 前記粒子は、２ｎｍ〜１００ｎｍの範囲の細孔寸法を有する、請求項９に記載の方法。
  11. 前記粒子と複合体形成される活性物質の量は、粒子１グラムあたり０．０１〜３００ｍ
    ｇの活性物質の範囲である、請求項８に記載の方法。
  12. 前記局所位置は、粘膜部位である、請求項８に記載の方法。
  13. 前記局所位置は、角質化した皮膚表面である、請求項８に記載の方法。
  14. 前記方法は、前記活性物質を前記対象の少なくとも角質層内に送達する方法である、請
    求項１３に記載の方法。
  15. 前記方法は、前記活性物質を前記対象の角質層の深部に送達する方法である、請求項１
    ３に記載の方法。
  16. 前記方法は、前記活性物質を角質層を通して送達する方法である、請求項１３に記載の
    方法。
  17. 前記方法は、前記活性物質を前記対象の真皮内に送達する方法である、請求項１３に記
    載の方法。
  18. 前記方法は、前記活性物質を前記対象に全身的に送達する方法である、請求項１３に記
    載の方法。
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