EA027992B1 - Способ получения однородных, жестких, сферических, нанопористых частиц фосфата кальция, содержащих активное вещество - Google Patents

Способ получения однородных, жестких, сферических, нанопористых частиц фосфата кальция, содержащих активное вещество Download PDF

Info

Publication number
EA027992B1
EA027992B1 EA201290170A EA201290170A EA027992B1 EA 027992 B1 EA027992 B1 EA 027992B1 EA 201290170 A EA201290170 A EA 201290170A EA 201290170 A EA201290170 A EA 201290170A EA 027992 B1 EA027992 B1 EA 027992B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
calcium phosphate
particles
active substance
drugs
spherical
Prior art date
Application number
EA201290170A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201290170A3 (ru
EA201290170A2 (ru
Inventor
Тецуро Огава
Акира Ямамото
Original Assignee
Лаборэтори Скин Кэа, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Лаборэтори Скин Кэа, Инк. filed Critical Лаборэтори Скин Кэа, Инк.
Publication of EA201290170A2 publication Critical patent/EA201290170A2/ru
Publication of EA201290170A3 publication Critical patent/EA201290170A3/ru
Publication of EA027992B1 publication Critical patent/EA027992B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
    • A61K8/0241—Containing particulates characterized by their shape and/or structure
    • A61K8/0279—Porous; Hollow
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/19—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing inorganic ingredients
    • A61K8/24—Phosphorous; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/36—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A61K8/368—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof with carboxyl groups directly bound to carbon atoms of aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/008—Preparations for oily skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
    • A61K2800/56—Compounds, absorbed onto or entrapped into a solid carrier, e.g. encapsulated perfumes, inclusion compounds, sustained release forms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/70—Nanostructure
    • Y10S977/773—Nanoparticle, i.e. structure having three dimensions of 100 nm or less
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/906—Drug delivery

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Предложен способ получения однородных, жестких, сферических, нанопористых частиц фосфата кальция, содержащих активное вещество, количество которого в частице фосфата кальция составляет 10-20 мас.% от массы частицы фосфата кальция. Способ включает комбинирование однородных, жестких, сферических, нанопористых частиц фосфата кальция, включающих пористую структуру, которая определяет внутреннее пространство, причем средний диаметр частицы составляет 2 мкм или меньше, и активного вещества, в присутствии неводного растворителя при условиях, достаточных для проникновения активного вещества во внутреннее пространство частиц фосфата кальция для получения содержащих активное вещество частиц фосфата кальция. Затем выполняют отделение неводного растворителя от содержащих активное вещество частиц фосфата кальция путем испарения неводного растворителя.

