JP2007522228A - リン酸カルシウムナノ粒子のコア、生体分子および胆汁酸を含む粒子、ならびにそれらの製造方法および治療用途 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、参考としてその全体を援用される、2004年2月13日に出願された米国仮特許出願第60/544,693号に関する。
適用無し
発明の分野
本発明は、新規なリン酸カルシウム粒子、その製法、および生物学的に活性なマクロ分子の送達用の担体としてのそれらの使用方法に関する。
蛋白質、ペプチド、多糖、核酸、脂質またはその組合せを含めたマクロ分子医薬は、種々の医学的疾患を治療するための益々重要性が増大するクラスの薬物である。マクロ分子医薬を投与するための主な経路は注射であり、これは不快であり、高価であり、しばしば、貧弱な患者コンプライアンスをもたらす。経口送達は医薬を投与するための好ましい経路である。しかしながら、マクロ分子薬物は腸を通じて吸収されにくく、胃酸および胃腸酵素によって容易に破壊され得る。経口マクロ分子送達のためのバリアーを克服するための有望なアプローチは、ナノ粒子を用いることであり、これは、分解からの保護を供することができ、マクロ分子薬物の吸収を可能とする。
本発明は、a)リン酸カルシウムナノ粒子のコア;b)コア粒子にカプセル化された生物学的に活性なマクロ分子;およびc)コア粒子にカプセル化された胆汁酸を含む表面修飾剤を含む粒子を提供する。
本発明は、a)リン酸カルシウムナノ粒子のコア;b)該コア粒子中にカプセル化された生物学的に活性なマクロ分子;およびc)該コア粒子中にカプセル化された胆汁酸を含む表面修飾剤を含むリン酸カルシウムナノ粒子を提供する。
また、本発明はリン酸カルシウムの1以上の粒子の製法を提供し、該方法は、a)胆汁酸を含む表面修飾剤の存在下で、カルシウム塩の水溶液をリン酸塩の水溶液と接触させ;b)所望のサイズのリン酸カルシウム粒子が得られるまで溶液を混合し;次いで、c)粒子を回収することを含む。
本発明は、生物学的に活性なマクロ分子を必要とする対照を治療する方法も提供し、該方法は、本明細書中に記載されたリン酸カルシウムナノ粒子を含む医薬組成物を対象に投与することを含む。
ウシ血清アルブミン(BSA)負荷リン酸カルシウムナノ粒子の製造
音波処理でのリン酸カルシウム粒子の調製
200ミリグラムのポリエチレングリコール(PEG、MW10000、Fluka)、23.2mgのBSA、1mLの125mM Na2HPO4、(1.4mM Na2HPO4、10mM KCl、12mMグルコース、275mM NaCl、および40mM BES、pH6.964を含有する)3mLのBBS溶液を20mLの水溶液に溶解させた。該溶液は0.615のOD280を有した。攪拌下で、0.3mLの2.5M CaCl2を加えた。
効率(%)=[1−上清のOD280/出発溶液のOD280]×100
この場合、捕獲効率は86%であった。
200ミリグラムのポリエチレングリコール(PEG、MW10000、Fluka)、10mgのBSA、1mLの125mM Na2HPO4、3mLのBBS溶液を20mLの水溶液に溶解させた。該溶液は0.350のOD280を有した。攪拌下で、0.3mLの2.5M CaCl2を加えた。
200ミリグラムのポリエチレングリコール(PEG、MW10000、Fluka)、10mgのBSA、1mLの125mM Na2HPO4、3mLのBBS溶液および40mgデオキシコレートを20mLの水溶液に溶解させた。OD280は0.296であった。攪拌下で0.3mLの2.5mM CaCl2を加えた。
