BG98011A

BG98011A - Нови стероидни естери

Info

Publication number: BG98011A
Application number: BG98011A
Authority: BG
Inventors: Bengt Axelsson; Ralph Brattsand; Leif Kaellstroem; Arne Thalen
Original assignee: Astra Aktiebolag
Priority date: 1991-02-04
Filing date: 1993-08-02
Publication date: 1994-04-29
Also published as: EP0572451B1; CZ282057B6; PL170383B1; UA43825C2; IL100542A0; CN1064078A; NZ241211A; PT100087A; MY111502A; KR100205835B1; HK1004335A1; RU2112775C1; CN1158726A; DK0572451T3; ZA92234B; CN1076607C; DE69224982D1; SK79793A3; AU1235892A; MX9200374A

Abstract

Съединенията имат обща формула в която връзката в 1,2-позиция е наситена или двойна, R1 означава водород или линейнаили разклонена въглеводородна верига, R2 е линейна или разклонена въглеводородна верига, R3 е азил с линейна или разклонена наситена или ненаситена въглеводородна верига, а X1 и X2 са флуорни атоми при условие, че когато връзката в 1,2-позиция е двойна, R1 и R2 не са едновременно метилни групи. Изобретението се отнася още до стереоизомери на посочените съединения и до метод за получаването им, дофармацевтични състави, които ги съдържат, и до приложението на съединенията при лечението на възпалителни и алергични състояния. 18 претенции

Description

Област на изобретението

Настоящото изобретение се отнася за нови противовъзпалителни и анти-алергични активни съединения и за методите ва тяхното получаване. Из&бретеяието се отнася също за фармацевтични състави, съдържащи съединенията,и за методи на фармакологична употреба на състава.

” Шре^мет на изобретението е получаването на аротивовъзпалителAt лен^ имунопотискащ и антиалергичен глюкокортикостероид или негов .sTфармацевтичен състав с висока активност на мяетото на прилагане, например, в респираторния тракт, върху кожата, в чревния тракт, в ставите или в очите, при което лекарството се предназначава за определени граници на атакувана област, като по този начин се пое'V тига ниско глюкокортикоидно системно въздействие.

• · • · · · • ·

Друг предмет на изобретението е да осигури фармацевтичен състав, съдържащ липозоми, включително фармакологично активен стероиден мастно-кисел естер ат изобретението, с цел да се подобри въздействието на лекарството и да се намалят страничните ефекти от терапията.

Глюкокортикостероидите /6СЗ/ са най-ценните лекарства за облекчаване на аства и ринит. Общоприето е, че глюкокортикостероидите осъществяват терапевтичния си ефект посредством противовъзпалително и анти-анафилактично въздействие върху дихателните пътища и белодробната тъкан. Дългосрочното приемане на глюкокортикостероиди през устата е силно възпрепятствано от сериозните странични ефекти в извън белодробната област. Съответно, само една незначителна част от пациентите, страдащиоот астма или ринит, са подложени понастоящем на терапия чрез приемане на глюкокортикостероиди през устата. ЛЬ-безобидно е приемането на глюкокортикостероиди посредством инхалация. Широката понастоящем клинична употреба на глюкокортикостероиди, обаче, посредством инхалация - беклометазон 17алфа,21-дипропионат и будезонид има също така твърде тясна граница на безопасност, и на фона на общата употреба на глюкокортикостероиди нежелателните въздействия на тези двата се оказват сред най-големите при препоръчваните дози за инхалация.

Липозомите са мембраноподобни мехурчета, състоящи се от серия концентрични липидни двуслоя, редуващи се с хидрафилни преградки. Липозомите се използват като носителй на различни видове фармацевтично активни съединения с цел да се подобри въздействието на лекарството и да се намалят страничните нежелателни ефекти от терапията.

• · · ·

• · · ···· · · · • · · · · ·· · · · · · · • · · ···'· ··· ·· ···· ·· ·· ·· ··

3· корти

Глюк<$ко стероиди те са инкорпорирани в липозоми само при ниска концентрация и трудно се задържат в мехурчетата. Естерификацията на глю!$$5$тероидите в 21-позиция с мастни киселини увеличава степента на инкорпорираност и задържане на стероида в мехурчетата. Установено е, че мастно-киселата верига действа като хидрофобна котва, кожто задържа стероидното ядро в хидратните полярни главни групи на фосфолипида и следователно подобрява взаимодействието между глюкокортикостероида и липозома.

Лопозом-инкапсулираните глюкокортикостероиди за терапевтична употреба са описани в /1/, а в /2/ са описани липозомни формулировки на глюкокортикостероиди за инхалация.

Един оа предметите на настоящото изобретение е да представи нови глюкокортикостероидни съединения. Новите съединения се характеризират с противовъзпалителни, имунопотискащи и анти-анафилактични възможности в областта на приложение и преди всичко имат значително подобрена връзка между тези възможности и способността да провокират глюкокортикостероидни действия извън обработваната област. Предпочитан начин на приемане на новите съединения е инхалацията, когато областта на приложение е в границите на дихателните пътища.

Друг предмет на настоящото изобретение е да представи противовъзпалителен и антиалергичен фармацевтичен състав, съдържащ стероидни естерни липозоми за локално приложение предимно в дихателния тракт. Такъв състав осигурява подобряването на терапевтичните свойства на стероидния естер посредством удължаване на локалното задържане в дихателните пътища и насочване на лекарството към определени клетки.

• ·

Съединението от настоящото изобретение чрез следната формула ·· ····

се характеризира

или негов стереоизомерен компонент, в която формула

1,2-позиция е наситена или е двойна връзка

R₁ е водород или права или рига, която има 1-4 въглеродни разклонена въглеводородна веато ма, е водород или рига, която има 1-10 права или разклонена въглеводородна вевъглеродни атома, има права или разклонена, наситена или

R^ е ацил, който ненасйтена въглеводородна верига, която има

1-20 въглеродни атома,

Х_] е водород или халоген

Х-> е водород или халоген и при условие, че

Ж/ Βη и Rg не са едновременно водород,

2/ Xlj и Х^ не са едновременно водород,

3/ когато 1,2-позиция е двойна връзка, и R₂ ^{не са} едновременно метилни групи,

4/ когато 1,2-позиция е двойна връзка, К, _е водороден атом, ····

5.

а е права или разклонена въглеводородна верига, която има 1 — 10 въглеродни «тома и^е ацил, който има 11-20 въглеродни атома.

Ацилът е извлечен от

СН^СООН:

С₃Н_сСООК:

5

С,Н_ПСООН:

I

С. Н_оС00Н:

9

С₅Н_ПСООН:

С^Е^СООБ:

С_?Н₁₅СООН:

С₈Н_1?СООН:

C_gH_igCOOH:

С₁₀Н₁₉СООН:

С^СООН:

С₁₂Н₂₅С00Н:

С^Н^СООН:

С₁₍ Н_ооС00Н:

29

С.щ-Н-.СООН: 1> 3>

С ^Н^СООН:

С,_сСООН:

33

С₁^^СООН:

С₁₇Н₃₁₁СООН:

С₁₇Н₂₉СООН:

С^Н^СООН:

С_]9Н₃₉СООН:

оцетна киселина; пропионова киселина; бутанова киселина; валерианова киселина; капронова киселина; хедтанова киселина; октанова киселина; нонанова киселина; деканова киселина; капринова киселина; лауринова киселина; тридеканова киселина; миристинова киселина; дентадеканова киселина; палмитинова киселина; хептадеканова киселина; стеаринова киселина; олеинова киселина; линолова киселина; линоленова киселина; нонадеканова киселина; икозаноена киселина.

·· ····

Предпочитаните ацилгрупи се извличат от:

С₁₁Н₂₅С00Н:	лауринова киселина;
C_1zH_o„C00H: 19	миристинова киселина;
C_1C-H_Z1C’OOH: 15 31	палмитинова киселина;
С₁₇Н^₅СООН:	стеаринова киселина;
С_1ПН,,СООН:	олеинова киселина;
С^Н^СООН:	линолова киселина;
^С17^Е29^С00Н:	линоленова киселина,
а най-вече от	палмитиновата киселина.

Права или разклонена въглеводородна верига, която има

1-4 въглеродни атома е за предпочитане алкидна група с 1-4 'въглеродни атома, и особено метилна група.

1-10 въглеродни атома е за предпочитане алкилгрупа с 1-10 въглеродни атома, за предпочитане 1-4 въглеродни атома, а най-вече метилгрупа или пропилгрупа.

Халогенният атом в настоящата спецификация е флуор, хлор или бром. Предпочитаният халогенен атом е флуор.

Предпочитани съединения от настоящото изобретение са онези; които във формула 1:

1,2-позиция е наситена, е водород или права или разклонена въглеводородна верига, имаща 1—въглеродни атома, $2 е водород или права или разклонена въглеводородна верига, която има 1-10 въглеродни атома, е ацел, който има права или разклонена, наситена или ненаситена въглеводородна верига, която има 1-20 въглеродни атома, Х| е водород или халоген,

Х„ е водород или халоген, и ·· ····

7.

·· ·· ·· ·· ···· ···· · · · • · ····· ··· • · · · · ·· · · ··· · ··« ···· ··· ·· ···· ·· ·· ·· ··

при условие, че

1/ R₁ и R₂ не са едновременно водород и

2/ Xj и иа са едновременно водород.

Особено предпочитани съединения от изобретението са онези, които във формула 1

1,2-позиция е наситена

Rj е водороден атом

R₂ θ пропилова група ацил, който има

11—20 въглеродни атома е

флуор

Х₂ е флуор.

Друго предпочитано съединение от изобретението е онова от формула 1, в която

1,2-пезиция е двойна връзка, е водороден атом, R₂ е пропил група, Rj е палмитоилгрупа, Х^ е Флуор, Х₂ · флуор.

Най-предпочитаното съединение от настоящото изобретение има формулата

F

8.

• · ·· ·· ·· ·· ···· • · · · ···· ·· · · ·· · ···· ··· • · · · · · · ·· ··· · 9 9 9 · 9 9 · 999 • · · ··· ·· 9 9 ·· ··

Предпочитаното изпълнение на изобретението е състав, съдържащ предпочитаното съединение от изобретението в комбинация с липозоми.

В случаите, когато предмет на изобретението е да осигури фармацевтичен състав, съдържащ липозоми, активното съединение от състава трябва да бъде съединение от формула 1, в която Rj е ацил с 11-20 въглеродни атома.