Description

Настоящая заявка на изобретение заявляет о приоритете в соответствии с Кодексом законов США, раздел 35, параграф 119(е), предварительной заявки на патент США № 61/099500, поданной 23 сентября 2008 года, раскрытие которой в прямой форме включено в настоящую заявку путем ссылки в полном объеме.
Введение
Ряд различных активных веществ разработан и продолжает разрабатываться для использования при лечении различных состояний, включая состояния наличия болезни и ее отсутствия. Для таких применений, эффективное количество активного вещества должно быть доставлено к объекту, нуждающемуся в этом. Был разработан ряд формул и маршрутов доставки, где такие маршруты могут меняться в зависимости от природы активного вещества, объекта, к которому активное вещество должно быть доставлено и т.п. Обычно, менее инвазивные маршруты доставки лучше переносятся и поэтому более желательные.
Одним из типов маршрута доставки, представляющим большой интерес вследствие минимально инвазивной природы, является дермальная доставка. При дермальной доставке, композиция активного вещества воздействует на участок кожи для доставки активного вещества к объекту. Многие способы дермальной доставки, используемые в настоящее время, или находящиеся в стадии апробирования, не являются полностью удовлетворительными. Например, определенные способы дермальной доставки могут нарушать целостность рогового слоя эпидермиса (РСЭ) и/или основываться на использовании усилителя проникновения, что может привести к нежелательному повреждению и/или раздражению. Кроме того, определенные способы дермальной доставки могут основываться на использовании полимера и/или липосомы, и ни один из этих способов не обеспечивает точную доставку через РСЭ. Кроме того, эти способы не могут применяться для высокомолекулярных биоактивных веществ.
Таким образом, существует необходимость в разработке новых способов дермальной доставки, свободных от одного или более недостатков, присущих способам дермальной доставки, используемым в настоящее время.
Сущность изобретения
Рассматриваются однородные, жесткие сферические нанопористые частицы фосфата кальция, определяющие внутреннее пространство и количество активного вещества, присутствующего во внутреннем пространстве. Также рассматриваются композиции для локальной доставки, включающие частицы, добавляемые в активное вещество, а также способы производства частиц и композиций локального действия. Частицы и композиции используются в ряде различных применений, включая доставку активного вещества.
Краткое описание фигур
На фиг. 1А по 2В показаны изображения, полученные посредством электронного микроскопа, однородных, жестких, сферических, нанопористых частиц фосфата кальция, используемых в композициях доставки в изобретении.
На фиг. 3 показано графическое представление гранулометрической композиции однородных, жестких, сферических, нанопористых частиц фосфата кальция, используемых в композициях доставки в изобретении.
На фиг. 4 показано графическое представление гранулометрической композиции однородных, жестких, сферических, нанопористых частиц фосфата кальция, в комбинации с ресвератролом, согласно особенности изобретения.
На фиг. 5 показан полученный с помощью микроскопа вид однородных, жестких, сферических, нанопористых частиц фосфата кальция в комбинации с ресвератролом согласно особенности изобретения.
Подробное описание изобретения
Рассматриваются однородные, жесткие сферические нанопористые частицы фосфата кальция, определяющие внутреннее пространство и количество активного вещества, присутствующего во внутреннем пространстве. Также рассматриваются композиции для локальной доставки, включающие частицы, добавляемые в активное вещество, а также способы производства частиц и композиций локального действия. Частицы и композиции используются в ряде различных применений, включая доставку активного вещества.
Перед дальнейшим описанием настоящего изобретения должно быть понятно, что это изобретение не ограничивается конкретными описываемыми осуществлениями, так как такие осуществления могут меняться. Также должно быть понятно, что терминология, используемая в этом описании, применяется только для описания конкретных осуществлений и не предназначена для ограничения ими, так как объем настоящего изобретения ограничивается только прилагаемой формулой изобретения.
Там где рассматривается диапазон значений, должно быть понятно, что каждое промежуточное значение, до десятой доли единицы нижнего предела, если контекст не устанавливает однозначно другое, между верхним и нижним пределом этого диапазона, или другое заданное или промежуточное значение в этом заданном диапазоне используется в рамках этого изобретения. Верхний и нижний пределы этих меньших диапазонов могут независимо включаться в меньшие диапазоны и также используются в рамках изобретения, будучи предметом специального исключения предела в заданном диапазоне. Там
- 1 027992 где заданный диапазон включает один или оба предела, диапазоны, исключающие какой-либо или оба включенных предела, также включаются в изобретение.
Определенные диапазоны представлены в этом описании с численными значениями, которым предшествует термин около. Термин около используется в этом описании для точного числа, которому этот термин предшествует, так же как и число, которое является близким или приблизительным по отношению к числу, которому этот термин предшествует. При определении, является ли число близким или приблизительно конкретным рассматриваемым числом, близкое или приблизительное не рассматриваемое число может являться числом, которое в представляемом контексте является существенным эквивалентом конкретно рассматриваемого числа.
Описываемые способы могут применяться в любом порядке описываемых событий, логически возможном, так же как и рассматриваемом порядке событий.
Если не указывается другое, все технические и научные термины, используемые в этом описании, имеют такие же значения, какие обычно применяются людьми с обычными специальными знаниями в области, к которой относится настоящее изобретение. Хотя все способы и материалы, подобные или эквивалентные способам и материалам, рассматриваемым в этом описании, могут также использоваться при осуществлении или тестировании настоящего изобретения, далее описываются предпочитаемые способы и материалы.
Все публикации, упомянутые в этом описании, включены в это описание путем ссылки для раскрытия и описания способов и/или материалов в связи со способами и материалами, для которых публикации приводятся в описании.
Необходимо отметить, что, как используется этом описании и прилагаемой формуле, артикли для единственной формы включают множественные объекты ссылки, если контекст не определяет однозначно другое. Также отметим, что пункты формулы изобретения могут быть составлены таким образом, чтобы исключить факультативные элементы. По существу, этот абзац предназначен для использования в качестве антецедентной основы для использования такой исключительной терминологии как исключительно, только и т.п. в связи с перечислением пунктов формулы, или использования негативного ограничения.
Публикации, обсуждаемые в этом описании, приводятся исключительно для их раскрытия до даты подачи настоящей заявки. Ничто в этом описании не может толковаться как признание, что настоящее изобретение не имеет права предвосхищать такую публикацию в силу предшествующего изобретения.
Добавляемые в активное вещество однородные, жесткие, сферические, нанопористые частицы фосфата кальция
Как описано выше, особенности изобретения включают добавляемые в активное вещество однородные, жесткие, сферические, нанопористые частицы фосфата кальция. Частицы, добавляемые в активное вещество, представляют собой частицы фосфата кальция, имеющие пористую структуру, как описывается более подробно ниже. Пористая структура частиц такая, что для каждой частицы пористость частицы определяет внутреннее пространство. Внутреннее пространство представляет собой пустую область или объем, расположенный внутри частицы и способный содержать некоторое количество активного вещество. При добавлении частиц в активное вещество в соответствии с изобретением, некоторое количество активного вещества расположено внутри частиц, в отличие от нахождения на внешней поверхности частицы. Частицы, имеющие в соответствии с изобретением, содержащие внутри некоторое количество активного вещества, могут или не могут включать активное вещество, например, абсорбированное поверхностью частицы.
Количество внутреннего активного вещества, присутствующего в частицах композиции, может меняться. В определенных осуществлениях количество активного вещества составляет 2% или больше, например 4% или больше, 5% или больше, 7,5% или больше, 10% или больше, 15% или больше, включая 20% или больше от массы частицы, содержащей внутреннее активное вещество. По существу, в некоторых случаях, количество активного вещества, присутствующего во внутреннем пространстве данной частицы, составляет 10% или более от массы частицы фосфата кальция.
Однородные, жесткие, сферические, нанопористые частицы фосфата кальция имеют однородную и сферическую форму. Под термином однородная подразумевается, что форма частиц существенно не меняется, т.е. частицы имеют в основном одинаковую сферическую форму. Термин жесткие означает, что частицы твердые, т.е. они не эластичные. Термин сферические используется в своем традиционном смысле для обозначения круглого тела, все точки поверхности которого находятся в основном на одинаковом расстоянии от центра. Представляют интерес частицы фосфата кальция со средним диаметром 20 мкм или меньше, например 10 мкм или меньше, включая 5 мкм или меньше, когда в некоторых случаях средний диаметр составляет 4 мкм или меньше, например как 3 мкм или меньше, включая 2 мкм или меньше.
Частицы имеют пористую структуру. Термин пористая означает, что частицы имеют пористость 30% или больше, такую как 40% или больше, включая 50% или больше, когда пористость может находиться в диапазоне от 30 до 85%, например от 40 до 70%, включая от 45 до 55%, как определяется, используя протокол определения пористости с помощью ртутного порозиметра, как описывается в Л8ТМ
- 2 027992
В 4284-88 Стандартный метод испытания для определения распределения объема порового пространства в катализаторе с помощью ртутного порозиметра. Пористость также характеризуется объемом порового пространства (мл/г), который может находиться в диапазоне от 0,1 до 2,0 мл/г. В некоторых случаях частицы имеют такую пористость, что площадь их внутренней поверхности находится в диапазоне от 10 до 150 м2/г, например от 20 до 100 м2/г, включая от 30 до 80 м2/г, как определяется, используя протокол определения площади поверхности поглощения газа, как описывается в Л8ТМ Ό3663-03 Стандартный метод испытаний для площади поверхности катализатора и подложки катализатора. Диаметр пор может находиться в определенных случаях в диапазоне от 2 до 100 нм, например от 5 до 80 нм, включая от 10 до 60 нм. В дополнение, частицы могут иметь плотность после утряски в диапазоне от 0,2 до 0,5 г/см3, например от 0,25 до 0,45 г/см3, включая от 0,3 до 0,4 г/см3. Плотность после утряски может быть измерена, используя стандарт Л8ТМ АК13023 Новое определение плотности металлических порошков после утряски, используя метод измерения при постоянном объеме.
Частицы в некоторых случаях являются химически чистыми. Термин химически чистые означает, что частицы изготавливаются в основном из одного типа минерала фосфата кальция. В некоторых случаях частицы фосфата кальция изготавливаются из фосфата кальция, соответствующего молекулярной формуле Саю(РО4)б(ОН)2.
В некоторых случаях, частицы представляют собой керамические частицы. Термин керамические означает, что частицы изготавливаются с использованием метода, включающего этап высокотемпературной обработки частиц, некоторые условия которого иллюстрируются ниже. Значения высокой температуры могут находится в диапазоне от 200 до 1000°С, например от 300 до 900°С, и включая от 300 до 800°С. В некоторых осуществлениях частицы имеют предел прочности при сжатии в диапазоне от 20 до 200 МПа, например от 50 до 150 МПа, и включая от 75 до 90 МПа, как определяется, используя протокол определения прочности частиц с помощью испытательной машины с микросжатием δΗΙΜΑΌΖυ МСТА500. для частиц, спеченных при температуре от 400 до 900°С, как описано в Европейском патенте ЕР1840661. В некоторых осуществлениях частицы поддаются биологическому разложению, что означает, что частицы разлагаются некоторым образом, например растворяются стечением времени при физиологических условиях. Так как частицы в таких осуществлениях поддаются биологическому разложению при физиологических условиях, они, по крайней мере, начинают растворяться с обнаруживаемой скоростью при условии, когда значение рН равно 6 или меньше, например 5 или меньше, включая 5 или меньше.
Однородные, жесткие, сферические, нанопористые частицы фосфата кальция в композициях доставки в соответствии с изобретением могут быть приготовлены, используя традиционный протокол. В одном протоколе, представляющем интерес, частицы изготавливаются методом распылительной сушки суспензии, включающей нанокристаллы (размер которых может находиться в диапазоне от 2 до 100 нм) фосфата кальция (например, гидроксиапатит), для производства однородных сферических нанопористых частиц фосфата кальция. Полученные частицы затем спекаются в течение периода времени, достаточного для получения механически и химически устойчивых жестких сфер. На этом этапе значения температуры могут находиться в диапазоне от 200 до 1000°С, например от 300 до 900°С, и включая от 300 до 800°С в течение периода времени от 1 до 100 ч, например, от 2 до 8 ч, и включая от 3 до 6 ч.
Как описано выше, активное вещество с добавлением однородных, жестких, сферических, нанопористых частиц фосфата кальция включает некоторое количество компонента активного вещества (изготовленного из одного типа активного вещества или из двух или более различных типов активных веществ) присутствует во внутреннем пространстве частиц. Термин активное вещество относится к любому составу или любой смеси композиций, которые обеспечивают физиологический результат, например целебный или полезный результат, при контакте с живым организмом, например млекопитающим, например человеком. Активные вещества отличаются от других компонентов композиций доставки, таких как носители, разбавители, смазывающие вещества, связующие вещества, красящие вещества и т.п. Активным веществом может быть любая молекула, так же как и часть связующего вещества или его фрагмент, которые способны модулировать биологический процесс в живом объекте. В определенных осуществлениях, активное вещество может являться веществом, используемым в диагностике, лечении или профилактике болезни, или компонентом лекарственного препарата.
Активное вещество представляет собой композицию, которая взаимодействует с мишенью в живом объекте. Мишенью может быть ряд различных типов естественно возникающих структур, где представляющие интерес мишени включают как внутриклеточные, так и внеклеточные мишени. Такими мишенями могут быть протеины, фосфолипиды, нуклеиновые кислоты и т.п. Активное вещество может включать одну или более функциональных групп, необходимых для структурного взаимодействия с мишенью, например, группы, необходимые для гидрофобных, гидрофильных, электростатических или даже ковалентных взаимодействий, в зависимости от конкретного активного вещества и заданной мишени, где представляющие интерес функциональные группы включают группы, участвующие в образовании водородной связи, гидрофобно-гидрофильных взаимодействиях, электростатических взаимодействиях и т.п., и могут включать, по крайней мере, аминную, амидную, сульфгидриловую, карбонильную, гидроксиль- 3 027992 ную или карбоксильную группу, например по крайней мере две из функциональных химических групп.
Представляющие интерес активные вещества могут включать циклический углерод или гетероциклические структуры и/или ароматические или полиароматические структуры, замещенные одной или более из упомянутых выше функциональных групп. Также представляют интерес, в качестве составляющих активных веществ, структуры, выявленные среди биомолекул, включая пептиды, сахариды, жирные кислоты, стероиды, пурины, пиримидины, производные, структурные аналоги или их комбинации. Такие композиции могут быть проанализированы для определения композиций, представляющих интерес, и множество протоколов различных анализов известно в этой области. Активные вещества могут быть получены из натуральных или синтетических композиций, которые могут быть получены из большого количества источников, включая библиотеки натуральных композиций. Например, многочисленные средства доступны для случайного или направленного синтеза большого количества органических составов и биомолекул, включая приготовление рандомизированных олигонуклеотидов и олигопептидов. Альтернативно, библиотеки натуральных составов в виде бактериальных, грибковых, растительных и животных экстрактов доступны или легко изготавливаются. Дополнительно, натуральные и искусственно полученные библиотеки и составы легко модифицируются с использованием традиционных химических, физических или биохимических средств, и могут быть использованы для получения комбинаторных библиотек. Известные фармакологические вещества могут быть подвергнуты направленным или случайным химическим изменениям, таким как ацилирование, алкилирование, эстерификация, амидификация и т.п. для получения структурных аналогов.
Например, активное вещество может быть получено из натуральных или исскуственных молекул, включая библиотеку составов, произведенных с использованием комбинаторных средств, т.е. комбинаторной библиотеки множества составов. При получении из таких библиотек используемое активное вещество должно продемонстрировать некоторое требуемое действие при соответствующей контрольной проверке действия. Комбинаторные библиотеки, так же как и способы производства и отбора таких библиотек, известны в области, к которой относится изобретение, и описываются в 5741713; 5734018; 5731423; 5721099; 5708153; 5698673; 5688997; 5688696; 5684711; 5641862; 5639603; 5593853; 5574656; 5571698; 5565324; 5549974; 5545568; 5541061; 5525735; 5463564; 5440016; 5438119; 5223409, раскрытия которых включены в настоящее описание посредством ссылки.
Широкие категории представляющих интерес веществ включают, но не ограничиваются этим: сердечно-сосудистые вещества; обезболивающие вещества, например анальгетики, анастезирующие вещества, противовоспалительные вещества и т.п.; вещества, действующие на нервную систему; химиотерапевтические (например, противоопухолевые) вещества; и т.п. Представляющие интерес активные вещества веществ включают, но не ограничиваются этим антибиотики, такие как аминогликозиды, например амикацин, апрамицин, арбекацин, бамбермицин, бутирозин, дибекацин, дигидрострептомицин, фортимицин, гентамицин, изепамицин, канамицин, микрономцин, неомицин, нетилмицин, паромицин, рибостамицин, сизомицин, спектиномицин, стрептомицин, тобрамицин, троспектосмицин; амфениколы, например азидамфеникол, хлорамфеникол, флорфеникол и феймафеникол; ансамецины, например рифамид, рифамицин, рифапентин, рифаксимин; Ъ-лактамы, например карбацефемы, карбапенемы, цефалоспорины, цефамицины, монобактамы, оксафемы, пенициллины; линкозамиды, например, клинамицины, линкомицин; макролиды, например, кларитромицин, диртромицин, эритромицин и т.п.; полипептиды, например амфомицин, бацитрацин, капреомицин и т.п.; тетрацикилины, например апицилин, хлортетрациклин, кломоциклин и т.п.; синтетические противобактериальные вещества, такие как 2,4диаминопиримидины, нитрофураны, хинолоны и их аналоги, сульфонамиды, сульфоны; противогрибковые препараты, такие как полиены, например амфотерицин В, кандицидин, дермостатин, филипин, фунгихромин, хакимицин, хамицин, луцензомицин, мепартрицин, натамицин, нистатин, пецилоцин, перимицин; синтетические противогрибковые средства, такие как аллиламины, например бутенафин, нафтифин, тербинафин; имидазолы, например, бифоназол, бутоконазол, хлордантоин, хлормидазол, и т.п.; тиокарбамиды, например толциклат, триазолы, например флуконазол, итраконазол, терконазол; противоглистные препараты, такие как ареколин, аспидин, аспидинол, дихлорфен, эмбелин, косин, нафталин, никлозамид, пельтьерин, хинакрин, алантолактон, амокарзин, амосканат, аскаридол, бефениум, битосканат, четыреххлористый углерод, карвакрол, циклобендазол, диэтилкарбамазин и т.п.; противомалярийные препараты, такие как ацедапсон, амодиаквин, артеэфир, артеметер, артемизинин, артесунат, атоваквон, беберин, берберин, кирата, хлоргуанид, хлорохин, хлорпрогаунин, хина, цинхонидин, цинхонин, циклогуанил, гентиопикрин, галофантрин, гидроксихлорохин, гидрохлорид мефлохина, 3-метиларсацетин, памахин, плазмоцид, примахин, пириметамин, хинакрин, хинидин, хинин, хиноцид, хинолин, двухзамещенный арсенат натрия; противопротозоозные препараты, такие как акранил, тинидазол, ипронидазол, этилстибамин, пентамидин, ацетарзон, аминитрозол, анизомицин, нифурател, тинидазол, бензидазол, сурамин; кардиозащитные препараты, например Зинекард (дексразоксан); модификаторы крови, включая антикоагулянты {например, кумадин (варфарин натрий), фрагмин (далтепарин натрий), гепарин, инногеп (тинзапарин натрий), ловенокс (эноксапарин натрий), оргаран (динапароид натрий): антитромбоцитарные средства, (например, аграстат (тирофибан гидрохлорид), агренокс (аспирин/дипиридамол с продлённым высвобождением активного вещества), агрилин (анагрелид гидрохлорид), экотрин (ацетилсалицило- 4 027992 вая кислота), фолан (эпопростенол натрий), галфприн (аспирин, покрытый энтеросолюбильной оболочкой), интегрлилин (эптифибатид), персантин (дипиридамол И8Р), плавике (клопидогрел бисульфат), плетал (цилостазол), реопро (абциксимаб), тиклид (тиклопидин гидрохлорид)), тромболитические препараты (активаза (альтеплаза), ретаваза (ретеплаза), стрептаза (стрептокиназа)); адреноблокаторы, такие как кардура (доксазозин мезилат), дибензилин (феноксибензамин гидрохлорид), хитрин (теразозин гидрохлорид), минипресс (празозин гидрохлорид), минизид (празозин гидрохлорид/пойтиазид); адренергические стимуляторы, такие как алдоклор (метилдопа - хлортиазид), алдомет (метилдопа, метилдопат НС1), алдорил (метилдопа - гидрохлортиазид), катапрес (клонидин гиддрохлорид И8Р, клонидин), клорпрес (клонидин гидрохлорид и хлорталидон), комбипры (клонидин гидрохлорид /хлорталидон), тенекс (гуанфацин гидрохлорид); альфа/бета адреноблокаторы, такие как корег (карведилол), нормодин (лабеталол гидрохлорид); ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), такие какаккуприл (хинаприл гидрохлорид), ацеон (периндоприл эрбумин), алтаце (рамиприл), каптоприл, лотензин (беназиприл гидрохлорид), мавик (трандолаприл), моноприл (таблетки фозиноприла натрия), принивил (лизиноприл), униваск (моэксиприл гидрохлорид), вазотек (эналаприлат, эналаприл малеат), зестрил (лизиноприл); ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) с блокаторами кальциевых каналов, такие как лексел (эналаприл малеат - та1еа!