JPH05238950A - 易吸収性ｖｉｐ製剤 - Google Patents
易吸収性ｖｉｐ製剤Info
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- JPH05238950A JPH05238950A JP3090671A JP9067191A JPH05238950A JP H05238950 A JPH05238950 A JP H05238950A JP 3090671 A JP3090671 A JP 3090671A JP 9067191 A JP9067191 A JP 9067191A JP H05238950 A JPH05238950 A JP H05238950A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 ＶＩＰ（Vasoactive Intestinal Polypeptid
e ）様新規化合物の医薬用途及びＶＩＰ様作用物質と界
面活性剤、所望によりペプチド分解酵素阻害剤を含有し
てなる易吸収型ＶＩＰ製剤を提供する。 【構成】 新規ＶＩＰ様作用物質として主にＬ−ロイシ
ン−17−ＶＩＰ−ホモセリン、アミド、高級脂肪酸アミ
ド誘導体を、界面活性剤として主に胆汁酸塩、サポニ
ン、ポリエチレングリコール高級アルコールエーテルが
選択され、消化管投与用にはペブチド類分解酵素抑制剤
が配合された易吸収型製剤である。 【効果】新規ＶＩＰ様作用物質の用途として抗アレルギ
ー作用、血流増加作用、育毛作用、血圧降下作用、涙分
泌促進作用、抗潰瘍作用、性器刺激作用を目的とした医
薬を提供する。またＶＩＰ様製剤全般として、患者自身
による使用も可能である多様な製剤型を提供しＶＩＰの
使用範囲を拡大する効果を有する。
e ）様新規化合物の医薬用途及びＶＩＰ様作用物質と界
面活性剤、所望によりペプチド分解酵素阻害剤を含有し
てなる易吸収型ＶＩＰ製剤を提供する。 【構成】 新規ＶＩＰ様作用物質として主にＬ−ロイシ
ン−17−ＶＩＰ−ホモセリン、アミド、高級脂肪酸アミ
ド誘導体を、界面活性剤として主に胆汁酸塩、サポニ
ン、ポリエチレングリコール高級アルコールエーテルが
選択され、消化管投与用にはペブチド類分解酵素抑制剤
が配合された易吸収型製剤である。 【効果】新規ＶＩＰ様作用物質の用途として抗アレルギ
ー作用、血流増加作用、育毛作用、血圧降下作用、涙分
泌促進作用、抗潰瘍作用、性器刺激作用を目的とした医
薬を提供する。またＶＩＰ様製剤全般として、患者自身
による使用も可能である多様な製剤型を提供しＶＩＰの
使用範囲を拡大する効果を有する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規なポリペプチド誘導
体を含む易吸収型ＶＩＰ様製剤に係る。
体を含む易吸収型ＶＩＰ様製剤に係る。
【０００２】
【従来技術】本発明に使用される新規なポリペプチド誘
導体はＶＩＰ様活性物質として本出願人により発見され
たものである。（特願平2-165739、2-408425）また、本
発明に使用されるＶＩＰ、並びに公知のＶＩＰ様ポリペ
プチド誘導体については１７位をロイシン又はノルロイ
シンに変換した化合物等がある。
導体はＶＩＰ様活性物質として本出願人により発見され
たものである。（特願平2-165739、2-408425）また、本
発明に使用されるＶＩＰ、並びに公知のＶＩＰ様ポリペ
プチド誘導体については１７位をロイシン又はノルロイ
シンに変換した化合物等がある。
【０００３】ＶＩＰ(Vasoactive Intestinal Polypepti
de) は Said ＆ Mutt により１９７０年にブタ十二指腸
よりセクレチンを精製抽出する段階の副分画から精製さ
れた、２８個のアミノ酸からなるペプチドホルモンであ
る。１９７４年にアミノ酸の一次構造が明らかになり、
セクレチン、グルカゴン等と類似していることからグル
カゴン−セクレチンファミリ−に属するペプチドホルモ
ンであるとされている。ＶＩＰは消化管以外に神経系に
も広く存在が認められており、その生理作用も多彩で、
強い血管拡張・血圧降下作用、平滑筋弛緩作用、腸液分
泌促進、膵液・胆汁分泌促進、胃酸分泌抑制、グリコ−
ゲン分解、種々の下垂体ホルモン分泌促進や生殖器の血
流調節、気管支拡張作用等を有することが明らかになっ
ており、さらにＶＩＰは生産方法、安定性にも問題があ
るため各種類似物質が研究され多様な用途が報告されて
いる。（特開昭56-128721 〜抗アレルギ−剤、特開昭63
-179892 〜血流増加剤、特開平1-83012 〜育毛剤、特開
平1-296996〜降圧剤特開昭62-16429〜涙腺分泌促進剤、
特開昭62-116595 〜抗腫瘍、抗潰瘍剤、特開平2-76821
〜局部投与用外用剤）
de) は Said ＆ Mutt により１９７０年にブタ十二指腸
よりセクレチンを精製抽出する段階の副分画から精製さ
れた、２８個のアミノ酸からなるペプチドホルモンであ
る。１９７４年にアミノ酸の一次構造が明らかになり、
セクレチン、グルカゴン等と類似していることからグル
カゴン−セクレチンファミリ−に属するペプチドホルモ
ンであるとされている。ＶＩＰは消化管以外に神経系に
も広く存在が認められており、その生理作用も多彩で、
強い血管拡張・血圧降下作用、平滑筋弛緩作用、腸液分
泌促進、膵液・胆汁分泌促進、胃酸分泌抑制、グリコ−
ゲン分解、種々の下垂体ホルモン分泌促進や生殖器の血
流調節、気管支拡張作用等を有することが明らかになっ
ており、さらにＶＩＰは生産方法、安定性にも問題があ
るため各種類似物質が研究され多様な用途が報告されて
いる。（特開昭56-128721 〜抗アレルギ−剤、特開昭63