В случаите, когато предмет на изобретението е да осигури фармацевтичен състав без липозоми, активното съединение от състава трябва да бъде съединение от формула 1, в която е ацил с 1.-10 въглеродни атома, за предпочитане 5-10 въглеродни атома.

Отделни стереоизомерни компоненти, присъстващи в смес на стероид, който има горепосочената формула /1/ могат да бъ дат осветлени по следния начин, благодарение на конфигурационния ред при въглеродния атом в 22-позиция и по отношение на

заместителя

/епимер 22 %»/ • · ·· ···· · · · · ·· • · · · · ·· • · · · ♦ е* · · • · · · · · · ·· ···· ·· ·· • · · ··· · • · · r· ··

9.

*1

Предпочитаният стереоизомерен компонент има конфигурация 22R.

Методи за получаване
Стероидните естери,	Q II
-	1 асж^
където е

- ** л ·· ····

1Q.

a X] , , ^2 имат горепосочените значения, е права или разклонена, наситена или ненаситена алкилгрупа с 1-19 въгле родни атома и 1,2- позиция е наситена или е двойна връзка, се получават посредством всеки от следните алтернативни методи.

А. Реакция на съединение от формулата където ξΛ. има горепосоченото определение, със съединение от фо рмулата eJIoh в която има горепосоченото значение.

Естерификацията на 21-хидроксилното съединение може да бъде ране нова осъществена по известния начин, тоест, посредством реаги на основния 21-хидроксилен стероид със съответната карбо киселина, за предпочитане в присъствието на трифлуороцетен анхидрид, а още по-добре - в присъствието на кисел катализатор, например, р-толуолсулфонова киселина

Реакцията протича благоприятно в органичен разтворител, като бензол или метиленхлорид; като реакцията се извършва найудобно при температура 20-100°С.

Б. Реакция на съединение от формулата >-0Н.

където има горепосоченото значение, със съединение от формулата

II

V^x в която има горепосоченото значение, ale халогенен атом, като хлор, бром, йод и флуор, или групата

Q

II

-о-с-в₄ в която 5^ има горепосоченото значение.

Основното 21-хидроксилно съединение може да бъде обработено . със съответен карбо ново кисел халид или, анхидрид, за предпочитане в разтворител като халогенирани въглеводороди, например, метиленхлорид или етери, например, диоксан в присъствието на основа като триетиламин или пиридин, за предпочитане при ниска температура, например, минус 5°С до плюс ЗО°С.

В. Реакция на съединение от формулата &-У в която има горепосоченото значение а У е избрано от халоге^ например, хлор, бром или йод, или от мезилат илирр-толуолсулфонат, със съединение от формулата ^J!o А ® в която има горепосоченото значение, а А®е катион.

Сол на съответната карбонова киселина с алкален метал, например литий, натрий или калий, или триетиламониева или трибутиламониева сол може да реагира със съответнвжо алкилиращо средство от формулата {ИЕгУ. Реакцията за предпочитане се извършва в полярен разтворите#, като ацетон, метилетилкетон, диметилформамид или диметилсулфоокис, при температура найудобна в границите на 25-100°С.

Ери всеки от методите А-В един последен стадий на'реакцията с оглед да се раздели епимерната смес на своите компоненти, може да бъде необходим в случай, че е желателно получаването на чист епимер.

·· ····

12.

Фармацевтични препаратури

Съединенията от настоящото изобретение могат да бъдат използвани за различни начини на локално назначаване/приемане в зависимост от мястото на възпалителния процес, например, кожно, вътрешно или за местно назначаване в респираторния тракт чрез инхалация. Важна цел на формулировката е да постигне максималната биодостъпност на активния стероиден ин-

гредиент. При кожните формулировки това се постига, акот стероидът се разтваря със силно термадинамична активност в носителя. Това се постига посредством използването на подхо

дяща система или разтворители, съдържащи подходящи гликоли, като пропиленгликол или 1,3-бутандиол или самостоятелно или в комбинация с вода.

Възможно е също така стероидът да бъде разтворен изцяло или частично в липофилна фаза с помощта на повърхностноактивно вещество като разтварящ агент. Кожните състави могат да бъдат мехлем, крем от масло във вода, крем от вода в масло или лосион. В емулсионните носители системата, съдържаща разтворения активен компонент, може да създаде дисперсна фаза, както и непрекъсната фаза.

Стероидът в горните състави може да съществува също като микронизирано, твърдо вещество.

Стероидните аерозоли под налягане са предназначени за приемане .през устата или инхалация през носа. Аерозолната система е направена по такъв начин, че всяка доза съдържа 101000 цг, за предпочитане 20-250 ]кг от активния стероид. Найактивните стероиди се назначават в долната част на дозировъчния обхват. Микронизираният стероид се състои от частици, коияо са значително по-малки от 5 ум, които са суспендирани в про-

9 99

99

99 ···· • · ·· •· ·· • · · ·· · • ♦ ··

9999

99

9999

99 лентна смес с помощта на диспергиращ агент, като сорбитантриолеат, олеинова киселина, лецитин или натриева сол на диоктилсулфосукцинатна киселина.

Стероидът също така може да бъде приеман във вид на инхалатор от сух прах.

Една от възможностите е да се смеси микронизирания стероид с носител като лактоза или глюкоза. Праховата смес се поставя в твърди желатинови капсули, при което всяка от тях съдържа необходимата доза стероид. Капсулата след това се поставя в прахов инхалатор и дозата се инхалира в дихателните пътища на пациента.

Друга възможност е микронизираният прах да се обработи в сфери, които да се разчупват по време на прилагане на дозата. Този превърнат в сфери прах се пълни в резервоара за лекарството на инхалатор за многократна употреба, например, Турбохалатор. Отмерващото устройство отмерва вдайкадимата доза, която след това се инхалира от пациента. С тази система стероидът се приема от пациента със или без носител.

Стероидът можа също така да бъде включен във формулировки, предназначени за възпалителни чревни заболявания, както посредством приемане през устата, така и ректално. Формулировките за приемане през устата трябва да бъдат направени така, че стероидът да достига/да се освобождава при възпалените места на червата. Това може да бъде постигнато чрез различни комбинации от принципите на чревното и/или бавното или контролирано освобождаване. За ректално поставяне е подходяща формулировката от вида за клизма.

Препаратури на липозомни състави.

·· ····

·· ···· ·· ···· ···· ··· ·· ··«·· · ·· ·· ·*········· ··· · · · · · ·· ·· ···· ·· ···· ··

14·

Препаратури на липозомни състави

Лецитините, използвани в настоящото изобретение, имат мастнокисели вериги с различна дължина, поради което имат различни температури на преход на фазата. Примерите на използваните лецитини са онези, които са извлечени от яйце, соя и синтетичните лецитини като димиристоилфосфатидилколин Д)МРС/, дипалмитоилфосфатидилколин Д)РРС/ и дистеароилфосфатидилколин /t)SPC/. Посредством манипулиране на структурните лецитини могат да се получат стабилни носители с различни свойства на биоразграждане. Това може да направи възможно продължаване времето на освобождаване на включения стероиден естер.

Степента на взаимодействие на стероидния естер с, например, дипалмитоилфосфатидижжолин Д)РРС/ зависи от дължината на естерната верига, при което по-голямо взаимодействие се наблюдава при по-голяма дължина на веригата.

Включването на холестерол или производни на холестерола в липозомните формулировки стана много разпространено благодарение на свойството му да увеличава липозомния стабилитет.

Началните стадии за получаването на липозоми, съгласно настоящото изобретение, за удобство може да следват методиките, описани в литературата, тоест, компонентите се разтварят в разтворител, например, етанол или хлороформ, който след това се изпарява. След това, полученият липиден слой се диспергира в избраната водна среда, след което разтворът или се разтърсва или се сонира. Липозомите от настоящото изобретение имат, за предпочитане, диаметър между 0.1 и 10' цм.

Освен основният ли по зом-образуващ липид/и/, който обикновено е фосфолипид, могат да бъдат включени и други липиди /например, холестерол или холестеролстеарат/ в количество ·· ···· ·· ·· • · · · ·· ·· • · · ·· ···· • · · ·· · · • · ···

15.

0-40% тегло/тегло от общото количество липиди, зада се модифицира структурата на липозомната мембрана. Оптимизирайки поглъщането на липозомите може да бъде инкорпориран трети компонент, който да осигурява отрицателен заряд /например, дипалмитоилфосфатидилглицерол/ иди положителен заряд /например, стеариламинацетат или цетилпиридинхлорид/.

Може да бъде използвано голямо разнообразие от съотношения на стероидния естер към липида по време на образуването, в зависимост от използвания липид и условията. Изсушаването /изсушаване чрез замразяване или изсушаване чрез пулверизиране/ на липозомите в присъствието на лактоза може да бъде използвано при лактозно съдържание в границите на 0 до 95 процента от крайния състав.

Особено предпочитаният състав, съгласно настоящото изобретение, съдържа липозоми и /22Ц/-1балфа, 17алфа-бутилидендиокси 6алфа,9алфа-дифлуор-11бета-хидрокси-21-палмитоилоксип$егн-4“ ен-3,2О-дион. Начините на приемане включват прахови аерозоли, »

вливане капка по капка, небуларно и аерозоли под налягане.

Работни примери

По-долу изобретението ще бъде илюстрирано със следните неограничаващи примери. В примерите е използвана скорост на , 2 потока от 2.J? мл/см 'час 1 при подготвителния хроматографен цикъл. Във всички примери молекулните тегла се определят с масова спектрометрия с химична йонизация /СВ. като реактивен газ/, а точките на топене посредством микроскопа с горещия стадий на Лейтц Ветцлар. Анализът с НРЩ /Течна хроматография

/300 х 3.9 мм вътрешен диаметър/ при скорост на потока от

1.0 мл/мин. и с етанол/вода в съотношения между 40:60 и ·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· ···· · · · ·· · · · ·· · · · • · · ·· ·· ·· ··♦ · ··« ···· ♦ · · ·· ···· ·· ·· ·· ··

16.

60:40 като подвижна фаза, ако не е посочено другояче.