е - фелодипин ЕК), лотрел (амлодипин и беназиприл гидрохлорид), тарка (трандолаприл/верапамил гидрохлорид ЕК); ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) с диуретиками, такими как аккуретик (хинаприл НО/ гидрохлортиазид), лотензин (беназеприл гидрохлорид и гидрохлортиазид И8Р), принизид (лизиноприл - гидрохлортиазид), униретик (моэксиприл гидпрхлорид/гидрохлортиазид), вазеретик (эналаприл малеат - гидрохлортиазид), зесторетик (лизиноприл и гидрохлортиазид); рецепторные нейтрализующие антегензин II препараты, такие как атаканд (кандесартан цилеклитий), авапро (ирбесартан), козаар (лозартан калия), диован (валсартан), микардис (телмисартан), теветен (эпросартан мезилат); рецепторные нейтрализующие антегензин II препараты с диуретиками, такими как авалид (ирбесартан - гидрохлортиазид), диован (валсартан и гидрохлортиазид), хизаар (лозартан калия - гидрохлортиазид); антиаритмические средства, такие как Группа I (например, мекситил (мексилетин гидрохлорид, И8Р), норпейс (дизопирамид фосфат), проканбид (прокаинамид гидрохлорид), хинаглют (хинидин глюконат), хинидекс (хинидин сульфат), хинидин (инъекции хинидина глюконата, И8Р), ритмол (пропафенон гидрохлорид), тамбокор (флеканид ацетат), тонокард (токайнид НС1)), Группа II (например, бетапас (соталол НС1), бревиблок (эсмолол гидрохлорид), индерал (пропранолол гидрохлорид), сектрал (ацебутолол гидрохлорид)), Группа III (например, бетапас (соталол НС1), кордарон (амиодарон гидрохлорид), корверт (инъекции ибутилида фумарата), пацерон (амиодарон НС1), тикосин (дофетилид)), Группа IV (например, калан (верапамил гидрохлорид), кардизем (дилтиазем НС1),атакже аденокард (аденозин), ланоксикап (дигоксин), ланоксин (дигоксин)); антилипемические кислоты, включая секвестранты жёлчных кислот (например, колестид (микронизированный колестипол гидрохлорид), велкхол (колесевелам гидрохлорид)), производные фиброевой кислоты (например, атромид (клофибрат), лопид (таблетки гемфиброзала, И8Р), трикор (капсулы фенофибрата)), НМО-СоА ингибитор редуктазы (например., байкол (таблетки церивастатина натрия), лескол (флувастатин натрий), липитор (аторвастатин кальций), мевакор (ловастатин), правахол (правастатин натрий), зокор (симвастатин)), никотиновая кислота (например, Ниаспан (таблетки ниацина с продлённым высвобождением активного вещества)); бета-адреноблокирующие средства, например бетапас (соталол НС1), блокадрен (тимолол малеат), бревиблок (эсмолол гидрохлорид), картрол (картеолол гидрохлорид), индерал (пропранолол гидрохлорид), керлон (бетаксолол гидрохлорид), надолол, сектрал (ацебутолол гидрохлорид), тенормин (атенолол), топрол (метопролол сукцинат), зебета (бизопролол фумарат); бета-адреноблокирующие средства с диуретиками, например, корзид (таблетки надолола и бендрофлуметиазида), индерид (пропранолол гидрохлорид и гидрохлортиазид), теноретик (атенолол и а!еио1о1 и хлорталидон), тимолид (тимолол малеат - гидрохлортиазид), знак (бисопролол фурмалат и гидрохлортиазид); блокаторы кальциевых каналов, например, адалат (нифедипин), калан (верапамил гидрохлорид), краден (никардипин гидрохлорид), кардизем (дилтиазем НС1), ковера (верапамил гидрохлорид), изоптин (верапамил гидрохлорид), нимотоп (нимодипин), норваск (амлодипин безилат), плендил (фелодипин), прокардия (нифедипин), сулар (нисолдипин), тиазак (дилтиазем гидрохлорид), васкор (бепридил гидрохлорид), верелан (верапамил гидрохлорид); диуретики, включая ингибиторы карбоангидразы (например, даранид (дихлорфенамид)), комбинационные диуретики (например, алдактазид (спиронолактон с гидрохлортиазидом), диазид (триамтерен и гидрохлортиазид), максзид (триамтерен и гидрохлортиазид), модуретик (амилорил НС1 - гидрохлортиазид)), петлевой диуретик (демадекс (торасемид), эдекрин (этакриновая кислота, этакринат натрий), фуросемид), калийсберегающие диуретики (альдактон (спиронолактон), дирениум (триамтерен), мидамор (амилорид НС1)), тиазиды и родственные диуретики (например, диукардин (гидрофлуметиазид), диурил (хлортиазид, хлортиазид натрий), эндурон (метилхлортиазид), гидродиурил гидрохлортиазид), индапамид, микрозид (гидрохлортиазид) микрокс (таблетки метолазона), ренез (политиазид), талитон (хлорталидон, И8Р), зароксолин (метолазон)); инотропные препараты, например, дигитек (дигоксин), добутрекс (добултамин), ланоксикап (дигоксин), ланоксин (дигоксин), примакор (милринон лактат); активаза (реаомбинант альтеплазы); адреналин хлорид (инъекции эпинефрина, И8Р); демсер (метирозин), инверсии (мекамиламин НС1), реопро (абциксимаб), ретаваза (ретеплаза), стрептаза (стрептокиназа), те- 5 027992 каза (тенектеплаза); вазодилятор, включая коронарные вазодиляторы (например, имдур (изосорбид мононитрат), измо (изосорбид мононитрат), изордил (изосорбид динитрат), нитродур (нитроглицерин), нитролингуал (линвальный спрей нитроглицирина), нитростат (таблетки нитроглицерина, И8Р), сорбитрат (изосорбид динитрат)), периферические вазодилаторы и комбинации (например, корлопам (фенолдопам мезилат), фиолан (эпопростенол натрий), примакор (милринон лактат)), вазопрессорные препараты, например, арамин (метараминол битартрат), шприц с дозой (шприц ΕρίΡβη 0.3 мг эпинефрин, ЕргРеп 1г. 0.15 мг эпинефрин), проаматин (мидодрин гидрохлорид); и т.п. психофармакологические препараты, такие как (1) депрессанты центральной нервной системы, например общие анастетики (барбитураты, бензодиазепины, стероиды, производные циклогексанона, и прочие препараты), успокоительные и снотворные средства (бензодиазепины, барбитураты, пиперидиндионы и трионы, производные хиназолина, карбаматы, альдегиды и производные, амиды, ациклические уреиды, бензазепины и родственные препараты, фенотиазины, и т.п.), препараты, модифицирующие сокращения центральной произвольной мышцы (антиконвульсивные средства, такие как гидантоины, барбитураты, оксазолидинедионы, сукцинимиды, ацилуреиды, глутаримиды, бензодиазепины, вторичные и третичные спирты, производные дибензазепина, вальпроевая кислота и производные, аналоги ГАМК, и т.п.), анальгетики (морфин и производные, производные орипавина, производные морфинана, фенилпиперидины, производные 2,6-метан-3бензазокаина, дифенилпропиламины и изостеры, салицилаты, производные р-аминофенола, производные 5-пиразолона, производные ариловой кислоты, фенаматы и изостеры, и т.п.) и противорвотные средства (антихолинергические средства, антигистамины, антидопаминергические средства, и т.п.), (2) стимуляторы центральной нервной системы, например, аналептики (стимуляторы дыхания, стимуляторы судорог, психомоторные стимуляторы), антагонист наркотических аналгетиков (производные морфина, производные орипавина, производные 2,6-метан-3-бензоксацина, производные морфинана) ноотропики, (3) психофармакологические препараты, например, анксиолитические седативные средства (бензодиазепины, карбаматы пропандиола) антипсихотики (производные фенотиазина, производные тиоксантина, другие трициклические соединения, производные бутирофенона и изостеры, производные дифенилбутиламина, замещенные бензамиды, производные арилпиперазина, производные индола, и т.п.), антидепрессанты (трициклические сосединения, ингибиторы МАО, и т.п.), (4) препараты для дыхательного пути, например, средства от кашля (алкалоиды опиума и их производные); фармакодинамические средства, такие как (1) препараты для периферийной нервной системы, например, местные анестетики (производные эфира, производные амида), (2) препараты, действующие на синаптические или нейроэффекторные узловые участки, например, холинергические средства, холинергические блокаторы, нервномышечные блокаторы, адренергические средства, антиадренергические средства (3) препараты, действующие на активность гладкой мышцы, например спазмолитики (антихолинергические средства, миотропные спазмолитики), вазодиляторы, стимуляторы гладкой мышцы, (4) гистамины и антигистамины, например гистамин и производные (бетазол), антигистамины (Н1-антагонисты, Н2- антагонисты), препараты для гистаминного метаболизма, (5) кардиоваскулярные препараты, например, кардиотоники (растительные экстракты, бутенолиды, пентадиенолиды, алкалоиды из образцов эритрофлеума, ионофоры, адренорецепторные стимуляторы и т.п.), антиаритмические препараты, антигипертензивные вещества, антилипидемические вещества (производные клофибриновой кислоты, производные никотиновой кислоты, гормоны и аналоги, антибиотики, салициловая кислота и производные), антиварикозные препараты, гемостатические средства, (6) препараты для кровяной и гемопоэтической системы, например антианемические препараты, препараты для свертывания крови (гемостатики, антикоагулянты, антитромботические средства, тромолитические средства, белки крови и их фракции), (7) препараты для желудочно-кишечного тракта, например средства, способствующие пищеварению, (желудочные средства, холеретики), противоязвенные препараты, противодиарейные средства, (8) препараты локального действия; химиотерапевтические средства, такие как (1) противоинфекционные препараты, например, эктопаразитициды (хлорпроизводные углеводороды, пиретины, сероводородные соединения), противоглистные средства, антипротозойные средства, противомалярийные средства, противоамебные средства, антитрихомонадные средства, противотрипаносомные средства, сульфонамиды, артимикобактериальные препараты, антивирусные химиотерапевтические препараты и (2) цитостатики, т.е. противоопухолевые средства или цитотоксические средства, такие как алкилирующие вещества, например хлорметин гидрохлорид (азотистый иприт, мустарген, ΗΝ2), циклофосфамид (цитован, эндоксана), ифосфамид (ΙΡΕΧ), хлорамбуцил (лейкеран), мелфалан (фенилаланин иприт, Ь-сарколизин, алкеран, Ь-РАМ), бусульфан (милеран), тиотепа (триэтилентиофосфорамид), кармустин (ΒίΟΝυ, ΒΟΝυ), ЬотикИпе (ΟοΝυ. ΟΟΝυ), стрептозоцин (занозар) и подобные; растительные алкалоиды, например винкристин (онковин), винбластин (велбан, велбе), паклитаксел (таксол) и подобные; антиметаболиты, например метотрексат (МТХ), меркаптопурин (пуринетол, 6-МР), тиогуанин (6-ТО), фторурацил (5-Ρυ), цитарабин (цитозар-υ, ара-С), азацитидин (милозар, 5-ΑΖΑ) и подобные; антибиотики, например дактиномицин (актиномицин Ό, космеген), доксорубицин (адриамицин), даунорубицин (дуаномицин, церубидин), идарубицин (идамицин), блеомицин (бленоксан), пикамицин (митрамицин, митрацин), митомицин (мутамицин) и подобные, и другие антиклеточные пролиферативные средства, например гидроксимочевина (гидреа), прокарбазин (муталан), дакарбазин (ΌΤΙΟОоте), цисплатин (платинол) карбоплатин (параплатин), аспарагиназа (эльспар) этопозид (УеРекгб, УР- 6 027992
16-213), амсакрин (ΑΜδΆ, т-ΑΜδΆ), митотан (лизодрен), митоксантрон (новатрон), и подобные.
Представляющие интерес лекарственные соединения также перечислены в Соойтаи и СПтап,
Фармакологические основы терапевтики (9-е издание) (Соойтаи и дрю) (МсСта^-НШ) (1996); и 2001; Настольный справочник врача.
Конкретные категории и примеры активных веществ включают, но не ограничиваются ими, показанные в таблице ниже:
Терапевтическая категория
Анальгетики
Фармакологический класс
Опиоидные аналгетики Неопиоидные анальгетики
Анестетики
Антибактериальные препараты
Структурные примеры
Включает такие препараты, как морфин, меперидин и пропоксифен
Включает такие препараты, как салицилат натрия, дифлунисал, производные парааминофеноловой кислоты, производные антраниловой кислоты, производные фенилпропионовой кислоты.
Антиконвульсивное средство
Вещества для лечения слабоумия
Бета-лактам,
Цефалоспорины,
Бета-лактам
Пенициллины,
Бета-лактам, другие
Макролиды,
Хинолоны.
Сульфонамиды,
Тетрациклины
Антибактериальные препараты, другие
Кальциевые каналы Модифицирующие средства Г амма-аминомасляная кислота (САВА) Усиливающие вещества Глутамат-понижающие вещества
Ингибиторы натриевых каналов
Ингибиторы холинэстеразы
Включает такие препараты, как лоракарбеф
Включает такие препараты, как триметоприм, ванкомицин, линкомицин, клиндамицин, фуразолидон, нитрофурантоин, линезолид, бацитрацин, хлорамфеникол, даптомицин, фостомицин, уротропин, метронидазол, мупироцин, рифаксимин, спектиномицин
Включает такие препараты, как нифедипин
Включает такие препараты, как клоназепам, диазепам, и фенобарбитал
Модификаторы подводящего пути глутамата
Препараты для лечения слабоумия
Включает такие препараты, как эрголоид месилат
- 7 027992
Включает такие препараты, как бупропион, мапротилин, миртазапин, тразодон
Антидепрессанты
Другие
Оксидаза моноаминокислоты (Тип А) Ингибиторы
Ингибиторы обратного захвата
Антидепрессанты
Другие
Противорвотные средства Фунгициды Средства против подагры
Успокоительные средства
Глюкокортикоиды
Противомигренозные препараты
Нестероидные успокоительные препараты (ΝδΑΙΟ) Абортивные
Профилактическое средство
Включает такие препараты, как амфотерицин В, и кетоконазол
Антимикобактериальные средства
Противоопухолевые средства
Противотуберкулезные средства
Антимикобактериальные средства, Другие
Алкилирующие средства Антиметабулиты
Иммунные модуляторы и вакцины
Антипаразитарные средства
Ингибиторы молекулярной мишени
Аналоги нуклеозидов
Защитные средства
Ингибиторы топоизомеразы Противоопухолевые средства другие
Противоглистные средства
Антипротозойные средства
Средства для лечения болезни Паркинсона
Антипсихотики
Антивирусные препараты педнкулнцид / скабициды
Катехол 0- ингибиторы метилтрансфераза (СОМТ) Агонисты допамина
Средства для лечения болезни Паркинсона, Другие
Не фенотназины
Не фенотиазины /Атипичные фенотиазнн
Анти цитомегаловирусные (СМУ) средства
Смотрите подобные / родственные средства в фармакологическом классе адреналиновых средств
Смотрите подобные / родственные средства в фармакологическом классе неоптоидных средств
Смотрите подобные / родственные средства в терапевтической категории анальгетиков Смотрите подобные/родственные средства в терапевтической категории препаратов для вегетативной нервной системы и кардиоваскулярных препаратов Включает такие препараты, как изониазид, пиридоксин и циклосерин
Включает такие препараты, как клофазимин, дапсон, рнфабутин
Включает такие препараты, как хлорамбуцил, тиотепа, бузулфан, дакарбазин, и кармустин Включает такие препараты, как метотрексат, цитарабин,и меркаптопурин
Включает такие препараты, как различные моноклональные антитела, цитокины, интерфероны и интерлейкины Включает такие средства, как вакцины, антисмысловая и генная терапия Включает такие препараты, как сИйС, и азидотимидин ΑΖΤ
Включает биотехнические препараты, такие как вакцины
Включает такие препараты, как карбоплатнн, цнсплатнн, оксалиплатнн Включает такие препараты, как мебендазол, пирантел памоат, битионол и паромомицнн Включает такие препараты, как хлорохин, пириметамнн, метронидазол, фуразолидон, меларсопрол, сурам ин итетрациклины Включает такие препараты, как кротамитон, пнндан, бензилбензоат и сера
Включает такие препараты, как леводопа и днпреннл
Включает такие препараты, как бензатропнн, бнпередин, бромкриптин, дифенгндрамин, проциклидин, селегилин, тригексифенидил Включает такие препараты, как хлорпротиксен, апй тиотнксен
Включает такие препараты, как галоперидол, молиндон, апй поксапин Включает такие препараты, как флуфеназин Включает такие препараты, как вакцины
Антигерпетические средства включают такие биотехнические препараты, как вакцины и рекомбинационные белки, препараты против вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), анти-ВИЧ препараты - ингибиторы слияния, анти-ВИЧ препараты - ненуклеозидные
- 8 027992 нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы
Анксиолитики
Средства для вегетативной нервной системы ингибиторы обратной транскриптазы обратной транскриптазы.
Анти-ВИЧ препараты, ингибиторы протеазы
Противогриппозные препараты Антивирусные препараты, другие
Антидепрессанты
Анксиолитики, другие
П а ра си м пато л ит и к и
Включает такие биотехнические средства, как вакцины, флумист, и ингибиторы тимидинкиназы Включает такие препараты, как адефовир и рибавирин
Включает такие препараты, как буспирон и мепробамат
Парасимпатомиметики
Симпатопитики
Симпатомиметики
Биполярные средства Регуляторы глюкозы в крови
Анти гипогликемические средства
Препараты крови / Модификаторы / плазмоэкспандеры
Гипогликемические средства, пероральные инсулины Антикоагулянты
Кардиоваскулярные средства
Препараты кроветворения Коагулянты Ингибиторы агрегации тромбоцитов
Альфа-адренергические агонисты
Средства, воздействующие на центральную нервную систему
Дентальные оральные средства
Альфа-адренергические блокаторы
Антиаритмические препараты
Бета-адренергические блокаторы
Блокаторы кальциевых каналов Прямые кардиотонические инотропики
Диуретики
Дислипидемики
Ингибиторы системы ренинангиотензин-альдостерон
Вазодиляторы
Амфетамины
Смотрите подобные / родственные средства в терапевтической категории препаратов для кардиоваскулярных и урогенитальных препаратов
Смотрите подобные / родственные средства в терапевтической категории препаратов для кардиоваскулярных препаратов
Включает такие препараты, как ацетаминофен, производные кумарина, аспирин, гепарин, и производные индандионы
Смотрите подобные / родственные средства в терапевтической категории препаратов для вегетативной нервной системы Включает такие препараты, как феноламин мезилат и празозин НС-1
Включает такие препараты, как бретилий, дигиталис, хинидин, и атропин Включает такие препараты, как атенолол и родственные композиции Включает такие препараты, как нифедипин
Включает такие препараты, как фуросемид, и спиронолактон
Включает такие препараты, как каптоприп, и саралазин ацетат
Включает такие препараты, как нитропруссид натрия, нитроглицерин
Не амфетамины
Включает такие препараты, как СНО
- 9 027992
Дерматологические Дерматологические анестетики средства
Дерматологические противобактериальные средства Дерматологически е противогрибковые средства
Дерматологические противовоспалительные средства Дерматологические противозудные средства
Дерматологические противовирусные средства
Дерматологические кератолитические средства Дерматологические митотические ингибиторы
Дерматологическая фотохи м иотерап ия
Дерматологические ретиноиды Дерматологические производные смолы
Дерматологические аналоги витамина ϋ
Дерматологические средства для ведение раны
Дерматологические средства для лечение угревой сыпи
Дерматологические блоки υνΑ/υνΒ
Включает такие препараты, как лидокаин, дибукаин, идиперодон
Включает такие препараты, как бацитрацин, хлоротетрациклин, и эритромицин
Включает такие препараты, как галопрогин, толнафтат, имидазол, и полиеновые антибиотики
Включает такие препараты, как гидрокортизон, амсинонид, и дезонид
Включает такие препараты, как бензокаин, лидокаин, прамоксин, дифенгидрамин, и гидрокортизон
ВИЧ - ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (нуклезоидные аналоги, ненуклеозидные аналоги, и неулеотидные аналоги), ингибиторы вирусной упаковки (ингибиторы протеазы), ингибиторы слияния, и неулеотидные аналоги вируса герпеса (ацикловир, валацикловир, фамцикловир и пенцикловир), интерфероны альфа, и имиквимод
Включает такие препараты, как мочевина, и салициловая кислота
Включает такие препараты, как винбластин, и винкристин
Включает такие препараты, как гидрохинон и триоксален
Включает такие препараты, кактретиноин Включает такие препараты, как производные антрахинона (антралин)
Включает такие препараты, как кальцитриол, и кальципотриол
Включает такие препараты, как коллагеназа, сутилайны и декстраномеры Включает такие препараты, как бензоил пероксид, и салициловая кислота
Включает такие препараты, как 3_ бензилиден _камфора, 2-фенилбензимидазол- 5сульфоновая кислота, октил салицилат, гомосалат, октилметип РАВА„ октил метоксициннмат, октокрилен, оксибензол, ментил антранилат, диоксид титана, оксид цинка, авобензол
Замедлители / Спиртовые замедлители
Замещения
Замещения / модификаторы ферментов
Гастроинтестинальные Антиспазмодики средства
Гастроинтестинальные средства Гистамин 2 (Н2)
Блокаторы
Средства для лечения синдрома раздражённого кишечника Протективные средства Ингибиторы протонового насоса Гастроинтестинальные средства, другие
Урогенитальные Антиспазмодики средства
Средства для лечения мочеполовой системы Средства для лечения доброкачественной гипертрофии предстательной железы
Включает такие препараты, как циметидин, и ранитидин
Включает такие препараты, как севепамер, урсодиол, атнтисмысловые средства, вакцины и моноклональные антитела (МаЬ) и их фрагменты
Средства для лечения полового бессилия
Смотрите подобные ί родственные средства в терапевтической категории препаратов для вегетативной нервной системы и кардиоваскулярных препаратов
- 10 027992
Простагландины
Гормональные средства, Адренальные средства стимуляторы/замещение / модификация
Средства для лечения паращитовидной железы / костного обмена веществ Гипофизарные Простагландины
Смотрите подобные / родственные средства в терапевтической категории для гормональных средств, стимуляторов/замещения/модифицирования Смотрите подобные / родственные средства в терапевтической категории для успокоительных средств
Смотрите подобные / родственные средства в терапевтической категории для урогенитальных средств
Включает такие препараты, как левотироксин натрий, и метимазол
Включает такие биотехнические препараты как КСН
Включает такие биотехнические препараты эстрадиол
Офтальмологические средства
Офтальмологические антиаппергические средства Офтальмологические антибактериальные средства
Офтальмологические противогрибковые средства Офтальмологические противоглаукомные средства
Ушные средства
Средства для лечения дыхательных путей
Офтальмологические успокоительные средства Офтальмологические антивирусные средства, Офтальмологические средства, другие
Ушные антибактериальные средства
Ушные успокоительные средства Антигистамины Антилейкотриены Бронхолитические средства, Антихолинергические средства
Включает такие биотехнические препараты как различные моноклональные антитела, интерфероны и интерлейкины Включает такие биотехнические препараты как различные моноклональные антитела, интерфероны и интерлейкины Включает такие биотехнические препараты как различные моноклональные антитела, интерфероны и интерлейкины Смотрите подобные / родственные средства в терапевтической категории для гормональных средств, стимуляторов/замещения/модифицирования
Смотрите подобные / родственные средства в терапевтической категории для антибактериальных средств Включает такие препараты, как кромолин
Включает такие препараты, как бацитрацин, хпорамфеникол, эритромицин, и полимиксин В сульфат
Включает такие препараты, как амфотернцин В, миконазол, натамицин и нистатин Включает такие препараты, как пилокарпин МС1, карбахол, физостигмин салицилат, изофлурофат, и ацетазоламид Включает такие препараты, как гидрокортизон, Оехате(Иавопе и медризон Включает такие препараты, как идоксуридин, трифлуридин. антисмысловые и видарабин Включает такие препараты, как формивирсен
Включает такие препараты, как хпорамфеникол, неомицинсульфат, и полимиксины
Успокоительные / снотворные Релаксанты скелетных мышц
Терапевтические питательные элементы/ минералы / электроиты
Токсикологические средства
Бронхолитические средства Успокоительные средства Бронхолитические средства, Ингибиторы фосфодиэстеразы 2 (ксантины)
Бронхолитические средства, симпатомиметик Стабилизаторы тучных клеток Муколитики
Средства для лечения дыхательных путей, другие
Включает такие препараты, как производныекортикостероида
Включает такие препараты, как А1Ьи1его1, тербуталин, и изопротеренол Включает такие препараты, как кромолин натрий
Включает такие препараты, как ингибитор протеаза Альфа-1, человеческого; бензонатат; гвайфенезин: йодированный глицерин: калий йодид; тетрагидрозолин
Электролит / минералы
Витамины
Опиоидные антагонисты
Включает такие препараты, как карисопродол, хлорфенезин карбамат, хлорзоксазон, и циклобензаприн НС1
- 11 027992