-179892 〜血流増加剤、特開平1-83012 〜育毛剤、特開
平1-296996〜降圧剤特開昭62-16429〜涙腺分泌促進剤、
特開昭62-116595 〜抗腫瘍、抗潰瘍剤、特開平2-76821
〜局部投与用外用剤）
【０００４】
【発明が解決しようとする問題点】慣用技術によれば、
ＶＩＰを得るには合成法または生物試料からの抽出に依
らざるを得ず、安価で大量な精製は極めて困難であっ
た。また、バイオテクノロジ−による技術を用いてもＣ
末端のアミド化または塩基性アミノ酸の付加が活性に重
要であると言われているために工業的に有利なＶＩＰの
製法をもたらすには至らなかった。さらにまた、実際の
使用にあたってＶＩＰ類はポリペチドであるため製剤の
安定性に問題があったり、注射による投与は苦痛を伴い
適応範囲が限られると言う欠点もあり、また注射以外の
投与方法（経口、坐薬等）では分解を受けやすく薬理作
用の発現にも問題がある等して、安定性が高くしかも安
全性並びに活性の強いＶＩＰ様物質の開発や既存物質の
投与方法の開発が望まれていた。本発明者等は比較的安
定で作用が強力なＶＩＰ様物質の工業的生産方法を達成
したのを契機に、この様な問題を克服すべくＶＩＰ類の
各種投与方法についても検討した。その結果、注射以外
の投与法にあって、ＶＩＰ類に界面活性剤を所望によっ
ては投与後の消化酵素類による分解を避ける目的で分解
酵素阻害物質を添加使用する方法を検討し、同時に分解
酵素阻害物質を検索した結果、注射剤と同等あるいはそ
れ以上の効果を有する有効な手段を発見したものであ
る。
ＶＩＰを得るには合成法または生物試料からの抽出に依
らざるを得ず、安価で大量な精製は極めて困難であっ
た。また、バイオテクノロジ−による技術を用いてもＣ
末端のアミド化または塩基性アミノ酸の付加が活性に重
要であると言われているために工業的に有利なＶＩＰの
製法をもたらすには至らなかった。さらにまた、実際の
使用にあたってＶＩＰ類はポリペチドであるため製剤の
安定性に問題があったり、注射による投与は苦痛を伴い
適応範囲が限られると言う欠点もあり、また注射以外の
投与方法（経口、坐薬等）では分解を受けやすく薬理作
用の発現にも問題がある等して、安定性が高くしかも安
全性並びに活性の強いＶＩＰ様物質の開発や既存物質の
投与方法の開発が望まれていた。本発明者等は比較的安
定で作用が強力なＶＩＰ様物質の工業的生産方法を達成
したのを契機に、この様な問題を克服すべくＶＩＰ類の
各種投与方法についても検討した。その結果、注射以外
の投与法にあって、ＶＩＰ類に界面活性剤を所望によっ
ては投与後の消化酵素類による分解を避ける目的で分解
酵素阻害物質を添加使用する方法を検討し、同時に分解
酵素阻害物質を検索した結果、注射剤と同等あるいはそ
れ以上の効果を有する有効な手段を発見したものであ
る。
【０００５】
【発明の構成】本発明者等は鋭意検討を重ねた結果、発
酵法又は合成法により得られ、且つ１７位がメチオニン
（Ｍｅｔ）以外のアミノ酸残基であるポリペプチドに関
して、ブロムシアンにより切断した後に、得られるポリ
ペプチドはＣ末端がホモセリン（ラクトンも含む）にな
っているポリペプチド自体が、もとのＶＩＰと同等又は
それ以上の活性を有することを見いだし、これによって
本発明を基本的には完成するに至った。なお、本発明に
よる易吸収性製剤は、既存のＶＩＰ並びにＶＩＰ様物質
にも使用可能である。
酵法又は合成法により得られ、且つ１７位がメチオニン
（Ｍｅｔ）以外のアミノ酸残基であるポリペプチドに関
して、ブロムシアンにより切断した後に、得られるポリ
ペプチドはＣ末端がホモセリン（ラクトンも含む）にな
っているポリペプチド自体が、もとのＶＩＰと同等又は
それ以上の活性を有することを見いだし、これによって
本発明を基本的には完成するに至った。なお、本発明に
よる易吸収性製剤は、既存のＶＩＰ並びにＶＩＰ様物質
にも使用可能である。
【０００６】本発明に使用されるＶＩＰあるいはＶＩＰ
様物質は単独あるいは組織への刺激緩和、吸収促進など
の目的で非毒性塩の形のものが使用される。非毒性塩と
しては例えば、塩酸塩、臭素酸塩、硝酸塩、硫酸塩など
の無機酸塩や、リン酸塩、クエン酸塩、琥珀酸塩、酢酸
塩、アルキルカルボン酸塩、アスコルビン酸塩などの有
機酸塩化合物が利用される。
様物質は単独あるいは組織への刺激緩和、吸収促進など
の目的で非毒性塩の形のものが使用される。非毒性塩と
しては例えば、塩酸塩、臭素酸塩、硝酸塩、硫酸塩など
の無機酸塩や、リン酸塩、クエン酸塩、琥珀酸塩、酢酸
塩、アルキルカルボン酸塩、アスコルビン酸塩などの有
機酸塩化合物が利用される。
【０００７】本発明の易吸収型ＶＩＰ製剤に使用する界
面活性剤は、ＶＩＰ様物質の適度の分散、組織拡張によ
る吸収促進剤としての作用を示すものと考えられる。鼻
腔投与製剤の場合、使用可能な界面活性剤としてはトリ
テルペン型、ステロイド型、グリコール高級エーテル型
等各種の界面活性作用を有する物質が使用可能である
が、モチリン様物質の良好な吸収、長期間使用に伴う鼻
粘膜の充血等の副作用の発現をできるだけ避ける目的
で、好ましくは胆汁酸金属塩（デオキシコール酸ナトリ
ウム）サポニン、ポリオキシエチレングリコール高級ア
ルコールエーテル類（ポリオキシエチレンラウリルエー
テル）が選択される。経口製剤の場合は、ペプチド類分
解酵素阻害剤例えばパパイン等に対するトリプシンイン
ヒビター等も使用可能であるが、合成化合物例えばガベ
キサート類やグアニジノ安息香酸類、デキストラン硫酸
等の酸性多糖類が使用される。使用可能な界面活性剤と
してはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、
ショ糖脂肪酸エステル等の非イオン系界面活性剤が使用
される。