Пример 1. /22В/-1балфа,17алфа-бутилидендиокси6алфа,9алфа-дифлуо р-11бета-хидрокси-21 палмитоило ксипре гн-4-θ н~3, 20-дио н

Разтвор на палмитоилхлорид /1.2 г/ в 10 мл диоксан се подават на капки към разтвор на /225{/-1балфа, !7алфа-бутилидендиокси-6алфа,9алфа-дифлуор-11 бета,21-дихидроксипрегн-4-ен-

3,20-дион /200 мг/ в 23 мл пиридин. Реакционната смес се разбърква в продължение на 14> часа при стайна температура. Подава се метиленхлорид /130 мл/ и разтворът се измива с 1М солна киселина, 5% воден калиев карбонат и вода и се изсушава. Суровият продукт след изпаряване се пречиства посредством хроматография в Сефадекс LH-20 колона /87 х2.5 см/, използвайки хлороформ като подвижна фаза. Фракцията от 210-235 мл се събира и изпарява, при което се получават 203 мг от /22Н/-1балфа, 17алфа-бутилидендиокси-6алфа,9алфа-дифлуор-11бета-хидрокси21 -палмитоилоксипрегн-4-ен-З,20-дион. Тожка на топене 87-90°С; молекулно тегло 70б /изчислено 707.0/. Чистота: 96% /НР1С анализ/.

Пример 2, /22В/-1балфа,17алфа-бутилидендиоксибалфа,9алфа-дифлуор-11бета-хидрокси-21-палмитоилоксипрегн-Д-ен-3,20-дион

Към разтвор на /22]^/-1балфа,17алфа-бутилидендиокси6алфа,9алфа-дифлуор-11 бета, 21-дихидроксипрегн-4-ен-3,20дион /30 мг/ и палмитоилхлорид /33 мг/ в 10 мл метиленхлорид се подава на капки разтвор от триетиламин /13 мг/ в 2 мл метиленхлорид. Реакционната смес се разбърква в течение на 2 часа при стайна температура. Подават се още 50 мл метиленхлорид и реакционната смес се обработва както е посочено в Пример!.

·· ···· ·· ♦· ·· ·· a······*·· · • · ····· ··· • · ······· ··· · • · · · · · · · · · ·· ···· ·· ·· ·· ··

Τ7·

Суровият продукт се пречиства в Сефадекс Щ-20 колона /85 х

2.5 см/, при което се използва хлороформ за подвижна фаза. Фракцията от 210-250 мл се събира и изпарява, при което се получават 34 мг от /22^-1 балфа, 17алфа-бутилидендиокси-балфа, 9алфа-дифлуор-11бета-хидрокси-21-палмитоилоксипрегн-4-ен-

3.20- дион, Молекулно тегло 70б /изчислено 707.0/. Чистота: 95% /НР1С анализ/.

Пример 3, /22#/-1балфа,17алфа-бутилидендиокси-6алфа,9алфадифлуор-11бета-хидрокси-21-палмитоилоксипрегн-4ен-3,20-дион

Разтвор на палмитоилхлорид /0.4 мл/ в 10 мл диоксан се подава на капки към разтвор на /22 /-1балфа,17алфа-бутилидендиокси-байфа,9алфа-Дифлуо р-Г1бета,21-дихидроксипре гн-4-е н-

3.20- дион /70 мг/ в 25 мл пиридин. Реакционната смес се разбърква в продължение на 16 часа при стайна температура и обработва, както е посочена в Пример 1. Суровият продукт се пречиства на Сефадекс 1Н-20 колона /87 х 2.5 см/, при което, се използва хлороформ като подвижнаффза. Фракцията от 225265 мл се събира и изпарява, при което се получават 92 мг оог /22^/- 1балфа,17алфа-бутилидендиокси-6алфа,9алфа-дифлуор-

1ΐбета-хидрокси-21-палмитоилоксипрегн-4-ен-З,20-дион във вид на масло. Молекулно тегло: 70б /изчислено 707.0/. Чистота: 97% /НР1£-анализ/.

Пример 4. /22Б/-1балфа,17алфа-бутилидендиокси-6алфа,9алфадифлуор-11 бета-хидрокси-21 -миристоилоксип.регн-4ен-з,20-дион.

Миристиолхлоридът се синтезира посредством нагряване с обратен хладник на миристинова киселина #7.0 г/ и тионилхлорид /9 мл/ в трихлоретилен /100 мл/ в продължение на 3 часа.

·· ····

18.

След това разтворителят се изпарява.

Към разтвор на /22Ц/-1балфа, ^алфа-бутилидендиоксибалфа, 9алфа-дифлуор-11 бета_т21.-дихидроксипрегн-4-ен-3,20-дион /51 мг/ в 10 мл метиленхлорид се подава миристоилхлорид /32 мг/, следван от триетиламин /13 мг/, разтворен в метиленхлорид /5 мл/. Реакционната смес се разбърква в продължение на 4 часа при стайна температура. Подава се още метиленхлорид и сместа последователно се измива с 0.1М солна киселина и вода /3 х 50 мл/. След изсушаване и изпаряване остатъкът се пречиства посредством хроматография в Мерк Кизелгел 60, при което се използва хептан:ацетон, 6:4, като подвижна фаза, при което се получават 27 г /22Я/-1балфа,17алфа-бутилидендиоксибалфа,9алфа-дифлуор-11бета-хидрокси-21-миристоилоксипрегн4-ен-3,20-дион. Молекулно тегло: 678 /Изчислено 678.9/· Чистота: 96.8% /HPL.C-анализ/.

Пример 5« /2.2S/-1 балфа, 17алфа-бутилидендиокси-балфа,9алфадифлуор-11бета-хидрокси-21-лауроилоксипрегн-4~ен-

3,20-дион.

Към разтвор на /22Я/-1балфа,17алфа-бутнлидендиоксибалфа,9алфа-дифлуор-11бета_т21-дихидроксипрегн-4-ен-3,20-дион /51 мг/ в 5 мл метиленхлорид се подава лауроилхлорид /28 мг/ следван от триетиламин /13 мг/, разтворен в 2 мл метиленхлорид. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 3 часа, след което се подава още метиленхлорид и органичната фаза се измива последователно с 0.1М солна киселина и вода /3 х 30 мл/. След изсушаване и изпаряване остатъкът се пречиства посредством хроматография на Мерк Кизелгел 60, при което се използва хексан:ацетон в съотношение 6:4, като подвижна фаза. Така полученият продукт се пречиства по • · ·· ···· нататък в един втори хроматографен стадий, при което се използва петролеев етер:етилацетат, 3^;2, като подвижна фаза, при което се получават 33 мг /22Д/-1балфа,17алфа-бутилидендиокси-балфа,9алфа-дифлуор-11бута-хидрокси-21-лауроилоксипрегн4-ен-З,20-дион. Молекулно тегло 650 /изчислено 650.8/. Чистота: 96.9% /HPLC-анализ/.

Пример 6. /22R/-1балфа,17алфа-бутилидендиокси-6алфа,9алфадифлуор-11бета-хидрокси-21-палмитоилоксипрегн-

1,4-диен-З,20-дион.

Разтвор на палмитоилхлорид /2.3 мл/ в 15 мл диоксан се подава на капки към разтвор на /22В/-1балфа,17алфа-бутилидендиокси-6алфа,9алфа-дифлуор-11 бета,21-дихидроксипрегн-1,4диен-3,20-дион /700 мг/ в 30 мл пиридин. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в течение на една нощ и се обработва както е посочено в Пример 1. Суровият продукт се пречиства на Сефадекс LH-20 колона /76 х 6.3 см/, при което се използва хептан:хлороформ:етанол, 20:20:1, като подвижна фаза. Фракцията от 1020-1330 мл се събира и изпарява, при което се получават 752 мг от /22Е/-1балфа,17алфа-бутилидендиокси6алфа,9алфа-дифлуор-11бета-хидрокси-21-палмитоилоксипрегн-

1,4-диен-3,20-дион. Точка на топене 141-145°С; /алфа/^^ = +71.6° /с=0.204; CH2CI2/; молекулно тегло 704 /изчислено 704.9/· Чистота: 97.7% /HPLC-анализ/.

Пример 7. /223/-1балфа,17алфа-бутилидендиокси-6алфа,9алфадифлуор-11бета-хидрокси-21-палмитоилоксипрегна1,4“ дие н-3,30-дио н.

Разтвор на палмитоилхлорид /0.5 мл/ в 5 мл диоксан се подават на капки към разтвор на /223/-1балфа,17алфа-бутилиден·· ···· • · ·· ·· · · • · · · · · · · · · · ·· · ···· ·· · • · · · · · · · · · · · · ··· · · · · ··· ·· ···· ·· ·· ·· ··

20.

диокси-6алфа,9алфа-дифлуор-11 бета,21-дихидроксипрегна-1,4диен-3,20-дион /150 мг/ в 10 мл пиридин. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ и се обработва, както е посочено в Пример 1. Суровият продукт се пречиства на Сефадекс LH-20 колона /89 х 2.5 см/> при κθθто се използва хептан:хлороформ:етанол, 20:20:1, като подвижна фаза. Фракцията от 215-315 мл ^се събира и изпарява, при което се получават 152 мг от /22^Й1 балфа, 17алфа-бутилидендиокси-балфа,9алфа-дифлуор-11бета-хидрокси-21-палмитоилоксипрегна-1,4-диен-3,20-дион. Точка на топене 176-180 С; /алфа/^ ²= +47.5° /с=0.198; СН^С^/; молекулно тегло 704 /изчислено 704.9/. Чистота: 99% /НР10-анализ/.

Пример 8. /22Х/-21-ацетокси-1балфа,17алфа-бутилидендиоксибалфа,9алфа-дифлуор-11бета-хидрокси-прегн-4-ен-

3,20-дион.

Разтвор на ацетилхлорид /38 мг/ в 5 мл диоксан се подава на капки към разтвор на /22Ц/-1балфа,17алфа-бутилидендиоксибалфа,9алфа-дифлуор-11бета,21-дихидроксипрегн-4-ен-3,20-дион /75 мг/ в 5 мл пиридин. Реакционната смес се разбърква в продължение на 1б часа при стайна температура. След изпаряване се подава метиленхлорид /75 мл/ и разтворът се измива със студен 5% воден калиев карбонат и наситен разтвор на натриев хлорид. След изпаряване суровият продукт се пречиства посредством хроматография на Сефадекс 1Л-20 колона /85 х 2.5 см/, при което се използва хлороформ като подвижна фаза. Фракцията Зб5~ 420 мл се събира и изпарява, при което се получават 57 мг от /22Εζ/-21 -ацетокси-1 балфа, 17алфа-бутилидендиокси-балфа,9алфадйфлуор-11 бета-хидроксипрегн-4-ен-3,20-дион. Точка на топе-не • · ·· 9 9·· .

182-189°; /алфа/_ь ²^ = +112.0° /с=0.225; СН₂С1₂/; молекулно тегло 5Ю /изчислено 5Ю.6/. Чистота 99·Ο% /НРЦС - анализ/ Пример 9. /22Ц/-1балфа,17алфа-бутилидендиокси-балфа,9алфадифлуор-11бета-хидрокси-21-валероилоксипрегн-4ен-3,20-дион.

Разтвор на валероилхлорид /60 мг/ в 5 мл диоксан се подава на капки към разтвор на /22Ц/-1балфа,17алфа-бутилидендиоксибалфа,9алфа-дифлуор-11 бе та,21-дихидроксиирегн-4-ен-З,20-дион /75 мг/ в 5 мл пиридин. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа. След изпаряване ее подава метиленхлорид /75 мл/ и разтворът се измива със студен 5% воден калиев карбонат и наситен разтвор на натриев хлорид. След изпаряване, суровият продукт се пречиства посредством хроматография на Сефадекс VH-20 колона /85 х- 2,5 см/, при което се използва хлороформ като подвижна фаза. Фракцията 2б5~ 525 мл се събира и изпарява, при което се получават 50 мг от /22Р/-1балфа,17алфа-бутилидендиокси-6алфа,9алфа-дифлуор11бета-хидрокси-21-валероилоксипрегн-4-ен-З,20-дион. Точка на топене 181-185°; /алфа/^²⁵ = +1.09.4° /с=0.212; СН₂С1₂/; молекулно тегло 552 /изчислено 552.7/. Чистота 99.8% /НР^С анализ/.

Пример 10. /2.2S/- 1балфа, 17алфа-бутилидендиокси-6алфа, 9алфадифлуор-11бета-хидрокси-21-каприлоксипрегна-1,4диен-3,20-дион.

Разтвор на деканоилхлорид /0.2 мл/ в 3 мл диоксан се подава на капки към разтвор на /22Ц/-1балфа,17алфа-бутилидендиокси-6алфа,9алфа-дифлуор-11 бета,21-дихидроксипрегна-1,4диен-3,20-дион /100 мг/ в '6 мл пиридин. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ ·· ···· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· ·· · ·· ····· ··· • · · ·· · · · · ··· · ··· · · · · ··· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ··

22.

и се процедира както е описано в Пример 1. Суровият продукт се пречиства на Сефадекс LH-20 колона /71 ^х 6.3 см/? ^ПР^И което се използва хлороформ като подвижна фаза. Фракцията от 14701725 мл се събира и изпарява, при което се получават 113 мг от /22Е/-1балфа,17алфа-бутилидендиокси-балфа,9алфа-дифлуор-11 бета-хидрокси-21-капри локсипрегна-1,4-диен-3,29-дион. Точка на топене 184°С. /алфа/^²⁵ = +71.5° /с=0.186; СН₂С1₂/. Молекулно тегло 620 /изчислено 620.9/. Чистота: 97· 7% /HPLC - анализ/.

Пример 11. балфа,9алфа-дифлуор-11 бета,21-дихидрокси16алфа,17алфа-//I-метилетилиден/бис/окси//прегн4-ен-З,20-дион.

Суспензия от 0.9 г трис/трифенилфосфин/родиев хлорид в

250 мл дегазиран толуол се хидрогенира при стайна температура в продължение на 43 минути при атмосферно налягане. Разтвор на 1.0 г флуороцинолон 1балфа,17алфа-ацетонид в 100 мл чист етанол се подава към сместа и хидрогенирането продължава за още 40 часа. Реакционният продукт се изпарява и остатъкът се пречиства посредством флаш-хроматография върху силициев двуо кис, при което се използва ацетон-петролеев етер като подвижна фаза, за да се отстрани основната част отхкатализатора. Елюатът се изпарява и остатъкът се пречиства по-нататък чрез хроматография на Сефадекс LH-20 колона /72.5 х 6.3 см/, при което се използва хлороформ като подвижна фаза. Фракцията от 3555-4125 мл се събира и изпарява, при което се получават 0.61 г от балфа,9алфа-дифлуор-11 бета,21-дихидрокси-1балфа,17алфа//1-метилетилиден/бис/окси/;^двегн-4-ен-3,20дион. Точка на топене 14б-151°^с· /алфа/^^г5₌ +124.5° /_с=0.220: СН₂С1₂/. Молекулно тегло 454 /изчислено 454.6/. Чистота: 98.5% /EPLC-анализ/.

·· ···· ·· ·· ·· ···· · · · · · · · ·· · ···· · · · • · · ·· · · ·· ··· · ··· ···· ··· ·· ···· ·· ·· ·· ··

23.

Пример 12. балфа, 9алфа-дифлуор-11.вета-хидрокси-1 балфа, 17алфа//1-метилетилиден/бис/окси//-21-палмитоилоксипре гн-4-е н-3,20-дио н.

Разтвор на палмитоилхлорид /2,1 мл/ в 15 мл диоксан се додава на капки към разтвор на балфа,9алфа-дифлуор-11 бета,2>дихидрокси-1балфа,1?алфа-//1-метилетилиден/бис/окси//прегн4-ен-3,20-дион /ЗЮ мг/ в 30 мл пиридин. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ и се обработва както е посочено в Пример 1. Суровият продукт се пречиства на Сефадекс 1Н-20 колона /76 х 6.3 см/, при което се използва хептан:хлороформ:етанол, 20:20:1, като подвижна фаза. Фракцията от 1033-1260 мл се събира и изпарява, при което се получават 158 мг от балфа,9алфа-дифлуор-11бета-хидрокси1балфа,17алфа//1-метилетилиден/бис/окси//-21-палмитоилоксипрегн-4-ен-3,20-дион. Точка на топене 82-8б°С. /алфа/^5 _ +85.3° /с=0.232; СН₂С1₂/. Молекулно тегло 692 /изчислено 692.9/. Чистота: 98.6% /НРЦС - анализ/

Пример 13. /225/- и /223/-21-ацетокси-1балфа,17алфабутилидендиокси-6алфа-флуор-1Фбета-хидроксипрегн4-ен-3,20-дион.

/22В5/-1балфа,17алфа-бутилидендиокси-балфа-флуор11бета_т21-дихидроксинрегн-4-ен-3,20-дион /68 мг/ се разтв_аря в 1 мл пиридин. Към това се добавя оцетенанхидрид /1 мл/ и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час. Изсипва се в ледена вода и се екстрахира с 3 х 25 мл метиленхлорид. Екстрактът се изсушава и изпарява. Остатъкът 22Р -смес се разделя посредством хроматография на Сефадекс LH-20 колона /89 х 2.5 см/, като за подвижна фаза се използва'хептан.’хлороформ:етанол, 20:20:1. фракциите от 380400 мл /А/ и 420-440 мл /Б/ г.а ·· ···· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· ·· · ·· ····· ··· • · · ·· ·· · · ·· · · ··· ···· ··· ·· ···· ·· ·· ·· ··

24.

След утаяване от метиленхлорид - петролеев етер фракция А дава добив от 14 мг от /225^-21-ацетокси-1балфа,17алфабутилидендиокси-балфа-флуор-11бета-хидроксипрегн-4-ен-

3,20-дион. Точка на топене 179“186°С. /алфа/^²^ = +86.2° /с=0.188; CH^CI^/. Молекулно тегло 492 /изчислено 492.6/. Чистота: 97·% /HPW - анализ/.

След утаяване от фракция Б се получават 20 мг от /225/21-ацетокси-1балфа,17алфа-бутилидендиокси-6алфа-флуор-11бетахидроксипрегн-4-ен-3,20-дион. Точка на топене 1б9-172°С. /алфа/^²^ = +1J9.O⁰ /с=0.200; CI^C^/. Молекулно тегло 492 /изчислено 492.6/. Чистота: 97·9% /HPLC - анализ/.

Пример 14. /22В.ОД-1 балфа, 17алфа-бутилидендиокси-6алфафлуор-11 бета-хидрокси-21-палмитоилоксипрегн-4ен-3,20-дион.

Към суспензия от 1.4 г трис/трифенилфосфин/-родиев хлорид в 300 мл толуол се додава разтвор на 1170 мг балфа-флуор11бета^1балфа,17алфа,21-тетрахидроксипрегна-1,2-диен-3,20дион в 250 мл чист етанол. Сместа се хидрогенира 22 часа при стайна температура и под налягане и след това се изпарява. Остатъкът се утаява от ацетон-хлороформ, при което се получават 661 мг от 6алфа-флуор-11бета,1балфа,17алфа,21-тетрахидроксипрегнаг-Д.-ен-3,20-дион. Молекулно тегло 396 /изчислено 396.5/· Чистота: 96.6% /НРЮ - анализ/.

6алфа-Флу®р-11 бета,1балфа,17алфа,21-тетрахидроксипрегн4-ен-3,20-дион /308>4г/ се подава на порции към разтвор на бутанал /115Иг/ и 70% перхлорна киселина /0.2 мл/ в 50 мл диоксан. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 6 часа. Подава се метиленхлорид /200 мл/ и разтворът се измива с 10% водан калиев карбонат и вода и се ·· ···· ·· ·· • · · · • · ·· • · · · · · • · · • · · ·· ···· ·· ·· • · · ··· • · ·· ··

25.

изсушава. Остатъкът, след изпаряване, се пречиства на Сефадекс 1Н-20 колона /87 х 2.5 см/, при което се използва хлороформ като подвижна фаза. Фракцията от 4-20-500 мл се събира и изпарява, при което се получават 248 мг от /22ВЗ/-1балфа,17ал фа-бутилидендиокси-балфа-флуор-11 бета,21-дихидроксипрегн-4ен-3,20-диан. Точка на топене 85-9б°С. /алфа/_о ²^ = +119.8° /с=0.192; СН^С!^/. Молекулно тегло 450 /изчислено 450.6/. Чистота: 96.4% /НР1£ - анализ/. Разпределението между 22R- и 225-епимерите е 59/41 /HPW - анализ/.

Разтвор на палмитоилхлорид /0.21 мл/ в 3 мл диоксан се подава на капки към разтвор на /22£Б/-1балфа,17алфа-бутилидендиокси-балфа-флуор-11 бета,21 -дихидроксип.регн-4-ен-3,20-дион /50 мг/ в 6 мл пиридин. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ и се обработва както е посочено в Пример 1. Суровият продукт се пречиства на Сефадекс 1Н-20 колона /89 х 2.5 см/, при което се използва хептан:хлороформ:етанол, 20:20:1, в качеството на подвижна фаза. Фракцията от 185-230 мл се събира и изпарява, при което се получават 42 мг /22КЗ/-1балфа,17алфа-бутилидендиоксибалфа-флуор-11бета-хидрокси-21-палмитоилоксипрегн-4-ен-

3,20-дион във вид на масло. Молекулно тегло 688 /изчислено 688.97/. Чистота: 99·Ο% и разпределение между 22R- и 225епимерите е 15/85 /НРкС - анализ/.

Пример 15, /22В/-1балфа,17алфа-бутилидендиокси-6алфа-флуор11бета-хидрокси-21-палмитоилоксипрегн-4-ен-

3,20-дион.

/222 /-1балфа,17алфа-бутилидендиокси-балфа-флуор11бета,21-диидроксипрегн-4-ен-3,20-дион /225 мг/ се разделя

·· ····

2б.

колона /150 х 19 мм/, при което се използва етанол:вода, 40:60, като подвижна фаза. Фракциите, които са 2б5 мл /А/ и 310 мл /Б/ се събират и изпаряват. След утаяване от метиленхлорид - петролеев етер фракция А дава добив от 68 мг /22В/1балфа,17алфа-бутилидендиокси-балфа-флуор-11 бета,21дихидроксипрегн-4-ен-3,20-дион. Точка на топене 180-192°^с· /алфа/^²^ _ +138.9° /с=0.144; СП₂С1₂ * ^МолекУ^{лно тегл0} 450 /изчислено 450.6/. Чистота: 99.4% /НР1С - анализ/.

След утаяване от фракция Б се получават 62 мг /22V1балфа,17алфа-бутилидендиокси-6алфа-флуор-11бета,21-дихидроксипрегн-4-ен-3,20-дион. Точка на топене 168-175°С. /алфа/yj* = +103.7° /с=0.21б; СН₂С1₂/. Молекулно тегло 450 /изчислено 450.6/. Чистота: 99*5% /EPIC -аанализ/.

Разтвор на палмитоилхлорид /0.22 мл/ в 5 мл диоксан се подава на капки към разтвор на /22SJ-1балфа,17алфа-бутилидендиокси-6алфа-флуор-11бета,21-дихидроксипрегн-4-ен-3,20-дион /32 мг/ в 10 мл пйридин. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в течение на една нощ и се обработва както е посочено в Пример 1. Суровият продукт се пречиства на Сефадекс LH-20 колона /87 2.5 см/, при което се използва хлороформ като подвижна фаза. Фракцията от 215-250 мл се събира и изпарява, при което се получават 38 мг от /22R/1балфа, 17алфа-бутилидендиокси-6алфа-флуор-П бета-хидрокси21-палмитоилоксипрегн-/|.-ен-3,20-дион във вид на масло. Молекулно тегло 688 /изчислено 688.97/. Чистота: 96.0% /НР1С анализ.

Пример 1б.~ /22S/-1балфа, 17алфа-бутилидендиокси-балфа-флуор11 бета-хидрокси-21-палмитоилоксипрегн-4-ен-

3,20-дион.

·· ···· • « · * · · · · · ·· • · · · · · · ··· • · · ·· ·· ·· ···· ··· · · · ···· ·· ···· ·· ·· ·· ··

27.

/22ВЗ/-1балфа,17алфа-бутилидендиокси-6алфа-флуор11бета,21-дихидроксипрегн-4-ен-3,20-дион /68 мг/ се разтварят в 1 мл пиридин. Додава се оцетен анхидрид /1 мл/ и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час, изсипва се в ледена вода и се екстрахира с 3 X 23 мл метиленхлорид. Екстрактът се изсушава и изпарява. Получената във вид на остатък 22BS епимерна смес се разделя посредством хроматография на Сефадекс LH.-20 колона /89 х

2.3 см/, при което се използва, като подвижна фаза, хептан: хлороформ:етанол, 20:20:1. Фракциите от 380-400 мл /А/ и 420-440 мл /Б/ се събират и изпаряват.

След утаяване от метиленхлорид - петролеев етер фракция А дава добив от 14 мг /225/-21-ацетокси-16алфа,17алфа-бутилидендиокси-6-алфа-флуор-11бета-хидроксипрегн-4-ен-3,20дион. Точка на топене 179-186°С. /алфа/ = +86.2° /с=0.188; CH^CI^/. Молекулно тегло 492 /изчислено 492.6/. Чистота: 37«5% /HPLC - анализ/.

След утаяването фракция Б дава 20 мг от /22£/-21-ацетокси-1балфа,17алфа-бутилидендиокси-6алфа-флуор-11бета-хидроксипрегн-4-ен-3,20-дион. Точка на топене 1.69-172°С. /алфа/р*^ = +139.0° /с=0.200; CELjC^/. Молекулно тегло 492 /изчислено 492.6/. Чистота 97.9%/HPLC -анализ/.

Към разтвор на 14 мг /22^/-21-ацетокси-1балфа,1?алфабутилидендиокси-6алфа-флуор-11бета-хидроксипрегн-4~ен-3,20дион в 2 мл етанол се подават 2 мл 2М солна киселина. След разбъркване при температура 6О°С в продължение на 3 часа реакционната смес се неутрализира с наситен воден натриев хидрогенкарбонат и се екстрахира с 3 х 23 мл метиленхлорид. Смесените екстракти се измиват с вода, изсушават се и се из28.

·· ·· • · ·· • ·· •· · ······ • · ·· • · · · · · ·· ···· • · * • · · ··· · • · · ·· ·· паряват. Остатъкът се пречиства на Сефадекс 1Н-20 колона /87 х 2.5 см/, при което се използва хлороформ като подвижна фаза. Фракцията от 455-510 мл се събира и изпарява, при което се получават 7 мг от /22$/-1балфа,17алфа-бутилидендиоксибалфа-флуор-11бета-21-дихидроксипрегн-4-ен-3,20-дион. Молекулно тегло 450 /изчислено 450.6/. Чистота: 96.6%.

Разтвор на палмитоилхлорид /195 мг/ в 5 мл диоксан се подава на капки към разтвор на /22$/-1балфа,17алфа-бутилидендиокси-6алфа-флуор-11бета₇21-дихидроксипрегн-4-ен-3,20-дион /32 мг/ в 10 мл пиридин. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ ихсе обработва както е посочено в Пример 1. Суровият продукт се пречиства на Сефадекс Ш-20 колона /89 х 2.5 см/, при което се използва хептан:хлороформ:етанол, 20:20:1, като подвижна фаза. Фракцията от 205-245 мл се събира и се изпарява, при което се получават. 37 мг от /225/-1балфа,17алфа-бутилидендиокси-балфафлуор-11 бета-хидрокси-21-палмитоилоксипрегн-4-ен-З,20-дион във вид на масло. Молекулно тегло 688 /изчислено 688.97/. Чистота: 96.4% /НР1С-анализ/.

Пример 17. /22R3/-1балфа,17алфа-бутилидендиокси-балфафлуор-11бета-хидрокси-21-лауроилоксипрегн-4 ен-3,20-дион.

Разтвор на лауроилхлорид /ф.4 мл/ в 3 мл диоксан се подава на капки към разтвор на /22RS/-/1балфа,17алфа/-бутилидендиокси-6алфа-флуор-11 бета,21-дихидроксипрегн-4-ен-3,20-дион /50 мг/ в б мл пиридин. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ и се процедира кажто е посочено в Пример 1. Суровият продукт се пречиства на Сефадекс 1Н-20 колона /89 х 2.5 см/, при което се използва ·· ···· • ·

·· ·· ·· ·· ···· ···· • · · · · ·· • · · · · · · ·· ···· ·· ·· ·· като подвижна фаза хептан: хлороформ: е танол, 20:20:1. Фракцията от 215-250 мл се събира и изпарява, при което се получават 15 мг./22ΗΪ/-1балфа,17алфа-бутилидендиокси-балфафлуор-11бета-хидрокси-21-лауроилоксипрегн-4-ен-З,20-дион. Точка на топене 125-143°С. /алйа/^²^ = +92.8° /с=0.208, СН^О^/· Молекулно тегло 632 /изчислено 632.9/· Чистота: 96.-2% /HPW-анализ/. Разпределението между 22R- и 22$-епимерите е 58/4-2 /НР1С - анализ/.

Пример 18. /22В/-1 балфа,. 17алфа-бутилидендиокси-6алфафлуор-11бета-хидрокси-21-палмитоилоксипрегна-

1,4-дие н-3,20-дио н.

балфа-флуор-11 бета,1балфа,17алфа,21-тетрахидроксипрегна-1,4-диен-3,20-дион /400 мг/ се подава на порции към разтвор на бутанал /0.18 мл/ и 70% перхлорна киселина /0.2 мл/ в 50 мл диоксан. Реакционната смес се разбърква в продължение на 1б часа при стайна температура. Подава се метиленхлорид /200 мл/ и ряетворът се измива с 10% воден калиев карбонат и вода и се изсушава. Остатъкът след изпаряването се пречиства на Снфадекс VH-20 колона /75 х 6.3 см/, при което за подвижна фаза се използва хлороформ. Фракцията 2880-3300 мл се събира и изпарява, при което се получават 1209 мг от /22R6/-1б&лфа, 17алфа-бутилидендиокси-6алфа-флуор-11 бета, 21 дйхидроксиирегна-1,4~диен-3,20-дион. Молекулно тегло 448 /изчислено 448.5/. Чистотата е 95·7%, а разпределението на 22R- и 22^-епимерите е 55/45 /НРСС - анализ/.

/22R&/-1балфа,17алфа-бутилидендиокси-6алфа-флуор11бета,21-дихидроксипрегна-1,4-диен-3,20-дион /36 мг/ се хрома тографира на Сефадекс 1Н-20 колона /89 х 2.5 см/, при което за подвижна фаза се използва хептан:хлороформ:етанол, 20:20:1.

·· ···· ·· ·· ·· ·· ···· · · · · ··· ·· · · · · ·· ♦ · • · · ·· · · ·· ···· ··· ···· ··· • · ·· ♦· ·· · · * · · ·

30.

Фракциите от 1720-1800 мл /А/ и 1960-2025 мл /Б/ се събират и изпаряват. Двата продукта се утаяват от метилен хлорид петролеев етер. Продуктът от фракция А /12 мг/ се идентифицира с 4l-N-MR H масова спектрометрия като /22$/-1балфа,17алфабутилидендиокси-6алфа-флуор-11 бета,21-дихидроксипрегна-1,4диен-3,20-дион и продуктът от фракция Б /10 мг/ като 22£-епимер.

Епимерите имат следните свойства. Епимер 22#: Точка на топене 172-180°С; /алфа/^^ = +62.3° /с=0.1J2; CE^CI^; молекулно тегло 448 /изчислено ЦЦ8.5/· Епимер 22R: Точка на топене 95-10б°С; /алфа/^²^ =. +105.9° /с=0.152; CH^CI^/s молекулно тегло 448 /изчислено 448.5/. Чистотата на епимерите се определя чрез HPLC - анализ и се установява, че е 98.9% за 22$-епимера и 97· 7% за 22Я-епимера.

Разтвор на палмитоилхлорид /172 мг/ в 5 мл диоксан се подава на капки към разтвор на /22Д/-1балфа,17алфа-бутилидендиокси-балфа-ф луо р-11. бета, 21 - дихи дроксипре гна-1,4- диен-3,20дион /56 мг/ в 10 мл пиридин. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ и се процедила както е посочено в Пример 1. Суровият продукт се пречиства на Сефадекс 1Н-20 колона /89 х 2.5 см/, при което за подвижна фаза се използва хептан:хлороформ:етанол, 20:20:1. Фракцията от 225-285 мл се събира и изпарява, при което се получават 31 мг от /22Д/-1балфа,17алфа-бутилидендиокси-балфа-флуор11бета-хидрокси-21-палматоилоксипрегна-1,4-диен-3,20-дион. Точка на топене 95-100°С. /алфа/_р ²^ = +68.0° /с=0.200;

CH^CI^/. Молекулно тегло 686 /изчислено 686.95/. Чистота:

7 > 7% /ПР LC- анали з/.

····

Пример 1¾. /22^/-1балфа,17алфа-бутилидендиокси-балфа-флуор11бета-хидрокси-21-палмитоилоксипрегна-1,^-диен-

3,20-дион.

Разтвор на палмитоилхлорид /110 мг/ в 5 мл диоксан се подава на капки към разтвор на /22$/-1балфа,17алфа-бутилидендиокси-6алфа-флуор-11бета,21-дихидроксипрегна-1,Щ-диен-3,20дион /Дб мг/ в 10 мл пиридин. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ и дира както е посочено в Пример 1. Суровият продукт чиства на Сефадекс 1Н-20 колона /89 х 2.5 см/, при се про це се прекоето като подвижна фаза се използва хептан.’хлороформ:етанол в съотно щение съответно 20:20:1. Фракцията от 185-22/ мл се събира и изпарява, при което се получават 37 мг /22^/-1балфа,17алфа бутилидендиокси-6алфа-флуор-11бета-хидрокси-21-палмитоилоксипрегна-1,4-диен-3,20-дион. Точка на топене б5-68°С. /алфа/g = +53·0° /с=0.200; СН_гС1₂/. Молекулно тегло 686 /изчислено 686.95/· Чистота: 95*9% /ПР1С - анализ/.

Пример 20. 6алфа-флуор-11бета,21-дихидрокси-1балфа,17алфа//1-метилетилиден/бис/окси//прегн-4-ен-3,20 дион.

Суспензия ож 2.1 г на трис/трифенилфосфин/родийв хлорид в 500 мл толуол се хидрогенира при стайна температура и под налягане в продължение на 45 минути, когато катализатора е в

Разтвор от 2.0 г на балфа-флуор-11бета,21-дихидроксиразтвор.

1балфа, 17алфа-//1.-метилетилиден/бис/окси//прегна-1,4-диен-

3,20-дион в ЮООмл чист етанол се подава към хи дро гени раната суспензия и хидрогенирането продължава за още 65 часа. Реак ционната смес се изпарява и остатъкът се пречиства на Сефадекс LH-20 колона /71 х б.З см/, при което като подвижна фаза ·♦ ···· • · ·· · · · · ζ · · · · · · · · · · ··· ···· ·· · ·· ···· ·· ·· ·· ··

32.

се използва хлороформ. Фракцията от 2010-2445 мл ^се събира и изпарява, при което се получават 1.51 г от балфа-флуор11бета,21-дихидрокси-1балфа,17алфа-//1-метилетилиден/бис/окси//прегн-4-ен-3,20-дион. Точка на топене 209-219°С· /алфа/^²^ = +133.5° /с=0.230; СН₂С1₂/. Молекулно тегло 436 /изчислено 436.5/· Чистота: 99.6% /HPtC -анализ/.

Пример 21. 6алфа-флуор-11бета-хидрокси-1балфа,17алфа//1-метилетилиден/бис/окси//-21-палмитоилоксипрегн-4-ен-З,20-дион.

Разтвор на палмитоил хлорид /0.21 мл/ в 3 мл диоксан се подава на капки към разтвор на 6алфа-флуор-11 бета,21 дихидрокси-1балфа,17алфа-//1-метилетилиден/бис/окси//прегн4-ен-З,20-дион в 6 мл пиридин. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ и се процедира както е посочено в Пример 1. Суровият продукт се пречиства на Сефадекс |Л-20 колона /76 х 6.3 см, при което като мобилна фаза се използва хептан:хлороформ:етанол, 20:20:1. Фракцията от 1035-1230 мл се събира и изпарява, при което се получават 63 мг от 6алфа-флуор-11бета-хидрокси-1балфа,17алфа//1-метилетилиден/бис/окси//-21-палмитоилоксипрегн-4-ен-

3,20-дион. Точка на топене 99-101°С. /алфа/^²^ = +89.8° /с=0.20б; СН₂С1₂/. Молекулно тегло 674 /изчислено 674.94/. Чистота: 97.9% /НРЮ - анализ/.

Пример 22. 9алфа-флуор-11 бета,21-дихидрокси-1балфа,17алфа//1-метилетилиден/бис/окси//прегн-4-ен-3,20дион.

Разтвор от 675 мг трис/трифенилфосфин/родиев хлорид в 250 мл толуол се хидрогенира при стайна температура и под налягане в продължение на 45 минути. Добавя се разтвор на • ·· · • · ·· ·· · · ·· ···· · · · · · · • · · ···· · · · • · · ·· · ·· · · · · ··· · · · · · · · ............33.

г триамцинолон 1балфа,17алфа-ацетонид в 100 мл чист етанол и хидрогенирането продължава за още 40 часа. Реакционната смес се изпарява и основната част от катализатора се отстранява посредством флашхроматография с ацетон:петролеев етер /точка на кипене 4О-бО°С/, 40:60 като подвижна фаза. Суровият продукт се пречиства поунататък на Сефадекс LH-20 колона /72.5 х 6.3 см/, при което за подвижна фаза се използва хлороформ. Фракцията ет 2746-3195 мл се събира и изпарява, при което се получават 404 мг 9алфа-флуор-Г1бета,21 -дихидрокси1балфа,17алфа-//1-метилетилиден/-бис/окси//прегн-4-ен-3,20дион. Точка на топене 238-41°0. /алфа/^²^ = +145.2° /с=0.288; CH2CI2/· Молекулно тегло 436 /изчислено 436.5/. Чистота: 99% /HPLC - анализ/.

Пример 23. 9алфа-флуор-11бета-хидрокси-1балфа,17алфа-//1метилетилиден/бис/окси//-21-палмитоилоксипрегн4-ен-З,20-дион.

Разтвор на палмитоилхлорид /0.69 мл/ в 10 мл диоксан се подава на капки към разтвор на 9&лфа-флуор-11 бета,21-дихидрокси-1балфа,17алфа-//1-метилетилиден/<ис/окси//прегн-4ен-3,20-дион в 20 мл пиридин. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължание на една нощ и се процедира, както е посочено в Пример 1 . Суровият продукт се пречиства на Сефадекс LH-20 колона /89 х 2.5 см/, при което като мобилна фаза се използва хептан:хлороформ:етанол, 20:20:1. Фракцията от 240-305 мл се събира и изпарява, при което се получават 102 мг балфа-флуор-11бета-хидрокси-1балфа,17алфа//1 -метилетилиден/бис/окси//-21-палмитоилоксипрегн-4-ен-

3,20-дион във вид на масло. Молекулно тегло 674 /изчислено 674*94/. Чистота: 98% /HPLC -анализ/.

·· ····

34.

• ·

Пример 24. /22Rp/-1 балфа,17алфа-бутилидендиокси-9алфафлуор-11бета-хидрокси-21-палмитоилоксипрегн4-ен-3,20-ДИОн.

Към разтвор на прясно дестилиран бутанал /100 мг/ и 0.2 мл перхлорна киселина /70%/ в 50 мл пречистен и изсушен диоксан се ггрргбид на малки порции и при разбъркване в продължение на 20 минути 9алфа-флуор-11бета,1балфа,17алфа,21-тетрахидроксипрегн-4-©н-3,20-дион /340 мг/. Реакционната смес се разбърква при стайна температура за още 5 часа. Метиленхлорид /200 мл/ се добавя и разтворът се измива с воден калиев карбонат и вода и се изсушава върху безводен магнезиев сулфат.Суровият продукт, получен след изпаряването, се пречиства на Сефадекс 1Н-20 колона /72.5 х 6.3 см/, при което за мобилна фаза се използва хлороформ. Фракцията от 2760 - 3195 мл се събира и изпарява, при което се получават 215 мг /22Ць/1балфа,17алфа-бутилидендиокси-9алфа-флуор-11бета-21-дихидроксипрегн-4-ен-3,20-дион. Молекулно тегло 450 /изчислено 450.6/. Чистота: 97.4% /HPLC - анализ/.

Разтвор на палмитоилхлорид /0.13 мл/ в 2.5 мл диоксан се подава на капки към разтвор от /22R^/-1 балфа,17алфа-бутилидендиокси-9алфа-флуор-11 бетат21-дихидроксипрегн-4-^ен·-

3,20-дион /40 мг/ в 5 мл пиридин. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ и се процедира, както е посочено в Пример 1. Суровият продукт се пречиства на Сефадекс LH-20 колона /87 х2.5 см/, при което ка» то мобилна фаза се използва хлороформ. Фракцията от 220300 мл се събира и изпарява, при което се получават 42 мг /22К^/- 1балфа,17алфа-бутилидендиокси-9алфа-флуо р-11бетахидрокси-21-палмитоилоксипрегн-4-ен-3,20-дион вав вид на масло, ·· ····

Молекулно тегло 688 /изчислено 688.97/. Разпределението между 22R- и 22$-епимерите е 61/39 /HPLC - анализ/.

Пример 25. /22R/-1балфа,17алфа-бутилидендиокси-9алфафлуор-11 бета-хидрокси-21-палмит.оилоксипрегн-4ен-3,20-дион.

/22RV-1 балфа, 17алфа-бутилидендиокси-9алфа-флуор-11 бета-21-дихидроксипрегн-4-ен-3,20-ДИОН /200 мг/ се разделя посредством хроматография на Сефадекс 1Н-20 колона /76 х

6.3 см/, при което като мобилна фаза се използва смес от хептан-хлороформ-етанол в съотношение, съответно, 20:20:1. Фракциите от 7560-8835 мл /А/ и 8836-936 мл /Б/ се събират и изпаряват. Продуктът от фракция А /128 мг/ се идентифицира с помощта на H-T4MR и масовата спектрометрия като /22$/Тбалфа,17алфа-бутилидендиокси-9алфа-флуор-11бета-21-дихидроксипрегн-4-ен-3,20-дион, а продуктът от фракция Б /50 мг/ като 22R-епимер.

Едимерите имат следните свойства: Епимер 22ί>: Точка на топене 180-190°С; /алфа/_о ²⁵ = +105.6° /с±0.214; CH^CI^/; молекулно тегло 450 /изчислено 450.6/. Епимер 22R: Точка на топене 147-151°С; /алфа/^²⁵ = +133.7° /с=0.19б; CH^CI^/; молекулно тегло 450 /изчислено 450.6/. Чистотата на епимерите се определя от HPlC-анализа като 95.6% за 22S-emiMepa и 98.2% за 22Я-епимера.

Разтвор на палмитоилхлорид /0.34 мл/ в 5 мл диоксан се подава на капки към разтвор на /22Д/-1балфа,17алфа-бутилидендиокси-9алфа-флуор-11 бета,21-дихидроксипрегн-4-ен-3,20-дион /50 мг/ в 10 мл пиридин. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ и се процедира както е посочено в Пример 1. Суровият продукт де пречиства на Сефадекс LH-20 колона /89 х 2.5 см/, при което за мобилна

·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· ···· · · · 9 9 9 · · ·· · · · • · · · · ·· ·· ··· · ··· ···· ··· 99 ···· ·♦ ·· ·· ··

36.

фаза се използва смес на хептан-хлорофарм-етанол в съотношение съответно 20:20:1. Фракцията от 180-205 мл се събира и изпарява, при което се получават Зб мг /22В/-1балфа,17алфа-бутилидендиокси-9алфа-флуор-11бета-хидрокси-21-палмитоилоксипрегн-4-ен-3,20-дион във вид на масло. Чистота: 96.3% /HPLC анализ/. Молекулно тегло 688 /изчислено 688.97/·

Пример 26. /22^/-1балфа,17алфа-бутилидендиокси-9алуа-флуор11 бетя-хидрокси-21 -палмитоилоксипрегн-4-ен-3,20дион.

Разтвор на палмитоилхлорид /0.14 мл/ в 15 мл диоксан се подава на капки към разтвор на /22^/-1балфа,17алфа-бутилидендиокси-9алфа-флуор-1.1 бета,21 -дихидроксипрегн-4-ен-

3,20-дион /41 мг/ в 3 мл пиридин. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ исе процедира както е описано в Пример 1. Суровият продукт се пречиства на Сефадекс LH-20 колона /89 х 2.5 см/, при което за мобилна фаза се използва смес от хептан-хлороформ-етанол в съотношение съответно 20:20:1. Фракцията от 215-260 мл се събира и изпарява, при което се получават 26 мг /22$/1балфа,17алфа-бутилидендиокси-9алфа-флуор-11 бета-хидрокси21 -палмитоилоксипрегн-4-ен-3,20-дион във вид на масло. Чистота: 91.4% /НР1С - анализ/. Молекулно тегло 688 /изчислено 688.97/.

Пример 27. /22В/-1балфа,17алфа-бутилидендиокси-9алфа-флуор11бета-хидрокси-21-палмитоилоксипрегна-1,4-Диен-

3,20-дион.

Разтвор на палмитоилхлорид /75 мг/ в 2.5 мл диоксан се подава на капки към разтвор на /22В/-1 балфа, 17алфа-бутилидендиокси-9алфа-флуор-11 бета,21-дихидроксипрегна-1,4-Диен-3,20·· ····

37.

дион /25 мг/ в 5 мл пиридин. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ и се процедира къкто е посочено в Пример 1.

Суровият продукт се пречиства на Сефадекс 1Л-20 колона /85 х 2.5 см/ при което за мобилна фаза се използва хлороформ.

фракцията от 235-285 мл се събира е изпарява, при което се получават 27 мг /22R/1балфа,17алфа-бутилидиндиокси-9алфа-флуор-11 бета-хидрокси21-палмитоилоксипрегна-1,4“диен-3,20-дион. Точка на топене 116- 121°С; /алфа/^-? = +67·4° /с=0.172; СН^СТ-,/. Молекулно тегло 686 /изчислено 687.0/. Чистота: 96.5% /НР1£-анализ/.

Пример 28. Формацевтични препаратури

Следните неограничаващи изобретението примери илюстрират формулировки, предназначени за различни видове приложения външно. Количеството активен стероид във формулировките за кожно приемане са обикновено 0.001-0.2% /обем/обем/, за предпочитане 0.01-0.1% /тегло/тегло/.

Формулировка 1, Мехлем

Стероид, микронизиран

Течен парафин

0.025

10.0

Бял мек парафин

100.0

Формулировка 2, Мехлем

Стероид

0.025

Пропиленгликол

Сорбитанов сескиолеат

Течен парафин

5.0

10,0

Бял мек парафин

100.0 ·· 9999 • Ф ·· 99 99 • ·· · · 9 · · • · · · 9 99 • · · · · 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

9999 99 99

Формулировка 3. Крем на масло	във вода
Стероид		0.025	г
Цетанол		5.0	г
Глицерилмоностеарат		5.0	г
Течен парафин		10.0	г
Цетомакрогол 1000		2.0	г
Лимонена киселина		0.1	г
Натриев цитрат		0.2	г
Пропиленгликол		35.0	г
Вода		100.0	г
Формулировка Крем на масло	във вода
Стероид, микронизиран		0.025	г
Бял мек парафин		15-0	г
Течен парафин		5.0	г
Цетанол		5.0	г
Co рбимак ро го лс теарат		2.0	г
Сорбитанов моностеарат		0.5	г
Сорбинова киселина		0.2	г
Лимонена киселина		0.1	г
Натриев цитрат		0.2	г

Вода

100 г

Формулировка 5, Крем на вода в масло

Стероид

Бял мек парафин

35.0 г

5.0 г

0.2 г

0.1 г

0.2 г

100.0 г

Течен парафин

Сорбитансескиолеат

Сорбинова киселина

Лимонена киселина

Натриев цитрат

Вода ·· ····

··	··	··	··
•	•	• ·	•	•	•	•
•	•	•	•	•		··
•	•	•	• ·	•	•	•
• ·	•	•	•	«	•
··	····	··		··

« · · * · · • ··· · • · · ·· ··

39.

Формулировка 6, Лосион

Стероид	0.25	мг
Изопропанол	0.5	мл
Карбоксивинилполимер	3	мг
1Ча0Н	V⁸·
Вода	1.0	г
Формулировка 7, Суспензия за инжектиране
Стероид, микронизиран	0.05-10	мг
Натриева карбоксиметилцелулоза	7	мг
МаС1	7	мг
Полиоксиетиленов /20/ сорбитанов моноолеат	0.5	мг
Фенилкарбинол	8	мг
Вода, стерилна	1.0	мл

Формулировка 8, Аерозол за инхалация през устата и носа

0.1% обем/обем

Стероид, микронизиран Сорбитанов триолеат Трихло рф луо рме тан Дихло рте трафлуо рме тан

0.7% обем/обем

24.8% обем/обем

Дихло рдиф луо рме тан

Формулировка 9, Разтвор за пулверизация

Стероид

Пропиленгликол

Вода

Формулировка 10_, Прах за инхалация

Желатинова капсула се изпълва със смес от

Стероид, микронизиран

Лакто за

49.6% обем/обем

7.0

5.0

10.0

0.1 мг мг мг

Прахът се вдишва посредством устройство за инхалация.

·· ·· •· · · •· · •· · • ·· ·· ···· ···· • · ·· • ··· • · · ·· · • · ·· ···· ·· ···· • · · ··· · ·· • · ·· ^0.

Формулировка 11, Прах за инхалация

Сфероподебен прах се поставя в прахов инхалатор за многократни дозировки. Всяка доза съдържа

Стероид, микронизиран 0.1 мг

Формулировка 12, Прах за инхалация

Сфероподобен прах се поставя в прахов инхалатор за много кратни дозировки. Всяка доза съдържа

Стероид, микронизиран

Лактоза, микронизирана

0.1 мг мг

Формулировка 13, капсула за лечение на тънкото черво

Стероид	1.0	мг
Захарни сфе ри	321	мг
Аквапокритие ECt) 30	б.б	мг
Ацетилтрибутилцитрат	0.5	мг
Полисорбат 80	0.1	мг
Eeclra^rt L100-55	17.5	мг
Фриетилцитрат	1.8	мг
Талк	8.8	мг

Антипяна ММ$ 0.01 мг

Формулировка 14, капсула за лечение на дебелото черво

Стероид

2.0 мг

Захарни сфери	305	мг
Аквапокритие ECD 30	5.0	мг
Ацетилтрибутилцитрат	0.4	мг
Полисорбат 80	0.14	мг
E»dra<\|tt NE30 ft	12.6	мг
ЕисЬа^ТЪ $100	12.6	мг
Талк	12.6	мг

·· ····

41.

·· ·· • · ·· • ·· • · · •· · ·· ···· ·· ·· • · ·· •· ·· • · ·· • · ·· ···· • · · • · · ··· · • · · ·· ··

Формулировка 15, клизма

Стероид	0.02	MET
Натриева карбоксиметйлцелулоза	25	мг
Двунатриева сол или естер на етилендиаминтетраоцетна киселина	0.5	мг
Ме ти л пара хи д ро к си б е н зо ат	0.8	мг
Пропилпарахидроксибензоат	0.2	мг
Натриев хлорид	7.0	мг
Безводна лимонена киселина	1.8	мг
Полисорбат 80	0.01	мг
Вода, пречистена	1.0	мл

Формулировка 1б, формулировка, съдържаща липозомно свврзан дтероид

А. Получаване на формулировка за вливане на капки

В стъклена колба се смесват синтетичен дипалмитоилфосфатидилколин Д5 мг/, димиристоилфосфатидилколин /7 мг/, дипалмитоил|ви|®вядаижлицерол /1 мг/ и /22Д/-1балфа,17алфабутилидендиокси-балфа,9алфа-дифлуор-11бета-хидрокси-21палмитоилоксипрегн-4-ен-3,20-дион /5 мг/. Всички компоненти се разтварят в хлороформ. По-голямата част от разтворителя се изпарява с помощта на Ng ^и след това условията на намалено налягане води до образуването на тънък филм от липидни компоненти по повърхността на стъклената колба. Към липидите се подава воден разтвор /0.9% NaC1/. Образуването на липозоми се осъществява при температура, която е по-висока от температурата на фазовия преход на липидите. Липозомите се образуват посредством разтърсване или сониране на разтвора със соникаторна сонда. Получената суспензия съдържа липозоми с размери, вариращи от много малки мехурчета до 2 мм.

·· ····

42.

Б. Получаване на формулировки за инхалация

Получаването на липозомите се извършва съгласно описанието в Пример А, при което водният разтвор съдържа 10% лактоза. Съотношението между лактозата и липида е 7'5· Липозомната суспензия се замразява върху сух лед и се лиофилизира. Сухият продукт се микронизира, при което се получават частици със среден аеродинамичен диаметър на масата /ММАЬ/ от около 2 |см.

Фармакология

Селективността за локалното противовъзпалително въздействие може да бъде илюктрирано чрез следния модел на дихателните пътища.

Значителна фракция от инхалирания глюкокортикостероид се отлага във фаринкса и впоследствие се поглъща, стигайки до стомаха/корема. Тази фракция допринася за нежелателнитестранични ефекти на стероида, тъй като действа извън областта, определена за лечение /дробовете/. Ето защо, за предпочитане е да се използва глюкокортикостероид със силно локално .противовъзпалително действие за дрооовете, но със незначителни странични ефекти, предизвикани от глюкокортикостероида след приемане през устата. Ето защо, бяха направени изследвания с цел да се определят страничните ефекти, предизвикани от глюкокортикостероида след локално приложение в дробовете, както и след приемане през устата, а различията между глюкокортико сте рои дно то действие в третирана белодробна област и извън нея бяха тествани по следния начин.

Тестови модели

А/ Тестови модел за желателно локално противовъзпалително въздействие върху мекозата на дихателните пътища /левия бял дроб/

43.

·· ·· ·· ·· • · · ♦ · · · · • · · · · ·· • · ♦····· • · · · · · · ·· ···· ·· ·· ·· ···· • * · • · · « ··· · • · · ·· ··

Плъхове Спраг Даули /250 г/ се упояват леко с Ефран и глюкожортикостероидната препаратура /в липозоми, суспендирани във физиологичен разтвор/ в обем от 0.5 мл/кг се влива на капки само в левия бял дроб. Два часа по-късно, суспензия на Сефадекс /5 мг/кг в обем от 1 мл/кг/ се влива на капки в трахеята, много по-високо от разклонението, така че суспензията достига и левия и десния бял дроб. Двадесет часа покъсно. плъховете се умъртвяват, Левите им бели дробове се

анатомизират и претеглят. Контролните групи получават само носител, вместо глюкокортикостероидната препаратура и физио логичен разтвор, вместо суспензията Суфадекс, за да се опредете глото на лиУСефадекс едема, който не е обработван с лекарство, както и нормалното тегло на дроба.

Б/ Тестови модел за нежелателни систематични ефекти вследствие на абсорбирани през устата глюко-

ко.ртикос те рои ди

Плъхове Спраг Даули /250 г/ се упояват леко с Ефран и глюкокортикостероидната препаратура в обем от 1.0 мл/кг се дава през устата. Два часа по-късно, суспензия на Сефадекс / 5 мг/кг в обем ат 1 мл/кг/ се влива на капки в трае хеята, хиго по-високо от разклонението, така че суспензията да достиген както левия, така и десния бял дроб. Двадесет часа по-късно плъховете се умъртвяват и белите дробове се претеглят. Контролните групи получават само насител, вместо глюкокортикастеродната препаратура и физиологичен разтвор, вместо суспензията о.т Сефадекс, за да се определи теглото на Сефадексния оток, който не е обработван с лекарство, както и нормалното тегло.

Резултатите от сравнителното изследване са представени • · · · · · • · ·· · · ·· ···· ·· ······ • · · · · · · ·· ···· ·· ·· в Таблица 1. Фармакологичният профил на съединенията «ж настоящото изобретение се сравнява с този на будезонид-2Тпалмитат и флуметазон-21-палмитат в липозоми. Всички стероиди от настоящото изобретение демонстрират по-силно локално противовъзпалително, действие в белия дроб след локално приложение, о.тколкото будезонид-21-палмитат в липозоми. Освен това, резултатите показват също и една по-висока белодробна селективност на подложените на теста съединения от жзобретението, в сравнение с досега избираните в тази област съединения, тъй като, дозата, необходима да спре белодро-бния оток посредством приемане през устата на горепосочените съединения е 158 /пример}/, 247 /пример?/ и 559 /пример 1/ пъти по-висока, а на будезонид-21-палмитат 66 пъти по-висока и на флуметазон-21-палмитат 8 пъти по-висока, отколкото дозата, необходима да спре белодробния оток посредством локално поставяне на лекарството в белия дроб.

Следователно, може да се направи заключението, че съединенията от настоящото изобретение са много подходящи за локална обработка на възпалителни, процеси/нарушения на кожата и различни кухини на тяложо /например, дробовете, явсж, червата, ставите/.

Claims

1. Съединение с обща формула

СН₂0^ или негов стеревизомерен компонент, в която формула 1,2позициж е наситена или двойна връзка,

R₁ е водород или права или разклонена въглеводородна верига, която има от 1 - 4 въглеродни атома, е водород или права или разклонена въглеводородна верига, която има 1—10 въглеродни атома, е ацил, който има права или разклонена, наситена или йена си те на въглеводородна верига, която има 1 - 20 въглеродни атома, водород или халоген е водород или халоген и при условие, че

XU не са едновременно водород, «/ «1 ^и «2 не са едновременно водород,

2/ и

3/ когато 1,2-позиция е двойна връзка, R₁ и R₂ ^{не са е}Д^Н0~ • ·

47.

временно метилгрупи,

4/ко.гато 1,2-нозиция е двойна и ^θ права или разклонена която има 1 - 10 въглеродни връзка, е водороден атом въглеводородна верига, атома, ® ацел, който е ма 11 - 20 въглеродни атома.

2. Съединение, съгласно Претенция 1, характеризиращо се с това, че в обща формула 1 1,2-позицията е наситена

1Ц е водород или права или разклонена въглеводородна верига с 1-4 въглеродни атома, $2 е водород или права или разклонена въглеводородна верига с 1 — 1.0 въглеродни атома, е ацил, който има нрава или разклонена, наситена или ненаситена въглеводородна верига с 1 - 20 въглеродни атома, Xj е водород или халоген, ^2 е водород или халоген, и при условие, че

Ж/ Я]и Rg не са едновременно водород и

2/ Xj и Xg не са едновременно водород.

3· Съединение, съгласна всяка от Претенциите 1-2, характеризиращо се с това, че Rj е ацил, който има 11 - 20 въглеродни атома.

4. Съединение, съгласно всяка от Претециите 1-2, характеризиращо се с това, че Rj е ацил, който има 1 - Ю въглеродни атома.

5* Съединение, съгласно Претенция 3, характеризиращо се пропилгрупа, Χη е флуор и е флуор.

6· Съединение, съгласно Претенция 1, характеризиращо се с това, че 1,2-позицията е двойна връзка, Rj е водороден атом, R₂ ^е пропилгрупа, R^ е палмитоилгрупа, ЗЦ е ффуор и е флуор.

7. Съединение, съгласно Претенция 1, характеризиращо се с това, че има следната формула

8. Метод за получаване на съединение с обща формула 1, съгласно определението в Претенция 1, характеризиращ се с това че а/ реакция на съединение от формулата

В КОЯТО К-] , • · ·· ···· • ·

49.

?2* ® са както е посочено в Претенция 1, със съединение ат формулата която Р^ е прав или разклонен, насите или ненаситен алкил с 1-19 въглеродни атома, или б/ реакция на съединение стфармулата която , Pg, Χη и Xg са със съединение От формулата съгласна определението в Претенция

Р^СОХ която е както е посочено по-горе, а Хе халогенен атом или половината -ООС^, или в/ реакция на от. формулата съединение ·· ····

50.

в която R₁, R₂, Χη и Xg °a както е определението в Претенция

1., а У е халоген, ме зидат или р-толуалсулфонат, със съединение от формулата

В^СОО & А ® в която 5^ е както е по co че но па-горе, а Αθ е катион, при което, след това, ако така полученото съединение е епимерна смес и необходимо получаването на чист епимер, епимерната смес се разделя на стереоизамеряйте си компоненти.

9· Метод, съгласно Претенция 8, характеризиращ се с това, че се получава съединение съгласно всяка от Претенциите 2-7.

10. Фармацевтична препаратура, съдържаща като активен ингредиент съединение, съгласно всяка от Претенциите 1-7.

11. Фармацевтична препаратура, съгласно Претенция 10, характеризираща се с това, че съдържа липозоми, включително фармакологично активно съединение, съгласно Претенция 3·

12. Фармацевтична препаратура, съгласно Претенции 10-11, характеризираща се с това, че препаратурата е във вид на дози ровъчна единица.

13. Фармацевтична препаратура, съгласно Претенции 10-12, характеризираща се с тава, че съдържа активния ингредиент, свързан с фармацевтично приемлив носител.

14. Съединение, съгласно всяка от Претенциите 1-7, характеризиращо се с това, че е за употреба като терапевтично активно вещество.

15. Употреба на съединение, съгласно всяка от Претенциите

1-7, за получаване на медикаменти с противовъзпалително и анти-алергично действие.

51.

·· ····

16. Метод за лечение на възпалителни и алергични про цеси при бозайниците, включително и човека, характеризиращ се с това, че на лицето, нуждаещо се от лечение се назначава ефективно количество от съединение, съгласно всяка от Претенциите 1-7.

17. Съединения и методи за получаването ими, фармацевтични състави, които ги съдържат и употребата им при лечение на възпалителни и алергични състояние, съгласно Претенции 11б, включително и съществено съгласно посоченото.