1グラムのポリエチレングリコール(PEG、MW10000、Fluka)、40mgのBSA、12mMのリン酸ナトリウム、pH6.6、および160mgのデオキシコール酸ナトリウムを20mLの水に溶解させた。添加前に、デオキシコレートを1mLのエタノールに溶解させた。OD280は1.349であった。攪拌下で、20mLの72mM CaCl2を加えた。2分後に、混合物を真空下で20nmのAnodisc膜に濾過した。膜を真空下で乾燥し、カルシウムナノ粒子を回収した。濾液のOD280は0.142であって、捕獲効率は82%であった。
エリスロポエチン(EPO)負荷腸溶被覆リン酸カルシウムナノ粒子の製造
EPO試料(1.2mg/mLの1mL)を1Lの水に対して4℃にて一晩透析し、最終容量は1.3mLであった。400mgのPEG(MW10000、Fluka)、1.3mLのEPO、6mLのBBS、pH6.964、および2mLの125mM Na2HPO4を合計40mLの溶液に混合した。OD280は0.070であった。攪拌下で、60uLの2.5M CaCl2を加えた。沈殿が直ちに観察され、攪拌を室温にて1時間継続した。
腸溶被覆リン酸カルシウムナノ粒子中の経口エリスロポエチン(EPO)のイン・ビボの活性
腸溶被覆リン酸カルシウムナノ粒子中の経口EPOの活性を、ヘマトクリットを測定することによって正常なBalB/cマウスにおいて評価した。
腸溶被覆顆粒球コロニー−刺激因子(G−CSF)負荷リン酸カルシウムナノ粒子の製造
カプセル化および生物学的効果に対するデオキシコレートのデュアル効果を次の2つの試料で説明する。
1.9mg/mL試料の20mLのG−CSFを3Lの水に対して4℃にて一晩透析し、最終G−CSF濃度は1.5mg/mLであった。200mgのPEG(MW10000、Fluka)、2.5mLのG−CSF、3mLのBBS、pH6.964、1mLの125mM Na2HPO4を混合し、蒸留水中に20mLに調製した。OD280は0.145であった。攪拌下、300uLの2.5M CaCl2を加え、沈殿が直ちに観察された。攪拌を10分間継続し、粒子はポリトロンホモゲナイザーで10分間ホモゲナイズし、8000gにおいて10分間スピンダウンすることによって回収した。上清のOD280は0.033であって、捕獲効率は77%であった。粒子を真空下で乾燥した。
200mgのPEG(MW10000、Fluka)、2.5mLのGCSF、65.9mgのデオキシコレート、3mLのBBS溶液、pH6.964、および1mLの125mM Na2HPO4を溶解させ、20mLに調整した。デオキシコレートを添加前に1mLエタノールに溶解させた。OD280は0.106であった。攪拌下に、300uLの2.5M CaCl2を加え、沈殿が直ちに観察された。攪拌を10分間継続し、粒子をポリトロンホモゲナイザーで5分間ホモゲナイズし、8000gにおいて10分間スピンダウンすることによって回収した。上清のOD280は0.008であった。カプセル化効率は92%であった。粒子を真空下で乾燥した。
腸溶被覆リン酸カルシウムナノ粒子中の経口G−CSFのイン・ビボ活性
経口G−CSFの活性を、正常なBalb/Cマウスにおける処理の後に、白血球細胞の数をカウントすることによって測定した。
腸溶被覆リン酸カルシウムナノ粒子中の経口G−CSFの生物−同等性
動物。10匹の8ないし10週齢Sprague−Dawleyラットを換気された部屋に収容した。食物および水を自由に供給した。光サイクルは12時間毎に設定した。
腸溶被覆インターフェロンアルファ(IFN)負荷リン酸カルシウムナノ粒子の製造
400mgのPEG(MW10000、Fluka)、1.3mLのIFN、6mLのBBS溶液、pH6.964、および2mLの125mM Na2HPO4を合計40mLの水溶液中で混合した。OD280は0.082であった。攪拌下で、600uLの2.5M CaCl2を加え、沈殿が直ちに観察された。攪拌を10分間継続し、粒子を15分間音波処理し、8000gにおいて10分間スピンダウンした。上清のOD280は0.033であった。捕獲効率は60%であった。真空下での乾燥の後、35.2mg粒子が回収された。
