DE3687239T2 - 16,17-acetal-substituierte androstane-17-beta-carbonsaeureester, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische praeparate die diese enthalten. - Google Patents
16,17-acetal-substituierte androstane-17-beta-carbonsaeureester, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische praeparate die diese enthalten.Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/0026—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
- C07J71/0031—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals at positions 16, 17
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue, pharmakologisch aktive Verbindungen und Zwischenprodukte und ein Verfahren zur Herstellung derselben. Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, welche die zur Behandlung von entzündlichen, allergischen, die Skelettmuskulatur betreffenden oder dermatologischen Erkrankungen nützlichen Verbindungen umfassen.
- Es ist das Ziel der Erfindung, ein Glukokortikosteroid vorzusehen, welches ein hohes entzündungshemmendes Wirkungsvermögen an der Anwendungsstelle und eine geringe systemische Glukokortikoid-Wirksamkeit aufweist.
- Es ist bekannt, daß bestimmte Glukokortikosteroide (GCS) zur Lokaltherapie bei entzündlichen, allergischen oder immunologischen Erkrankungen der Atemwege (z. B. Asthma, Rhinitis), der Haut (Ekzem, Psoriasis) oder des Darms (ulzeröse Kolitis, Morbus Crohn) verwendet werden können. Mit einer solchen lokalen Glukokortikoidtherapie werden klinische Vorteile gegenüber der Allgemeintherapie (beispielsweise mit Glukokortikoidtabletten), insbesondere betreffend die Reduzierung von unerwünschten Glukokortikoidwirkungen außerhalb des erkrankten Gebiets, erzielt.
- Zur Erzielung solcher klinischer Vorteile, z. B. bei schwerer Atemwegserkrankung, müssen die GCS ein geeignetes pharmakologisches Profil aufweisen. Sie sollten ein hohes spezifisches Glukokortikoidwirkungsvermögen an der Applikationsstelle, aber auch eine schnelle Inaktivierung, z. B. durch Hydrolyse im Zielorgan oder nach der Aufnahme in den großen Kreislauf, aufweisen.
- Da die Bindung der GCS an den Glukokortikoidrezeptor eine Vorbedingung zum Eintreten ihres entzündungshemmenden und antiallergischen Wirkungsvermögens ist, kann das Vermögen von Steroiden zur Bindung an ihre(n) Rezeptor(en) als adäquate Methode zur Bestimmung der biologischen Aktivität von GCS verwendet werden. Ein direkter Zusammenhang zwischen der Affinität der GCS zu dem Rezeptor und ihren entzündungshemmenden Wirkungen wurde unter Verwendung des Ohrödemtests bei der Ratte gezeigt. [Correlation between chemical structure, receptor binding, and biological activity of some novel, highly active, 16α, 17α-acetalsubstituted glucocorticoids. E. Dahlberg, A. Thal n, R. Brattsand, J-A. Gustafsson, U. Johansson, K. Roempke, und T. Saartok, Mol. Pharmacol. 25 (1984), 70.]
- Die vorliegende Erfindung beruht auf der Beobachtung, daß bestimmte 3-Oxo-androsta-1,4-dien-17β-carbonsäureester eine hohe Bindungsaffinität zu dem Glukokortikosteroidrezeptor aufweisen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Behandlung und Steuerung von entzündlichen Erkrankungen verwendet werden.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind gekennzeichnet durch die Formel
- worin die Position 1,2 gesättigt ist oder eine Doppelbindung ist,
- X&sub1; ausgewählt ist aus Wasserstoff, Fluor, Chlor und Brom,
- X&sub2; ausgewählt ist aus Wasserstoff, Fluor, Chlor und Brom,
- R&sub1; ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einem gerad- oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoff mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
- R&sub2; ausgewählt ist aus Wasserstoff oder gerad- und verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und
- R&sub3; ausgewählt ist aus
- Y für O oder S steht,
- R&sub4; ausgewählt ist aus Wasserstoff, gerad- oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder aus Phenyl,
- R&sub5; ausgewählt ist aus Wasserstoff oder Methyl und
- R&sub6; ausgewählt ist aus Wasserstoff, gerad- oder verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffen mit 1-10 Kohlenstoffatomen, einer durch zumindest ein Halogenatom substituierten Alkylgruppe, einem heterocyclischen Ringsystem mit 3 bis 10 Atomen im Ringsystem, -(CH&sub2;)m-CH(CH&sub2;)n (m = 0, 1, 2; n = 2, 3, 4, 5, 6), Phenyl- oder Benzylgruppen, welche unsubstituiert oder durch eine oder mehrere Alkyl-, Nitro-, Carboxy-, Alkoxy-, Halogen-, Cyano-, Carbalkoxy- oder Trifluormethylgruppe(n) substituiert sind, mit der Maßgabe, daß R&sub1; und R&sub2; nicht gleichzeitig Wasserstoff sind.
- Die einzelnen Stereoisomeren-Bestandteile, welche in einer Mischung eines Steroids mit der obenstehenden Formel (I) anwesend sind, können auf folgende Weise erläutert werden:
- Die einzelnen Stereoisomeren-Bestandteile) welche in einer Mischung von Steroid-17β-carbonsäure-estern mit den Formeln:
- worin St der Steroidanteil ist, anwesend sind, können auf die folgende Weise erläutert werden:
- In Diastereomeren wie II, III, VI, VII, VIII und IX unterscheidet sich die Konfiguration nur bei einem von mehreren asymmetrischen Kohlenstoffatomen. Solche Diastereomeren werden als Epimere bezeichnet.
- Alkyl bedeutet in den obenstehenden Definitionen einen gerad- oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoff mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
- Alkoxy bedeutet in der obenstehenden Definition eine -O-Alkyl-Gruppe, worin der Alkylanteil die oben angegebene Bedeutung hat.
- Halogen bedeutet in der oben stehenden Definition vorzugsweise ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom.
- Carbalkoxy bedeutet in der obenstehenden Definition eine -COO-Alkyl-Gruppe, worin der Alkylanteil die oben angegebene Bedeutung hat.