Конкретные композиции, представляющие интерес, также включают, но не ограничиваются ими, противоопухолевые средства, как раскрыто в патентах США №
5880161, 5877206,
5786344, 5760041, 5753668, 5698529, 5684004, 5665715, 5654484, 5624924, 5618813,
5610292, 5597831, 5530026, 5525633, 5525606, 5512678, 5508277, 5463181, 5409893,
5358952, 5318965, 5223503, 5214068, 5196424, 5109024, 5106996, 5101072, 5077404,
5071848, 5066493, 5019390, 4996229, 4996206, 4970318, 4968800, 4962114, 4927828,
4892887, 4889859, 4886790, 4882334, 4882333, 4871746, 4863955, 4849563, 4845216,
4833145, 4824955, 4785085, 476925, 4684747, 4618685, 4611066, 4550187, 4550186,
4544501, 4541956, 4532327, 4490540, 4399283, 4391982, 4383994, 4294763, 4283394,
4246411, 4214089, 4150231,4147798, 4056673, 4029661,4012448;
психофармокологические средства, как описано в патентах США №5192799,
5036070, 4778800, 4753951, 4590180, 4690930, 4645773, 4427694, 4424202, 4440781,
5686482, 5478828, 5461062, 5387593, 5387586, 5256664, 5192799, 5120733, 5036070,
4977167, 4904663, 4788188, 4778800, 4753951, 4690930, 4645773, 4631285, 4617314,
4613600, 4590180, 4560684, 4548938, 4529727, 4459306, 4443451, 4440781, 4427694,
4424202, 4397853, 4358451, 4324787, 4314081, 4313896, 4294828, 4277476, 4267328,
4264499, 4231930, 4194009, 4188388, 4148796, 4128717, 4062858, 4031226, 4020072,
4018895, 4018779, 4013672, 3994898, 3968125, 3939152, 3928356, 3880834, 3668210;
кардиоваскулярные средства, как раскрыто в патентах США №
4966967, 5661129,
5552411, 5332737, 5389675, 5198449, 5079247, 4966967, 4874760, 4954526, 5051423,
4888335, 4853391, 4906634, 4775757, 4727072, 4542160, 4522949, 4524151, 4525479,
4474804, 4520026, 4520026, 5869478, 5859239, 5837702, 5807889, 5731322, 5726171,
5723457, 5705523, 5696111, 5691332, 5679672, 5661129, 5654294, 5646276, 5637586,
5631251, 5612370, 5612323, 5574037, 5563170, 5552411, 5552397, 5547966, 5482925,
5457118, 5414017, 5414013, 5401758, 5393771, 5362902, 5332737, 5310731, 5260444,
5223516, 5217958, 5208245, 5202330, 5198449, 5189036, 5185362, 5140031, 5128349,
5116861, 5079247, 5070099, 5061813, 5055466, 5051423, 5036065, 5026712, 5011931,
5006542, 4981843, 4977144, 4971984, 4966967, 4959383, 4954526, 4952692, 4939137,
4906634, 4889866, 4888335, 4883872, 4883811, 4847379, 4835157, 4824831, 4780538,
4775757, 4774239, 4771047, 4769371, 4767756, 4762837, 4753946, 4752616, 4749715,
4738978, 4735962, 4734426, 4734425, 4734424, 4730052, 4727072, 4721796, 4707550,
4704382, 4703120, 4681970, 4681882, 4670560, 4670453, 4668787, 4663337, 4663336,
4661506, 4656267, 4656185, 4654357, 4654356, 4654355, 4654335, 4652578, 4652576,
4650874, 4650797, 4649139, 4647585, 4647573, 4647565, 4647561, 4645836, 4639461,
4638012, 4638011, 4632931, 4631283, 4628095, 4626548, 4614825, 4611007, 4611006,
4611005, 4609671, 4608386, 4607049, 4607048, 4595692, 4593042, 4593029, 4591603,
4588743, 4588742, 4588741, 4582854, 4575512, 4568762, 4560698, 4556739, 4556675,
4555571, 4555570, 4555523, 4550120, 4542160, 4542157, 4542156, 4542155, 4542151,
4537981, 4537904, 4536514, 4536513, 4533673, 4526901, 4526900, 4525479, 4524151,
4522949, 4521539, 4520026, 4517188, 4482562, 4474804, 4474803, 4472411, 4466979,
4463015, 4456617, 4456616, 4456615, 4418076, 4416896, 4252815, 4220594, 4190587,
4177280, 4164586, 4151297, 4145443, 4143054, 4123550, 4083968, 4076834, 4064259,
4064258, 4064257, 4058620, 4001421, 3993639, 3991057, 3982010, 3980652, 3968117,
3959296, 3951950, 3933834, 3925369, 3923818, 3898210, 3897442, 3897441, 3886157,
3883540, 3873715, 3867383, 3873715, 3867383, 3691216, 3624126;
противомикробные средства, как раскрыто в патентах США №
- 12 027992
5902594, 5874476,
5874436, 5859027, 5856320, 5854242, 5811091, 5786350, 5783177, 5773469, 5762919, 5753715, 5741526, 5709870, 5707990, 5696117, 5684042, 5683709, 5656591, 5643971, 5643950, 5610196, 5608056, 5604262, 5595742, 5576341, 5554373, 5541233, 5534546, 5534508, 5514715, 5508417, 5464832, 5428073, 5428016, 5424396, 5399553, 5391544, 5385902, 5359066, 5356803, 5354862, 5346913, 5302592, 5288693, 5266567, 5254685, 5252745, 5209930, 5196441, 5190961, 5175160, 5157051, 5096700, 5093342, 5089251, 5073570, 5061702, 5037809, 5036077, 5010109, 4970226, 4916156, 4888434, 4870093, 4855318, 4784991, 4746504, 4686221, 4599228, 4552882, 4492700, 4489098, 4489085, 4487776, 4479953, 4477448, 4474807, 4470994, 4370484, 4337199, 4311709, 4308283, 4304910, 4260634, 4233311, 4215131, 4166122, 4141981, 4130664, 4089977, 4089900, 4069341, 4055655, 4049665, 4044139, 4002775, 3991201, 3966968, 3954868, 3936393, 3917476, 3915889, 3867548, 3865748, 3867548, 3865748, 3783160, 3764676, 3764677;
успокоительные средства, как раскрыто в патентах США №
5872109, 5837735,
5827837, 5821250, 5814648, 5780026, 5776946, 5760002, 5750543, 5741798, 5739279, 5733939, 5723481, 5716967, 5688949, 5686488, 5686471, 5686434, 5684204, 5684041, 5684031, 5684002, 5677318, 5674891, 5672620 5665752, 5656661, 5635516, 5631283, 5622948, 5618835, 5607959, 5593980, 5593960, 5580888, 5552424, 5552422 5516764, 5510361, 5508026, 5500417, 5498405, 5494927 : 5476876 5472973 5470885, 5470842, 5464856, 5464849 5462952, 5459151, 5451686, 5444043 5436265, 5432181, РЕ034918, 5393756, 5380738, 5376670, 5360811, 5354768, 5348957, 5347029, 5340815, 5338753, 5324648, 5319099, 5318971, 5312821, 5302597, 5298633, 5298522, 5298498, 5290800, 5290788, 5284949, 5280045, 5270319, 5266562, 5256680, 5250700, 5250552, 5248682, 5244917, 5240929, 5234939, 5234937, 5232939, 5225571, 5225418, 5220025, 5212189, 5212172, 5208250, 5204365, 5202350, 5196431, 5191084, 5187175, 5185326, 5183906, 5177079, 5171864, 5169963, 5155122, 5143929, 5143928, 5143927, 5124455, 5124347, 5114958, 5112846, 5104656, 5098613, 5095037, 5095019, 5086064, 5081261, 5081147, 5081126, 5075330, 5066668, 5059602, 5043457, 5037835, 5037811, 5036088, 5013850, 5013751, 5013736, 500654, 4992448, 4992447, 4988733, 4988728, 4981865, 4962119, 4959378, 4954519, 4945099, 4942236, 4931457, 4927835, 4912248, 4910192, 4904786, 4904685, 4904674, 4904671, 4897397, 4895953, 4891370, 4870210, 4859686, 4857644, 4853392, 4851412, 4847303, 4847290, 4845242, 4835166, 4826990, 4803216, 4801598, 4791129, 4788205, 4778818, 4775679, 4772703, 4767776, 4764525, 4760051, 4748153, 4725616, 4721712, 4713393, 4708966, 4695571, 4686235, 4686224, 4680298, 4678802, 4652564, 4644005, 4632923, 4629793, 4614741, 4599360, 4596828, 4595694, 4595686, 4594357, 4585755, 4579866, 4578390, 4569942, 4567201, 4563476, 4559348, 4558067, 4556672, 4556669, 4539326, 4537903, 4536503, 4518608, 4514415, 4512990, 4501755, 4495197, 4493839, 4465687, 4440779, 4440763, 4435420, 4412995, 4400534, 4355034, 4335141, 4322420, 4275064, 4244963, 4235908, 4234593, 4226887, 4201778, 4181720, 4173650, 4173634, 4145444, 4128664, 4125612, 4124726, 4124707, 4117135, 4027031, 4024284, 4021553, 4021550, 4018923, 4012527, 4011326, 3998970, 3998954, 3993763, 3991212, 3984405, 3978227, 3978219, 3978202, 3975543, 3968224, 3959368, 3949082,
3949081, 3947475, 3936450, 3934018, 3930005, 3857955, 3856962, 3821377, 3821401, 3789121, 3789123, 3726978, 3694471,3691214, 3678169, 3624216;
иммунодепрессивные средства, как раскрыто в патентах США №
- 13 027992
4450159, 4450159,
5905085, 5883119, 5880280, 5877184, 5874594, 5843452, 5817672, 5817661, 5817660, 5801193, 5776974, 5763478, 5739169, 5723466, 5719176, 5696156, 5695753, 5693648, 5693645, 5691346, 5686469, 5686424, 5679705, 5679640, 5670504, 5665774, 5665772, 5648376, 5639455, 5633277, 5624930, 5622970, 5605903, 5604229, 5574041, 5565560, 5550233, 5545734, 5540931, 5532248, 5527820, 5516797, 5514688, 5512687, 5506233, 5506228, 5494895, 5484788, 5470857, 5464615, 5432183, 5431896, 5385918, 5349061, 5344925, 5330993, 5308837, 5290783, 5290772, 5284877, 5284840, 5273979, 5262533, 5260300, 5252732, 5250678, 5247076, 5244896, 5238689, 5219884, 5208241, 5208228, 5202332, 5192773, 5189042, 5169851, 5162334, 5151413, 5149701, 5147877, 5143918, 5138051, 5093338, 5091389, 5068323, 5068247, 5064835, 5061728, 5055290, 4981792, 4810692, 4410696, 4346096, 4342769, 4317825, 4256766, 4180588, 4000275, 3759921;
болеутоляющие средства, как раскрыто в патентах США №
5292736, 5688825, 5554789,
5455230, 5292736, 5298522, 5216165, 5438064, 5204365, 5017578, 4906655, 4906655, 4994450, 4749792, 4980365, 4794110, 4670541, 4737493, 4622326, 4536512, 4719231, 4533671,4552866, 4539312, 4569942, 4681879, 4511724, 4556672, 4721712, 4474806, 4595686, 4440779, 4434175, 4608374, 4395402, 4400534, 4374139, 4361583, 4252816, 4251530, 5874459, 5688825, 5554789, 5455230, 5438064, 5298522, 5216165, 5204365, 5030639, 5017578, 5008264, 4994450, 4980365, 4906655, 4847290, 4844907, 4794110, 4791129, 4774256, 4749792, 4737493, 4721712, 4719231, 4681879, 4670541, 4667039, 4658037, 4634708, 4623648, 4622326, 4608374, 4595686, 4594188, 4569942, 4556672, 4552866, 4539312, 4536512, 4533671,4511724, 4440779, 4434175, 4400534, 4395402, 4391827, 4374139, 4361583, 4322420, 4306097, 4252816, 4251530, 4244955, 4232018, 4209520, 4164514 4147872, 4133819, 4124713, 4117012, 4064272, 4022836, 3966944;
холинергические средства, как раскрыто в патентах США №
5219872, 5219873,
5073560, 5073560, 5346911, 5424301, 5073560, 5219872, 4900748, 4786648, 4798841, 4782071,4710508, 5482938, 5464842, 5378723, 5346911, 5318978, 5219873, 5219872, 5084281, 5073560, 5002955, 4988710, 4900748, 4798841, 4786648, 4782071, 4745123, 4710508;
адренергические средства, как раскрыто в патентах США №
5091528, 5091528,
4835157, 5708015, 5594027, 5580892, 5576332, 5510376, 5482961, 5334601, 5202347, 5135926, 5116867, 5091528, 5017618, 4835157, 4829086, 4579867, 4568679, 4469690, 4395559, 4381309, 4363808, 4343800, 4329289, 4314943, 4311708, 4304721, 4296117, 4285873, 4281189, 4278608, 4247710, 4145550, 4145425, 4139535, 4082843, 4011321, 4001421, 3982010, 3940407, 3852468, 3832470;
антигистаминные средства, как раскрыто в патентах США №
5874479, 5863938,
5856364, 5770612, 5702688, 5674912, 5663208, 5658957, 5652274, 5648380, 5646190, 5641814, 5633285, 5614561, 5602183, 4923892, 4782058, 4393210, 4180583, 3965257, 3946022, 3931197;
стероидные средства, как раскрыто в патентах США №
- 14 027992
5863538, 5855907, 5855866,
5780592, 5776427, 5651987, 5346887, 5256408, 5252319, 5209926, 4996335, 4927807,
4910192, 4710495, 4049805, 4004005, 3670079, 3608076, 5892028, 5888995, 5883087,
5880115, 5869475, 5866558, 5861390, 5861388, 5854235, 5837698, 5834452, 5830886,
5792758, 5792757, 5763361, 5744462, 5741787, 5741786, 5733899, 5731345, 5723638,
5721226, 5712264, 5712263, 5710144, 5707984, 5705494, 5700793, 5698720, 5698545,
5696106, 5677293, 5674861, 5661141, 5656621, 5646136, 5637691, 5616574, 5614514,
5604215, 5604213, 5599807, 5585482, 5565588, 5563259, 5563131, 5561124, 5556845,
5547949, 5535714, 5527806, 5506354, 5506221, 5494907, 5491136, 5478956, 5426179,
5422262, 5391776, 5382661, 5380841, 5380840, 5380839, 5373095, 5371078, 5352809,
5344827, 5344826, 5338837, 5336686, 5292906, 5292878, 5281587, 5272140, 5244886,
5236912, 5232915, 5219879, 5218109, 5215972, 5212166, 5206415, 5194602, 5166201,
5166055, 5126488, 5116829, 5108996, 5099037, 5096892, 5093502, 5086047, 5084450,
5082835, 5081114, 5053404, 5041433, 5041432, 5034548, 5032586, 5026882, 4996335,
4975537, 4970205, 4954446, 4950428, 4946834, 4937237, 4921846, 4920099, 4910226,
4900725, 4892867, 4888336, 4885280, 4882322, 4882319, 4882315, 4874855, 4868167,
4865767, 4861875, 4861765, 4861763, 4847014, 4774236, 4753932, 4711856, 4710495,
4701450, 4701449, 4689410, 4680290, 4670551, 4664850, 4659516, 4647410, 4634695,
4634693, 4588530, 4567000, 4560557, 4558041, 4552871,4552868, 4541956, 4519946,
4515787, 4512986, 4502989, 4495102;
раскрытие которых включено в настоящее описание посредством ссылки.
Также представляют интерес активные средства, перечисленные в Приложении А заявки США № 61/276057, поданной 6 мая 2009 г.; раскрытие которой включено в настоящее описание посредством ссылки.
В определенных осуществлениях активным веществом является активное вещество ресвератрол. Под активным веществом расвератрол подразумевается ресвератрол (т.е. транс-3,5,4'тригидроксистилбен; 3,4',5-стилбенетриол; транс-ресвератрол; (Е)-5-(р-гидроксистирил)резорцин), соответствующий формуле
или аналог или производная этого вещества, например, как раскрыто в патентах США № 7 026518; 6790869 и 6572882; раскрытые описания которых включены в настоящее описание посредством ссылки.
В определенных осуществлениях, активным веществом является активное вещество ретинол, например эфир ретинола (витамин А), такой как ретинол пальмитат, т.е. [(2Е,4Е,5Е,8Е)-3,7-диметил-9(2,6,6-триметил-1-циклогексенил)нона-2,4,6,8-тетраэнил]гексадеканоат.
В определенных осуществлениях активным веществом является салициловая кислота, т.е. 2гидроксибензойная кислота.
Представляющие интерес активные вещества также включают вещества, перечисленные в Приложении 1 к этой заявке.
Также представляют интерес аналоги упомянутых выше композиций. Для всех активных веществ, упомянутых выше, активные вещества могут присутствовать в любой удобной форме. В некоторых случаях активные вещества присутствуют в виде, представляющем собой не более чем вещества, трудно растворимые в воде. Не более чем трудно растворимые означает, что активное вещество присутствует в форме, трудно растворимой в оде или не растворимой в воде. Трудно растворимая в воде означает, что вещество трудно растворяется в воде. В таких осуществлениях, растворимость вещества в воде, если вещество растворяется, равна 0,5 г/л или ниже, такая как 0,25 г/л или ниже, включая 0,1 г/л или ниже. Вещества, не растворимые в воде - это вещества, которые в основном не растворимы в воде. Примеры форм представляющих интерес активных веществ включают, но не ограничиваются ими: незараженные небольшие молекулы, пептиды и высокомолекулярные белки, полисахариды и нулеиновые кислоты и т.п.
В некоторых случаях частицы имеют покрытие, т.е. они имеют покрывающий слой на внешней поверхности. Представляющие интерес покрывающие слои включают, но не ограничиваются ими, слои материалов, обеспечивающие контролируемое высвобождение активного вещества из частиц в окружающую среду частиц. Покрытия, представляющие интерес, включают физиологически приемлемые полимерные покрытия. Материалы, которые находят применение в покрытиях для контролируемого высвобождения, включают, но не ограничиваются ими: масло семян акрокомия, миндальное масло, масло алоэ, косточковое абрикосовое масло, масло аргана, масло семян железного дерева, масло авокадо, масло
- 15 027992 бабассу, масло бакури, мягкое масло багуры, мягкое масло баобаба, масло семян бассия батурацея, масло семян бассия латифолла, масло семян черной смородины, масло бразильского ореха, масло немецкого кунжута, масло камелии, канделильское масло, масло карнаубы, масло семян баризильского карпотроше, масло обыкновенной ромашки, масло какао, масло кокоса, масло кофе, мягкое хлопковое масло, масло клюквы, масло Купуасу, масло семян винограда, масло лесного ореха, масло семян конопли, масло хвоща, иллиповое масло, масло сердцевины иривнджиа кабонесис, масло жожобы, масло карите, масло кокум, масло кукуй, масло лаванды, масло лимона, масло лайма, масло австралийского ореха, масло манго, масло марула, масло монои, моврах, масло мукайя, масло мурумуру, масло олеа, масло оливы, масло апельсина, пальмовое масло, масло маракуя, масло пульвара, масло фисташки, масло граната, масло тыквы, масло малины, рисовое масло, масло шореи, масло сапокаины, масло кунжута, масло масляного дерева, масло сои, масло туману, масло семян подсолнечника, масло сладкого миндаля, мандариновое масло, масло семян тукума, масло уккуба, масло зародышей пшеницы, шеллак, пчелиный воск, сахарный воск, касторовый воск, карнаубский воск, стеариловый спирт, глицерин моностеарат, глицерин дистеарат, глицерол пльмитостеарат, этил-целлюлоза, акриловые смолы, полилактид, ацетат-бутилат целлюлозы, поливинилхлорид, поливинил ацетат, винил-пирролидон, полиэтилен, полиметакрилат, метилметакрилат, 2-гидроксиметакрилат, метакрилат гидрогели, 1,3-бутиленгликоль, этиленгликоль метакрилат, и/или полиэтиленгликоль. Для формирования матрицы контролируемого высвобождения, материал матрицы может также включать, например, гидратметилцеллюлозу, воск камауба и стеариловый спирт, карбопол 934, кремний, глицерин тристеарат, метил акрилат-метил метакрилат, поливинилхлорид, полиэтилен, и/или галогенные фторуглероды.
Топические композиции
Дополнительные особенности включают топические композиции, конфигурируемые в соответствии с предметом изобретения изобретения. Топические композиции в соответствии с изобретением включают: (а) однородные, жесткие, сферические, нанопористые частицы фосфата кальция, имеющие пористую структуру, которая определяет внутреннее пространство и количество активного вещества, присутствующего во внутреннем пространстве; и (Ь) средство доставки в соответствии с изобретением.
Топические композиции изобретения представляют собой композиции, предназначенные для доставки активного вещества к местам в соответствии с изобретением, таким как поверхность слизистой оболочки, или поверхность рогового вещества кожи млекопитающих, таких как человек. Поверхность слизистой оболочки означает место, включающее слизистую мембрану, такую как внутренняя полость рта, внутренняя полость носа и т.п. Поверхность рогового вещества кожи означает место кожи, т.е. место внешнего покрытия покрова тела животного. Так как топические композиции изобретения предназначены для доставки к топическим местам, они конфигурируются таки образом, чтобы быть физиологически совместимыми с топическим местами, для которых они предназначены. Соответственно, при контакте с целевой роговой поверхностью кожи, для которой они предназначены, топические композиции не вызывают существенную, при наличии, физиологическую реакцию (такую как воспаление или раздражение), что привело бы к непригодности использования топических композиций для топического применения.
Как указано выше, топические композиции включают активное вещество с добавлением однородных, жестких, сферических, нанопористых частицы фосфата кальция. В некоторых случаях, в композициях, по крайней мере, например, 10 или более 25%, или более 50%, или более 75%, или более 80%, или более 90% или более от массы, включая в основном, например, 95% или более, 97% или более, 99% или более от массы частиц композиции, включают внутреннее пространство активного вещества. Количество компонента активного вещества (которое изготавливается из одного или нескольких различных активных веществ), который связан с частицами, может меняться в зависимости от конкретного активного вещества (веществ), связывающего частицы, и в определенных осуществлениях находится в диапазоне от 0,01 до 2000 мг/г, таком как от 0,1 до 1000 мг/г, включая от 1 до 300 мг/г активного вещества/г частиц.
В данной топической композиции изобретения может иметь место распределение диаметров частиц, где в некоторых случаях большинство (такое как 60% или более, 75% или более, 90% или более, 95 % или более) частиц имеет диаметр в диапазоне от 0,01 до 20 мкм, например, от 0,1 до 10 мкм, и включая от 0,1 до 2 мкм. В некоторых случаях доля частиц, имеющих средний диаметр 2 мкм или меньше, составляет 50% или более по количеству, например 70% или более по количеству, включая 90% или более по количеству.
Как указано выше, топические композиции изобретения дополнительно включают средство доставки. Средство доставки (т.е. топический компонент доставки) относится к той доле топической композиции, которая не является активным веществом, связанным с частицами. Количество активного вещества с добавлением частиц, присутствующего в композиции доставки и поэтому комбинируемого со средством доставки, может меняться. В некоторых осуществлениях количество активного вещество с добавлением частиц, присутствующее в средстве доставки, находится в диапазоне от 0,01 до 200 мг/г, например от 0,1 до 100 мг/г, и включая от 1 до 50 мг/г активного вещества с добавлением частиц на грамм средства доставки. В определенных осуществлениях частицы присутствуют в композициях в количестве в диапазоне от около 0,001 до около 80 мас.%, например, от около 0,01 до около 70 мас.%, и включая от около 0,05 до около 60 мас.%.
- 16 027992
Представляющие интерес средства доставки включают, но не ограничиваются ими, композиции, которые пригодны для доставки с использованием одного или более способов введения: оральный, местный, инъекция, имплантация, глазной, ушной, ректальный, вагинальный и т.п. В определенных осуществлениях средство доставки предназначено для применения к локальному участку или локальной поверхности объекта, такого как поверхность рогового вещества кожи. Композиции могут формулироваться в виде стабильных растворов или суспензий компонентов, например, водного растворителя. Там где требуется, компоненты могут комбинироваться с одним или несколькими материалами носителя для образования раствора, суспензии, геля, лосьона, крема, мази, аэрозоля или т.п., по необходимости. В определенных осуществлениях интерес представляют водные средства доставки, т.е. водные средства, которые включают определенное количество воды. Примеры водных средств включают гидрогельные средства, спреи, сыворотки и т.п.
Топическая композиция может также содержать другие физиологически приемлемые наполнители или другие легкие присадки, конкретно связанные с органолептическими свойствами, такими как аромат, цвет, охлаждающие вещества (например, ментол), стабилизаторы и т.п. Наполнители или легкие присадки должны присутствовать в традиционных количествах, например, в диапазоне от 0,001 до 5%, таком как от 0,001 до 2 мас.%, и в некоторых случаях не превышая 10 мас.%.
Как указано выше, в определенных осуществлениях интерес представляют полутвердые композиции, такие как гель, кремы и мази. Такими композициями могут быть смеси (в дополнение к активному веществу) воды растворимых в воде полимеров, консерванты, спирты, многовалентные спирты, эмульгирующие вещества, воск, растворители, загустители, пластификаторы, регуляторы рН, вещества, удерживающие воду и т.п. Кроме того, такие композиции могут также содержать другие физиологически приемлемые наполнители или другие легкие присадки, такие как ароматы, красители, буферы, стабилизаторы и подобные.
Также представляют интерес твердые композиции, такие как топические композиции. Топические композиции могут включать слой активного вещества, подложку и высвобождающийся слой. Слой активного вещества может включать физиологически приемлемые наполнители или другие легкие присадки, такие как ароматы, красители, буферы, стабилизаторы и т.п. Подложка может быть выполнена из гибкого материала, который приспособлен к движению тела человека и включает, например, пластичные пленки, различные нетканые материалы, тканые материалы, спандекс, и т.п. Могут использоваться различные инертные покрытия, которые включают различные материалы, которые могут использоваться в пластырях, описываемых ниже. Альтернативно, могут использоваться нетканые или тканые покрытия, в частности, эластомерные покрытия, позволяющие осуществлять передачу тепла и пара. Эти покрытия позволяют охлаждать больные участки, что обеспечивает более высокий комфорт, одновременно защищая гель от механического удаления. Высвобождающийся слой может быть выполнен с любого пригодного материала, где репрезентативные высвобождающие пленки включают полиэстеры, такие как РЕТ или РР и т.п.