腸溶被覆リン酸カルシウムナノ粒子における経口IFNの生物学的利用性
動物。2匹の8ないし10週齢Sprague−Dawleyラットを換気された部屋に収容した。食物および水を自由に供給した。光サイクルは12時間毎に設定した。
腸溶被覆インスリン負荷リン酸カルシウムナノ粒子の製造
フミリン(Eli Lilly)を薬局で購入した。180mLのインスリン試料(642mg)を、Sephadex G−25カラム(4.6cm×100cm、1.7Lのベッド容量)にて蒸留水に交換した。OD280をモニターし、第一のピークを収集した。全300mL試料を回収し、OD280は2.022であった。
腸溶被覆リン酸カルシウムナノ粒子中の経口インスリンの生物−同等性
動物モデル。35匹の8ないし10週齢Sprague−Dawleyラットを換気された部屋に収容した。食物および水を自由に供給した。光サイクルを12時間毎に設定した。
腸溶被覆リン酸カルシウムナノ粒子中の経口インスリンによる健康なボランティアでの血中グルコースの低下
腸溶被覆リン酸カルシウムナノ粒子中の経口インスリンの効果を評価するために、2人の健康なヒトボランティアを試験した。標準グルコース許容性試験を行った。各ボランティアを12時間を超えて絶食させ、68gのグルコースを摂取させた。血中グルコースを、グルコース摂取に関して、−30、0、30、60、90、120、150および180分においてSureStepグルコメーターで測定した。測定の2つのサイクルを各ボランティアに対して行った。第一のサイクルはベースラインを確立するための標準グルコース許容性試験であった。各ボランティアは、第二のサイクルの間に、−30分において腸溶被覆リン酸カルシウムナノ粒子中の200U経口インスリンを摂取した。
腸溶被覆リン酸カルシウムナノ粒子中の経口インスリンによる糖尿病患者の絶食血中グルコースの制御
腸溶被覆リン酸カルシウムナノ粒子中の経口インスリンの可能性を、さらに、糖尿病患者で評価した。その血中測定レベルを制御するために規則的にインスリン処置を受けた19人のII型糖尿病患者を実験のために募った。3サイクルの評価を各患者で行った。
腸溶被覆ヒト成長ホルモン(hGH)負荷リン酸カルシウムナノ粒子の製造
hGH試料を、Sephadex G25脱塩カラムにて、蒸留水に交換した。hGHの量をOD280測定および0.68の光学係数にて計算した。200mgのPEG(MW10000、Fluka)、84mgのhGH、12mMホスフェート、および320mgのデオキシコレートを40mLの溶液に溶解させた。OD280は1.307と測定された。攪拌下で、40mLの72mM CaCl2を混合し、沈殿を直ちに20nmのAnodisc膜(Whatman)に濾過した。濾液のOD280は0.039であった。粒子を真空下で乾燥し、捕獲効率は、粒子形成の前および後でのOD280測定に基づいて95%であった。
腸溶被覆リン酸カルシウムナノ粒子中の経口ヒト成長ホルモンによる体重増加の促進
腸溶被覆リン酸カルシウムナノ粒子中の経口hGH活性を下垂体切除ラットで試験し、これは成長ホルモン活性についての標準的なアッセイである。
副甲状腺ホルモン(PTH)負荷リン酸カルシウムナノ粒子の製造
副甲状腺ホルモン1−34(PTH)を、Sephadex G25脱塩カラムにて、蒸留水に交換した。400mgのPEG(MW 10000、Fluka)、6mLのBBS溶液、pH6.964、および2mLの125mMのNa2HPO4を40mLの溶液中で混合した。OD280は0.082として測定された。攪拌下で、600uLの2.5M CaCl2を加えた。沈殿が直ちに観察され、粒子を8000gにて10分間スピンダウンした。上清のOD280は0.033であった。粒子を真空下で乾燥した。捕獲効率は、粒子形成の前および後におけるOD280測定に基づいて59%と見積もられた。
BCG負荷リン酸カルシウムナノ粒子の多糖&核酸抽出物の製造