- Das heterocyclische Ringsystem ist ein N, O oder S als Heteroatome enthaltendes Ringsystem.
- Bevorzugte Systeme sind Pyrrolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Furyl, Pyranyl, Benzofuranyl, Indolyl und Thienyl.
- Bestimmte bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind:
- 1'-Ethoxycarbonyloxyethyl-6α,9α-difluor-11β-hydroxy- 16α,17α-[(1-methylethyliden)-bis(oxy)]-androsta-1,4- dien-3-on-17β-carboxylat, die epimere Mischung A + B und Epimer B.
- 1'-Isopropoxycarbonyloxyethyl-9α-fluor-11β-hydroxy- 16α,17α-[(1-methylethyliden)-bis(oxy)]-androsta-1,4- dien-3-on-17β-carboxylat, Epimer B.
- 1'-Propoxycarbonyloxyethyl-6α,9α-difluor-11β-hydroxy- 16α,17α-[(1-methylethyliden)-bis(oxy)]-androsta-1,4- dien-3-on-17β-carboxylat, Epimer B.
- 1'-Isopropoxycarbonyloxyethyl-6α,9α-difluor-11β-hydroxy- 16α,17α-[(1-methylethyliden)-bis(oxy)]-androsta-1,4- dien-3-on-17β-carboxylat, die epimere Mischung A + B und Epimer B.
- 1'-Acetoxyethyl-(20R)-9α-fluor-11β-hydroxy-16α,17α- propylmethylendioxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carboxylat, Epimer B.
- 1'-Ethoxycarbonyloxyethyl-(22R)-9α-fluor-11β-hydroxy- 16α,17α-propylmethylendioxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β- carboxylat, Epimer B.
- 1'-Isopropoxycarbonyloxyethyl-(20R)-9α-fluor-11β-hydroxy- 16α,17α-propylmethylendioxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β- carboxylat, Epimer B.
- 1'-Ethoxycarbonyloxyethyl-(20R)-6α,9α-difluor-11β-hydroxy- 16α,17α-propylmethylendioxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β- carboxylat, epimere Mischung A + B und Epimer B.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch Oxidation einer Verbindung der Formeln X, XI und XII zu der entsprechenden Carbonsäure:
- worin die Voll- und Strichlinien zwischen C-1 und C-2 eine Einfach- oder Doppelbindung darstellen,
- X&sub1;, X&sub2;, R&sub1; und R&sub2; die oben angegebene Bedeutung haben, und R&sub7; Wasserstoff oder eine gerad- oder verzweigtkettige Acylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, hergestellt.
- Die 17β-Carbonsäuren werden in der Folge verestert, um Verbindungen zu ergeben, welche gekennzeichnet sind durch die Formel I-IX, worin X&sub1;, X&sub2;, R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; die oben angegebene Bedeutung haben.
- Das Verfahren dieser Erfindung zum Überführen einer Verbindung der Formeln X, XI oder XII in die entsprechenden 17-Carbonsäuren wird in einem geeigneten sauerstoffangereicherten Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel wie Niedrigalkanol durchgeführt; Methanol und Ethanol werden bevorzugt, insbesondere das erstere. Das Umsetzungsmedium wird durch Zusetzen einer geeigneten schwachen anorganischen Base wie einem Alkalimetallcarbonat, z. B. Natrium-, Lithium- oder Kaliumcarbonat leicht alkalisch gemacht. Das letztere wird bevorzugt. Die Überführung einer Verbindung der Formel X, XI oder XII in eine 17β-Carbonsäure der Formel I, II oder III (R&sub3;=H) geht bei Umgebungstemperaturen, d. h. 20-25ºC, vor sich.
- Die Anwesenheit von Sauerstoff ist für die Umsetzung erforderlich. Sauerstoff kann durch Einperlen eines Luft- oder Sauerstoffstroms in die Umsetzungsmischung zugeführt werden.
- Der oxidative Abbau der 17β-Seitenkette der Verbindungen der Formel X, XI und XII in die entsprechenden 17β-Carbonsäuren kann auch mit Periodsäure, Natriumhypobromat oder mit Natriumbismuthat durchgeführt werden. Die Umsetzung wird in einer Mischung von Wasser und einem geeigneten sauerstoffangereicherten Kohlenwasserstofflösungsmittel wie Niedrigether durchgeführt. Dioxan und Tetrahydrofuran werden bevorzugt, insbesondere das erstere.
- Die Stamm-17β-Carbonsäuren der Verbindungen der Formel I, II und III (R&sub3;H) können auf bekannte Weise verestert werden, um 17β-Carboxylatester erfindungsgemäß herzustellen. Beispielsweise kann die 17β-Carbonsäure mit einem geeigneten Alkohol und einem Carbodiimid, z. B. Dicyclohexylcarbodiimid, in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dietheylether, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Pyridin vorteilhaft bei einer Temperatur von 25ºC bis 100ºC umgesetzt werden. Alternativ kann ein Salz der 17β-Carbonsäure mit einem Alkalimetall, z. B. Lithium, Natrium oder Kalium, einem Salz einer quaternären Ammoniumverbindung wie einem Salz von Triethyl- oder Tributylamin oder Tetrabutylammonium, mit einem geeigneten Alkylierungsmittel, beispielsweise einem Acyloxyalkylhalogenid oder Halogenalkyl-alkylcarborat, vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel wie Aceton, Methylethylketon oder Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Methylenchlorid oder Chloroform, zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von 25ºC bis 100ºC, umgesetzt werden. Die Umsetzung kann auch in Gegenwart eines Kronenethers durchgeführt werden.
- Die rohen Steroidesterderivate, welche sich bildeten, werden nach dem Isolieren mittels Chromatographie auf einem geeigneten Material, beispielsweise vernetzten Dextran- Gels des Sephadex®LH-Typus, mit geeigneten Lösungsmitteln als Eluierungsmittel, z. B. halogenierten Kohlenwasserstoffen, Ethern, Estern wie Ethylacetat oder Acetonitril, gereinigt.