Осуществления композиций демонстрируют более высокую стабильность при воздействии УФлучей, включая лучи УФА и УФВ, при сравнении с другими композициями активного вещества, например композициями, в которых не присутствуют частицы фосфата кальция. Например, композиции в соответствии с изобретением демонстрируют пониженную чувствительность к УФ-лучам при сравнении с пригодными эталонами, как определяется с использованием любого удобного метода оценки чувствительности к УФ-лучам.
Осуществления композиций демонстрируют более высокую рН стабильность, при сравнении с другими композициями активного вещества, например, композициями, в которых не присутствуют частицы фосфата кальция. Например, композиции в соответствии с изобретением демонстрируют пониженную чувствительность к рН при сравнении с пригодными эталонами, как определяется с использованием любого удобного метода оценки чувствительности к рН. В определенных осуществлениях, композиции являются стабильными при рН в диапазоне от 3 до 11, например от 4 до 11, таком как от 4,25 до 10,75.
Осуществления композиций демонстрируют более высокую стабильность относительно окисления, при сравнении с другими композициями активного вещества, например композициями, в которых не присутствуют частицы фосфата кальция. Например, композиции в соответствии с изобретением демонстрируют пониженную чувствительность к окислению при сравнении с пригодными эталонами, как определяется с использованием любого удобного метода оценки чувствительности к окислению.
Осуществления композиций демонстрируют более высокую стабильность относительно термической деградации, при сравнении с другими композициями активного вещества, например композициями, в которых не присутствуют частицы фосфата кальция. Например, композиции в соответствии с изобретением демонстрируют пониженную чувствительность к термической деградации при сравнении с пригодными эталонами, как определяется с использованием любого удобного метода оценки чувствительности к термической деградации.
Осуществления композиций демонстрируют более высокую стабильность относительно ухудшения механических свойств, при сравнении с другими композициями активного вещества, например, композициями, в которых не присутствуют частицы фосфата кальция. Например, композиции в соответствии с
- 17 027992 изобретением демонстрируют пониженную чувствительность к ухудшению механических свойств при сравнении с пригодными эталонами, как определяется с использованием любого удобного метода оценки чувствительности к ухудшению механических свойств.
Способы изготовления
Особенности изобретения дополнительно включают способы изготовления активного вещества с добавлением однородных, жестких, сферических, нанопористых частиц фосфата кальция и топических композиций, включающих то же самое. Относительно изготовления активного вещества с добавлением однородных, жестких, сферических, нанопористых частиц фосфата кальция, особенности этих способов включают комбинирование некоторого количества однородных, жестких, сферических, нанопористых частиц фосфата кальция, имеющих пористую структуру, которая определяет внутреннее пространство, и активного вещества. Частицы и активное вещество комбинируются в присутствии неводного растворителя при условиях, достаточных для проникновения активного вещества во внутреннее пространство однородных, жестких, сферических, нанопористых частиц фосфата кальция для получения активного вещества с добавлением однородных, жестких, сферических, нанопористых частиц фосфата кальция. Результатом этого этапа является производство жидкой композиции, которая включает активное вещество с добавлением однородных, жестких, сферических, нанопористых частиц фосфата кальция, присутствующих в неводном растворителе, который может включать один или более со-растворителей. Следуя этому этапу комбинирования, способы включают отделение неводного растворителя от активного вещества с однородными, жесткими, сферическими, непористыми частицами фосфата кальция для производства сухой композиции, т.е. порошка, изготавливаемого из активного вещества с добавлением однородных, жестких, сферических, нанопористых частиц фосфата кальция.
В некоторых случаях, способы включают предварительное смачивание первоначального количества однородных, жестких, сферических, нанопористых частиц фосфата кальция с неводным растворителем для удаления газа, присутствующего внутри однородных, жестких, сферических, нанопористых частиц фосфата кальция. Например, количество частиц может комбинироваться с неводным органическим растворителем при условиях, достаточных для производства смоченных частиц. Протокол, используемый для комбинирования частиц с неводным растворителем, может меняться, где примеры представляющих интерес протоколов могут включать погружение, с перемешиванием или без него, и т.п. Представляющие интерес растворители включают, но не ограничиваются ими: косметические или дермафармацевтические растворители, такие как, но не ограничивающиеся ими: этанол, пропанол, изопропанол, пропилен гликоль, глицерин, бутилен гликоль, этокисдигликоль, полиэтилен гликоль, метиловые или этиловые эфиры дигликолей, циклические полиолы, этоксилированные или пропоксилированные гликоли и растворители, перечисленные в И8Р 467 - Остаточные растворители - Класс 3; остаточные растворители, такие как уксусная кислота, гептан, ацетон, изобутилацетат, анизол, изопропилацетат, 1-бутанол, метилацетат, 2-бутанол, 3-метил-1-бутанол, бутилацетат, метилэтилкетон, эфир трет-бутилметила, метилсобутилкетон, кумол, 2-метил-1-пропанол, диметилсульфоксид, пентан, этанол, 1-пентанол, этилацетат, 1пропанол, этиловый эфир, 2-Пропанол, этилформат, пропилацетат, муравьиная кислота и растворители, перечисленные в И8Р 467 - Класс 2; остаточные растворители, такие как ацетонитрил, хлорбензол, хлороформ, циклогексан, 1,2-дихлорэтан, 1,2-диметоксиэтанол, Ν,Ν-диметилацетамид, Ν,Ν-диметилформамид, 1,4-диоксан, 2-этоксиэтанол, этиленгликоль, формамид, гексан, метанол, 2-метоксиэтанол, метилбутилкетон, метилциклогексан, метиленхлорид, Ν-метилпирролидон, нитрометан, пиридин, сульфолан, тетрагидрофуран, тетралин, толуол, трихлорэтилен и ксилол. Следуя комбинации, лишний растворитель может быть отделен от частиц, как требуется для производства смоченных частиц.
Частицы (сухие или предварительно смоченные, как описано выше) могут комбинироваться с раствором активного вещества, присутствующего в неводном (например, органическом растворителе) для производства жидкой композиции, которая включает частицы и активное вещество (активные вещества) в неводном, например, органическом, растворителе. Неводный, например, органический, растворитель активного вещества может меняться. Представляющие интерес растворители включают, но не ограничиваются ими: косметические или дермафармацевтические растворители, такие как, но не ограничивающиеся ими: этанол, пропанол, изопропанол, пропилен гликоль, глицерин, бутилен гликоль, этокисдигликоль, полиэтилен гликоль, метиловые или этиловые эфиры дигликолей, циклические полиолы, этоксилированные или пропоксилированные гликоли и растворители, перечисленные в И8Р 467 - Остаточные растворители - Класс 3 Остаточные растворители, такие как уксусная кислота, гептан, ацетон, изобутил ацетат, анизол, изопропил ацетат, 1-бутанол, метил ацетат, 2-бутанол, 3-метил-1-бутанол, бутил ацетат, метилэтилкетон, эфир трет-бутилметила, метилсобутилкетон, кумол, 2-Метил-1-пропанол, диметилсульфоксид, пентан, этанол, 1-пентанол, этил-ацетат, 1-пропанол, этиловый эфир, 2-Пропанол, этил формиат, пропил ацетат, муравьиная кислота и растворители, перечисленные в И8Р 467 - Класс 2 Остаточные растворители, такие как ацетонитрил, хлорбензол, хлороформ, циклогексан, 1,2-дихлорэтан, 1,2диметооксиэтанол, Ν,Ν-диметилацетамид, Ν,Ν-диметилформамид, 1,4-диоксан, 2-этоксиэтанол, этилен гликоль, формамид, гексан, метанол, 2-метоксиэтанол, метилбутилкетон, метилциклогексан, метиленхлорид, Ν-метилпирролидон, нитрометан, пиридин, сульфолан, тетрагидрофуран, тетралин, толуол, трихлорэтилен, и ксилол. Растворитель может быть таким же или отличаться от растворителя, используемо- 18 027992 го для смачивания частиц. Если отличается в определенных осуществлениях, то растворитель раствора активного вещества, по крайней мере, может смешиваться с растворителем, используемым для смачивания частиц. Раствор активного вещества может включать один или более сорастворителей, где представляющие интерес сорастворители включают, но не ограничиваются ими: полиэтиленгликоли, например, РЕО 400, РЕО 200 и т.п., глицериды и т.п.
Раствор активного вещества и частицы (сухие или предварительно смоченные, как требуется) могут комбинироваться, используя любой пригодный протокол, например, с перемешиванием, для производства жидкой композиции, которая включает частицы и активное вещество. В определенных случаях однородные, жесткие, сферические, нанопористые частицы фосфата кальция и активное вещество комбинируются в присутствии неводного растворителя при контролируемом давлении. При комбинировании под контролируемом давлении представляющие интерес значения давления могут меняться, и в некоторых случаях находиться в диапазоне от 0,001 до 1 торр, таком как от 0,01 до 0,1 торр, и включая от 0,05 до 0,5 тор.
Далее, неводный растворитель отделяется от частиц жидкой композиции для производства требуемого продукта, представляющего собой однородные, жесткие, сферические, нанопористые частицы фосфата кальция с пористой структурой, которая определяет внутреннее пространство и количество активного вещества, присутствующего во внутреннем пространстве. Отделение может выполняться с использованием любого пригодного протокола, где в определенных осуществлениях отделение включает сушку под отрицательным давлением, например, в вакууме, используя вакуумный десикатор, вакуумный осушитель, распылительную сушку, роторный испаритель и т.п. Где требуется, повышенные температуры могут использоваться на этом этапе отделения.
Результатом использования этого протокола производства является получение сухой порошковой композиции, которая включает активное вещество с однородными, жесткими, сферическими, нанопористыми частицами фосфата кальция с пористой структурой, которая определяет внутреннее пространство и количество активного вещества, присутствующего во внутреннем пространстве.
Для производства топической композиции, как описано выше, количество активного вещества с добавлением однородных, жестких, сферических, нанопористых частиц фосфата кальция, может комбинироваться со средством доставки, предоставляющим интерес, как требуется. Могут использоваться традиционные протоколы изготовления.
Использование
Топические композиции изобретения находят применение в способах доставки активных веществ к локальному месту объекта, где локальное место может представлять собой участок поверхности кожи или участок слизистой оболочки. При доставке активных веществ к локальному месту объекта композиции изобретения могут доставлять активное вещество с частицами, по крайней мере, к участку эпидермиса, находящегося под поверхностью кожи объекта. Например, осуществления изобретения включают способы доставки активного вещества с частицами в роговой слой объекта, где способы могут обеспечить доставку комплексов в глубокий роговой слой и/или дерму объекта. Глубокий роговой слой означает 2 или более клеток ниже поверхности кожи, например 5 или более слоев клеток ниже поверхности кожи, включая 10 или более слоев клеток ниже поверхности кожи, включая 10 или более слоев клеток ниже поверхности кожи. В некоторых случаях комплексы доставляются к участкам рогового слоя на 2 мкм или более, например 5 мкм или более, и включая 15 мкм или более ниже поверхности кожи.
При достижении целевого кожного участка активное вещество с частицами начинает высвобождать полезный груз из активного вещества, распадается (например, растворение, вызванное градиентом рН кожи), и однородные, жесткие, сферические, нанопористые частицы фосфата кальция растворяются при кислотных условиях, например при условиях, когда рН 6 или ниже, например, 5,5 или ниже, включая 5.0 или ниже, таких как физиологические кислотные условия рогового слоя. Время, необходимое для растворения частиц в роговом слое, может меняться, и в определенных осуществлениях находится в диапазоне от 1 мин до 24 ч, таком как от 10 мин до 12 ч и, включая от 30 мин до 3 ч, и через этот период времени активное вещество высвобождается из частиц, связывающих активное вещество. Доля активного вещества, высвобождающегося из частиц, связывающих активное вещество, может меняться, и в определенных случаях, составляет 1% или более, например 10% или более, включая 50% или более (мас./мас.).
Способы изобретения могут поэтому осуществлять доставку активного вещества, по крайней мере, в роговой слой объекта. В некоторых осуществлениях активное вещество остается в роговом слое для требуемого воздействия на один или более целевых участков тела. Дополнительные целевые участки, такие как, но не ограничивающиеся, слой 1нс1Йнт. слой дгаии1о8ит, слой вртизот, слой Ъаза1е и дерма. В определенных осуществлениях активное вещество доставляется к участку дермы. В определенных осуществлениях активное вещество доставляется к участкам ниже дермы, например в подкожные ткани. В зависимости от участка, контактирующего с активным веществом при доставке композициями для доставки в соответствии с изобретением, в некоторых случаях активное вещество может систематически доставляться к объекту. Когда активное вещество систематически доставляется к объекту, достигаются уровни активного вещества, соответствующие лечебному веществу. Уровни активного вещества, соответствующие лечебному веществу, могут меняться в зависимости от конкретного активного вещества и
- 19 027992 состояния, подвергаемого лечению. В определенных осуществлениях лечебные активные уровни, которые достигаются, находятся в диапазоне от 1 пг до 20 мкг, таком как от 1 нг до 1 мг, и включая от 10 нг до 100 нг.
В практических способах изобретения топическая композиция применяется для локальных участков объекта и поддерживается на локальном участке в течение периода времени, достаточного для требуемой доставки активного вещества к объекту, как описано выше. Локальный участок представляет собой в определенных осуществлениях ороговевший участок кожи. Ороговевший участок кожи, включая волосяные фолликулы, потовые железы и сальные железы, может присутствовать в различных местах, например конечности, руки, ноги; торс, например грудь, спина, живот; голова, например шея, лицо, и т.п. В определенных осуществлениях участок будет представлять собой участок головы, такой как лицевая часть, например лоб, затылок, участок вокруг рта и т.п. Локальный участок, к которому применяется композиция, может меняться относительно площади, находящейся в определенных осуществлениях в диапазоне от 1 мм2 до 300 см2 или более, таком как от 1 до 50 см2, и включая от 3 до 10 см2.
Следуя применению топическая композиция поддерживается на участке применения в течение периода времени, достаточного для получения требуемого лечебного эффекта, например уменьшение интенсивности рассматриваемых симптомов, снижение сухости. Период времени может меняться и в определенных осуществлениях находиться в диапазоне от 1 мин до 24 ч или больше, таком как от 30 мин до 12 ч, и включая от 1 до 12 ч или больше.
В практических способах изобретения для объекта может использоваться одна доза или две и более доз в течение данного периода времени. Например, в течение периода лечения 1 месяц, 1 или более доз, например 2 или более доз, 3 или более доз, 4 или более доз, 5 или более доз, и т.п. могут использоваться для объекта, где дозы могут использоваться еженедельно или ежедневно или даже несколько раз в день.
В некоторых случаях способы изобретения приводят к повышенному проникновению активного вещества при сравнении с пригодными эталонами, такими как композиция, исполненная из этого же активного вещества и средства доставки, за исключением того, что активное вещество не комбинируется с однородными, жесткими, сферическими, нанопористыми частицами фосфата кальция. Проникновение усиливается в таких осуществлениях, при сравнении с эталоном, в 2 раза или более, например, в 5 раз и более, включая в 10 раз и более.
Способы и композиции могут использоваться для множества различных видов животных, где животные обычно млекопитающие или относящиеся к млекопитающим, где эти термины используются широко для описания организмов, относящихся к классу млекопитающих, включая плотоядных животных (например, собаки и кошки), грызунов (например, мыши, гвинейские свинки, и крысы), зайцеобразных (например, кролики) и приматов (например, люди, шимпанзе, и обезьяны). В определенных осуществлениях, объектами или пациентами являются люди.
Топические композиции в соответствии с изобретением находят применение там, где это требуется для доставки активного вещества к объекту. В определенных осуществлениях, топические композиции в соответствии с изобретением применяются в лечении болезненного состояния, например, болезненное состояние вследствие использования активного вещества. Лечение означает, что, по крайней мере, достигается уменьшение интенсивности симптомов, связанных к состоянием объекта, где уменьшение интенсивности используется в широком смысле для обозначения, по крайней мере, снижения величины параметра, например, симптома, связанного с состоянием, подвергающимся лечению. По существу, лечение также включает ситуации, где патологическое состояние, или, по крайней мере, связанные с ним симптомы, полностью подавляются, например, с предотвращением возникновения, или завершением возникновения, т.е. объект не будет больше страдать от такого состояния, или, по крайней мере, от симптомов, характеризующих состояние. В определенных осуществлениях объект может диагностироваться на наличие болезненного состояния, т.е. топические композиции используются для объекта, который, как известно, страдает от болезненного состояния.
Следующие примеры предлагаются посредством иллюстраций и не посредством ограничений. Экспериментальная часть
I. Изготовление и определение характеристик однородных, жестких, сферических, нанопористых частиц фосфата кальция.
Α. Изготовление
Суспензия с нанокристаллами фосфата кальция была приготовлена посредством постепенного добавления водного сложного раствора фосфата в водный сложный раствор или суспензию кальция при контролируемых условиях относительно температуры, рН, скорости перемешивания, концентрации реактива, скорости добавления и времени старения. Суспензия была высушена распылением до вида сферического пористого порошка, используя распылительную сушилку с соплом, работающим под давлением, и соплом для среды воздух-жидкость. Высушенный порошок был спечен при температуре от 300 до 900°С в течение периода времени в диапазоне от 1 до 24 ч с использованием газовой печи или электрической печи.
В. Определение характеристик
На фиг. 1 и 1В показана пористая структура результирующих 2-микронных однородных, жестких,
- 20 027992 сферических, нанопористых частиц фосфата кальция (произведенных, как описано выше), с использованием сканирующего электронного микроскопа (А) 10000Х, (В) 50000Х. На фиг. 2А и 2В показана внешняя и внутренняя структура 2-микронных однородных, жестких, сферических, нанопористых частиц фосфата кальция (произведенных, как описано выше), с использованием сканирующего электронного микроскопа (А) и просвечивающего электронного микроскопа (В) (15000Х). Большие (25-50 м2) площади внутренней и внешней поверхности постоянные, позволяющие обеспечить высокую способность связи с активными веществами. На фиг. 3 показано распределение размеров частиц, как определено счетчиком частиц СоиЬег Μιιΐΐΐί/ег 3 и подтверждено сканирующим электронным микроскопом. Средний размер частиц составляет 2 мкм.
II. Активное вещество с добавлением однородных, жестких, сферических, нанопористых частиц фосфата кальция.
A. Салициловая кислота
Салициловая кислота, гидрофобное низкомолекулярное вещество, является полезной для препаратов для лечения угревидного заболевания, не растворимая в воде, демонстрирует низкую связывающую способность с гидроксиапатитом (связывающая через способность с гидроксиапатитом составляет 1 мг или ниже). Салициловая кислота растворяется в этаноле и в ПЭГ(полиэтиленгликоль) до 30%. Гидоксиапатит растворяется и разлагается в кислотных растворах.
Как иллюстрируется ниже, когда соотношение однородных, жестких, сферических, нанопористых частиц фосфата кальция ΗΥΩΚΟΧΥδΟΜΕδ® (Лаборатория по лечению кожи, Олимпийская долина, Калифорния) и твердообразной салициловой кислоты достаточно небольшое для предотвращения растворения частиц фосфата кальция, высококонцентрированная салициловая кислота и порошковый композит частиц фосфата кальция могут быть получены удалением растворителя после пропитки и проникновения под вакуумным давлением, как описано более подробно ниже.
Следующие исходные материалы были использованы для изготовления 25% салициловой кислоты с комплексом однородных, жестких, сферических, нанопористых частиц фосфата кальция ΗΥΏΚΟΧΥδΟΜΕδ®.
Салициловая кислота 17,24% 12,50 г
ПЭГ-8 13,80% 10,00 г
Нубгохуаотеа® 68,96 % 50,00 г (однородные, жесткие, сферические, нанопористые частицы фосфата кальция)
ВСЕГО: 100% 72,50 г
Растворитель: Этанол
Процедура:
1. Приготовить суспензию частиц вымачиванием однородных, жестких, сферических, нанопористых частиц фосфата кальция ΗΥΩΚΟΧΥδΟΜΕδ® в 89 г этанола в течение 30 мин с или без вакуума.
2. Приготовить насыщенный раствор салициловой кислоты, смешивая салициловую кислоту, ПЭГ-8 и 81 г этанола в лабораторном стакане до получения однородной смеси.
3. Смешивать суспензию однородных, жестких, сферических, нанопористых частиц фосфата кальция ΗΥΩΚΟΧΥδΟΜΕδ® и раствор салициловой кислоты в течение 30 мин.
4. Удалить этанол, используя роторный испаритель при давлении 600 мм рт.ст. в течение 2 ч 30 мин.
5. Получен сухой порошковый комплекс.
B. Салициловая кислота без другого сорастворителя
Следующие исходные материалы были использованы для приготовления 20% салициловой кислоты с комплексом суспензии однородных, жестких, сферических, нанопористых частиц фосфата кальция ΗΥΩΚΟΧΥδΟΜΕδ®.
Салициловая кислота 20 % % 1 г
Нубтохуаотез® 80 % 4 г (однородные, жесткие, сферические, нанопористые частицы фосфата кальция)
ВСЕГО: 100% 5 г
Растворитель: 10 г этанола
- 21 027992
Процедура:
1. Приготовить насыщенный раствор салициловой кислоты, смешивая салициловую кислоту и 10 г этанола в лабораторном стакане до получения однородной смеси.
2. Добавить суспензию однородных, жестких, сферических, нанопористых частиц фосфата кальция ΗΥΏΡΟΧΥδΟΜΕδ® в раствор салициловой кислоты.
3. Удалить этанол, используя роторный испаритель при давлении 600 мм рт.ст. в течение 1 ч 30 мин. Начальное давление оставляло 173 мбар, конечное - 30 мбар.
4. Получен сухой порошковый комплекс.
С. Ресвератрол
Ресвератрол с однородными, жесткими, сферическими, нанопористыми частицами фосфата кальция ΗΥΏΡΟΧΥδΟΜΕδ® был приготовлен, как описывается выше в примере I. Следующие исходные материалы были использованы для приготовления 20% ресвератрола с комплексом суспензии однородных, жестких, сферических, нанопористых частиц фосфата кальция ΗΥΏΡΟΧΥδΟΜΕδ®.
Ресвератрол 20 % 2,5 г
Нубгохузотев® 80 % 10 г (однородные, жесткие, сферические, нанопористые частицы фосфата кальция)