Bacillus Calmette−Guerin(BCG−PSN)の多糖および核酸抽出物は免疫変調活性を有する。BCG−PSNは多糖および核酸を共に含有し、これを用いて、化合物のこのクラスにおけるリン酸カルシウムナノ粒子の利用性を示す。
Claims (21)
- a)リン酸カルシウムナノ粒子のコア;
b)該コア粒子にカプセル化された生物学的に活性なマクロ分子;および
c)該コア粒子にカプセル化された胆汁酸を含む表面修飾剤;
を含む粒子。 - 該コア粒子の直径が約300nm未満である請求項1記載の粒子である。
- 該胆汁酸がコレート、デオキシコレート、タウロコレート、グリココレート、タウロデオキシコレート、ウルソデオキシコレート、タウロウルソデオキシコレート、およびケノデオキシコレートよりなる群から選択される請求項1記載の粒子。
- 該粒子が、さらに、腸溶コーティングを含む請求項1記載の粒子。
- 該生物学的に活性なマクロ分が、蛋白質、ポリペプチド、多糖、核酸、ポリヌクレオチド、脂質、および炭水化物よりなる群から選択される請求項1記載の粒子。
- 該蛋白質または該ポリペプチドが、インスリン、エリスロポエチン、インターフェロン、成長ホルモン、および顆粒球コロニー−刺激因子(G−CSF)よりなる群から選択される請求項5記載の粒子。
- 該生物学的に活性なマクロ分子が、インスリン、エリスロポエチン、インターフェロン、成長ホルモン、およびG−CSFよりなる群から選択される請求項4記載の粒子。
- 該生物学的に活性なマクロ分子が、家塵ダニ、動物フケ、黴、花粉、ブタクサ、ラテックス、スズメバチ毒および昆虫−由来アレルゲン、およびそのいずれかの組合せよりなる群から選択されるアレルゲンである請求項1記載の粒子。
- 該粒子がエアロゾルの形態に適合される請求項1記載の粒子。
- 該粒子が、生物学的に活性なマクロ分子を粘膜表面に送達するように適合される請求項1記載の粒子。
- 該粒子が、目の障害の治療のためにそれを必要とする対象の目の表面に生物学的に活性なマクロ分子を送達するように適合される請求項1記載の粒子。
- 請求項1記載の粒子および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項4記載の粒子および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項7記載の粒子および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- リン酸カルシウムの1以上の粒子の製造方法であって、該方法は:
a)胆汁酸を含む表面修飾剤の存在下でカルシウム塩の水溶液をリン酸塩の水溶液と接触させ;
b)所望のサイズのリン酸カルシウム粒子が得られるまで溶液を混合し;次いで、
c)粒子を回収する;
ことを含む該製法。 - 該カルシウム塩の濃度が約5mMおよび約200mMの間である請求項15記載の製法。
- 該リン酸塩の濃度が約5mMおよび約200mMの間である請求項15記載の方法。
- 該粒子が300nm未満の直径を有する請求項15記載の方法。
- さらに、胆汁酸を含む表面修飾剤の存在下で、カルシウム塩の水溶液をリン酸塩の水溶液と接触させる前に、リン酸塩の水溶液またはカルシウム塩の水溶液に生物学的に活性なマクロ分子を加えることを含み、ここで、リン酸カルシウム粒子はマクロ分子と共結晶化される請求項15記載の方法。
- 該胆汁酸が、コレート、デオキシコレート、タウロコレート、グリココレート、タウロデオキシコレート、ウルソデオキシコレート、タウロウルソデオキシコレート、またはケノデオキシコレートよりなる群から選択される請求項14記載の製法。
- 生物学的に活性なマクロ分子を必要とする対象を治療する方法であって、該方法は、請求項1記載の医薬組成物を対象に投与することを含む該方法。
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