- Die einzelnen Epimere, welche bei der Acetalisierung der 16α, 17α-Hydroxygruppen oder bei der Veresterung der 17β- Carbonsäuren gebildet werden, weisen faktisch identische Löslichkeitscharakteristika auf. Demgemäß erwies sich ihre Trennung und Isolierung von der epimeren Mischung mittels herkömmlicher Methoden zur Trennung von Stereoisomeren, z. B. fraktionierter Kristallisation, als unmöglich.
- Um die einzelnen Epimere getrennt zu erhalten, werden die Stereoisomerenmischungen gemäß den Formeln I, IV und V oben der Säulenchromatographie unterworfen, wodurch die Epimere II, III, VII VII, VIII und IX wegen unterschiedlicher Mobilität an der stationären Phase getrennt werden. Die Chromatographie kann beispielsweise auf quervernetzten Dextran-Gels des Typus Sephadex®LH, z. B. Sephadex® LH-20 zusammen mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel als Eluierungsmittel durchgeführt werden. Sephadex®LH-20, hergestellt von Pharmacia Fine Chemicals AB, Uppsala, Schweden, ist ein perlförmiges hydroxypropyliertes Dextran-Gel, worin die Dextran-Ketten quervernetzt werden, um eine dreidimensionale Polysaccharid Vernetzung zu ergeben. Als Eluierungsmittel wurden halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Chloroform oder eine Mischung von Heptan-Chloroform-Ethanol in den Proportionen 0-50:50-100: 10-1, vorzugsweise eine 20:20:1 Mischung, erfolgreich verwendet.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für verschiedene Anwendungsarten der lokalen Verabreichung, abhängig von der Stelle der Entzündung, z. B. perkutan, parenteral oder für lokale Verabreichung in den Atemwegen durch Inhalation verwendet werden. Ein wichtiges Ziel der Ausführung der Formulierung ist die Erreichung der optimalen Bioverfügbarkeit des aktiven Steroid-Ingrediens. Für perkutane Formulierungen wird dies vorteilhafterweise erzielt, wenn das Steroid mit einer hochthermodynamischen Aktivität im Träger gelöst ist. Dies wird durch Verwendung eines geeigneten Lösungsmittelsystems, welches geeignete Glykole wie Propylenglykol oder 1,3-Butandiol entweder für sich oder in Vereinigung mit Wasser umfaßt, erreicht.
- Es ist auch möglich, das Steroid entweder vollständig oder teilweise in einer lipophilen Phase mit Hilfe eines grenzflächenaktiven Mittels als Lösungsvermittler zu lösen. Die perkutanen Zusammensetzungen können eine Salbe, eine Öl-in-Wasser-Creme, eine Wasser-in-Öl-Creme oder eine Lotion sein. In den Emulsionsträgern kann das den gelösten aktiven Bestandteil umfassende System sowohl die disperse Phase als auch die kontinuierliche Phase sein. Das Steroid kann auch in den obigen Zusammensetzungen als eine mikronisierte feste Substanz vorhanden sein.
- Druckaerosole für Steroide sind zur oralen oder nasalen Inhalation bestimmt. Das Aerosol-System ist so ausgeführt, daß jede abgegebene Dosis 10 ug bis 1000 ug, vorzugsweise 20-250 ug, an aktivem Steroid enthält. Die aktivsten Steroide werden im unteren Teil des Dosisbereichs verabreicht. Das mikronisierte Steroid besteht aus Teilchen, welche wesentlich kleiner als 5 um sind und in einer Treibmittelmischung mit Hilfe eines Dispergiermittels wie Sorbitantrioleat, Ölsäure, Lecithin oder Natriumsalz der Dioctylsulfobernsteinsäure suspendiert sind.
- Die Erfindung wird weiters durch die folgenden nichteinschränkenden Beispiele illustriert. In den Beispielen wird eine Wanderungsgeschwindigkeit von 2,5 ml/cm²·h&supmin;¹ in den präparativen Chromatographieläufen verwendet. Die Molekulargewichte wurden in allen Beispielen mittels Elektronenstoß-Massenspektrometrie und die Schmelzpunkte auf einem Leitz Wetzlar-Mikroskop mit Heiß-Objekttisch bestimmt. Alle HPLC-Analysen (HPLC = Hochleistungsflüssigchromatographie) wurden auf einer Waters uBondapak C&sub1;&sub8;- Säule (300·3,9 mm innerer Durchmesser) mit einer Wanderungsgeschwindigkeit von 1,0 ml/min und mit Ethanol/Wasser im Verhältnis zwischen 50:50 und 60:40 als mobiler Phase, wenn nicht anders angegeben, durchgeführt.
- Dieses Beispiel beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von 11β-Hydroxy-16α,17α-[1-(methyliden)-bis(oxy)]- und (20RS)-, (20R)- und (20S)-11β-Hydroxy-16α,17α-alkylmethylendioxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carbon- und -4-en-3-on-17β-carbonsäuren.
- Herstellung von 6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α,17α[(1- methylethyliden)-bis(oxy)]-androsta-1,4-dien-3-on-17βcarbonsäure.
- A. Zu einer Lösung von 1,99 g Fluocinolon-16α,17αacetonid in 120 ml Methanol wurden 40 ml 20% wässeriges Kaliumcarbonat hinzugefügt. Ein Luftstrom wurde durch diese Lösung während etwa 20 Stunden unter Rühren bei Zimmertemperatur durchgeperlt. Das Methanol wurde verdampft, und 200 ml Wasser wurden zu dem Rückstand hinzugefügt. Die Lösung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die wässerige Phase wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Das gebildete Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt und getrocknet, um 1,34 g 6α,9α-Difluor- 11β-hydroxy-16α,17α-[(1-methylethyliden)-bis(oxy)]androsta-1,4-dien-3-on-17β-carbonsäure zu ergeben, Schmelzpunkt 264-268ºC, Molekulargewicht: 438. Die mittels HPLC bestimmte Reinheit betrug 94,0%. Die wässerige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel eingedampft, was eine weitere Menge von 0,26 g an Säure ergab, Reinheit: 93,7%.