ВСЕГО: 100 % 12,5 г
Растворитель: 38 г этанола
Процедура:
1. Приготовить суспензию однородных, жестких, сферических, нанопористых частиц фосфата кальция ΗΥΏΡΟΧΥδΟΜΕδ® путем замачивания однородных, жестких, сферических, нанопористых частиц фосфата кальция ΗΥΏΡΟΧΥδΟΜΕδ® в 18 г этанола в течение 30 мин в условиях вакуума, создаваемого диафрагменным вакуумным насосом.
2. Приготовить раствор ресвератрола, смешивая ресвератрол и 20 г этанола в лабораторном стакане до получения однородной смеси.
3. Смешивать суспензию однородных, жестких, сферических, нанопористых частиц фосфата кальция ΗΥΏΡΟΧΥδΟΜΕδ® и раствор ресвератрола в течение 30 мин.
4. Удалить этанол, используя роторный испаритель (ВисЫ ΡοΙαναροΓ Ρ-215) при давлении 85 мбар и температуре 40°С в течение 8 ч.
5. Получен сухой порошковый комплекс ресвератрола.
Максимальное количество комплекса ресвератрола, произведенного выше, которое могло бы раствориться в водном составе, было сравнено со свободным ресвератролом. Было выявлено, что количество ресвератрола, которое может быть растворено с получением однородного водного состава, превышает количество свободного ресвератрола в 7 раз.
Ό. Ретинил пальмитат
Ретинил пальмитат 16,7% Юг
Нус1гоху5отеэ® 83,3 % 50 г (однородные, жесткие, сферические, нанопористые частицы фосфата кальция)
ВСЕГО: 100% 60 г
Растворитель: 280 г этанола
Процедура:
1. Приготовить суспензию однородных, жестких, сферических, нанопористых частиц фосфата кальция ΗΥΏΡΟΧΥδΟΜΕδ® путем замачивания однородных, жестких, сферических, нанопористых частиц фосфата кальция ΗΥΏΡΟΧΥδΟΜΕδ® в 80 г этанола в течение 30 мин в условиях вакуума, создаваемого диафрагменным вакуумным насосом.
2. Приготовить раствор ретинил пальмитата, смешивая ретинил пальмитат и 200 г этанола в лабораторном стакане до получения однородной смеси.
3. Смешивать суспензию однородных, жестких, сферических, нанопористых частиц фосфата кальция ΗΥΏΡΟΧΥδΟΜΕδ® и раствор ретинил пальмитата в течение 30 мин.
4. Удалить этанол, используя роторный испаритель (ВисЫ ΡοΙοναροΓ Ρ-215) при давлении 75 мбар и температуре 40°С в течение 8 ч.
5. Получен сухой порошковый комплекс ретинил пальмитата.
Результирующий ретинил пальмитат с однородными, жесткими, сферическими, нанопористыми частицами фосфата кальция ΗΥΏΡΟΧΥδΟΜΕδ® был успешно получен в виде комплекса в водном составе.
Е. Пример других активных веществ, не растворимых в воде
Липофильные активные вещества, такие как полифенол, каратиноид, флавоноид, антоциан, витамин
- 22 027992
А, витамин Е, астаксантин, аргирелин, (дипалмитоин гидроксипролин), убихинол, липофильные препараты, такие как адапален, диклофенак, лидокин могут комбинироваться с однородными, жесткими, сферическими, нанопористыми частицами фосфата кальция ΗΥΏΚΟΧΥδΟΜΕδ® в соответствии со способами, описанными выше.
III. Определение характеристик активного вещества с добавлением однородных, жестких, сферических, нанопористых частиц фосфата кальция
A. Распределение частиц по размерам
Распределение частиц по размерам для Ресвератрола с однородными, жесткими, сферическими, нанопористыми частицами фосфата кальция ΗΥΏΚΟΧΥδΟΜΕδ®, произведенного выше, было определено, используя лазерный анализатор размеров частиц НопЬа ЬА-300. Для ΗΥΏΚΟΧΥδΟΜΕδ® и комплекса ресвератрола было определено, что средний размер частиц составляет около 6 мкм при равномерном распределении частиц по размерам, как показано на фиг. 4.
B. Механическая стабильность
Механическая стабильность ΗΥΏΚΟΧΥδΟΜΕδ® и комплекса Ресвератрол ΗΥΏΚΟΧΥδΟΜΕδ® была измерена, используя микрокомпрессионный тестер δΐιίιηαάζιι МСТ. Отличие между силами критической точки для ΗΥΏΚΟΧΥδΟΜΕδ® и комплекса Ресвератрол ΗΥΏΚΟΧΥδΟΜΕδ® отсутствовало. Механическая стабильность комплекса Ресвератрол ΗΥΏΚΟΧΥδΟΜΕδ® во время процесса гомогенизации была определена, лазерный анализатор размеров частиц ИопЬа ЬА-300. После обработки изменение размеров частиц отсутствовало.
C. Микроскопические исследования
Наблюдение с помощью микроскопа показало сферическую однородную структуру комплекса Ресвератрол ΗΥΏΚΟΧΥδΟΜΕδ®, приведенную на фиг. 5.
Ώ. Подтверждение загрузки
Анализ вытяжки метанола из комплекса Ресвератрол ΗΥΏΚΟΧΥδΟΜΕδ® с использованием жидкостной хроматографии высокого давления с обратной фазой показал следующее фактическое загруженное количество ресвератрола в комплексе.
Образец
Загрузка 15 % (15:35 ресвератрол: Загрузка 20 % (20:80 ресвератрол: Загрузка 25 % (15:85 ресвератрол:
ΗΥϋΡΟΧΥδΟΜΕδ®
ΗΥϋκοχγδΟΜΕδ®
ΗΥϋΡΟΧΥδΟΜΕδ®
Содержание ресвератрола 13,04%
16,67%
20,00%
Хотя настоящее изобретение было описано подробно посредством иллюстраций и примеров для ясности и понимания, необходимы обычные знания в этой области для понимания в связи с настоящим изобретением, что определенные изменения и модифицирования могут быть сделаны без отклонения от смысла или объема прилагаемой формулы.
Соответственно, предшествующее описание просто иллюстрирует принципы изобретения. Будет оценено, что специалисты в этой области смогут разработать различные применения, которые, хотя не описанные и не показанные однозначно в этом описании, помогут осуществить принципы изобретения, включенные в его смысл и объем. Кроме того, все примеры и условный язык, применяемые здесь, в основном предназначены для оказания помощи читателю в понимании принципов изобретения т концепций, изложенных изобретателями для дополнения области, к которой относится изобретение, и должны толковаться, как они есть, без ограничения относительно таких конкретно изложенных примеров и условий. Кроме того, все заявленные в этом описании принципы, особенности и осуществления изобретения, а также конкретные примеры предназначены для осуществления как структурных, так и функциональных эквивалентов. Дополнительно такие эквиваленты включают известные в настоящие время эквиваленты и эквиваленты, которые будут разрабатываться в будущем, т.е. все разработанные элементы, которые выполняют такую же функцию, независимо от структуры. Объем настоящего изобретения поэтому не предназначен для ограничения примерами осуществлений, описанными здесь. Далее объем и смысл настоящего изобретения обеспечивается прилагаемой формулой.
НО;С1
ЗР, 58)-7-(2-(4- фторфенил)-5-изоп роп ил-3-фенил4-(фенилкарбамоил)-1 Н-пиррол-1-ил )-3-5дигадроксигегттановая кислота пиррол
- 23 027992
(3)-5-метокси-2((4-метокси-3,5диметилпиредин-2ил)метилсульфинил)-1Нбензо(й)имидазол бензимидазол
(65,85,9К, 105,115,145,16ГС,17К)-6,9-дифтор17(фторметилто)карбонил)-11-гидрокси-10,13,16триметил-З-оксо-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17додекагид ро-ЗН-циклопента(а)генантрен-17-илпропионат стероид
ОН ,,
4--(1-гидрокси-2-(6-(4фенилбутокси)гексиламино)этил)-22(гидроксиметил)фенол фенол
2-((3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2ил)метилсульфинил)-1 Н-бензо(й) имидазол бензимидазол / пиридин 5
(5)-метил 2-(2-хлорфенил)-2-(6,7дигидротиэно-с)пиридин-5(4Н)ил)ацетат тиофен / пиперидин 6
он (Р,Е)-2-(1-((1-(3-(2-(7-[хлорохинолин-2-ил]фенил)3-(2-(2-гидроксипропан-2ил)фенил)пропилтио)метил)циклопропил)уксусная ксилота хинолин Ζ циклопропан
- 24 027992
2-(2-(4-(дибензо(Ь,0(1,4)тиазепин-11 ил)пиперазин-1-ил)этакси)этанол) дибензотиазепин / пиперазин •ОН
-(2-(ди метиламино)-1 -(4метоксифенил)этил)циклогексанол фенол (5)-1-(3- диметиламино)пропил)-1-(4фторофенил )-1,3дигидролсобензофу ран-5-карбонитрил дигидроизобензофуран
5-(4-(2-(5-этилпиридин-2ил)этокси)бе нзил)тиазол идин-2,4дион тиазол идин/пиридин
Пантопразол пи ридин/бензи м идазол
- 25 027992
(13, ЗР,75,63,8аР}-8-(2((2ГС,4ГС)-4-гидрокси-6оксотетрагидро-2Н-пиран2- ил)этил)-3,7-диметил1,2,3,7,8,8агекса гидронафталин циклогексен/б-лактон нн2
-У ((ЗаЗ,5аР,8аР,8Ь5)-2,2,7,7-тетраметилтетрагидроЗаН-бис(1,3)диоксо(4,5-Ь:4'5'-с1)пиран-За-ил)метил сульфамат пиран / сульфамат
3-(2-(4-(6-фторбензо(физоксазол-3ил)пиредин-1-ил)этил)-2-метил-6,7,8,9тетрагидро-4Н-пиридол(1,2а)пиримидин-4-он пиримидинон/бензисоксазол 15
7-(4-(4-(2,3дихлорофенил)пиперазин-1ил)бутокси)-3,4динидрохинолин·
2(1Н)-он тиазолидин/пиридин
- 26 027992
(8)-Ν-μθτηπ-3(нафталин-1 -и локси)-3(тиофен-2-ил)пропан-1амин тиофен/нафталин
6-(2,3-дихлорфенил) 1,2,4триазин-3,5-диамин триазин
2-метил-4-(4-метилпиперазин-1ил)10Нбензо(Ь)тиено(2,3-е)(1,4)диазепин бензодиазепин / тиофен 19
(3)-9-фтор-3-метил -10-(4метилпиперазин-1-ил)-7-окео-3,7дигидро-2Н-(1,4)оксазино(2,3,4ц)хинолин-6-карбоновая кислота
- 27 027992
Λ
ЦП Ν' (5)-2-((2-амино-б-оксо-1 Н-пурин-9(6Н)-ил)этил 2амино-3-метилбутаноат пурин
С02и он он (ЗР,55,Е)-7-(4-фторфенип)-6Μ3θπροπΜΠ-2-(Νметилметилсульфонамидо)пиримидин5-ил)-3,5-дигидроксигепт-6-оновая ксилота пиримидин
Лантус - аналог инсулина
- 28 027992
ΝΗ,
1-фенилпропан-2-амин амин
(5)-2-(Н-((2'-(2Н-тетразол-5ил)бифенил-4-ил)метил)пентанамидо)3-метилбутановая кислота аминокислота / тетразол
5-(4-(2-(метил(пиридин-2ил)этокси(бензил)тиазолидин-2,4-дион пиридин / тиазолидин 30 изопропил 2-(4-(4хлорбензоил)фенокси)-2метилпропаноат эфир / ароматический углеводород 31
2-((4-(3-метоксипропокси)-3-метилпиридин-2ил)метилсульфинил)-1Н-бензо(б)имидазол бензимидазол 1 пиридин (так же как 28, другая формула) 33
Оксиконфин опиум алкалоид
- 29 027992
н,к
А' ,со,н (5)-3-(аминометил)-5-метилгесановая кислота карбоновая кислота
2-(терт-бутиламино)-1-(3-хлорфенил)пропан-1-он амин / ароматический углеводород
- 30 027992
фенилбутан-2-иламино)-2-оксо-2,3,4,5тетрагидро-1 Н-бензо(Ь)азепин-1ил)уксусная кислота бензоазепин дикарбоксилаг дигидропиридин
(85,9К,105,115,135,145,16В,17К)-9-ХЛОр-17-(2хлорацетил)-11 —гид рокси-10,13,16-триметил-Зоксо-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,!6,17-додекангидроЗН-циклопента(а)фенантрен-17-ил фуран-2карбоксилат стероид / фуран г ни (Гон
1-(изопропиламино)3-(4-(2метоксиэтил)фенокси)пропан-2-ол фенол/амин (так же как 41, другая формула)
- 31 027992 ъ·
5-(2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-ил сульфонил)-1-метил-3-пропил-1Нпиразоло(4,3-с!)пиримидин-7(6Н)-он пиразол / пиримидин / пиперазин I сульфонамид
(так же как 42, только первая половина)
Ловенокс(полисахарид) о о
КА,
ΝΗ3
2-(бензгидрилсудьфинил)ацетамид амид / сульфоксид 55 р
ί Ν' о-А о
-Ν /==\ (8)-6-(4-хлорфен ил)-7-оксо-6,7-дигидро-5Нпирропо(3,4-Ь)пиразин-5-ил 4-метилпиперазин-1-карбоксилат пиримидин / пиперазин
- 32 027992
(5)-этип 2-((3)-1-((За5,6а5)гекса гидроцикл опента(Ь)пиррол-1 (2Н)ил_-1-оксопропан-2-иламино)-4фенилбутаноат пирролидин / производная аминокислоты 57 (5)-2-(2-оксопирролидин-1-ил)бутанамид амид/γ-лактам
(Р)-2-(3-(диизопропиламино)-1фенилпропил)-4-метилфенол фенол
- 33 027992 нн, ад
А Р
Рч О
ЮИ
О Г ((4-(6-аимно-9Н-пурин-9ил)бутил)фосфорил)бим (окси)бис(метилен) изопропил дикарбонат пурин / эфир фосфорной кислоты
'Ό
X (5)-6-хлор-4(циклопропилэтинил)-4(трифторметил)-1 Нбензо(ф(1,3)оксазин2(4Н)-он бензоксазинон / алкин г ад
Лк
-амино-5-фтор-1-((2Р,55)· 2-(гидроксиметил)-1,3оксатиолан-5ил)пиримидин-2(1Н)-он пиримидинон/ оксатиолан (Е)-6-(4-гидрокси-6-метокси-7-метил-3-оксо-1,3дигидроизобензофуран-5-ил)-4-метилгекс-4еновая кислота изобензофуран Плимкорт респулес стероид
Хумалог (аналог инсулина)
66/67
НО'Хэ
Θ
А
2-пропиппентановая кислота
2-пропи лп ентаноат карбоновая кислота, карбоксилат
- 34 027992 ι
I ($)-2-амино-3-(4-4-гид рокси-3,5дилодофенокси)-3,5дилодофенил)пропановая кислота аминокислота / фенол 70
никотиновая кислота пиридин / карбоновая 71 Биетта (миметик инсулина)
2-(терт-бутиламино)-1-(3хлорфенил)пропан-1-он ароматический углеводород
(К)-М-метил-З-фенил-З-(отолилщкси)пропан-1-амин
4-(2-(терт-бутиламино)- (1 К,Зг,55,8г)-3-(2-бензил-31-(гидроксиэтил)-2- гидроксилпропанолокси)-8ароматический углеводород гидроксиметил)фенол изопропил-З-метил-8фенол азониабицикло(3.2.1)окган четвертичный амин / эфир
- 35 027992
10-оксо-10,11-дигид ро-5Н-дибензо(Ь,1)азепин-5карбоксамид дибензоазепин
Ясмин 28 стероиды
ρ (65,83,9Я,108,118,133,14К,16К,17Н)-6,9-дифтор· 17-(фторметилтио)карбонил)-11-гид рокси8,10,13,16-тетраметил-З-оксо6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидр-ЗНциклопента(а)фенатрен-17-ил- пропионат стероид 78
5-(3,5диметилфенокси)метил)оксазолидин-2он оксазол идин 79
Програф РгпдгаГ макролид
- 36 027992
2,2-(5-((1 Н-1,2,4-триазол-1--ил)метил)1,3-фенилен)бис(2метилпропаненинитрил триазол 81
(6-гид рокси-2-(4гидроксифенил)бензо(Ь)тиофен-3ил)4-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)фенил)метанон бензотиофен / фенол / пиперидин 82
(1-((2'-(2Н-тетразол-5-ил)бифенил-4ил)-2-бутил-4-хлор-1 Н-имидазол-5ил)метанол имидазол / тетразол 83
Наменда адамантин
СР»
Р)-3-амино-1-(3(фторметил)-5,6дигидро(1,2,4)триазоло( 4,3-а)пиразин-7(8Н)ил)42(2,4,5трифторфенил)бутан)-1он триазол / пиразин
Хумира (блокатор фактора некроза опухолей)
- 37 027992
(6П, 12аР)-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-2-метиг-6(3,4метилэнедиоксифенил)пиразино(1',2':1,6)пиридо(3 ,4-Ь)индоп-1,4-дион индол/пиразин
Рейтаз аналог полипептида 88
Цризопропил 7-((1 К,2К,ЗВ,55)-3,5-дигидрокси-2((Р)-З-гидрокси-5-фен илпентил)циклопентил)гелт5-еноат циклопентан / ароматический углеводород 89
(5Р,7Р)-7((2)-2-(2-аминотиазол-4-ил)2(гидроксимино)-8-оксо-3-ввинил-5-тиа-1азабицикло(4,2,0)окт-2-ен-2-карбоновая кислота р-лактам / оксим / тиазол 90 о с
1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-4-оксо-7-((4аЗ)тетрагидро-1Н-пирроло(3,4-Ь)пиридин6(2Н,7Н,7аН)-ил)-1,4-дигидрохиноин-3- карбоновая кислота дигидрохинолин I пиперидин
- 38 027992
14= Ν
Λ λΜΝ,,Ν ο Π
ΑΑ (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил 1-((2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4ил)метил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-2пропил-1 Н0имидазол-5-карбоксилат имидазол/ тетразол
1-гид рокси-3-(метил)(пентил)амино)пропан-1,1диилдифосфоновая кислота дифосфоновая кислота 97 (комбинация 1 и 52)
- 39 027992
3-((2'-(1Н-тетразол-5-тл)бифенил-4-ил)метил)-2бутил1,3-диазаспирол(4,4)нон-1-ен-4-он тетразол / имидазолин 99
Ы-(4-метил-3-(4-пиридин-3ил)пиримидин-2-иламино)фенил)4-((4метилпиперазин-1-ил)бензамид пиридин ! пиперазин / пиримидин юо
(28)-14-((48)-4-(2-(2-(2,6диметилфенокси)ацетамидо)-4-гидрокси-1,6дифенилгексан-2-ил)-3-метил-2-(2оксотетраоксотетрагидропиримидин-1(2Н)ил)6утанамид аналог пептида
101 о
Λ но.,
тиазол-билметил (2 3,3 3,5 3)-3гидрокси-5-((5)-2-(3-((2изопропилтиазол-4-ил)метил)-3метилуреидо)-3-метилбутанамидо)-1,6дифенилгексан-2-ил карбамат аналог пептида но
(8Р,95,10Р,12ГС,145,175,Е)-12-этил17-этинил-3-(гидроксимино)2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17тетрадекагид ро-1 Нциклопента(а)фенантен-17-ил ацетат стероид
102 (так же, как 93, другая формула (83,93,143,175,)-17этинил7,8,9,11,12,13,14,15,16,1
7-дека гидро-бНциклопента(а')фенантрен -3,17-диол стероид
(8$,95,10Р,145,17$,)-17-гидрокси10-метил
6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17додекагидро-1Нциклопента(а)фенантрен-3(2Н)-он стероид
- 40 027992
104
(К)-4-(2-(тертбутиламино)-1гидроксиметил)фенол фенол 105 Прокрит (гликопротеин)
106
(Е)-Ы.6.6-триметил-М-(нафталин-1-илметил)гелт2-ен-4-ин-1-амин) нафталин / алкин 107
3-((2'-(2Н-тетразол-5-ил)бифенил-4ил)метил)-2-бутил-1,3диазаспирол(4,4)нон-1-ен-4-он тетразол / бифенил 108
Насакорт АО стероид
IV? о >Лмн
ΙΑ
ноч
г1*1 Ь/ еэ
4-амино-1-((2Р, 55)-2- 1-((2^,55)-2-
(гидроксиметил)-1,3- (гидроксиметил)тетрагидр
оксатиолан-5- офуран-2-
ил)пиримидин-2(1 Н)-он ил)метилпиримидин-
дидеоксирибонуклеос 2,4(1 Н,ЗН)-дион
иды
111 о А'н •ΆΆ л
М-(1-фенетилпиперидин-4-ип)-1\1фенилпропионамид пиперидин
112 Копаксон (полипептид)
113 Ренагель (связующее фосфата)
114
4,4'-(1Н-1,2-триазол-1-ил)метилен)дибензонитрил триазол
115 Энбрел Сурекпик (ингибитор фактора некроза опухолей)
116 Новолог Микс 70/30 (смесь инсулиновых аналогов)
118
ΝΗ,
1-изобутил-1Н-пирроло(3,2-хинолин-4-амин пиррол/хинолин
119 Фортео (паратироидный гормон)
- 42 027992
(4аР,4ЬЗ,53,6аЗ,78,9аЗ,9ЬЗ, 11 аР)-Т2,5-бис(трифторметил)фенил)-5гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо2,4а,4Ь,5,6,6а,7,8,9,9а,9Ь,10,11,11атетрадекагидро-1Н-индено(5б4а)хинолин-7-карбоксамид стероид
122 (35,4Р)-3-(бензо(с1)(1,3)диоксол-5-илоши)метил)4-(4-фторфенил)пиперидин пиперидин / фенол 123 (так же, как 100, только вторая половина)
124
ΆΆ
5-(4-(2-(метил(пиридин-2ил)амино)этокси(бензил(тиазол ид ин-2,4-дион
125 Рестасис (иммуномодулятор) пиридин / тиазолидин
126 Авонекс (интерферон)
- 43 027992
12$
М-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2метоксиетакси)хиназолин-4-амин хиназолин / алкин 129
(Ζ)-3-( дибензо(Ь,е)оксепин-11(6Н)илиден)- ЧЫ-диметилпропанМ-амин диберизоксепин
130 о
Уаг
Стероиды
131
(5Ζ,8Ζ,11Ζ,14Ζ,17Ζ)3ΤΜη икоза5,8,11,14,17-пентаэноат
^(4Ζ,7Ζ,10Ζ,13Ζ,16Ζ,20Ζ)-3Μΐ докоза-4,7,10,13,16,20-гексаэноат
- 44 027992
135
ЛЛ ?0
Я Л - 'А г\-<й (8)-Ы-((3-(3-фтор-4-морфолинофенил)2-оксооксазолидин-5и л) метил)а цетам ид морфолин / оксооксазолидин
136 νη2 _ Ά л ν-Ν п ((1Р,45)45-4-(2-амино 6-(циклопропиламино)-8Нпурин-9-ил)циклопент-2-енил)метанол пурин
137
4-амино-1-1((25,5Р)-2-гидроксиметил)1,3-оксатиолан-5-ил)пиримидин-2(1 Н)он пиримидинон / оксатиолан
НО
(83,9Р, 10Р, 133,143,173)-13-эти л-17-гид рокси10617-диметил-11 -метилен6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагид ро-1Нциклопента(а)фенантрен-3(2Н)-он (83,95,145,175)-17-этини л7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагидро-6Нциклопента(а)фенантрен-3,17-дол
139
М-(1-фенетилпиперидин-4-ил)-1\1фенилпропионамид пиперидин
%.0.ι
Р-он
но‘ (8,7)-3-((Е)-2((1Р,ЗаЗ,7аР)-7аметил-1-((К)-6метилгептан-2ил)дигидро-1Нинден4(2Н,5Н,8Н,7Н,7аН )илиден)этилидено)
4— метилен циклогекса нол
140 (также, как 10, другая формула)
4-амино- 1-гид роксибутан-1,1диилфосфоновая кислота дифосфоновая кислота
- 45 027992
(45,4а5,5аК,12а5)-4-7-, ис(диметиламино)- 3,10,12,12а(тетрагид рокси-1,11-диоксо1,4,4а,5,5а,6,11,12а-октагидротетрацен2-карбоксамид) фенол /винильная кислота 144 «СА
145 Фузеон (антивирусный)
ЦХо-/ ц но дн ((25,4Κ)-Ν-((15)-2-[хлор-1 ((2К,ЗК,45,5К,5Р!)-3,4,5тригидрокси-б(метилтио)тетрагидро-2Н-пиран-2ип)пропип)-1-метил-4пропилпирролидин-2-карбоксамид пирролидин I карбогидрат бенозил пероксид
- 46 027992
148
(ЗК)-3((1-метилпирролидин-2ил)метил)-5-(2(фенилсульфонил)этил)1 Ниндол сульфон I индол 149
N —Α-ιι < Ί .ι* Ν
Ν'
0«.
(Κ)-(((1-(5- амино-9Н-пурин-9ил)пропан-2илоксил)метил)фосфорил)бис(окси)бис(метилен)и зопропил дикарбонат пурин /эфир фосфата
(В)-М-(4-циано-3(трифтормеитл)фенил)-3-(4фторыенилсульфонил)-2-гидрокси-2метилпропанамид сульфон
151
1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-4-оксо-7((4а5,7а5,)- тетра гидро-1 Н-пирроло(3,4Ь)пиридин-6(2Н,7Н,7аН)-ил)-1,4-дигидрохинолин·
3-карбоновая кислота пиперидин/пирролидин / дигидрохинолин
152
(5)-((1Р,25,4К)-бицикл 0(2,2,2)октан-2ил) 1-фенил-3,4-дигидроизохинолин2(1 Н)-карбоксилат) дигидроизохинолин
- 47 027992
153 Хумалог Микс 75/25 Рп (смесь инсулиновых аналогов)
155
3-(терт-бутиламино)1-(40хлорфенил)бутан-2-он ароматический углеводород 156
он он пентил 1-((2Р,ЗР,48:5^)-3,4-дигидрокси5-метиллетра гидрофура н-2-ил)-5-фтор2-оксо-1,2-дигидропиримидин-4илкарбонат оксодигидропиримидин / карбогидрат 157
6-хлор-4-(циклопропилетинил)-4-(трифторметил)1 Н-бензо(с1)(1,3)оксазин-2(4Н)-он бензоксазинон / алкин 158 / \ к /=А /— /-Ν Ы-зЧ /НО г ό мг с? ν
2-(2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1илсульфонил)фенил)-5-метил-7пропилимидазо(1,5-1)(1,2,4)триазин4(1Н)-он пипкразин / сульфонамид / имидазол /триазинон
- 48 027992
λ О
2-ацетоксибензойная кислота
2,2’,2,2-(4,8-ди(пиредин-1-ил)пиримидо(5,4-6) пиримидин—2-2,6диил)бис(азанетриил)тетраэтанол пиперидин / пиримидин 162 Хумира Пен (блокатор фактора некроза опухолей)
М-(2,6-дихлорфенил)-4,5дигидро-1Н-имидазол-2-амин д и ги д ро и м и да зол
- 49 027992
166
5-бромо-Ы-(имидазолидин-2-
о
2-(2-(4-((4-хлорфенил)фенил)метил)пиперазин-1ил)этокси)уксусная кислота пиперазин
169
2-(5-((1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-1Ниндол-3-ил)-М,М-диметилэтанамин триазол I индол 170
(15,45)-4-(Зб4-дихлорфенил)- N -метил-1,2,3,4тетра гидронафталин-1-амин ароматический углеводород
171
5-метокси-2-((4-метокси-3,5диметилпиридин-2ил)метилсульфинил)-1Нбензо(Р)имидазол бензоимидазол / пиридин
- 50 027992
172
ΗΝ-'-Ι
1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-7-(пиперазин-1-ил)1,4-дигидрохинолин-З-карбоновая кислота пиперазин / дигидрохинолин
173 (85,9К, 108,113,135,145,16К,17К)-9фтор-11,17-дигид рокси-17-(2гид роксиацетил)-10,13,16,-триметил5,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17додекагидро-ЗНциклопента(а)фенентрен-3-он стероид о
3-метил-4-оксо-3,4-дигидроамидазо(5,1ф(1,2,3,5)тетразин-8- карбоксамид тетразин / имидазол 174 он ( Λ νκ? №££-'4* ноА« οϊ|ι с-н^--^нг (28,ЗР,58,6Р)-4-амино-2-(18,28,ЗР,48,6Р)-4,бдиамино-3-((2ГС,ЗР,58,6Е?)-3- амино-6(аминометил)-5-гидрокситетрагидро-2Н-пираи-2илокси)-2-гидроксициклогексиокси)-6(гидрометил)тетрагидро-2Н-пиран-3,5-диол карбогидрат (88,9К, 108,118,138,143,15К, 17К)-9фто р-11,17-д и ги д ро кси-17- (2гидроксиацетил)-10,13,16-триметил6,7,8,9,10,11,12,13,141,5,16,17додекакгидро-ЗНциклопента(а)фенантрен-3-он стероид
176 Велхоль (полимер)
177
н
2-(5-((1 Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил )-1Н-индол-3· ил)-И, Ν-диметиэтанамин триазол / индол
- 51 027992
178
(85,9В, 105,115,135,145,16В, 17В)-9хлор-17-(2-хлорацетил-11 -гидрокси10,13,16-триметил-3-оксо6,7,8,9,10,11,12,13,141,5,16,17додекакгидро-ЗНциклопента(а)фенантрен-17-ил фуран2-карбоксилат стероид
179
Т((2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил)метил)-2этокси-1 Н-бензо(фмидазол-7-карбоновая кислота бензоимидазол / тетразол 180
4-гидрокси-3-(3-оксо-1-фенилбутил)-2Нхромен-2-он хроменон
181 (18,35,2)-5-((Е)-2-((1К,За5,7аК)-1-((2Р,55,Е)-5циклопропил-5-гидрооксипент-3-ен-2-ил)-7аметилдигидро-1Н-инден-4(2Н,5Н,6Н,7Н,7аН)илидене)этилдене-4-метиленциклогексан-1,3диол индан
182 ЮогСол (хлорид калия)
183 Пегасис (интерферон)
184 /
о
1-((15,25)-2-(3метоксифен ил)-2метид циклогексил )Ν,Νдиметилметанамин ароматический углеводород
- 52 027992
185 Бетазерон (интерферон)
6(9Н)-он пурин
187 (8К,95,10К,135,148,17К,Е)-13-этил-17-этинил-3(гидроксиимино)2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17тетрадекагидро-1Н-циклопента(а)фенантрен-17ил ацетат (8 К,95,135,145,17К)- 17-этинил-13метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17декагидро-бНциклопента(а)фенантрен-3,17-диол стероиды
188 Пульмозим (деоксирибонуслеаза) 189 Неупоген (кроветворный препарат) 190 Хумулин (аналог инсулина)
(1 К,За8,ЗЬР?,9аК,9Ь8,11 а$,Е)-13-этил-17-этинил17-гид рокси-6,7,8,9,10,11,12,13,14!,5,16,17додекакгидро-1Н-циклопента(а)фенантрен3(2Н)он оксим стероиды
193 (также, как 110) (8В,95,135,143,17К)-17-этинил-13метил-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17декагидро-6Н-циклопента(а)фенантрен3,17-диол
М-(1-фенетилпиперидин-4-ил)-Мфенилпропионамид пиперидин
- 53 027992
195 ж>
О Чгм(5)-2-(1-(2-(2,3-дигидробензофуран-5ил)пирролидин-3-ил)-2,2-дифенилацетатамид бензофуран / пирролидин 196 • Ι7Ν Ν'
Ύ°
О
-ν о
198
2- (2-(2-а мино-9Н-пу рие-9ил)этил)пропан-1,3-диил диацетат пурин
197 (так же, как 163)
(8К,135,145)-13метил-17-оксо9,11,12,13,14,15,16, 17-октагид ро-бНциклопента(а)фена нтрен-3-ил сульфат стероиды (8Р,95,135,145)- 13-метил-17-оксо7,8,9,11,12,13,14,15,16,17декагидро-бНциклопента(а)фенантрен-3-ил сульфат (65,8К,95,10К,135,145)-6,10,13триметил-3-оксо2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,1 7-тетрад екагидро-1 Нциклопента(а)фенантрен-17,диил диацетат
(ба5,10а5)-6,6,9-триметил-3-пентилметоксифенокси)этиламино)пропан-2-ол карбазол
6а, 7,8,10а-тетрагид ро-бНбензо(с)хромен-1-ол бензохромен