面活性剤は、ＶＩＰ様物質の適度の分散、組織拡張によ
る吸収促進剤としての作用を示すものと考えられる。鼻
腔投与製剤の場合、使用可能な界面活性剤としてはトリ
テルペン型、ステロイド型、グリコール高級エーテル型
等各種の界面活性作用を有する物質が使用可能である
が、モチリン様物質の良好な吸収、長期間使用に伴う鼻
粘膜の充血等の副作用の発現をできるだけ避ける目的
で、好ましくは胆汁酸金属塩（デオキシコール酸ナトリ
ウム）サポニン、ポリオキシエチレングリコール高級ア
ルコールエーテル類（ポリオキシエチレンラウリルエー
テル）が選択される。経口製剤の場合は、ペプチド類分
解酵素阻害剤例えばパパイン等に対するトリプシンイン
ヒビター等も使用可能であるが、合成化合物例えばガベ
キサート類やグアニジノ安息香酸類、デキストラン硫酸
等の酸性多糖類が使用される。使用可能な界面活性剤と
してはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、
ショ糖脂肪酸エステル等の非イオン系界面活性剤が使用
される。
【０００８】成人１回あたりの投与量は投与されるＶＩ
Ｐ様物質の違いにより異なるがＬ−ロイシン−17−ＶＩ
Ｐ−ホモセリンの場合は通常１〜１００ｍｇの範囲内で
経鼻、経皮の場合は０．１〜１０ｍｇ程度が使用され
る。本発明の易吸収型ＶＩＰ製剤は任意の製剤加工、賦
型剤を加え加工を施す事により、即効型、持続型に適時
使いわける事ができ、この際、薬学上許容される緩衝
剤、安定剤、保存剤、溶解補助剤、ｐＨ調節剤、等張化
剤などを必要に応じて加える事ができ、経口の場合は液
剤、散剤、錠剤、カプセル剤、バッカル、トローチ剤と
して、経鼻の場合はスプレー吸入型、液注入型、粉末吸
入型、鼻腔坐薬型等の投与剤型にて、眼科用には、目
薬、眼軟膏として、直腸、性器投与の場合は、軟膏、坐
剤として、さらにまた、避妊用具例えばコンド−ム等に
塗布する形でも投与する事ができる。
Ｐ様物質の違いにより異なるがＬ−ロイシン−17−ＶＩ
Ｐ−ホモセリンの場合は通常１〜１００ｍｇの範囲内で
経鼻、経皮の場合は０．１〜１０ｍｇ程度が使用され
る。本発明の易吸収型ＶＩＰ製剤は任意の製剤加工、賦
型剤を加え加工を施す事により、即効型、持続型に適時
使いわける事ができ、この際、薬学上許容される緩衝
剤、安定剤、保存剤、溶解補助剤、ｐＨ調節剤、等張化
剤などを必要に応じて加える事ができ、経口の場合は液
剤、散剤、錠剤、カプセル剤、バッカル、トローチ剤と
して、経鼻の場合はスプレー吸入型、液注入型、粉末吸
入型、鼻腔坐薬型等の投与剤型にて、眼科用には、目
薬、眼軟膏として、直腸、性器投与の場合は、軟膏、坐
剤として、さらにまた、避妊用具例えばコンド−ム等に
塗布する形でも投与する事ができる。
【０００９】本発明はＶＩＰ及びＶＩＰ様物質の経鼻、
経口、肛門投与後に著明な薬理作用を確認できることか
ら、ＶＩＰの広範囲にわたる利用方法を提案するもので
あり実施例に限定されるものではない。
経口、肛門投与後に著明な薬理作用を確認できることか
ら、ＶＩＰの広範囲にわたる利用方法を提案するもので
あり実施例に限定されるものではない。
【００１０】
【実施例】 製造例 （１）Ｌ−ロイシン−１７−ＶＩＰ Ｌ−ロイシン−１７−ＶＩＰ−Ｈｓｅの合成はペプチド
合成機で合成終了後、通常の脱保護基、脱樹脂によって
Ｃ末端にホモセリン（Ｈｓｅ）を与えるＢｏｃ−Ｈｓｅ
（Ｂｚｌ）−４−（ｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ
ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄを化学合成し、市販のＡｍｉｎ
ｏｍｅｔｈｙｌ樹脂を用いてアプライドバイオシステム
ズ社のペプチドシンセサイザー４３１Ａにて行った。合
成したＬ−ロイシン−１７−ＶＩＰ−Ｈｓｅの配列を以
下に示す。
合成機で合成終了後、通常の脱保護基、脱樹脂によって
Ｃ末端にホモセリン（Ｈｓｅ）を与えるＢｏｃ−Ｈｓｅ
（Ｂｚｌ）−４−（ｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ
ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄを化学合成し、市販のＡｍｉｎ
ｏｍｅｔｈｙｌ樹脂を用いてアプライドバイオシステム
ズ社のペプチドシンセサイザー４３１Ａにて行った。合
成したＬ−ロイシン−１７−ＶＩＰ−Ｈｓｅの配列を以
下に示す。
【００１１】Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ
−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｔｈｒ−
Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａ
ｌａ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓ
ｎ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｈｓｅ 合成したサンプルはトリフルオロメタンスルホン酸法に
て脱保護基、脱樹脂を行ない、さらに０．５Ｍアンモニ
アで氷中３０分処理した後、ウォーターズ社製のマイク
ロボンダスフェアのＣ−１８カラム（１９ｍｍ×１５ｃ
ｍ）を用いてＨＰＬＣにて以下の条件下で精製した。 溶出液：０．１％トリフルオロ酢酸中１５％から５０％
のアセトニトリルの直線勾配、３５分間 流速：７．０ｍｌ／ｍｉｎ ＨＰＬＣによるメインピーク部分を回収して凍結乾燥す
る。以上の過程でペプチドサンプルのＣ末端は、ホモセ
リンまたはホモセリンラクトンとなっている。その一部