- B. Periodsäure (15,1 g) in 16,5 ml Wasser wurde zu einer Lösung von Fluocinolon-16α,17α-acetonid (5,0 g) in 55 ml Dioxan hinzugefügt. Die Umsetzungsmischung wurde bei Zimmertemperatur 20 Stunden lang gerührt, mit gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat neutralisiert und eingedampft. Der Rückstand wurde in 200 ml Methylenchlorid gelöst und mit 8·100 ml 10% wässerigem Kaliumcarbonat gewaschen. Die wässerige Phase wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit 6·100 ml Ethylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel eingedampft. Der Rückstand wurde in 400 ml Ethylacetat gelöst und präzipitierte aus Petrolether, um 3,96 g 6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α,17α-[1-methylethyliden)bis(oxy)]-androsta-1,4-dien-3-on-17β-carbonsäure zu ergeben. Die mittels HPLC bestimmte Reinheit betrug 99,5%.
- C. Auf ähnliche Weise werden gemäß dem im Beispiel dargelegten Verfahren durch Substitution von Fluocinolon- 16α,17α-Acetonid für 11β,16α,17α,21-Tetrahydroxypregna- 1,4-dien-3,20-dion, 6α-Fluor-11β,16α,17α,21-tetrahydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion und Triamcinolon-16α,17α- acetonid 11β-Hydroxy-16α,17α-[(1-methylethyliden)-bis(oxy)]-androsta-1,4-dien-3-on-17β-carbonsäuren hergestellt. Durch Substitution der 16α,17α-Acetonidgruppe für 16α,17α-Acetale zwischen 16α-Hydroxyprednisolon-6α- fluor-16α-hydroxyprednisolon, Triamcinolon und Fluocinolon und Acetaldehyd, Propanal, Butanal, Isobutanal, Pentanal, 3-Methylbutanal, 2,2-Dimethylpropanal, Hexanal, Heptanal, Octanal, Nonanal und Dodecanal und ihren 21-Estern werden (20RS)-, (20R)- und (20S)-11β-Hydroxy- 16α,17α-alkylmethylendioxyandrosta-1,4-dien- und -4-en- 3-on-17β-carbonsäuren hergestellt.
- 1'-Ethoxycarbonyloxyethyl-6α,9α-difluor-11β-hydroxy- 16α,17α-[(1-methylethyliden)-bis(oxy)]-androsta-1,4-dien- 3-on-17β-carboxylat
- A. 6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α,17α-[(1-methylethyliden)- bis(oxy)]-androsta-1,4-dien-3-on-17β-carbonsäure (600 mg) und Kaliumbicarbonat (684 mg) wurden in 45 ml Dimethylformamid gelöst. 1-Bromethyl-ethylcarbonat (2 ml) wurde hinzugefügt, und die Umsetzungsmischung wurde bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Wasser (200 ml) wurde hinzugefügt, und die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 5% wässerigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, und der Rückstand wurde mittels Chromatographie auf einer Sephadex LH-20 Säule (72·6,3 cm) unter Verwendung von Chloroform als mobiler Phase gereinigt. Die Fraktion 1515-2250 ml wurde gesammelt und eingedampft, um 480 mg 1'-Ethoxycarbonyloxyethyl-6α,9α-difluor-11β-hydroxy- 16α,17α-[(1-methylethyliden)-bis(oxy)]-androsta-1,4-dien- 3-on-17β-carboxylat zu ergeben. Die mittels HPLC bestimmte Reinheit betrug 98,1% und das Verhältnis von Epimer A/B betrug 48/52. Schmelzpunkt: 218ºC bis 221ºC, [α]25/D = -63,2º (c = 0,214; CH&sub2;Cl&sub2;). Das Molekulargewicht betrug 554.
- Das 1'-Ethoxycarbonyloxyethyl-6α,9α-difluor-11β-hydroxy- 16α,17α-[(1-methylethyliden)-bis(oxy)]-androsta-1,4-dien- 3-on-17β-carboxylat (480 mg) wurde auf einer Sephadex LH-20 Säule (76·6,3 cm) unter Verwendung von Heptan: Chloroform:Ethanol) 20:20:1, als mobiler Phase chromatographiert. Die Fraktion 2325-2715 ml wurde gesammelt, eingedampft und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und mittels Petrolether präzipitiert, um 200 mg einer Verbindung (A) mit 97,3% Reinheit (mittels HPLC Analyse bestimmt) zu ergeben. Schmelzpunkt: 246ºC bis 250ºC, [α]25/D = + 100,5º (c = 0,214; CH&sub2;Cl&sub2;). Das Molekulargewicht betrug 554.
- Die Fraktion 4140-5100 ml ergab 250 mg einer Verbindung (B) mit 99,0% Reinheit. Schmelzpunkt: 250ºC bis 255ºC, [α]25/D = + 28,5º (c = 0,246; CH&sub2;Cl&sub2;). Das Molekulargewicht betrug 554. Das Methinsignal der Estergruppe wird im ¹H- NMR-Spektrum von Verbindung B im Vergleich zu A um 0,13 ppm nach tiefem Feld verschoben, während die anderen Spektra beinahe identisch sind. Die Elektronenstoßmassenspektra von A und B sind abgesehen von den Intensitäten der Massenpeaks identisch. Diese spektroskopischen Unterschiede und Ähnlichkeiten zeigen an, daß A und B aufgrund des Chiralitätszentrums in der Estergruppe Epimere sind.
- B. 6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α,17α[(1-methylethyliden)-bis(oxy)]-androsta-1,4-dien-3-on-17β-carbonsäure (200 mg) wurde in 25 ml Dimethylformamid gelöst. 1-Chlorethyl-ethylcarbonat (100 mg), Kaliumbicarbonat (70 mg) und 18-Kronen-6-ether wurden hinzugefügt. Die Umsetzungsmischung wurde bei 80ºC drei Stunden lang gerührt, abgekühlt, nach dem Zusetzen von 150 ml Wasser mit Methylenchlorid extrahiert, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde auf dieselbe Weise wie im Verfahren A gereinigt, um 207 mg 1'-Ethoxycarbonyloxyethyl-6α,9αdifluor-11β-hydroxy-16α,17α[(1-methylethyliden)-bis- (oxy)]-androsta-1,4-dien-3-on-17β-carboxylat zu ergeben. Die Reinheit (HPLC) betrug 98,4% und das Verhältnis von Epimer A/B betrug 54:46.
- C. 6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α,17α[(1-methylethyliden)bis(oxy)]-androsta-1,4-dien-3-on-17β-carbonsäure (200 mg) und 1,5-Diazabicyclo[5.4.0]undecen-5 (140 mg) wurden in 25 ml Benzol suspendiert und auf Rückfluß erwärmt. Eine Lösung von 1-Bromethyl-ethylcarbonat (175 mg) in 5 ml Benzol wurde hinzugefügt, und die Mischung wurde 2 1/2 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wurden 50 ml Methylenchlorid hinzugefügt, und die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde auf dieselbe Weise wie im Verfahren A gereinigt, was 207 mg 1'-Ethoxycarbonyloxyethyl-6α,9αdifluor-11β-hydroxy-16α,17α-[(1-methylethyliden)-bis- (oxy)]-androsta-1,4-dien-3-on-17β-carboxylat ergab. Die Reinheit (HPLC) betrug 96,4%, und das Verhältnis von Epimer A/B war 44:56.
- D. Zu einer Lösung von 6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α,17α- [(1-methylethyliden)-bis(oxy)]-androsta-1,4-dien-3-on- 17β-carbonsäure (100 mg) in 25 ml Aceton wurden 175 mg α-Bromdiethylcarbonat und 45 mg wasserfreies Kaliumcarbonat hinzugefügt. Die Mischung wurde sechs Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Umsetzungsmischung wurde in 150 ml Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, um 65 mg festes 1'-Ethoxycarbonyloxyethyl-6α,9α-difluor-11β-hydroxy- 16α,17α-[(1-methylethyliden)-bis(oxy)]-androsta-1,4-dien- 3-on-17β-carboxylat zu ergeben. Die mittels HPLC bestimmte Reinheit betrug 97,6%, und das Verhältnis von Epimer A/B war 49:51.
- E. 6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α,17α-[(1-methylethyliden)-bis(oxy)]-androsta-1,4-dien-3-on-17β-carbonsäure (500 mg) und Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (577 mg) wurden zu 3 ml 1M Natriumhydroxid hinzugefügt. Eine Lösung von 435 mg 1-Bromethyl-ethylcarbonat in 50 ml Methylenchlorid wurde hinzugefügt. Die Mischung wurde unter Rühren über Nacht unter Rückfluß gehalten. Die zwei Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit 2·10 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde mittels Chromatographie auf einer Sephadex LH-20 Säule (72·6,3 cm) unter Verwendung von Chloroform als mobile Phase gereinigt. Die Fraktion 1545-1950 ml wurde gesammelt und eingedampft, und der Rückstand wurde aus Methylenchlorid/Petrolether präzipitiert, was 341 mg 1'-Ethoxycarbonyloxyethyl-6α,9α-difluor-11β-hydroxy-16α,17α-[(1-methylethyliden)-bis(oxy)]androsta-1,4-dien-3-on-17β-carboxylat ergab. Die mit HPLC bestimmte Reinheit betrug 99,2% und das Verhältnis von Epimer A/B war 56:44.
- F. 6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α,17α-[(1-methylethyliden)bis(oxy)]-androsta-1,4-dien-3-on-17β-carbonsäure (200 mg) und Tricaprylmethylammoniumchlorid (200 mg) wurden zu 5 ml gesättigtem wässerigem NaHCO&sub3; hinzugefügt. Eine Lösung von 100 mg 1-Bromethyl-ethylcarbonat in 10 ml Methylenchlorid wurde hinzugefügt. Die Mischung wurde bei 45ºC 20 Stunden lang gerührt, mit 10 ml Methylenchlorid verdünnt und isoliert und auf dieselbe weise wie im Verfahren E gereinigt, um 254 mg 1'-Ethoxycarbonyloxyethyl- 6α,9α-difluor-11β-hydroxy-16α,17α-[(1-methylethyliden)bis(oxy)]-androsta-1,4-dien-3-on-17β-carboxylat zu ergeben. Die Reinheit (HPLC) betrug 97,4%, und das Verhältnis von Epimer A/B betrug 60:40.
- G. 6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α,17α-[(1-methylethyliden)bis(oxy)]-androsta-1,4-dien-3-on-17β-carbonsäure (200 mg), 1-Bromethyl-ethylcarbonat (135 mg) und Triethylamin (275 mg) wurden in 20 ml Dimethylformamid gelöst. Die Mischung wurde bei 80ºC drei Stunden lang gerührt, mit 200 ml Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde auf dieselbe Weise wie im Verfahren A gereinigt, was 69 mg 1'-Ethoxycarbonyloxyethyl-6α,9α-difluor-11β-hydroxy- 16α,17α-[(1-methylethyliden)-bis(oxy)]-androsta-1,4-dien- 3-on-17β-carboxylat ergab. Die Reinheit (HPLC) betrug 97,8%, und das Verhältnis von Epimer A/B war 48:52.
- 1'-Acetoxyethyl-6α,9α-difluor-11β-hydroxy-16α,17α- [(1-methylethyliden)-bis(oxy)]-androsta-1,4-dien-3-on- 17β-carboxylat 6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α,17α-[(1-methylethyliden)bis(oxy)]-androsta-1,4-dien-3-on-17β-carbonsäure (500 mg) und Kaliumbicarbonat (575 mg) wurden in 40 ml Dimethylformamid gelöst. 1-Chlorethylacetat (1 ml) wurde hinzugefügt, und die Umsetzungsmischung wurde bei Zimmertemperatur 40 Stunden lang gerührt. Die Umsetzungsmischung wurde in 50 ml Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit wässerigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf einer Sephadex LR-20 Säule (72· 6,3 cm) unter Verwendung von Chloroform als mobiler Phase chromatographiert. Die Fraktionen 1755-2025 und 2026-2325 wurden gesammelt und eingedampft.
- Das feste Produkt aus 1755-2025 ml wurde weiters mittels Chromatographie auf einer Sephadex LH-20 Säule (76·6,3 cm innerer Durchmesser) unter Verwendung einer Mischung von Heptan/Chloroform/Ethanol, 20:20:1, als mobiler Phase chromatographiert. Die Fraktion 2505-2880 ml wurde gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und mit Petrolether präzipitiert, was 167 mg festes Produkt (A) ergab. Die mittels HPLC bestimmte Reinheit betrug 99,1%; Schmelzpunkt 238-259ºC, [α]25/D = +94º (c = 0,192; CH&sub2;Cl&sub2;). Das Molekulargewicht war 524.
- Das feste Produkt aus Fraktion 2026-2325 ml oben wurde weiters auf dieselbe Weise wie oben mittels Chromatographie gereinigt. Die Fraktion 5100-5670 ml wurde gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und mit Petrolether präzipitiert, um 165 mg festes Produkt (B) zu ergeben. Die mit HPLC bestimmte Reinheit betrug 99,4%; Schmelzpunkt: 261ºC bis 265ºC, [α]25/D = +34º (c = 0,262; CH&sub2;Cl&sub2;). Das Molekulargewicht war 524.
- Die ¹H-NMR-Spektra von A und B sind beinahe identisch, ausgenommen das Methinquartett aus der Estergruppe, welches in Verbindung B im Vergleich zu Verbindung A um 0,16 ppm nach tiefem Feld verschoben ist. Die Fragmentierungsmuster von A und B im Elektronenstoßmassenspektrum sind abgesehen von den Intensitäten der Massenpeaks identisch. Diese spektroskopischen Eigenschaften von A und B zeigen an, daß sie aufgrund des Chiralitätszentrums in der Estergruppe Epimere sind.
- Die in Tabelle 1 bis 3 unten angegebene Substanz wurde hergestellt, isoliert und auf eine jenen in den Beispielen 2 und 3 beschriebenen analoge Weise gereinigt. Tabelle 1 Beispiel Nr. Epimer Molekulargewicht berech. gefund. Retentionsvolumen (ml) Phenyl Tabelle 1 (fortgesetzt) Beispiel Nr. Epimer Molekulargewicht berech. gefund. Retentionsvolumen (ml) Phenyl Tabelle 1 (fortgesetzt) Beispiel Nr. Epimer Molekulargewicht berech. gefund. Retentionsvolumen (ml) 1) Auf einer Sephadex LH-20 Säule (76·6,3 cm) unter Verwendung von Chloroform/Heptan/Ethanol (20 : 20 : 1) als mobiler Phase. 2) Auf einer Sephadex LH-20 Säule (87,5·2,5 cm) unter Verwendung von Chloroform/Heptan/Ethanol (20 : 20 : 1) als mobiler Phase. 3) Auf einer Sephadex LH-20 Säule (85·2,5 cm) unter Verwendung von Chloroform als mobiler Phase. 4) Auf einer Sephadex LH-20 Säule (72·6,3 cm) unter Verwendung von Chloroform als mobiler Phase. 5) Auf einer Sephadex LH-20 Säule (71,5·6,3 cm) unter Verwendung von Chloroform als mobiler Phase. Tabelle 2 Beispiel Nr. Epimer Molekulargewicht berech. gefund. Retentionsvolumen (ml) 1) Auf einer Sephadex LH-20 Säule (72·6,3 cm) unter Verwendung von Chloroform als mobiler Phase. 2) Auf einer Sephadex LH-20 Säule (83·2,5 cm) unter Verwendung von Chloroform als mobiler Phase. Tabelle 3 Beispiel Nr. Epimer Molekulargewicht berech. gefund. Retentionsvolumen (ml) Tabelle 3 (fortgesetzt) Beispiel Nr. Epimer Molekulargewicht berech. gefund. Retentionsvolumen (ml) Tabelle 3 (fortgesetzt) Beispiel Epimer Molekulargewicht berech. gefund. Retentionsvolumen (ml) 1) Auf einer Sephadex LH-20 Säule (76·6,3 cm) unter Verwendung von Heptan/Chloroform/Ethanol (20 : 20 : 1) als mobiler Phase. 2) Auf einer Sephadex LH-20 Säule (87,5·2,5 cm) unter Verwendung von Heptan/Chloroform/Ethanol (20 : 20 : 1) als mobiler Phase. 3) Auf einer Sephadex LH-20 Säule (72·6,3 cm) unter Verwendung von Chloroform als mobiler Phase. 4) Auf einer Sephadex LH-20 Säule (80·2,5 cm) unter Verwendung von Chloroform als mobiler Phase. 5) Auf einer Sephadex LH-20 Säule (81,5·2,5 cm) unter Verwendung von Chloroform als mobiler Phase.
- Die folgenden nichteinschränkenden Beispiele illustrieren Formulierungen, welche für verschiedene topische Anwendungsformen bestimmt sind. Die Menge an aktivem Steroid in den perkutanen Formulierungen beträgt üblicherweise 0,001-0,2% (Gew./Gew.), vorzugsweise 0,01-0,1% (Gew./Gew.).
- Steroid, mikronisiert 0,025 g
- Flüssiges Paraffin 10,0 g
- Weißes Weichparaffin ad 100,0 g
- Steroid 0,025 g
- Propylenglykol 5,0 g
- Sorbitansesquioleat 5,0 g
- Flüssiges Paraffin 10,0 g
- Weißes Weichparaffin ad 100,0 g
- Steroid 0,025 g
- Cetanol 5,0 g
- Glycerinmonostearat 5,0 g
- Flüssiges Paraffin 10,0 g
- Cetomacrogol 1000 2,0 g
- Zitronensäure 0,1 g
- Natriumcitrat 0,2 g
- Propylenglykol 35,0 g
- Wasser ad 100,0 g
- Steroid, mikronisiert 0,025 g
- Weißes Weichparaffin 15,0 g
- Flüssiges Paraffin 5,0 g
- Cetanol 5,0 g
- Sorbimacrogolstearat 2,0 g
- Sorbitanmonostearat 0,5 g
- Sorbinsäure 0,2 g
- Zitronensäure 0,1 g
- Natriumcitrat 0,2 g
- Wasser ad 100,0 g
- Steroid 0,025 g
- Weißes Weichparaffin 35,0 g
- Flüssiges Paraffin 5,0 g
- Sorbitansesquioleat 5,0 g
- Sorbinsäure 0,2 g
- Zitronensäure 0,1 g
- Natriumcitrat 0,2 g
- Wasser ad 100,0 g
- Steroid 0,25 mg
- Isopropanol 0,5 ml
- Carboxyvinylpolymer 3 mg
- NaOH q.s.
- Wasser ad 1,0 g
- Steroid, mikronisiert 0,05-10 mg
- Natriumcarboxymethylcellulose 7 mg
- NaCl 7 mg
- Polyoxyethylen (20)-Sorbitanmonoleat 0,5 mg
- Phenylcarbinol 8 mg
- Wasser, steril ad 1,0 ml
- Steroid, mikronisiert 0,1% Gew./Gew.
- Sorbitantrioleat 0,7% Gew./Gew.
- Trichlorfluormethan 24,8% Gew./Gew.
- Dichlortetrafluormethan 24,8% Gew./Gew.
- Dichlordifluormethan 49,6% Gew./Gew.
- Steroid 7,0 mg
- Propylenglykol 5,0 g
- Wasser ad 10,0 g
- Eine Gelatinekapsel wird gefüllt mit einer Mischung von:
- Steroid, mikronisiert 0,1 mg
- Lactose 20 mg
- Das Pulver wird mittels eines Inhalationsapparats inhaliert.
- Alle erfindungsgemäßen Steroide sind physiologisch aktive Verbindungen. Die Affinität der neuen Androstan-17β-carbonsäureester zu dem Glukokortikoidrezeptor wurde als ein Modell zur Bestimmung des entzündungshemmenden Wirkungsvermögens verwendet. Ihre Rezeptoraffinitäten wurden mit Budesonid-([22R,S]-16α,17α-butylidendioxy-11β,21-dihydroxypregna-1-4-dien,3,20-dion), einem hochaktiven Glukokortikoid mit einem vorteilhaften Verhältnis zwischen lokalen und systemischen Wirkungen [Thal n und Brattsand, Arzneim.- Forsch. 29, 1687-1690 (1979)], verglichen.
- Männliche Sprague-Dawley-Ratten, im Alter von ein bis zwei Monaten, wurden während der gesamten Untersuchung verwendet. Der Thymus wurde entfernt und in eiskalte Salzlösung gegeben. Das Gewebe wurde in einem Potter Elvehjem Homogennisator in 10 ml eines Puffers enthaltend 20 mM Tris, pH 7,4, 10% (Gew./Vol.) Glycerin, 1 mM EDTA, 20 mM NaMoO&sub4;, 10 mM Mercaptoethanol, homogenisiert. Das Homogenat wurde 15 Minuten lang bei 20 000 x g zentrifugiert. Portionen des 20 000 x g Überstands (230 ul) wurden während etwa 24 Stunden bei 0ºC mit 100 ul Phenylmethylsulfonylfluorid (ein Esterasehemmer, Endkonzentration 0,5 mM), 20 ul nicht markiertem Konkurrenten und 50 u ³H-markiertem Dexamethason (Endkonzentration 3nM) inkubiert. Gebundenes und freies Steroid wurden durch Inkubieren der Mischung mit 60 ul 2,5% (Gew./Vol.) Aktivkohle und 0,25% (Gew./Vol.) Dextran T70 Suspension in 20 nM Tris, pH 7,4, 1mM EDTA und 20 mM NaMoO&sub4; während 10 Minuten bei 0ºC getrennt. Nach zehnminütigem Zentrifugieren bei 500 x g wurden 230 ul des Überstands in 10 ml Insta-Gel in einem Packard Scintillationspektralphotometer gezählt. Die Überstände wurden mit a) [³H]Dexamethason allein, b) [³H]Dexamethason plus tausendfachem Überschuß an unmarkiertem Dexamethason und c) [³H]Dexamethason plus 0,03-300-fachem "Überschuß" an Konkurrentem inkubiert. Die nichtspezifische Bindung wurde beim Hinzufügen von tausendfachem Überschuß von unmarkiertem Dexamethason zu [³H]-markiertem Dexamethason bestimmt.
- Die in Gegenwart des Konkurrenten an den Rezeptor gebundene Radioaktivität dividiert durch die in Abwesenheit des Konkurrenten an den Rezeptor gebundene Radioaktivität multipliziert mal 100 ergibt die prozentuelle spezifische Bindung des markierten Dexamethason. Für jede Konzentration eines Konkurrenten wird die prozentuelle spezifisch gebundene Radioaktivität gegen den Logarithmus der Konzentration des Konkurrenten aufgetragen. Die Kurven werden auf dem Niveau der 50%-igen spezifischen Bindung verglichen und zu Budesonid in Beziehung gesetzt, welchem eine relative Bindungsaffinität (RBA) von 1 zugewiesen wird. Tabelle 4 Tabelle, welche relative Bindungsaffinitäten (RBA) an den Glukokortikoidrezeptor von einigen der untersuchten Verbindungen zusammenfaßt. Verbindung nach Beispiel Nr. RBA Budesonid 2 Epimer B
Claims (8)
1. Verbindung der Formel
oder eine stereoisomere Verbindung davon, in welcher
Formel die Position 1,2 gesättigt ist oder eine doppelte
Bindung ist,
X&sub1; ausgewählt ist aus Wasserstoff, Fluor, Chlor und Brom,
X&sub2; ausgewählt ist aus Wasserstoff, Fluor, Chlor und Brom,
R&sub1; ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einem gerad- oder
verzweigtkettigen Kohlenwasserstoff mit 1 bis 4
Kohlenstoffketten,
R&sub2; ausgewählt ist aus Wasserstoff oder gerad- oder
verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffen mit 1 bis 10
Kohlenstoffatomen und
R&sub3; ausgewählt ist aus
Y für O oder S steht,
R&sub4; ausgewählt ist aus Wasserstoff, gerad- oder
verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffen mit 1 bis 10
Kohlenstoffatomen oder aus Phenyl,
R&sub5; ausgewählt ist aus Wasserstoff oder Methyl und
R&sub6; ausgewählt ist aus Wasserstoff, gerad- oder
verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten
Kohlenwasserstoffen mit 1-10 Kohlenstoffatomen, einer durch zumindest
ein Halogenatom substituierten Alkylgruppe, einem
heterocyclischen Ringsystem mit 3 bis 10 Atomen im
Ringsystem, -(CH&sub2;)m (m = 0, 1, 2; n = 2, 3, 4, 5,
6), Phenyl- oder Benzylgruppen, welche unsubstituiert
oder durch eine oder mehrere Alkyl-, Nitro-, Carboxy-,
Alkoxy-, Halogen-, Cyano-, Carbalkoxy- oder
Trifluormethylgruppe(n) substituiert sind,
mit der Maßgabe, daß R&sub1; und R&sub2; nicht gleichzeitig
Wasserstoff sind.
2. Verbindung nach Anspruch 1;
1'-Ethoxycarbonyloxyethyl-6α,9α-difluor-11β-hydroxy-
16α,17α-[(1-methylethyliden)-bis(oxy)]-androsta-1,4-
dien-3-on-17β-carboxylat,
1'-Isopropoxycarbonyloxyethyl-9α-fluor-11β-hydroxy-
16α,17α-[(1-methylethyliden)-bis(oxy)]-androsta-1,4-
dien-3-on-17β-carboxylat,
1'-Propoxycarbonyloxyethyl-6α,9α-difluor-11β-hydroxy-
16α,17α-[(1-methylethyliden)-bis(oxy)]-androsta-1,4-
dien-3-on-17β-carboxylat,
1'-Isopropoxycarbonyloxyethyl-6α,9α-difluor-11β-hydroxy-
16α,17α-[(1-methylethyliden)-bis(oxy)]-androsta-1,4-
dien-3-on-17β-carboxylat,
1'-Acetoxyethyl-(20R)-9α-fluor-11β-hydroxy-16α,17α-
propylmethylendioxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carboxylat,
1'-Ethoxycarbonyloxyethyl-(22R)-9α-fluor-11β-hydroxy-
16α,17α-propylmethylendioxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β-
carboxylat,
1'-Isopropoxycarbonyloxyethyl-(20R)-9α-fluor-11β-hydroxy-
16α,17α-propylmethylendioxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β-
carboxylat,
1'-Ethoxycarbonyloxyethyl-(20R)-6α,9α-difluor-11β-hydroxy-
16α,17α-propylmethylendioxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β-
carboxylat.
3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
oder eines stereoisomeren Bestandteils davon, in welcher
Formel
die Position 1,2 gesättigt ist oder eine Doppelbindung ist,
X&sub1; ausgewählt ist aus Wasserstoff, Fluor, Chlor und Brom,
X&sub2; ausgewählt ist aus Wasserstoff, Fluor, Chlor und Brom,
R&sub1; ausgewählt ist aus Wasserstoff oder einem gerad- oder
verzweigtkettigen Kohlenwasserstoff mit 1 bis 4
Kohlenstoffketten
R&sub2; ausgewählt ist aus Wasserstoff oder gerad- oder
verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffen mit 1 bis 10
Kohlenstoffatomen und
R&sub3; ausgewählt ist aus
Y für O oder S steht,
R&sub4; ausgewählt ist aus Wasserstoff, gerad- oder
verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffen mit 1 bis 10
Kohlenstoffatomen
oder aus Phenyl,
R&sub5; ausgewählt ist aus Wasserstoff oder Methyl und
R&sub6; ausgewählt ist aus Wasserstoff, gerad- oder
verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten
Kohlenwasserstoffen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einer
Alkylgruppe, welche mit zumindest einem Halogenatom
substituiert ist, einem heterocyclischen Ringsystem, welches
3 bis 10 Atome im Ringsystem umfaßt, -(CH&sub2;)m
(m = 0, 1, 2 n = 2, 3, 4, 5, 6), Phenyl oder
Benzylgruppen, welche unsubstituiert sind oder mit einer oder
mehreren Alkyl-, Nitro-, Carboxy-, Alkoxy-, Halogen-,
Cyano-, Carbalkoxy- oder Trifluormethylgruppe(n)
substituiert sind,
mit der Maßgabe, daß R&sub1; und R&sub2; nicht gleichzeitig
Wasserstoff sind,
dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel
oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel
in welchen Formeln X&sub1;, X&sub2;, R&sub1;, R&sub2;, Y, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und
die oben angegebene Bedeutung haben, und Z ein
Halogenatom oder eine funktionell äquivalente Gruppe ist,
umgesetzt wird, wonach, wenn der so erhaltene Ester eine
epimere Mischung ist, und ein reines Epimeres gewünscht
wird, die Mischung in stereoisomere Bestandteile
aufgetrennt wird.
4. Pharmazeutische Präparation, welche als aktives
Ingrediens eine Verbindung nach Anspruch 1 umfaßt.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4 in
Dosiseinheitsform.
6. Pharmazeutische Präparation nach den Ansprüchen 4 und
5, welche das aktive Ingrediens zusammen mit einem
pharmazeutisch akzeptablen Träger umfaßt.
7. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung als
entzündungshemmendes Arzneimittel.
8. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 2 zur
Verwendung für die Herstellung einer pharmazeutischen
Präparation, welche als aktives Ingrediens eine Menge
dieser Verbindung umfaßt.
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