Claims (6)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения однородных, жестких, сферических, нанопористых частиц фосфата кальция, содержащих активное вещество, количество которого в частице фосфата кальция составляет 10-20 мас.% от массы частицы фосфата кальция, включающий:
    (а) комбинирование однородных, жестких, сферических, нанопористых частиц фосфата кальция, включающих порис- 54 027992 тую структуру, которая определяет внутреннее пространство, причем средний диаметр частицы составляет 2 мкм или меньше; и активного вещества;
    в присутствии неводного растворителя при условиях, достаточных для проникновения активного вещества во внутреннее пространство частиц фосфата кальция для получения содержащих активное вещество частиц фосфата кальция; и (б) отделение неводного растворителя от содержащих активное вещество частиц фосфата кальция путем испарения неводного растворителя.
  2. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что включает предварительное смачивание частиц фосфата кальция неводным растворителем для удаления газа, присутствующего внутри частиц фосфата кальция.
  3. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что частицы фосфата кальция и активное вещество комбинируют в присутствии неводного растворителя под давлением.
  4. 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что неводный растворитель является органическим растворителем.
  5. 5. Способ по п.4, отличающийся тем, что органический растворитель дополнительно включает сорастворитель.
  6. 6. Способ по п.1, отличающийся тем, что испарение осуществляют при отрицательном давлении.
EA201290170A 2008-09-23 2009-09-23 Способ получения однородных, жестких, сферических, нанопористых частиц фосфата кальция, содержащих активное вещество EA027992B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9950008P 2008-09-23 2008-09-23
PCT/US2009/058108 WO2010039560A2 (en) 2008-09-23 2009-09-23 Active agent loaded uniform, rigid, spherical, nanoporous calcium phosphate particles and methods of making and using the same