をアプライドバイオシステムズ社のペプチドシークエン
サーにて調べたところ、サンプルはＣ末端のホモセリン
を含めて正しく化学合成されていることが確認した。
−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｔｈｒ−
Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａ
ｌａ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓ
ｎ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｈｓｅ 合成したサンプルはトリフルオロメタンスルホン酸法に
て脱保護基、脱樹脂を行ない、さらに０．５Ｍアンモニ
アで氷中３０分処理した後、ウォーターズ社製のマイク
ロボンダスフェアのＣ−１８カラム（１９ｍｍ×１５ｃ
ｍ）を用いてＨＰＬＣにて以下の条件下で精製した。 溶出液：０．１％トリフルオロ酢酸中１５％から５０％
のアセトニトリルの直線勾配、３５分間 流速：７．０ｍｌ／ｍｉｎ ＨＰＬＣによるメインピーク部分を回収して凍結乾燥す
る。以上の過程でペプチドサンプルのＣ末端は、ホモセ
リンまたはホモセリンラクトンとなっている。その一部
をアプライドバイオシステムズ社のペプチドシークエン
サーにて調べたところ、サンプルはＣ末端のホモセリン
を含めて正しく化学合成されていることが確認した。
【００１２】（２）ＶＩＰアナログの合成 ホモセリンラクトン型Ｌ−ロイシン−１７−ＶＩＰに、
第一級脂肪族アミンとして、ＣＨ３（ＣＨ２）９ＮＨ２
及びＣＨ３（ＣＨ２）１９ＮＨ２ をジメチルスルホキ
シド中で反応させＶＩＰアナログを得た。
第一級脂肪族アミンとして、ＣＨ３（ＣＨ２）９ＮＨ２
及びＣＨ３（ＣＨ２）１９ＮＨ２ をジメチルスルホキ
シド中で反応させＶＩＰアナログを得た。
【００１３】製剤例 （１）鼻腔投与型製剤例 製剤例１（用時溶解型製剤） Ｌ−ロイシン−17−ＶＩＰ−Ｈｓｅ−ＮＨ２３ｍｇを含
む溶液５ｍｌにグルココール酸ナトリウム３０ｍｇ及び
マンニトール１００ｍｇを添加した。この混合液を凍結
乾燥し、用時溶解型の鼻腔製剤とした。
む溶液５ｍｌにグルココール酸ナトリウム３０ｍｇ及び
マンニトール１００ｍｇを添加した。この混合液を凍結
乾燥し、用時溶解型の鼻腔製剤とした。
【００１４】製剤例２（微粉末製剤） ＶＩＰ３０ｍｇを含む溶液１０ｍｌにポリオキシエチレ
ンセチルエーテル２０ｍｇおよびヒト血清アルブミン１
００ｍｇを添加しスプレードライした。これを１００メ
ッシュのふるいにかけ粉末状の経鼻投与用製剤を得た。
ンセチルエーテル２０ｍｇおよびヒト血清アルブミン１
００ｍｇを添加しスプレードライした。これを１００メ
ッシュのふるいにかけ粉末状の経鼻投与用製剤を得た。
【００１５】製剤例３（微粉末製剤） Ｌ−ロイシン−17−ＶＩＰ３０ｍｇを含む溶液１５ｍｌ
にポリオキシエチレンラウリルエーテル２５ｍｇおよび
ヒト血清アルブミン１００ｍｇを添加しスプレードライ
した。これを１００メッシュのふるいにかけ粉末状の経
鼻投与用製剤を得た。
にポリオキシエチレンラウリルエーテル２５ｍｇおよび
ヒト血清アルブミン１００ｍｇを添加しスプレードライ
した。これを１００メッシュのふるいにかけ粉末状の経
鼻投与用製剤を得た。
【００１６】製剤例４（液 剤） Ｌ−ロイシン−17−ＶＩＰ−ＮＨ（ＣＨ２）９ＣＨ３５
ｍｇを含む溶液５ｍｌにサポニン５０ｍｇを溶解し、鼻
腔液剤とした。本剤は点鼻、スプレー方法で投与され
る。
ｍｇを含む溶液５ｍｌにサポニン５０ｍｇを溶解し、鼻
腔液剤とした。本剤は点鼻、スプレー方法で投与され
る。
【００１７】製剤例５（ハイドロゲル剤） 以下処方にて、ハイドロゲル剤を常法により調製、アル
ミニウムチューブに充填した。 Ｌ−ロイシン−17−ＶＩＰ−Ｈｓｅ−ＮＨ２ ３００ｍｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．１ｇ ポリソルベート ６０ ０．１ｇ ゼラチン ０．５ｇ ソルビトール溶液７０％ ２．０ｇ クエン酸 ０．１ｇ リン酸水素二ナトリウム ０．３ｇ 塩化ナトリウム ０．５ｇ 塩化ベンザルコニウム ０．０２ｇ 精製水 適 量 全量 １００ｇとする。
ミニウムチューブに充填した。 Ｌ−ロイシン−17−ＶＩＰ−Ｈｓｅ−ＮＨ２ ３００ｍｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．１ｇ ポリソルベート ６０ ０．１ｇ ゼラチン ０．５ｇ ソルビトール溶液７０％ ２．０ｇ クエン酸 ０．１ｇ リン酸水素二ナトリウム ０．３ｇ 塩化ナトリウム ０．５ｇ 塩化ベンザルコニウム ０．０２ｇ 精製水 適 量 全量 １００ｇとする。
【００１８】製剤例６（鼻腔用坐薬） グリセロゼラチン系坐薬基剤に製剤例３記載の微粉末製
剤を添加混合させることにより、ＶＩＰ様物質１ｍｇを
含み全量５０ｍｇの鼻腔用坐薬を常法により成型した。
剤を添加混合させることにより、ＶＩＰ様物質１ｍｇを
含み全量５０ｍｇの鼻腔用坐薬を常法により成型した。
【００１９】経口型投与製剤例 製剤例７（顆粒剤） 一回分量あたり１ｇの顆粒剤にあって、Ｌ−ロイシン−
17−ＶＩＰ−Ｈｓｅ−ＮＨ２、ガベキサート１０ｍｇ並
びにショ糖パルミテート２００ｍｇの割合で混和し、乳
糖、澱粉、ヒドロキシプロピルセルロースを適量加え顆
粒を製し、常法によりＨＰＭＣＰ腸溶性被膜を施した。
17−ＶＩＰ−Ｈｓｅ−ＮＨ２、ガベキサート１０ｍｇ並
びにショ糖パルミテート２００ｍｇの割合で混和し、乳
糖、澱粉、ヒドロキシプロピルセルロースを適量加え顆
粒を製し、常法によりＨＰＭＣＰ腸溶性被膜を施した。
【００２０】製剤例８（錠剤） 下記処方で賦形剤と配合し、定法により打錠して錠剤を
得た。 成分 Ｌ−ロイシン−17−ＶＩＰ−ホモセリン １０ｍｇ ラウリル硫酸ナトリウム ２０ｍｇ カルボキシメチルセルロース（Ｃａ） ７ｍｇ 結晶セルロース ２ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ７ｍｇ 乳 糖 適 量 ２００ｍｇとする。
得た。 成分 Ｌ−ロイシン−17−ＶＩＰ−ホモセリン １０ｍｇ ラウリル硫酸ナトリウム ２０ｍｇ カルボキシメチルセルロース（Ｃａ） ７ｍｇ 結晶セルロース ２ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ７ｍｇ 乳 糖 適 量 ２００ｍｇとする。
【００２１】直腸、性器、泌尿器用製剤例 製剤例９（坐剤） Ｌ−ロイシン−17−ＶＩＰ−ホモセリン ２０ｍｇ タンニン酸 ３０ｍｇ イクタモ−ル ３００ｍｇ カカオ脂基剤 適 量 １０００ｍｇとする。
【００２２】外用、器具貼付用製剤 製剤例11（軟膏剤） Ｌ−ロイシン−17−ＶＩＰ−Ｈｓｅ−ＮＨ３１００ｍｇ タンニン酸 １００ｍｇ 白色ワセリン 適 量 全量１００ｇとする。
【００２３】眼科用剤 製剤例12（目薬） Ｌ−ロイシン−17−ＶＩＰ−ホモセリン １ｇ リン酸二水素Ｎａ（無水） ０．５６ リン酸一水素Ｎａ（無水） ０．３７ 塩化ナトリウム ０．３７ 塩化ベンザルコニウム液 （１：５００００）適量 全量１００ｃｃとする。
【００２４】注射剤（参考製剤例） 本発明物質（Ｌ−ロイシン−17−ＶＩＰ−ホモセリン）
１ｍｇを含有するようにバイアルに無菌的に分配し、凍
結乾燥等により水分を除去して密封する。使用時は注射
用生理食塩水等を添加し、溶解して用いる。尚、本発明
物質の安定化剤としてヒト血清アルブミン等を用いるこ
とができる。
１ｍｇを含有するようにバイアルに無菌的に分配し、凍
結乾燥等により水分を除去して密封する。使用時は注射
用生理食塩水等を添加し、溶解して用いる。尚、本発明
物質の安定化剤としてヒト血清アルブミン等を用いるこ
とができる。
【００２５】薬理活性試験例（動物試験） Ａ．生理活性試験例 （１）気管支収縮抑制作用 上記製造例で得られたＶＩＰアナログを被験物質とし
て、（株）ペプチド研究所から購入したＶＩＰを対照物
質とし、モルモット気管支を用いるマグヌス法［”Ｐｅ
ｐｔｉｄｅｓ”第６巻、第５９７ー６０１頁（１９８５
年）］に従い気管支収縮抑制活性を測定した結果は第１
図に示される通りであった。この図から明らかなよう
に、本発明により得られたＬ−ロイシン−１７−ＶＩＰ
−Ｈｓｅが示す気管支弛緩作用はもとのＶＩＰ以上のレ
ベルであることが確認された。また第２図の実際の気管
支弛緩作用を示すチャートからももとのＶＩＰより強い
気管支弛緩作用を示すことがわかる。
て、（株）ペプチド研究所から購入したＶＩＰを対照物
質とし、モルモット気管支を用いるマグヌス法［”Ｐｅ
ｐｔｉｄｅｓ”第６巻、第５９７ー６０１頁（１９８５
年）］に従い気管支収縮抑制活性を測定した結果は第１
図に示される通りであった。この図から明らかなよう
に、本発明により得られたＬ−ロイシン−１７−ＶＩＰ
−Ｈｓｅが示す気管支弛緩作用はもとのＶＩＰ以上のレ
ベルであることが確認された。また第２図の実際の気管
支弛緩作用を示すチャートからももとのＶＩＰより強い
気管支弛緩作用を示すことがわかる。
【００２６】（２）抗アレルギ−作用 抗血清の調整 常法に従い，水酸化アルミニウムゲルに懸濁した卵白ア
ルブミンでラットを免疫し，ＩｇＥに富んだ抗血清を得
た。 受身皮膚アナフィラキシ−試験（ＰＣＡ反応） エ−テル麻酔した雄性ラットの背部を除毛し，で得ら
れた抗血清の５倍稀釈液を 0.1mlずつラット背部に正中
線をはさんだ両側に皮内注射した。72時間後，ペントバ
ルビタ−ル麻酔下で卵白アルブミン 5 mg/kg，2%エバン
スブル−，被験化合物あるいはディソディウムクロモゲ
−トの混液を静脈内投与した。ＰＣＡ反応惹起後 30 分
目にラットを屠殺し，皮膚を剥離し，色素漏出部位を切
り取った。片山の方法［Microbiol. Immunol.22(2),89
(1987) ］に従って，色素抽出を行い，620 nmの波長で
色素量を測定することによりＰＣＡ反応抑制率を算出し
た。結果を以下表１に示す。（被験化合物としてはＬ−
ロイシン−17−ＶＩＰ−ホモセリンと天然ＶＩＰを使
用）
ルブミンでラットを免疫し，ＩｇＥに富んだ抗血清を得
た。 受身皮膚アナフィラキシ−試験（ＰＣＡ反応） エ−テル麻酔した雄性ラットの背部を除毛し，で得ら
れた抗血清の５倍稀釈液を 0.1mlずつラット背部に正中
線をはさんだ両側に皮内注射した。72時間後，ペントバ
ルビタ−ル麻酔下で卵白アルブミン 5 mg/kg，2%エバン
スブル−，被験化合物あるいはディソディウムクロモゲ
−トの混液を静脈内投与した。ＰＣＡ反応惹起後 30 分
目にラットを屠殺し，皮膚を剥離し，色素漏出部位を切
り取った。片山の方法［Microbiol. Immunol.22(2),89
(1987) ］に従って，色素抽出を行い，620 nmの波長で
色素量を測定することによりＰＣＡ反応抑制率を算出し
た。結果を以下表１に示す。（被験化合物としてはＬ−
ロイシン−17−ＶＩＰ−ホモセリンと天然ＶＩＰを使
用）
【００２７】表 １
【００２８】（３）降圧作用 体重約 10Kg のビ−グル犬の大腿動脈から被験化合物
0.02 〜10μg/Kgを静注し，大動脈圧を測定した。血圧
変化の用量−効果曲線を作成し，15mmHgの血圧効果を引
起こす薬物投与量を求めた。天然型ＶＩＰが15mmHgの血
圧効果を引起こす投与量を 100％とした相対値で結果を
以下表２に示す。 被験化合物はＬ−ロイシン−17−ＶＩＰ−ホモセリン 被験化合物はＬ−ロイシン−17−ＶＩＰ−Ｈｓｅ−Ｎ
Ｈ２ 被験化合物はＬ−ロイシン−17−ＶＩＰ−ＮＨ（ＣＨ
２）９ＣＨ３を使用した。
0.02 〜10μg/Kgを静注し，大動脈圧を測定した。血圧
変化の用量−効果曲線を作成し，15mmHgの血圧効果を引
起こす薬物投与量を求めた。天然型ＶＩＰが15mmHgの血
圧効果を引起こす投与量を 100％とした相対値で結果を
以下表２に示す。 被験化合物はＬ−ロイシン−17−ＶＩＰ−ホモセリン 被験化合物はＬ−ロイシン−17−ＶＩＰ−Ｈｓｅ−Ｎ
Ｈ２ 被験化合物はＬ−ロイシン−17−ＶＩＰ−ＮＨ（ＣＨ
２）９ＣＨ３を使用した。
【００２９】表 ２
【００３０】Ｂ．易吸収性効果 （４）性機能促進作用 体重約 250 gの雄性ラットの精巣を摘出し去勢した後，
16日間連続して0.4μg/kgのテストステロンを注射し
た。製剤例11の被験軟膏〇（Ｌ−ロイシン−17−ＶＩＰ
−Ｈｓｅ−ＮＨ３として 10 μg/動物）を去勢ラットの
性器官に局所投与し，性的に受容可能な雌性ラットを各
々の去勢ラットと同一のケ−ジ内に同居させた。同居
後，15分間にわたり交尾回数を記録した。結果を以下表
３に示すごとく製剤例11の製剤に易吸収性効果が認めら
れた。軟膏基剤としてはワセリンを被験軟膏●はＬ−ロ
イシン−17−ＶＩＰ−Ｈｓｅ−ＮＨ３のワセリン軟膏を
使用した。
16日間連続して0.4μg/kgのテストステロンを注射し
た。製剤例11の被験軟膏〇（Ｌ−ロイシン−17−ＶＩＰ
−Ｈｓｅ−ＮＨ３として 10 μg/動物）を去勢ラットの
性器官に局所投与し，性的に受容可能な雌性ラットを各
々の去勢ラットと同一のケ−ジ内に同居させた。同居
後，15分間にわたり交尾回数を記録した。結果を以下表
３に示すごとく製剤例11の製剤に易吸収性効果が認めら
れた。軟膏基剤としてはワセリンを被験軟膏●はＬ−ロ
イシン−17−ＶＩＰ−Ｈｓｅ−ＮＨ３のワセリン軟膏を
使用した。
【００３１】表 ３
【００３２】（５）育毛作用 体重約 2.5Kgのウサギの背部を電気バリカンで刈毛後，
剃刀で剃毛した後，被験液剤を塗布し，被毛の成長を観
察した。各々の動物（合計 5匹）の剃毛した背部を 4か
所に分け，1 日1 回，所定の部位にコントロ−ル液剤
（サポニン）と製剤例４の製剤（被験液剤）及び薬剤
をＬ−ロイシン−17−ＶＩＰ−ホモセリン（被験液剤
）、Ｌ−ロイシン−17−ＶＩＰ−Ｈｓｅ−ＮＨ２（被
験液剤）を使用する以外は製剤例４と同一の処方で調
製した被験液剤、並びにＬ−ロイシン−17−ＶＩＰ−Ｎ
Ｈ（ＣＨ２）９ＣＨ３（対照被験液剤〃）、Ｌ−ロイ
シン−17−ＶＩＰ−ホモセリン（対照被験液剤〃）、
Ｌ−ロイシン−17−ＶＩＰ−Ｈｓｅ−ＮＨ２（対照被験
液剤〃）を各々 9cm2 の面積で塗布した。なお，1 回
の塗布液量は約 0.2mlで，4 週間にわたり塗布した。最
終塗布の翌日に表４に示した判定基準に従って被験液剤
の育毛促進作用を評価した。結果は以下表４に示すごと
く易吸収効果が認められた。
剃刀で剃毛した後，被験液剤を塗布し，被毛の成長を観
察した。各々の動物（合計 5匹）の剃毛した背部を 4か
所に分け，1 日1 回，所定の部位にコントロ−ル液剤
（サポニン）と製剤例４の製剤（被験液剤）及び薬剤
をＬ−ロイシン−17−ＶＩＰ−ホモセリン（被験液剤
）、Ｌ−ロイシン−17−ＶＩＰ−Ｈｓｅ−ＮＨ２（被
験液剤）を使用する以外は製剤例４と同一の処方で調
製した被験液剤、並びにＬ−ロイシン−17−ＶＩＰ−Ｎ
Ｈ（ＣＨ２）９ＣＨ３（対照被験液剤〃）、Ｌ−ロイ
シン−17−ＶＩＰ−ホモセリン（対照被験液剤〃）、
Ｌ−ロイシン−17−ＶＩＰ−Ｈｓｅ−ＮＨ２（対照被験
液剤〃）を各々 9cm2 の面積で塗布した。なお，1 回
の塗布液量は約 0.2mlで，4 週間にわたり塗布した。最
終塗布の翌日に表４に示した判定基準に従って被験液剤
の育毛促進作用を評価した。結果は以下表４に示すごと
く易吸収効果が認められた。
【００３３】表 ４
【００３４】（６）気道収縮抑制作用 被験化合物の吸入による気道収縮抑制作用をアスカリス
誘発モルモット気道収縮モデルを用い検討した。体重約
500g（ 1群 3匹）のアスカリスに感作しているモルモッ
トに生理食塩水（3ml ）あるいは製剤例１の被験化合物
（被験液剤）及び薬剤をＬ−ロイシン−17−ＶＩＰ−
ホモセリン（被験液剤）、Ｌ−ロイシン−17−ＶＩＰ
−ＮＨ（ＣＨ２）９ＣＨ３（被験液剤）とする以外は
同様の処方で調製した製剤の生理食塩水溶液（1mg/3ml
）を５分間かけて吸入させた後，アスカリス溶液（20m
g/3ml）を３分間吸入させた。気道収縮の指標となる呼
吸抵抗(respiratory resistance)および動肺コンプライ
アンス(Dynamic compliance)の測定は，被験化合物吸入
直前，アスカリス溶液吸入直後，アスカリス溶液吸入後
10，20，30，45および 60 分目に行った。アスカリス吸
入直後および，吸入 10 後，30分後および 60 分後の生
理食塩水吸入群の値を100％とし，被験化合物群の呼吸
抵抗および動肺コンプライアンスへの影響を以下表５に
示す。
誘発モルモット気道収縮モデルを用い検討した。体重約
500g（ 1群 3匹）のアスカリスに感作しているモルモッ
トに生理食塩水（3ml ）あるいは製剤例１の被験化合物
（被験液剤）及び薬剤をＬ−ロイシン−17−ＶＩＰ−
ホモセリン（被験液剤）、Ｌ−ロイシン−17−ＶＩＰ
−ＮＨ（ＣＨ２）９ＣＨ３（被験液剤）とする以外は
同様の処方で調製した製剤の生理食塩水溶液（1mg/3ml
）を５分間かけて吸入させた後，アスカリス溶液（20m
g/3ml）を３分間吸入させた。気道収縮の指標となる呼
吸抵抗(respiratory resistance)および動肺コンプライ
アンス(Dynamic compliance)の測定は，被験化合物吸入
直前，アスカリス溶液吸入直後，アスカリス溶液吸入後
10，20，30，45および 60 分目に行った。アスカリス吸
入直後および，吸入 10 後，30分後および 60 分後の生
理食塩水吸入群の値を100％とし，被験化合物群の呼吸
抵抗および動肺コンプライアンスへの影響を以下表５に
示す。
【００３５】表 ５
【００３６】
【発明の効果】本発明によるＶＩＰ様物質の易吸収製剤
により、注射剤と同等の効果が期待される製剤を提供す
る。注射剤の様な苦痛もなく簡便であり、患者自身によ
る使用も可能である。また、新規ＶＩＰ様物質物質の抗
アレルギ−剤、血流増加剤、育毛剤、降圧剤、涙腺分泌
促進剤、抗腫瘍抗潰瘍剤、性器用外用刺激剤消化管用剤
用途を提供する。さらにまたこれら薬剤の経口、経鼻、
口腔、吸入、直腸、性器、外用剤としての幅広い投与方
法を提供するものでもある。
により、注射剤と同等の効果が期待される製剤を提供す
る。注射剤の様な苦痛もなく簡便であり、患者自身によ
る使用も可能である。また、新規ＶＩＰ様物質物質の抗
アレルギ−剤、血流増加剤、育毛剤、降圧剤、涙腺分泌
促進剤、抗腫瘍抗潰瘍剤、性器用外用刺激剤消化管用剤
用途を提供する。さらにまたこれら薬剤の経口、経鼻、
口腔、吸入、直腸、性器、外用剤としての幅広い投与方
法を提供するものでもある。
【００３６】
【図面の簡単な説明】
【図１】は本発明によるＶＩＰ様活性を有するポリペプ
チドを被験物質とし、（株）ペプチド研究所から購入し
た純ＶＩＰを対照物質とし、これら物質が示すモルモッ
ト気管支弛緩作用をマグヌス法によって測定した結果を
示すグラフである。
チドを被験物質とし、（株）ペプチド研究所から購入し
た純ＶＩＰを対照物質とし、これら物質が示すモルモッ
ト気管支弛緩作用をマグヌス法によって測定した結果を
示すグラフである。
【図２】はモルモット気管支弛緩作用をマグヌス法によ
って測定したときの実際のチャートを示す図である。
（被検薬物１０-7モル）
って測定したときの実際のチャートを示す図である。
（被検薬物１０-7モル）
【図３】はモルモット気管支弛緩作用をマグヌス法によ
って測定したときの実際のチャートを示す図である。
（被検薬物１０-8モル）
って測定したときの実際のチャートを示す図である。
（被検薬物１０-8モル）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 37/24 ＡＥＥ 37/64 ＡＢＵ 8314−4Ｃ 47/42 Ｊ 7433−4Ｃ (72)発明者 佐藤 誠 名古屋市東区東外堀町35番地 株式会社三 和化学研究所内 (72)発明者 高橋 治雄 名古屋市東区東外堀町35番地 株式会社三 和化学研究所内 (72)発明者 大脇 弘之 名古屋市東区東外堀町35番地 株式会社三 和化学研究所内
Claims (9)
- 【請求項１】 ＶＩＰ(Vasoactive Intestinal Polypep
tide) 様作用物質と界面活性剤と所望によりペプチド類
分解酵素阻害剤を含有してなる易吸収性ＶＩＰ製剤。 - 【請求項２】 界面活性剤が胆汁酸塩、サポニン、ポリ
オキシエチレン高級アルコールエーテルであり、ペプチ
ド類分解酵素阻害剤がトリプシン、キモトリプシンイン
ヒビターであり、ＶＩＰ様作用物質が下記式にて示され
る化合物である事を特徴とする請求項１記載の易吸収性
ＶＩＰ製剤。式 Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｖ
ａｌ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｔｈ
ｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｘ−
Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａ
ｓｎ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｈｓｅ−Ｙ
［式中ＸはＭｅｔ以外のアミノ酸残基を意味し、Ｙは置
換基なし（ホモセリンラクトンも含む）か、あるいは置
換基−ＮＲ2（式中Ｒは同一または異なってそれぞれ水
素あるいは炭素数１〜２０の低級アルキル基を意味す
る）］ - 【請求項３】 ＶＩＰ様作用物質がＬ−ロイシン−17−
ＶＩＰ−ホモセリンあるいはＬ−ロイシン−17−ＶＩＰ
−ホモセリンアミド、並びに炭素数２０以下の第一級脂
肪族アミド化合物、あるいは該化合物と非毒性有機酸あ
るいは非毒性無機酸との塩化合物である事を特徴とする
請求項１〜２記載の易吸収型ＶＩＰ製剤。 - 【請求項４】 直腸投与用製剤型を有する請求項１〜３
記載のＶＩＰ様製剤。 - 【請求項５】 眼科用製剤型を有する請求項１〜３記載
のＶＩＰ様製剤。 - 【請求項６】 口腔、胃腸管投与用製剤型を有する請求
項１〜３記載のＶＩＰ様製剤。 - 【請求項７】 外皮あるいは医療用具塗布用製剤型を有
する請求項１〜３記載のＶＩＰ様製剤。 - 【請求項８】 抗アレルギ−剤、血流増加剤、育毛剤、
降圧剤、涙腺分泌促進剤、抗腫瘍抗潰瘍剤、性器刺激剤
として用いる請求項１〜３記載のＶＩＰ様製剤。 - 【請求項９】 式 Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ａｌａ−
Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｔ
ｈｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｘ−
Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−
Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｈｓｅ−Ｙ
［式中ＸはＭｅｔ以外のアミノ酸残基を意味し、Ｙは置
換基なし（ホモセリンラクトンも含む）か、あるいは置
換基−ＮＲ2 （式中Ｒは同一または異なってそれぞれ水
素あるいは炭素数１〜２０の低級アルキル基を意味す
る）］にて示されるＶＩＰ様化合物を主成分とする抗ア
レルギ−、血流増加、育毛、血圧降下、涙腺分泌促進、
抗腫瘍、抗潰瘍、性器刺激作用を有する薬剤。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3090671A JPH05238950A (ja) | 1991-04-22 | 1991-04-22 | 易吸収性ｖｉｐ製剤 |
| US07/868,906 US5376637A (en) | 1991-04-22 | 1992-04-16 | Pharmaceutical preparation containing vasoactive intestinal polypeptide or its analogue |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3090671A JPH05238950A (ja) | 1991-04-22 | 1991-04-22 | 易吸収性ｖｉｐ製剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05238950A true JPH05238950A (ja) | 1993-09-17 |
Family
ID=14005005
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3090671A Pending JPH05238950A (ja) | 1991-04-22 | 1991-04-22 | 易吸収性ｖｉｐ製剤 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5376637A (ja) |
| JP (1) | JPH05238950A (ja) |
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| WO2003039577A1 (fr) * | 2001-11-06 | 2003-05-15 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Remedes contre l'oeil sec et des maladies associees a l'oeil sec |
| JP2007522228A (ja) * | 2004-02-13 | 2007-08-09 | ノッド ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | リン酸カルシウムナノ粒子のコア、生体分子および胆汁酸を含む粒子、ならびにそれらの製造方法および治療用途 |
| JP2007535546A (ja) * | 2004-04-29 | 2007-12-06 | グラクソスミスクライン・イストラジヴァッキ・センタル・ザグレブ・ドルズバ・ゼー・オメイェノ・オドゴヴォルノスティオ | 代謝性骨疾患を処置するための骨形成タンパク質を含む経口製剤 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2711060B1 (fr) * | 1993-10-13 | 1995-11-17 | Oreal | Procédé pour modifier la pousse des poils et/ou des cheveux et compositions utilisables à cet effet. |
| US20020099003A1 (en) * | 1997-10-28 | 2002-07-25 | Wilson Leland F. | Treatment of female sexual dysfunction with vasoactive agents, particularly vasoactive intestinal polypeptide and agonists thereof |
| AU1617399A (en) | 1997-12-05 | 1999-06-28 | Eli Lilly And Company | Glp-1 formulations |
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| US6375948B1 (en) * | 1999-07-12 | 2002-04-23 | Kao Corporation | Treating method for suppressing hair growth |
| FR2796280B1 (fr) * | 1999-07-15 | 2001-10-26 | Pf Medicament | Nouvelle utilisation du vasoactive intestinal peptide (vip), de ses agonistes et de ses antagonistes pour moduler le developpement/initiation d'une reponse immune specifique |
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