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA201290170A2 EA201290170A2 (ru) 2012-11-30
EA201290170A3 EA201290170A3 (ru) 2013-03-29
EA027992B1 true EA027992B1 (ru) 2017-09-29

Family

ID=42074119

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201290170A EA027992B1 (ru) 2008-09-23 2009-09-23 Способ получения однородных, жестких, сферических, нанопористых частиц фосфата кальция, содержащих активное вещество

Country Status (17)

Country Link
US (5) US8535723B2 (ru)
EP (1) EP2480210A4 (ru)
JP (1) JP5730316B2 (ru)
KR (4) KR20160083953A (ru)
CN (1) CN102802610A (ru)
AU (1) AU2009298814B2 (ru)
BR (1) BR112012006635B8 (ru)
CA (1) CA2778604C (ru)
CL (1) CL2012000726A1 (ru)
EA (1) EA027992B1 (ru)
IL (2) IL218808A (ru)
MX (1) MX356209B (ru)
MY (1) MY162982A (ru)
NZ (1) NZ599544A (ru)
SG (2) SG10201903125QA (ru)
WO (1) WO2010039560A2 (ru)
ZA (1) ZA201202948B (ru)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY162982A (en) 2008-09-23 2017-07-31 Laboratory Skin Care Inc Active agent loaded uniform, rigid, spherical, nanoporous calcium phosphate particles and methods of making and using the same
EP2413902B1 (en) * 2009-03-18 2019-07-17 Incarda Therapeutics, Inc. Unit doses, aerosols, kits, and methods for treating heart conditions by pulmonary administration
WO2013025951A1 (en) * 2011-08-16 2013-02-21 Laboratoy Skin Care, Inc. Fine dry particulate adenosine compositions and topical formulations including the same
TWI556839B (zh) * 2009-05-06 2016-11-11 研究室護膚股份有限公司 包含活性劑－磷酸鈣粒子複合物之皮膚遞送組成物及其使用方法
US20120207836A1 (en) * 2009-08-19 2012-08-16 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Drug delivery systems (wafer) for pediatric use
US9095510B2 (en) * 2009-11-10 2015-08-04 Laboratory Skin Care, Inc. Sunscreen compositions comprising uniform, rigid, spherical, nanoporous calcium phosphate particles and methods of making and using the same
SG192028A1 (en) * 2011-01-19 2013-08-30 Lab Skin Care Inc Topical minocycline compositions and methods of using the same
CN102552913B (zh) * 2012-01-19 2013-06-19 中国科学院上海硅酸盐研究所 一种纳米结构磷酸钙双载药体系及其制备方法
US11844852B2 (en) * 2012-02-23 2023-12-19 Fe:I Beauty Tech, Inc. Skincare product and method of preparation thereof
CN103284929B (zh) * 2012-02-23 2015-08-12 黄曦 一种护肤品及其制备方法
CN102579355B (zh) * 2012-03-19 2013-03-06 天津大学 米托蒽醌纳米磷酸氢钙制剂及其制备方法
CZ2012724A3 (cs) * 2012-10-24 2014-07-23 Agra Group, A.S. Mezoporézní částice, jejich použití a přípravek je obsahující
CN112675157A (zh) * 2013-03-15 2021-04-20 实验室护肤股份有限公司 细干颗粒白藜芦醇活性剂组合物和包括其的局部制剂
ES2975482T3 (es) 2013-03-15 2024-07-08 Laboratory Skin Care Inc Composiciones de partículas secas finas del agente activo retinoide y formulaciones tópicas que las incluyen
CN104856889B (zh) * 2014-09-22 2017-05-10 北京大学口腔医学院 缓释氯己定无定形磷酸钙纳米颗粒的制备方法
CN105336873B (zh) * 2015-11-05 2018-12-07 广州竞择微电子技术有限公司 一种柔性光电子器件用基板及其制备方法
GB2552856A (en) 2016-02-01 2018-02-14 Incarda Therapeutics Inc Combining electronic monitoring with inhaled pharmacological therapy to manage atrial arrhythmias including atrial fibrillation
CA3026041A1 (en) * 2016-06-03 2017-12-07 M et P Pharma AG Nasal pharmaceutical compositions with a porous excipient
CA3050361A1 (en) 2017-01-20 2018-07-26 M et P Pharma AG Nasal pharmaceutical compositions for reducing the risks of exposure to air pollutants
CN110869018A (zh) 2017-05-10 2020-03-06 英凯达治疗公司 通过肺部施用治疗心脏病况的单位剂量、气雾剂、试剂盒和方法
JP6961504B2 (ja) * 2018-01-26 2021-11-05 国立大学法人 岡山大学 徐放性デバイス
US10744087B2 (en) 2018-03-22 2020-08-18 Incarda Therapeutics, Inc. Method to slow ventricular rate
KR102221493B1 (ko) * 2018-12-12 2021-02-26 성균관대학교산학협력단 핵산 기반의 칼슘 포스페이트 나노 소재를 합성하는 방법 및 이에 의해 합성된 핵산 기반의 칼슘 포스페이트 나노 소재
US11007185B2 (en) 2019-08-01 2021-05-18 Incarda Therapeutics, Inc. Antiarrhythmic formulation
CN113054121B (zh) * 2019-12-28 2022-07-05 Tcl科技集团股份有限公司 纳米材料及其制备方法、半导体器件

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4218255A (en) * 1976-08-30 1980-08-19 University Of Dayton Porous ceramic carriers for controlled release of proteins, polypeptide hormones, and other substances within human and/or other mamillian species and method
WO1996041611A1 (en) * 1995-06-13 1996-12-27 Zahra Mansouri Methods of delivering materials into the skin, and compositions used therein
US20020086055A1 (en) * 1998-12-23 2002-07-04 Wong Patrick S. L. Controlled release liquid active agent formulation dosage forms
US20050123611A1 (en) * 2000-02-21 2005-06-09 Barbe Christophe J.A. Controlled release ceramic particles, compositions thereof, processes of preparation and methods of use
CN1843902A (zh) * 2006-04-21 2006-10-11 华南理工大学 介孔磷酸钙纳米颗粒及其制备方法和应用
JP2007001865A (ja) * 2003-09-16 2007-01-11 Ltt Bio-Pharma Co Ltd 脂溶性薬物封入微粒子、その製造法およびそれを含有する製剤
US20080160088A1 (en) * 2006-03-23 2008-07-03 L'oreal Composition containing hydroxyapatite and a calcium salt

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0376331A3 (en) * 1988-12-29 1991-03-13 Asahi Kogaku Kogyo Kabushiki Kaisha Slow release drug delivery granules and process for production thereof
JPH0832551B2 (ja) 1989-06-24 1996-03-29 旭光学工業株式会社 多孔質リン酸カルシウム系化合物粒子及びその製造方法
JPH07330319A (ja) * 1994-06-03 1995-12-19 Asahi Optical Co Ltd 皮膚清浄用粉末組成物
US5837728A (en) * 1995-01-27 1998-11-17 Molecular Design International 9-cis retinoic acid esters and amides and uses thereof
US6579516B1 (en) 1995-06-13 2003-06-17 Zahra Mansouri Methods of delivering materials into the skin, and compositions used therein
US6416774B1 (en) * 1996-05-09 2002-07-09 The Trustees Of The University Of Pennsyvania Hollow bone mineral-like calcium phosphate particles
US6669951B2 (en) * 1999-08-24 2003-12-30 Cellgate, Inc. Compositions and methods for enhancing drug delivery across and into epithelial tissues
JP2004075662A (ja) * 2002-06-20 2004-03-11 Mukku:Kk 徐放性組成物、その製造方法およびその製剤
CN100490897C (zh) 2003-06-18 2009-05-27 Ltt生物医药株式会社 含有药物的缓释性微粒、其制备方法、以及含有该微粒的制剂
FR2856594B1 (fr) * 2003-06-26 2006-03-03 Oreal Particules poreuses chargees en compose(s) actif(s) cosmetique(s) ou pharmaceutique(s)
US20050031559A1 (en) 2003-07-07 2005-02-10 L'oreal Cosmetic composition for caring for and/or making up skin
BRPI0507680A (pt) 2004-02-13 2007-07-17 Nod Pharmaceuticals Inc partìculas de fosfato de cálcio terapêuticas e métodos de fabricação e uso das mesmas
WO2005096990A2 (en) 2004-04-02 2005-10-20 Baylor College Of Medicine Novel modification of medical prostheses
US20060073205A1 (en) * 2004-10-04 2006-04-06 Kotoe Ohta Controlled release granules comprising porous silica core
US20060257492A1 (en) * 2005-05-13 2006-11-16 Depuy Products, Inc. Suspension of calcium phosphate particulates for local delivery of therapeutic agents
CN1813657A (zh) * 2005-12-15 2006-08-09 孙振淋 纳米磷酸钙类盐在化妆产品中的应用方法
CN100509695C (zh) * 2006-02-21 2009-07-08 西南交通大学 多孔羟基磷灰石和磷酸钙陶瓷的制备方法
MY162982A (en) 2008-09-23 2017-07-31 Laboratory Skin Care Inc Active agent loaded uniform, rigid, spherical, nanoporous calcium phosphate particles and methods of making and using the same
TWI556839B (zh) * 2009-05-06 2016-11-11 研究室護膚股份有限公司 包含活性劑－磷酸鈣粒子複合物之皮膚遞送組成物及其使用方法
ES2975482T3 (es) * 2013-03-15 2024-07-08 Laboratory Skin Care Inc Composiciones de partículas secas finas del agente activo retinoide y formulaciones tópicas que las incluyen

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4218255A (en) * 1976-08-30 1980-08-19 University Of Dayton Porous ceramic carriers for controlled release of proteins, polypeptide hormones, and other substances within human and/or other mamillian species and method
WO1996041611A1 (en) * 1995-06-13 1996-12-27 Zahra Mansouri Methods of delivering materials into the skin, and compositions used therein
US20020086055A1 (en) * 1998-12-23 2002-07-04 Wong Patrick S. L. Controlled release liquid active agent formulation dosage forms
US20050123611A1 (en) * 2000-02-21 2005-06-09 Barbe Christophe J.A. Controlled release ceramic particles, compositions thereof, processes of preparation and methods of use
JP2007001865A (ja) * 2003-09-16 2007-01-11 Ltt Bio-Pharma Co Ltd 脂溶性薬物封入微粒子、その製造法およびそれを含有する製剤
US20080160088A1 (en) * 2006-03-23 2008-07-03 L'oreal Composition containing hydroxyapatite and a calcium salt
CN1843902A (zh) * 2006-04-21 2006-10-11 华南理工大学 介孔磷酸钙纳米颗粒及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
US20190117558A1 (en) 2019-04-25
KR20170096241A (ko) 2017-08-23
AU2009298814A1 (en) 2012-06-21
NZ599544A (en) 2014-04-30
IL218808A0 (en) 2012-06-28
ZA201202948B (en) 2014-08-27
JP2013505293A (ja) 2013-02-14
WO2010039560A3 (en) 2015-05-21
IL255112A0 (en) 2017-12-31
KR20120104188A (ko) 2012-09-20
CL2012000726A1 (es) 2013-01-11
MX356209B (es) 2018-05-18
WO2010039560A2 (en) 2010-04-08
MY162982A (en) 2017-07-31
SG10201406431QA (en) 2014-11-27
CA2778604A1 (en) 2010-04-08
CA2778604C (en) 2021-10-05
EP2480210A2 (en) 2012-08-01
US8535723B2 (en) 2013-09-17
IL255112B (en) 2019-09-26
US20240082147A1 (en) 2024-03-14
BR112012006635B1 (pt) 2021-04-06
SG10201903125QA (en) 2019-05-30
AU2009298814B2 (en) 2016-05-05
BR112012006635B8 (pt) 2021-05-25
KR101689635B1 (ko) 2016-12-26
US20140199400A1 (en) 2014-07-17
US10028903B2 (en) 2018-07-24
BR112012006635A2 (pt) 2016-05-03
JP5730316B2 (ja) 2015-06-10
EP2480210A4 (en) 2016-07-13
EA201290170A3 (ru) 2013-03-29
EA201290170A2 (ru) 2012-11-30
MX2012003542A (es) 2012-09-07
IL218808A (en) 2017-10-31
CN102802610A (zh) 2012-11-28
US20100086606A1 (en) 2010-04-08
KR20160083953A (ko) 2016-07-12
US20210015739A1 (en) 2021-01-21
US10758478B2 (en) 2020-09-01
KR20180089553A (ko) 2018-08-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA027992B1 (ru) Способ получения однородных, жестких, сферических, нанопористых частиц фосфата кальция, содержащих активное вещество
AU2018250430B2 (en) Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same
JP6008997B2 (ja) 活性剤を充填した、均一、硬質、球状のナノ多孔質リン酸カルシウム粒子の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU