LT3811B - Novel 16,17-acetal-substituted androstan-17beta-carboxylic acid esters, process for preparing thereof, pharmaceutical preparations - Google Patents
Novel 16,17-acetal-substituted androstan-17beta-carboxylic acid esters, process for preparing thereof, pharmaceutical preparations Download PDFInfo
- Publication number
- LT3811B LT3811B LTIP1676A LTIP1676A LT3811B LT 3811 B LT3811 B LT 3811B LT IP1676 A LTIP1676 A LT IP1676A LT IP1676 A LTIP1676 A LT IP1676A LT 3811 B LT3811 B LT 3811B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- hydrogen
- sub
- straight
- carbon atoms
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/0026—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
- C07J71/0031—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals at positions 16, 17
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Threshing Machine Elements (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
Description
Šis išradimas susietas su naujais farmakologiškai aktyviais junginiais, tarpinėmis medžiagomis ir jų gavimo būdu. Išradimas taip pat susietas su farmacinėmis kompozicijomis, turinčiomis šiuos junginius, ir uždegiminiams, alerginiams, raumenų-kaulų ar odos susirgimams gydyti.
Išradimo tikslas yra sukurti gliukokortikosteroidą, pasižymintį aukštu priešuždegiminiu veikimu jo panaudojimo vietoje ir žemu gliukokortikoidiniu sisteminiu veikimu.
Žinoma, kad kai kurie gliukokortikosteroidai (GKS) gali būti naudojami vietinėje terapijoje uždegiminiams, alerginiams ar imunologiniams kvėpavimo takų (astma, rinitas), odos (egzema, psoriazė) ar žarnyno (opinis kolitas, Morbus Crohn) susirgimams gydyti. Taikant šį vietinį gliukokortikoidinj gydymą, nustatyti kai kurie klinikiniai pranašumai, lyginant su bendra terapija (pavyzdžiui, naudojant giiukokortikoidų tabletes), ypatingai išskiriant nepageidaujamo giiukokortikoidų poveikio į sveiką sritį sumažėjimą. Kad pasiekti tokius klinikinius efektus gydant, pav., pagrindinių kvėpavimo takų susirgimus, GKS privalo tenkinti atitinkamus farmakologinius reikalavimus. Būdingas jiems gliukokortikoidinis aktyvumas turėtų būti aukštas panaudojimo vietoje, bet tuo pačiu jie turėtų greitai prarasti aktyvumą, pav., hidrolizuodamiesi gydomame organe arba patekę į bendrą apytaką.
Kadangi GKS susirišimas su giiukokortikoidų receptoriumi yra būtina sąlyga jų priešuždegiminiams ir alerginiams efektams pasireikšti, steroidų sugebėjimas prisirišti prie jų receptoriaus(ių) gali būti panaudotas kaip tinkamas metodas GKS biologiniam aktyvumui nustatyti. Tiesioginė koreliacija tarp GKS afiniškumo receptoriui ir jų priešuždegiminio veikimo buvo nustatyta, naudojant akies edemos testą žiurkėms. [Correlation betvveen Chemical structure, receptor binding, and biological activity of some novel, highly active, 16a, 17a - acetalsubstituted glucocorticoids. E.Dahlberg, A.Thalen, R.Brattsand, J.A.Gustafsson, U.Johansson,
K.Roempke, and T.Saartok, Mol. Pharmacol. 25 (1984), 70].
Šis išradimas remiasi pastebėjimu, kad kai kurie 3-oksoandrosta-1,4-dien17-karboksi rūgšties esteriai pasižymi didele susirišimo su gliukokortikoidiniu receptoriumi galia. Junginiai, aprašyti išradime, gali būti panaudoti uždegimų gydymui irkontrolei.
Išradime aprašyti junginiai charakterizuojami formule or3 c=o ch3
kurioje
1,2- padėtis yra soti arba dviguba jungtis,
Χ-Ι - vandenilis, fluoras, chloras arba bromas, pasirinktinai, X2 - vandenilis, fluoras, chloras arba bromas, pasirinktinai,
R j - vandenilis, tiesi arba šakota angliavandenilio grandinė iš 1-4 anglies atomų, pasirinktinai,
R2 - vandenilis, tiesi arba šakota angliavandenilio grandinė iš 1-10 anglies atomų, pasirinktinai, ir
Rg - pasirinktinai
O O
II II
CR4R5OCR6 arba CR4R5OCYR6
Y - O arba S,
R2 - vandenilis, tiesios arba šakotos angliavandenilio grandinės iš 1-10 anglies atomų, arba fenilas, pasirinktinai,
R5 -vandenilis arba metilas, ir
Rg - vandenilis, tiesios arba šakotos, sočios arba nesočios angliavandenilio grandinės, turinčios 1-10 anglies atomų, alkilo grupė, kurioje bent vienas vandenilis pakeistas halogeno atomu, heterociklinė sistema, turinti žiede 3-10 atomų, -(CH2)m-CH(ČH2)n (m=0, 1, 2, n=2,
3, 4, 5, 6), fenilo arba benzilo grupės - nepakeistos arba pakeistos viena arba daugiau alkilo, nitro, karboksilo, alkoksilo, halogenu, karbalkoksilo ar trifluormetilo grupe(ėmis), su sąlyga, kad kada R2 yra vandenilis, R-| yra metilas.
Individualūs stereoizomerai, egzistuojantys aukščiau nurodytos formulės (I) steroido mišinyje, gali būti apibūdinti kaip or3
x2
OR 3
x2
Individualus stereoizomerai, egzistuojantys steroid-17p -karboksi rūgšties esterių, turinčių formules
O O O O
II II II II stCOCFLRsOCRe (IV) arba stCOCR4R5OCYR6 (V) mišinyje, kur st yra steroido radikalas, gali būti apibūdinti kaip o r4 o
II I II stCOCOCR6
Rs (VI) ir
O R4 O
II I II stCOCOCYRe
Rs (VIII)
O R4 O
II ; II stCOCOCR6
I
Rs (VU)
O R4 O II : II stCOCOCYRe
I r5 (IX)
II, III, VI, VIII ir IX tipo diastereoizomeruose konfigūracija skiriasi tik prie vieno iš kelių asimetrinių anglies atomų. Tokie diastereomerai yra nurodytieji epimerai.
Aukščiau nurodytuose apibrėžimuose:
Alkilas yra tiesi arba išsišakojusi angliavandenilių grandinė, susidedanti iš 1-5, geriausiai iš 1-4 anglies atomų;
Alkoksi grupė yra -O-alkilo grupė, kurioje alkilo liekana atitinka aukščiau nurodytas sąlygas;
Kaip halogenas tinkamiausi yra chloro, bromo arba fluoro atomai;
Karbalkoksi grupė yra -COO-alkilo grupė, kurioje alkilo liekana atitinka aukščiau nurodytas sąlygas;
Heterociklo žiedas - sistema, kurioje heteroatomai yra N, O arba S.
Tinkamiausios yra piril-, piridil-, pirimidil-, pirazinil-, furil-, piranil-, benzofuranil-, indolil- ir tienil-sistemos.
Efektyviausi šie išradime aprašyti atskiri junginiai:
Γ-Etoksikarboniloksietil 6a, 9oc-difluor-l 1 β -hidroksi-16a, I7a-[(1-metiletiliden) bis (oksi)] -androsta-1,4 -dien -3 -on- 17β -karboksilatas, epimerinis mišinys A+B ir epimeras B.
1'-lzopropoksikarboniloksietil-9a-fluor-l 1β -hidroksi- 16a, 17a- [(1-metiletiliden)bis (oksi)] -androsta-1,4 -dien -3 -on- 17β -karboksilatas, epimeras B.
1‘-Propoksikarboniloksietil-6a,9a-difluor-l ^-hidroksi-l6a,l7a-[(1-metil-etiliden)bis(oksi)] -androsta-1,4 -dien -3 -on- 17β -karboksilatas, epimeras B.
1'-lzopropoksikarboniloksietil-6a,9a-difluor-l ^-hidroksi-l6a,l7a-[(1-metiletiliden)bis (oksi)] -androsta-1,4 -dien -3 -on- 17β -karboksilatas, epimerinis mišinys A+B ir epimeras B.
1'-Acetoksietil-(20R)-9a-fluor-l^-hidroksi-l6a,l7a-propilmetilendioksiandrosta-1,4 -dien -3 -on- 17β -karboksilatas, epimeras B.
1'-Etoksikarboniloksietil-(22R)-9a-fluor-l ^-hidroksi-16a,17a-propilmetilendioksiandrosta -1,4 -dien -3 -on-17β -karboksilatas, epimeras B.
r-lzopropoksikarboniloksietil-(20R)-9a-fluor-lip-hidroksi-16a,17a-propilmetilen-dioksiandrosta-1,4 -dien -3 -on- 17β -karboksilatas, epimeras B. r-Etoksikarboniloksietil-(20R)-6a,9a-difluor-lip-hidroksi-16a,17a-propilmetilendioksian-drosta-1,4-dien-3-on-l7p-karboksilatas, epimerinis mišinys A+B ir epimeras B.
Gavimo būdai
Išradime aprašyti junginiai gaunami oksiduojant junginius X, XI ir XII atitinkamą 17β- karboksi rūgštį:
ch2- or7
CRi R; ch2-or7
(Xi) ch2-or7
x2 (XII) kur ištisinė linija ar brūkšneliai tarp C-1 ir C-2 rodo viengubą ar dvigubą jungtį,
Χ-), Χ2, R-| ir R2 turi aukščiau nurodytas reikšmes, R7 yra vandenilis arba acilo grupė, kurioje 1-10 anglies atomų išsidėstę į tiesią ar šakotą grandinę.
Toliau 17p-karboksi rūgštys esterifikuojamos ir gaunami junginiai Ι-ΙΧ, kur -------Χ-Ι, X2 , R-|, R2 ir R3 turi aukščiau nurodytas reikšmes.
Išradime aprašyta atitinkamų 17β -karboksi rūgščių gavimo iš junginių X, XI ar XII reakcija atliekama atitinkamame deguonį turinčiame angliavandeniliniame tirpiklyje, tokiame kaip žemesnieji alkoholiai. Tinkamiausi yra metanolis ir etanolis, ypatingai pirmasis. Reakcijos terpė silpnai pašarminama, dedant atitinkamą silpną neorganinę bazę, tokią kaip šarminių metalų karbonatai, pav., natrio, ličio ar kalio karbonatas. Tinkamiausias yra pastarasis. Junginių X, XI arba XII konversija į 17β 9 karboksi rūgštį I, II arba III (R3=H) vyksta įprastoje temperatūroje, t.y. 2025° C temperatūroje.
Reakcijai būtinas deguonis, kuris tiekiamas leidžiant orą ar patį deguonį į reakcijos mišinį.
Junginių X, XI ir XII oksidacinė 17β -šoninės grandinės degradacija iki atitinkamų 17β -karboksi rūgščių taip pat gali būti atlikta, naudojant jodo perrūgštį, natrio hipobromatą ar natrio bismutatą. Reakcija atliekama vandens ir deguoninio angliavandenilio tirpiklio, tokio kaip žemesnieji eteriai, mišinyje. Tinkamiausi yra dioksanas ir tetrahidrofuranas, ypatingai pirmasis.
Pradinės 17β -karboksi rūgštys I, II ir III (R3=H) gali būti esterifikuojamos žinomais metodais, gaunant aprašytus išradime ^-esterius. Pav., 17β karboksi rūgštis gali reaguoti su atitinkamu alkoholiu ir karbodiimidu, pav., dicikloheksilkarbodiimidu, atitinkamame tirpiklyje, tokiame kaip dietilo eteris, tetrahidrofuranas, metileno chloridas arba geriausiai piridinas, 25100° C temperatūroje. Lygiai taip pat, 17β -karboksi rūgšties druskos su šarminiais metalais, pav., ličiu, natriu ar kaliu, su ketvirtiniais amonio junginiais, tokiais kaip trietil- ar tributilamino druskos ar tetrabutilamonis, gali reaguoti su atitinkamu alkilinančiu agentu, pav., aciloksialkilhalogenidu ar alkilkarbonatu, pageidautinai poliariniame tirpiklyje, tokiame kaip acetonas, metiletilketonas, dimetilformamidas, dimetilsulfoksidas, metileno chloridas ar chloroformas, 25-100° C temperatūroje. Reakcija taip pat gali būti atlikta, dalyvaujant kraun-eteriui.
Susidarę nevalyti steroido esteriniai dariniai po jų išskyrimo gryninami chromatografiškai, naudojant, pav., LH-tipo Sephadex’ą ir atitinkamus tirpiklius, pav., halogeninius angliavandenilius, eterius ir esterius, tokius kaip etilo acetatas ar acetonitrilas.
Individualūs epimerai, susidarantys acetilinant 16a ,17a -hidroksigrupes ar esterifikuojant 17β -karboksi rūgštis, turi praktiškai identiškas tirpumo charakteristikas. Ryšium su tuo tampa neįmanomas jų atskyrimas ir išskyrimas iš epimerų mišinio, naudojant įprastus stereoizomerų atskyrimo metodus, pav., frakcinę kristalizaciją. Individualiems epimerams gauti aukščiau paminėti stereoizomeriniai mišiniai I, IV ir V buvo chromatografuojami kolonėlėje. Epimerai II, III, VI, VII, VIII ir IX buvo atskirti, panaudojant jų skirtingą judrumą stacionarinėje fazėje. Chromatografijai tinka Sephadex LH tipo kryžmiškai surišti dekstrano geliai, pav., Sephadex LH-20, kombinuojant juos su atitinkamu organiniu tirpikliu - eliuentu. Firmos Pharmacia Fine Chemicals AB, Uppsala, Švedija, pagamintas Sephadex LH-20 yra grūdelių pavidalo hidroksipropilintas dekstrano gelis, kuriame dekstrano grandinės kryžmiškai surištos ir sudaro trimatį polisacharidų tinklą. Halogeninti angliavandeniliai, pav., chloroformas arba heptano- chloroformo- etanolio mišinys (0-50:50-100:10-1), buvo sėkmingai panaudoti kaip eliuentai. Tinkamiausias santykis mišinyje yra 20:20:1.
Kaip pradinės medžiagos išradime aprašytiems junginiams gauti buvo panaudoti junginiai X, XI ir XII. Jie susintetinti junginiams, kurių formulė
CH2OR 7 c=o
--OH -OH (xni) kurioje ištisinė linija ir brūkšneliai tarp C-1 ir C-2 žymi viengubą ar dvigubą jungtį, o Xi, X2 ir R7 turi aukščiau nurodytas reikšmes, reaguojant su aldehidais, kurių formulė
O = C
kurioje R2 turi aukščiau nurodytas reikšmes.
Kaip aldehidas tinkamiausi yra acetaldehidas, propanalis, butanalis, izobutanalis, pentanalis, 3-metilbutanalis, 2,2-dimetilpropanalis, heksanalis, heptanalis, oktanalis, nonanalis ir dodekanalis. Reakcija atliekama, dedant steroidą į aldehido ir rūgštinio katalizatoriaus, (pav., chloro perrūgšties, p-toluensulforūgšties, druskos rūgšties eteryje) tirpalą dioksane arba halogenintuose angliavandeniliuose, geriausiai metileno chloride ar chloroforme.
Junginiai X, XI ir XII taip pat gali būti gaunami peracetalinant atitinkamus 16a, 17a-acetonidus
CH 2OR7
C=0
kur ištisinė linija ir brūkšneliai tarp C-1 ir C-2 žymi viengubą ar dvigubą jungtį, oX,,X2 ir R? turi aukščiau nurodytas reikšmes, aldehidu formulės kurioje R2 turi aukščiau nurodytas reikšmes.
Tinkamiausi yra acetaldehidas, propanalis, butanalis, izobutanalis, pentanalis, 3-metilbutanalis, 2,2-dimetilpropanalis, heksanalis, heptanalis, oktanalis, nonanalis ir dodekanalis. Reakcija atliekama, dedant steroidą į aldehido ir katalizatoriaus - stiprios neorganinės rūgšties, geriausiai chloro perrūgšties ar druskos rūgšties, - tirpalą eteriuose, geriausiai dioksane ar tetrahidrofurane, halogeniniuose angliavandeniliuose, geriausiai metileno chloride ar chloroforme, aromatiniuose angliavandeniliuose, geriausiai toluene, alicikliniuose angliavandeniliuose, geriausiai cikloheksane, arba alifatiniuose angliavandeniliuose, geriausiai heptane arba izooktane. Pastaruoju atveju, išskiriant epimerus III ir XII, išvengiama chromatografijos stadijos.
Farmaciniai preparatai
Išradime aprašytiems junginiams, priklausomai nuo uždegimo vietos, gali būti taikomi skirtingi jų įvedimo būdai, pav., per odą parenteraliai ar inhaliacijos, kai norima įvesti preparatą į kvėpavimo takus. Pagrindinis pasirenkamos ir sudaromos vaistinės formos tikslas yra pasiekti optimalų aktyvaus steroido ingrediento biologinį veikimą. įvedimo per odą forma įgauna pranašumą, kai steroidas yra tirpinamas tirpiklyje su aukštu termodinaminiu aktyvumu. Tai pasiekiama, naudojant tam tikras tirpiklių sistemas, turinčias atitinkamus glikolius, tokius kaip propileno glikolį arba
1,3-butandiolį - vieną arba derinyje su vandeniu.
Steroidą taip pat galima pilnai ar dalinai ištirpinti lipofilinėje fazėje, panaudojant paviršiaus aktyvią medžiagą tirpumo padidinimui. Injekcinės kompozicijos gali būti tepalas, riebalų vandeninės emulsijos, vandens riebalinės emulsijos ar pavilgai. Emulsiniuose tirpaluose sistema, turinti ištirpintą aktyvą komponentą, gali sudaryti tiek dispersinę, tiek vienalytę fazę. Steroidas aukščiau išvardintose kompozicijose taip pat gali egzistuoti ir kaip susmulkinta kieta medžiaga.
Suspausti steroidiniai aerozoliai skirti burnos ar nosies inhaliacijoms. Aerozolinė sistema konstruojama tokiu būdu, kad kiekviena įvedama dozė turėtų 10-1000 ųg, geriausiai 20-250 ųg, aktyvaus steroido. Aktyviausiems steroidams taikoma žemiausia dozių intervalo riba. Susmulkintas steroidas susideda iš dalelių, žymiai smulkesnių nei 5 μιτι, kurios suspenduotos mišinyje su disperguojančių medžiagų, tokių kaip sorbitano trioleatas, oleino rūgštis, lecitinas arba dioktilsulfogintaro rūgšties natrio druska, pagalba.
Pavyzdžiai
Išradimas toliau bus iliustruotas sekančiais pavyzdžiais. Preparatyvinės chromatografijos bandymuose naudotas 2.5 ml/cm2 vai'1 srauto tekėjimo greitis. Molekuliniai svoriai visuose pavyzdžiuose nustatyti naudojant, elektronų smūgio masės spektrometriją, lydymosi temperatūros - Leitz VVetzlar mikroskopą. Visos HPLC (HPLC - aukšto efektyvumo skysčių chromatografija) analizės atliktos Waters Bondapak Ci8 kolonėlėje (vidinis diametras 300x3.9 mm), skysčio judėjimo greitis 1.0 ml/min, judanti fazė etanolis-vanduo, kurių santykis svyruoja tarp 50:50 ir 60:40, jeigu nenurodyta specialiai.
Pavyzdys 1
Šis pavyzdys aprašo (22RS)-, (22R)- ir (22S)- 11β, 16α, 17α, 21tetrahidroksipregna- 1,4- dien- 3, 20- dion- 16a, 17a- acetalių gavimo būdą.
(22RS)-, (22R)- ir (22S)- 16a, 17a-butilidendioksi- 6a, 9a- difluor-11β, 21dihidroksipregna-1,4- dien- 3, 20- diono gavimas.
A. j 1.0 g 6a, 9a- difluor-11 β, 16a, 17a, 21-tetrahidroksipregna - 1,4- dien3, 20- diono suspensiją 500 ml metileno chlorido sudedama 0.32 ml šviežiai perdistiliuoto n-butanalio ir 2 ml 72% chloro perrūgšties. Reakcijos mišinys maišant paliekamas stovėti 24 vai. kambario temperatūroje, tada plaunamas 10% vandeniniu kalio karbonato tirpalu ir vandeniu, džiovinamas virš natrio sulfato ir nugarinamas. Liekana ištirpinama etilo acetate ir nusodinama petrolio eteriu, gaunant 883 mg (22RS)- 16a, 17abutilidendioksi- 6a, 9a- difluor-11β, 21-dihidroksipregna- 1,4- dien- 3, 2015 diono. HPLC analize nustatytas 99% grynumas ir 22S- ir 22R- epimerų santykis 16:84. Molekulinis svoris 466 (apskaičiuotas 466.5).
(22RS) epimerinis mišinys chromatografuotas Sephadex LH-20 kolonėlėje (76x 6.3 cm), naudojant kaip eliuentą heptano-chloroformo-etanolio mišinį, 20:20:1. Frakcijos 12315- 13425 ml (A) ir 13740-15690 ml (B) surenkamos ir nugarinamos, liekanos ištirpinamos metileno chloride ir nusodinamos petrolio eteriu. Iš frakcijos A gauta 62 mg (22S)- ir iš frakcijos B - 687 mg (22R)- 16a, 17a-butilidendioksi-6a, 9a-difluor-l 1 β, 21dihidroksipregna-1,4-dien-3,20-diono. (22S)- epimeras: molekulinis svoris 466 (apsk. 466.5), lyd. t. 196-200 0 C.
(22R)-epimeras: molekulinis svoris 466 (apsk. 466.5), lyd. 1.169-172 0 C.
B. Į 1.0 g 6a,9a-difluor-l^,21-dihidroksi-l6a,l7a-[(1-metiletiliden) bis(oksi)]pregna-1,4-dien-3,20-diono tirpalą 500 ml metileno chlorido sudedama 0.30 ml šviežiai perdistiliuoto n-butanalio ir 2 ml 72% chloro perrūgšties. Reakcijos mišinys maišant paliekamas stovėti 24 vai. 33°C temperatūroje, ekstrahuojamas vandeniniu kalio karbonatu ir vandeniu, džiovinamas virš natrio sulfato ir nugarinamas. Liekana tirpinama metileno chloride ir nusodinama petrolio eteriu, gaunant 848 mg (22RS)-16a,17abutilidendioksi-6a, 9a-difluor-l ^,21-dihidroksipregna-1,4-dien-3,20-diono. HPLC analize nustatytas 93% grynumas ir 22S- 22R- epimerų santykis 12:88.
B’. { 4.0 g 6a,9a-difluor-l^,21-dihidroksi-l6a,l7a-[(metiletiliden)bis (oksi)]pregna-1,4-dien-3,20-diono suspensiją 100 ml heptano sudedama 1.2 ml šviežiai perdistiliuoto n-butanalio ir 3.8 ml 72 % chloro perrūgšties. Reakcijos mišinys paliekamas 5 vai. kambario temperatūroje energingai maišant, ekstrahuojamas vandeniniu kalio karbonato tirpalu ir vandeniu, džiovinamas virš natrio sulfato ir nugarinamas, gaunant 4.0 g (22RS)16a,17a-butilidendioksi-6a, 9oc-difluor-l 1 β,21 -dihidroksipregna-1,4-dien3,20-diono. HPLC analize nustatytas 98.5 % grynumas ir 22S- ir 22Repimerų santykis 3:97. Po dviejų perkristalinimų iš chloroformo-petrolio eterio gauta 3.1 g 22R- epimero, kuris turėjo tik 1.1 % 22S- epimero ir 1.3 % kitų priemaišų.
C. Analogiškai pavyzdyje aprašytai procedūrai, pakeitus 6a,9a-difluor-l^, 16a, 17a, 21-tetrahidroksipregna- 1,4- dien- 3,20-dioną 11β, 16α, 17α, 21tetrahidroksipregna- 1,4- dien- 3,20-dionu, 9a-fluor- ir 6a-fluor -11β, 16α, 17α, 21-tetrahidroksipregna- 1,4- dien- 3,20-dionais ar atitinkamais 16a, 17a- acetonidais, reaguojant jiems su acetaldehidu, propanaliu, butanaliu, izobutanaliu, pentanaliu, 3-metilbutanaliu, 2,2- dimetilpropanaliu, heksanaliu, heptanaliu, oktanaliu, nonanaliu ir dodekanaliu gauti neturintys fluoro ir fluorinti nesimetriniai (22RS)-, (22R)- ir (22S)- 11 β, 16α, 17α, 21-tetrahidroksipregna-1,4- dien- 3,20-dionų 16a, 17a-acetaliai.
Pavyzdys 2
A. Prednacinolon 16a, 17a- acetonidas (250 mg; 0.6mmol) ištirpinamas 75 ml metileno chlorido. Pridedamas n-butanalis (130 mg; 1.8 mmol) ir
70% chloro perrūgšties (0.025 ml). Tirpalas maišomas prie 33°C 15 vai. Geltonas tirpalas plaunamas 2x20 ml 10% kalio karbonatu ir 4x10 ml vandeniu, džiovinamas ir nugarinamas. Išeiga 257 mg (97.7%), grynumas 91,1% (HPLC). Nesureagavusj acetonidą sudaro 7,4 % priemaišų. Epimerų santykis 14.6/85.4.
B. Triamcinolon 16a, 17a- acetonidas (0.5 g; 1.1 mmol) ištirpinamas 150 ml metileno chlorido, pridedamas n-butanalis (260 mg; 3.6 mmol) ir 70% chloro perrūgštis (0.22 ml). Mišinys maišomas 16 vai.prie 33°C. Metileno chlorido sluoksnis nupilamas į dalinamąjį piltuvą. Reakcijos kolba kelis kartus perplaunama 15 ml 10% kalio karbonato ir metileno chloridu. Visas tirpalas plaunamas 2x15 ml 10% kalio karbonatu, 4x15 ml vandens, džiovinamas ir nugarinamas. Išeiga 438 mg (84.9% ), grynumas 80.2% (HPLC). Epimerų santykis 19/81.
C. Flocinolon 16a, 17a- acetonidas (0.5 g; 1.1 mmol) ištirpinamas 150 ml metileno chlorido, pridedamas n-butanalis (260 mg; 3.6 mmol) ir 70% chloro perrūgštis (0.22 ml). Mišinys maišomas prie 33°C 24 vai. Metileno chlorido sluoksnis nupilamas į dalinamąjį piltuvą. Reakcijos kolba kelis kartus perplaunama atitinkamai 15 ml 10% kalio karbonato ir metileno chlorido. Tirpalas plaunamas 2x15 ml 10% kalio karbonato ir 4x15 ml vandens, džiovinamas ir nugarinamas. Išeiga 513 mg (100% ), grynumas 97.4%. Epimerų santykis 8.6/91.4.
Pavyzdys 3
Šis pavyzdys aprašo 11 β-hidroksi-l6α, 17α-[(1-metiletiliden)bis(oksi)] -ir (20RS)-, (20R)- bei (20S)-l Ιβ-hidroksi- 16a, 17a-alkilmetilendioksiandrosta- 1,4- dien- 3 οη-17β- karboksi ir -4-en-3-on- 17β karboksi rūgščių gavimo būdą.
6a, 9a-difluor-l Ιβ-hidroksi -I6a,l7a-[(1-metiletiliden)bis(oksi)]androsta1,4- dien- 3 οη-17β- karboksi rūgštis.
A. Į 1,99 g flocinolon 16a,17a-acetonido tirpalą 120 ml metanolio sudedama 40 ml 20 % vandeninio kalio karbonato. Šis tirpalas maišomas apie 20 vai. kambario temperatūroje, leidžiant per jj oro srovę. Metanolis nugarinamas ir liekana užpilama 200 ml vandens. Tirpalas ekstrahuojamas metileno chloridu. Vandeninė fazė parūgštinama praskiesta druskos rūgštimi. Susidariusios nuosėdos nufiltruojamos ir išdžiovinamos. Gaunama 1.34 g 6a,9a-difluor-l Ιβ-hidroksi -16α,17α-[(1metiletiliden) bis(oksi)] androsta- 1,4- dien- 3- οη-17β- karboksi rūgšties, lyd. t. 264-268°C, molekulinis svoris 438, grynumas 94.0%. Vandeninė fazė ekstrahuojama etilo acetatu. Išdžiovinus ir nugarinus tirpiklį gaunama papildomai 0.26 g rūgšties, kurios grynumas 93.7%.
B. 15.1 g jodo perrūgšties 16.5 ml vandens sudedama į 5.0 g flocinolon 16a,17a-acetonido tirpalą 55 ml dioksano. Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 20 vai., neutralizuojamas sočiu vandeniniu kalio hidrokarbonato tirpalu ir nugarinamas. Liekana ištirpinama 200 ml metileno chlorido ir plaunama 8x100 ml 10% vandeninio kalio karbonato tirpalu. Vandeninė fazė parūgštinama kone. druskos rūgštimi ir ekstrahuojama 6x100 ml etilo acetato. Po džiovinimo tirpiklis nugarinamas, liekana ištirpinama 400 ml etilo acetato ir nusodinama petrolio eteriu. Gaunama 3.96 g 6a, 9a-difluor-l Ιβ-hidroksi -16α,17α-[(1metiletiliden)bis(oksi)]androsta- 1,4- dien- 3 -οη-17β- karboksi rūgšties, grynumas 99.5%.
C. Analogiškai pavyzdyje aprašytai procedūrai, pakeitus flocinolon 16a,17a-acetonidą 11β, 16α, 17α, 21 -tetrahidroksipregna-1,4- dien- 3,20 dionu, 6a-fluor-l 1β, 16α, 17α, 21 -tetrahidroksipregna-1,4-dien-3,20 dionu ir triameinolon 16a,17a-acetonidu, gautos l^-hidroksi-l6a,l7a-[(1metiliden) bis(oksi)]androsta- 1,4- dien -3 -on -17β- karboksi rūgštys.
Pakeičiant 16a,17a-acetonido grupę 16a,17a-acetaliais reaguojant 16ahidroksiprednizolonui, 6a-fluor-16a-hidroksiprednizolonui, triamcinolonui ir flocinolonui su acetaldehidu, propanaliu, butanaliu, izobutanaliu, pentanaliu, 3-metilbutanaliu, 2,2-dimetilpropanaliu, heksanaliu, heptanaliu, oktanaliu, nonanaliu ir dodekanaliu bei atitinkamais jų 21- esteriais, gautos (20RS)-, (20R)- ir (20S)-l 1 β-hidroksi- 16a, 17a-alkilmetilendioksiandrosta1,4- dien- ir 4-en- 3- οη-17β- karboksi rūgštys.
Pavyzdys 4
1'- Etoksikarboniloksietil 6a,9a-difluor-l 1 β-hidroksi-16a, I7a-[(1 -metiletiliden) bis (oksi)] androsta-1,4- dien- 3- οη-17β- karboksilatas.
A. 6a,9a-difluor-l^-hidroksi-l6a,l7a-[(1-metiletiliden)bis(oksi)]androsta1,4- dien- 3- οη-17β- karboksi rūgštis (600 mg) ir kalio hidrokarbonatas (684 mg) ištirpinami 45 ml dimetilformamido, pridedami 2 ml 1- brometiletil karbonato ir reakcijos mišinys paliekamas maišant kambario temperatūroje per naktį. Užpilama 200 ml vandens ir mišinys ekstrahuojamas metileno chloridu. Sujungti ekstraktai plaunami 5 % vandeniniu natrio hidrokarbonato tirpalu ir vandeniu. Liekana gryninama chromatografuojant Sephadex LH-20 kolonėlėje (72x6.3 cm), kaip judančią fazę naudojant chloroformą. Frakcija 1515-2250 ml surenkama ir nugarinama, gaunant 480 mg Γ- etoksikarboniloksietil 6a,9a-difluor-l^hiodroksi -I6a,l7a-[(1-metiletiliden) bis (oksi)] androsta- 1,4- dien- 3- on17β- karboksilato. HPLC nustatytas grynumas 98.1%, epimerų santykis
48/52. Lyd. t.: 218-227°C, [a]25D = +63.2° (c = 0.214, CH2CI2). Molekulinis svoris 554.
Γ- etoksikarboniloksietil 6a,9a-difluor-lip-hidroksi-l6a,l7a-[(1-metiletiliden) bis (oksi)] androsta- 1,4- dien- 3- οη-17β- karboksilatas (480 mg) buvo chromatografuojamas Sephadex LH-20 kolonėlėje (76x6.3 cm), naudojant heptano-chloroformo-etanolio mišinį, 20:20:1. Frakcija 23252715 ml surenkama, nugarinama, liekana ištirpinama metileno chloride ir nusodinama petrolio eteriu, gaunant 200 mg junginio (A), kurio grynumas 97.3% (HPLC analizė). Lyd. t. 246-250 °C, [oc]25D = +100.5° (c = 0.214, CH2CI2). Molekulinis svoris 554.
Iš frakcijos 4140-5100 ml gauta 250 mg junginio (B), kurio grynumas
99.0%. Lyd. t. 250-255 °C, [a]25D = +28.5° (c = 0.246, CH2CI2).
Molekulinis svoris 554. Esterinės grupės metininis signalas junginyje B 0.13 m.d. pasislinkęs į silpnesnio lauko pusę, palyginus su junginiu A, kai visas likęs spektras beveik identiškas. Masės spektrai A ir B junginiui yra identiški, išskyrus masės pikų intensyvumus. Šie spektroskopiniai skirtumai ir panašumai rodo, kad A ir B yra epimerai, susidarantys dėl chiralinio centro esterinėje grupėje.
B. 6a,9a-difluor-l 1 β-hidroksi-l6ot,I7cc-[(1 -metiletiliden)bis(oksi)] androsta1,4- dien- 3- οη-17β- karboksi rūgštis (200 mg) ir 1,5-diazabiciklo [5.4.0]undecenas-5 (140 mg) ištirpinami 25 ml dimetilformamido, tada sudedamas 1- chloretil-etilkarbonatas (100 mg), kalio hidrokarbonatas (70 mg) ir 18- kraun-6-eteris. Reakcijos mišinys maišomas prie 80°C 3 vai., atšaldomas, užpilamas 150 ml vandens, ekstrahuojamas metileno chloridu, džiovinamas ir nugarinamas. Gautas produktas valomas taip pat, kaip ir metode A, gaunant 207 mg 1'- etoksikarboniloksietil- 6a,9a-difluor1 Ιβ-hidroksi -I6a,l7a-[(1-metiletiliden) bis (oksi)] androsta- 1,4- dien- 321 οη-17β- karboksilato. Grynumas (HPLC) 98.4%, epimerų A/B santykis 54/46.
C. 6a,9a-Difluor-l 1 β-hidroksi-l6<x, 17ct-[(1 -metiletiliden)bis (oksi)] androsta1,4- dien- 3- οη-17β- karboksi rūgštis (200 mg) ir 1,5- diazabiciklo [5.4.0] undecenas-5 (140 mg) suspenduojami 25 ml benzeno ir mišinys pašildomas iki užvirimo. Sudedamas 1- brometiletilkarbonato (175 mg) tirpalas 5 ml benzeno ir virinama 2.5 vai. Atšaldžius pridedama 50 ml metileno chlorido ir tirpalas plaunamas vandeniu, džiovinamas ir nugarinamas. Gautas produktas valomas analogiškai metodui A. Gauta 207 mg Γ- etoksikarboniloksietil 6a,9a-difluor-l Ιβ-hidroksi -16α,17α-[(1metiletiliden) bis (oksi)] androsta- 1,4- dien- 3- οη-17β- karboksilato. Grynumas 96.4%, epimerų A/B santykis 44/56.
D. J 6a, 9a-difluor-lΙβ-hidroksi -I6a,l7a-[(1-metiletiliden) bis (oksi)] androsta- 1,4- dien- 3- οη-17β- karboksi rūgšties (100 mg) tirpalą 25 ml acetono sudedama 175 mg α-bromdietilkarbonato ir 45 mg bevandenio kalio karbonato. Mišinys virinamas 6 vai. Atšaldytas reakcijos mišinys išpilamas į 150 ml vandens ir ekstrahuojamas metileno chloridu. Ekstraktas plaunamas vandeniu, džiovinamas virš natrio sulfato ir nugarinamas. Gauta 65 mg kieto 1'- etoksikarboniloksietil 6a,9a-difluor1 Ιβ-hidroksi -I6a,l7a-[(1-metiletiliden) bis (oksi)] androsta- 1,4- dien- 3οη-17β- karboksilato. Grynumas 97.6%, epimerų A/B santykis 49/51.
E. 6a,9a-difluor-l ^-hidroksi-l6a,l7a-[(1-metiletiliden)bis (oksi)] androsta1,4- dien- 3-on-^-karboksi rūgšties (500 mg) ir tetrabutilamonio hidrosulfatas (577 mg) sudedami j 3 ml 1 M natrio hidroksido. Pridedamas 435 mg 1-brometil-etilkarbonato tirpalas 50 ml metileno chlorido ir maišant mišinys virinamas per naktį. Atskiriami 2 sluoksniai. Organinis sluoksnis plaunamas 2x10 ml vandens, džiovinamas ir nugarinamas. Nevalytas produktas gryninamas chromatografiškai Sephadex LH-20 kolonėlėje (72x6.3 cm), eliuentas - chloroformas. Frakcija 1545-1950 ml surenkama ir nugarinama, liekana nusodinama petrolio eteriu iš metileno chlorido. Gauta 341 mg Γ- etoksikarboniloksietil- 6a, 9a-difluor-l 1 βhidroksi -I6a,l7a-[(1-metiletiliden) bis (oksi)j androsta- 1,4- dien- 3- on17β- karboksilato. Grynumas 99.2%, epimerų A/B santykis 56/44.
F. 6a, 9a-Difluor-l^-hidroksi-l6a,l7a-[(1-metiletiliden)bis(oksi)j androsta1,4- dien- 3- οη-17β- karboksi rūgštis (200 mg) ir trikaprilmetilamonio chloridas (200 mg) sudedami į 5 ml sotaus vandeninio natrio hidrokarbonato tirpalą. Pridedamas 100 mg 1-brometilkarbonato tirpalas ml metileno chlorido ir mišinys maišomas prie 45°C 20 vai., praskiedžiamas 10 ml metileno chlorido. Analogiškai metodui E gauta 254 mg 1'-etoksikarbonil-oksietil 6a, 9a-difluor-l^-hidroksi -I6a,l7a-[(1-metiletiliden) bis (oksi)] androsta- 1,4- dien- 3- οη-17β- karboksilato. Grynumas 97.4%, epimerų A/B santykis 60/40.
G. 6a,9a-difluor-l^-hidroksi-l6a,l7a-[(1-metiletiliden)bis(oksi)j androsta1,4- dien- 3- οη-17β- karboksi rūgštis (200 mg), 1-brometil-etilkarbonatas (135 mg) ir trietilaminas (275 mg) ištirpinami 20 ml dimetilformamido.
Mišinys maišomas 80°C temperatūroje 3 vai., praskiedžiamas 200 ml metileno chlorido, plaunamas vandeniu, džiovinamas ir nugarinamas. Produktas valomas analogiškai metodui A. Gauta 69 mg Γ- etoksikarboniloksietil 6a, 9a-difluor-l^-hidroksi -I6a,l7a-[(1-metiletiliden) bis (oksi)] androsta- 1,4- dien- 3- οη-17β- karboksilato. Grynumas 97.8%, epimerų A/B santykis 48/52.
Pavyzdys 5
1'-Acetoksietil-6a, 9ot-difluor-l 1 β-hidroksi -16a,I7a-[(1 -metiletiliden) bis (oksi)] androsta-1,4- dien- 3- οη-17β- karboksilatas.
6a, 9a-difluor-l^-hdroksi -16a, 17a-[(1 -metiletiliden) bis (oksi)] androsta1,4- dien- 3- οη-17β- karboksi rūgštis (500 mg) ir kalio hidrokarbonatas (575 mg) ištirpinami 40 ml dimetilformamido, pridedama 1 ml 1chloretilacetato ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 40 vai. Reakcijos mišinys išpilamas į 50 ml vandens ir ekstrahuojamas metileno chloridu. Ekstraktas plaunamas vandeniniu natrio hidrokarbonatu ir vandeniu, džiovinamas ir nugarinamas. Liekana chromatografuojama Sephadex LH-20 kolonėlėje (72x6.3 cm), eliuentas - chloroformas. Frakcijos 1755-2025 ir 2026-2325 ml surenkamos ir nugarinamos.
Kietas produktas, gautas iš frakcijos 1755-2025 ml toliau gryninamas chromatografuojant Sephadex LH-20 kolonėlėje (76x6.3 cm), naudojant kaip judrią fazę heptano-chloroformo-etanolio (20:20:1) mišinį. Frakcija 2505-2880 ml surenkama ir nugarinama. Liekana tirpinama metileno chloride ir nusodinama petrolio eteriu. Gauta 167 mg kieto produkto (A). Grynumas 99.1%. Lyd. t. 238-259°C. [a]25D = +94° (c = 0.192, CH2CI2). Molekulinis svoris 254.
Kietas produktas iš frakcijos 2026-2325 ml toliau gryninamas chromatografuojant aukščiau aprašytu būdu. Frakcija 5100-5670 ml surenkama ir nugarinama. Liekana tirpinama metileno chloride ir nusodinama petrolio eteriu. Gauta 165 mg kieto produkto (B). Grynumas
99.4%. Lyd. t. 261-265°C. [cx]25D = +34° (c=0.262, CH2CI2). Molekulinis svoris 524.
A ir B junginių 1H-BMR spektrai beveik identiški, išskyrus esterinės grupės metininio protono kvartetą, kuris junginyje B per 0.16 m.d. pasislinkęs į silpnojo lauko pusę, palyginus su junginiu A. Masės spektruose junginių A ir B fragmentacijos keliai identiški, išskyrus masės pikų intensyvumus. Spektroskopiniai junginių A ir B parametrai rodo, kad jie yra epimerai, susidarantys dėl chiralinio centro esterinėje grupėje.
Pavyzdys 6-88. Junginiai, pateikti lentelėse 1-3, gauti, išskirti ir išgryninti būdais, aprašytais pavyzdžiuose 4 ir 5.
CO CO r x o o \/
M
CO k_
Φ
Ę
o.
XI m
CO m
T X o o \/
w
CO
k.
Φ ε
o.
LU <
co to X X O U \/
C\l
X
O
Sulaikymo tūris (ml) | o O) co LO CO co | ^LO N- CM 1 O) CO | O co LO CM 1 LO CM CO CM | ir- LO LO LO CO 1 m to co | LO LO co CM 1 o o CM | LO co CM CO 1 LO cn co CM | Υ- ΙΟ O LO CM 1 o O) CM | o cn cn co 1 LO CM LO CO | ||
o | o | M- | co | CO | to | to | ||||
LO | LO | C*) | co | co | co | co | co | |||
co | LO | ii) | LO | LO | LO | LO | LO | LO | ||
3 | ||||||||||
C | ||||||||||
w | ||||||||||
o | ||||||||||
> ω | r- | co | to | to | CD | to | co | |||
O | o | co | co | to | tri | |||||
o | W | in | 10 | co | co | co | co | co | to | |
a | m | L0 | LO | LO | LO | LO | LO | LO | ||
Z | 05 | |||||||||
o | o | O CM | o | o | o | o | o | |||
Q | CM | o | O) | O) | o | co | LO | r*. | o | |
LO | r- | co | 1^ | co | LO | |||||
c\j_^ | II | CM X | + | + | + | + | + | + | + | + |
Jį | o | |||||||||
o | o | |||||||||
o | -3^ | h- | r- | |||||||
co | co | ω | ω | |||||||
p | 'x~— | • | ||||||||
CM | T“ | cn | co | OJ | co | |||||
^r | C\l | co | CD | to | ||||||
rr | CM | CM | CM | CM | CM | CM | ||||
ω | ||||||||||
co | ||||||||||
Φ | < | ω | < | X | < | X | < | X | ||
E | ||||||||||
CL | ||||||||||
UJ | ||||||||||
ω | co | |||||||||
co | CO | co | co | co | co | CO | co | |||
X | X | X | X | X | T | X | X | |||
to | o | o | o | o | o | o | u | o | ||
X | o | o | ||||||||
X | ||||||||||
LO | X | X | X | X | X | X | X | X | ||
X | ||||||||||
CM | CM | |||||||||
>> | >. | ‘ co | co | Τχ | “>, | co | co | |||
X | X | |||||||||
c | c | O X | o X | c | c: | X | X | |||
Q2 | Φ | Φ | Φ | φ M— | o | o | ||||
u | u | |||||||||
CM | X | X | X | X | X | X | X | LL | ||
X | ||||||||||
X | X | X | X | X | X | X | X | |||
X | ||||||||||
N > CL | ž | co | r- | co | σ> | o | - | CM | co |
Lentelė (tęsinys)
Sulaikymo tūris (ml) | 2325-2625 1) | 4350-4875 1) | 1965-2220 | CO o co CM in co CM | 525-630 2) | 1530-1770 1) | 2295-2850 1) | CM O CD CO 1 o CD m | 395-430 3) | CM m CD ’tf- 1 o 5 | CM O O CD 1 O CD CD | 1365-1560 5) | CM tn N «ęf 1 O o M | CM O 00 r^ 1 LO CM CD | 1785-2085 1) | 3150-3600 1) | 1725-1980 1) | 3120-3480 1) | ||
CD | CD | CO | N“ | O | O | o | O | co | 00 | 00 | CO | 00 | CD | CO | O | O | ||||
CO | cn | cn | co | co | in | m | d- | CD | CD | CD | CD | CD | O) | CD | T“ | T— | ||||
m | LO | tn | m | m | in | m | m | LT) | LX) | Lf) | lf) | U) | LD | U) | lf) | CD | CD | |||
ω | c | |||||||||||||||||||
o | ||||||||||||||||||||
> w | to | co | CD | h- | to | to | co | co | co | CD | CO | to | CD | h- | ||||||
-iii | co | CD | CO | Tj- | o | o | o | o | 00 | 00 | co | 00 | 00 | CD | co | ό | o | |||
ω | co | cn | co | co | CO | LO | LO | to | CD | co | CD | CD | 05 | CD | V“ | |||||
Q_ CŪ | m | in | LO | LD | in | m | in | LD | U) | m | Lf) | lf) | lf) | U) | U) | m | CD | CD | ||
o | o | o | O | n | o σ> | o | o CM | o | o CD | o | o | o | o | o | o | o | O | |||
Q m | CD | co | cn | o | ω | T- | cu | O) | U) | 7— | U) | o | 05 | o | ||||||
o II | o CM X | CD 4- | + | CD -l· | CD 4- | CO 4- | + | m 4- | + | CO 4- | + | CM + | lf) 4- | O) 4- | CO 4- | 05 + | σ) 4- | 00 4- | co 4- | |
£ | O | |||||||||||||||||||
o | h- | CM | r- | co | tn | CM | co | O | co | m | 00 | r- | o | |||||||
co | co | co | o | tn | co | M | co | co | co | CM | CM | M | CM | CD | CM | Ύ | ||||
Tj- | CT> | ό | M- | co | ό | o | m | m | r- | m | o | CM | CO | CO | Γ-. | r- | ||||
O o | CM | tn | CO | CO | Λ | LO | co | co | CM | CM | CM | o | -J— | Tfr | CM | 00 | t— | O | ||
jj | CM | CM | T“ | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | T” | CM | CM | ||||
w | ||||||||||||||||||||
(0 | m | |||||||||||||||||||
CD | < | m | 1 | < | co | < | m | < | m | < | m | + | < | m | < | co | < | co | ||
E | < | |||||||||||||||||||
CL | ||||||||||||||||||||
LLI | ||||||||||||||||||||
CM | CM | |||||||||||||||||||
CM | CM | CO | To | |||||||||||||||||
co | CO | CM | CM | co r | CO T | JAI | CM | CM | To χ | CO χ | X o | X o | ||||||||
>1 c | “>5 c | co T | co X o | To X o | O) X o | co X U | co X O | CO X o | o JAI CM | O JN CM | CO T. O | σι X O | o X o | o CM X | o CM X | CM X O | CM X o | |||
M— | o | O | o o | X | T | o | o | X | X | X | X | I | O | u | T | X | ||||
o | Cl | o | u | o | O | C) | o | o | ||||||||||||
CO | O | o | o | o | o | o | O | o | O | o | CM X | CM X | ||||||||
cc | o | o | o | o | ||||||||||||||||
o | o | |||||||||||||||||||
CD | ||||||||||||||||||||
cc | ||||||||||||||||||||
co | ||||||||||||||||||||
T | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | |||
m | υ | |||||||||||||||||||
cc | ||||||||||||||||||||
co | co | CO | co | co | co | co | co | co | co | co | co | co | co | co | co | co | co | |||
cc | X | X | T | X | T | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | ||
o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | u | o | o | o | |||
CM | LL | LL | LL | X | X | LL | LL | LL | LL | U- | LL | LL | LL | LL | LL | LL | LL | U- | ||
X | ||||||||||||||||||||
Ll | LL | LL | LL | LL | X | X | LL | LL· | U- | LL | LL | LL | LL | LL | LL | LL | LL | |||
v— | ||||||||||||||||||||
X | ||||||||||||||||||||
N | m | CD | r- | 00 | 05 | co | CM | co | m | CO | r- | 00 | 05 | O | T“ | |||||
> CL | z | v— | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | C) | co |
Lentelė (tęsinys)
o | LO | T- | T“ | ||||||
o | CO | CM | m | o | o | CM | |||
o | CM | O | O | cn | co | LO | O | ||
σ> | y— | o | cn | T— | N- | co | |||
t— | CO | co | T“ | CM | CO | M* | |||
o | ό | cn | ό | LO | to | o | LO | ||
E | CD | IO | LO | O | M* | r-' | O | ||
CM | CM | CO | CO | CO | CM | M- | |||
>% | r- | »“ | CO | ||||||
rt | |||||||||
Z3 | |||||||||
cn | |||||||||
CM | CM | CM | CO | co | co | CO | |||
CO | CO | CO | CD | CD | Oi | CD | |||
-t—J | in | m | m | m | ID | m | in | ||
D | |||||||||
C | |||||||||
w | |||||||||
U- | |||||||||
O > | CO | CD | co | r- | r- | r- | CO | ||
w | CM | CM | CM | co | CO | CO | co | ||
2c: | cn | cn | 00 | cn | cn | cn | CD | ||
o | co a | LO | LO | LO | LO | LO | LO | IO | |
ro | |||||||||
o | o | o | o | o | o | ||||
Q lo CM | CM | LO | o | CO | co | ||||
O II | o CM X | 9+ | V“ + | CM + | cd + | 0) + | CM + | ||
£ | O | ||||||||
o | CO | cd | CM | CO | <0 | CO | |||
o | r- | r- | O) | co | LO | CM | |||
ό | ό | CO | 00 | CO | 1 | ||||
Ό | h- | r- | CD | o | CM | ||||
2r | t— | CM | CM | CM | |||||
w | |||||||||
rt | m | co | |||||||
ω | + | < | ca | + | < | CO | 1 | ||
E | < | < | |||||||
CL | |||||||||
LLI | |||||||||
co | co | CO | |||||||
CO | co | cn | co | co | co | co | |||
CO X | cn X | cn X | X o | X o | X o | X o | |||
o | O | O | o | o | o | ||||
o | o | O | CM X | CM X | CM X | o | |||
CO | o | o | O | o | o | o | o | ||
CC | o | o | o | ||||||
CD | |||||||||
X | |||||||||
cn | |||||||||
io cc | I | X | X | X | X | X | CH | ||
co | co | CO | co | CO | co | CO | |||
X | X | X | X | X | X | X | |||
cc | u | o | o | o | o | o | o | ||
CM | X | X | LL | X | X | X | X | ||
X | |||||||||
LL | X | X | LL | LL | X | X | |||
X | |||||||||
N | CM | CO | ’fr | LO | CO | r- | 00 | ||
> Q_ | z | CO | co | co | CO | CO | co | co |
o
o | CM | |||
CM | O | |||
O | CM | |||
CM | cn | |||
cn | 75 | |||
O C | c ca 4-» | |||
ca | Φ | |||
φ | 1 cn | |||
1 cn ca c | ca c ca 4—» | |||
ca | CL | |||
-g_ ω | Φ JZ | |||
JZ | cn | ώ | ||
1 ω ca | ca E | « ca | cn ca | cū E |
E | o | E | E | Ι- Ο |
V- | M— | L_ | •4— | |
o | O | O | o | O |
o | o | o | o | o |
o | χ: | o | o | .c |
JZ | o | χ: | χ: | o |
o | cn | o | o | t ω |
ω | ca •i-· | ω | cn | ca 4-» |
ca | c | ca | ca | C |
4-* C | φ | 4—' C | 4—* C | Φ |
Φ | D | Φ | Φ | D |
3 | 75 | 3 | 3 | 75 |
75 | 75 | 75 | ||
E | E | |||
E | o | E | E | o |
o | LD | o | o | CD |
cn | CM | LO | CD | CD |
CD X | X m | CM X | CD X | X ID |
CD | r< | LO | CM | T“ |
H- | CD | CD | b- | b- |
•Φ | -Φ | -Φ | Φ | Φ |
-Φ | -Φ | •Φ | Φ | Φ |
c | c | c | c | c |
o | o | o | o | o |
o | o | o | o | o |
dc: | dc: | |||
o | o | O | o | o |
CM | CM | CM | CM | CM |
i | X | X | X | X |
_J | _l | _J | _l | _J |
X | X | X | X | X |
Φ | Φ | Φ | Φ | Φ |
T3 | Ό | T3 | TS | X3 |
ca | ca | ca | ca | ca |
ΧΣ | χ: | χ: | χ: | χ: |
CL | a. | CL | CL | CL |
Φ | φ | Φ | Φ | Φ |
ω | ω | ω | ω | ω |
t— | CM | co | LO |
C\J
OC X
7H o
CC T
7H o
ω /\
Sulaikymo tūris | E. | m CD CD 1 o O) CM T— | O CO CM t o | O Lf) CM | o o 00 Lf) 00 | Υ- ΙΟ cn co 1 o o CM | CM O O M“ 0 CM CO | CM LD CO CM LD CM CM | LD LD 1 O | ’Ίο r- CM o CM co | |
4—! | CM | 00 | O | co | CD | CD | CM | O | 00 | ||
to | CO | O | co | CO | ’d | CO | tn | CD | |||
ZJ | LO | id | m | LD | LD | LD | LD | LD | |||
6 | |||||||||||
> | |||||||||||
w | |||||||||||
o | CO | CO | CD | r- | L- | r- | co | CD | CD | ||
CL | CM | 00 | O | CO | co | CD | CM | O | 00 | ||
CO | O | 00 | co | M- | CO | LD | CD | ||||
LO | li) | Li) | Li) | ii) | LD | Li) | LD | ||||
O | CM_CJ | o | o | o | o | o | o | n | |||
LO | C | o | co | O) | rt | o | CO | ||||
CM | II | CM | r- | h- | co | r*. | co | CD | |||
a | o X | + | + | + | + | + | + | + | |||
~ O | |||||||||||
t) | CD | ||||||||||
O | CM | co | CD | 00 | LD | O | |||||
Cp | r- | CJ) | LD | LD | Γγ | CD | co | ||||
4—* | D) | t co co | CM | 1 | LD | CO | CO | Γ) | |||
*0 | CO | O) | LD | LD | CO | CO | CD | ||||
T“ | CM | T— | |||||||||
ω | |||||||||||
cū | |||||||||||
ω | co | m | |||||||||
E | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | • | + | + | + | ||
o. | < | < | < | ||||||||
LU | |||||||||||
co | |||||||||||
J? | co | JO | X | CO | CO | co | CO | ||||
CO | O | X | X | X | |||||||
ir | CO | co | co | CO | CO | X | o | (> | u | ||
X | X | X | X | CM Έ | o | CM | CM | CM | |||
C) | o | o | C) | X | X | X | |||||
CC | o | o | o | o o | o o | o o | o o | u o | |||
co | co | co | |||||||||
X | T | X | X | X | X | X | X | X | X | ||
o | o | o | |||||||||
co | co | CO | CO | CO | co | co | co | ||||
X | X | X | X | X | X | X | X | ||||
CM | o | ϋ | u | o | u | o | o | o | |||
CC | i' | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | ||
o | CM | 'cm | CM | CM | CM | CM | CM | CM | |||
X | X | X | X | X | X | X | X | ||||
n | o | ω | ¢) | C) | C) | o | o | ||||
CM X | X | X | X | X | X | X | X | X | LL | ||
>F | X | X | X | u. | X | X | X | LL | LL | ||
N | CD | O | CM | co | LD | CD | h- | ||||
> CL | z | CO | M- | Tj- |
1) Sephadex LH-20 kolonėlė (72x6.3 cm), eliuentas - chloroformas.
2) Sephadex LH-20 kolonėlė (83x2.5 cm), eliuentas - chloroformas.
CL CC \/
O
CC CC \/
CC CC \/ o
to /\
o | co | r— | T“ | T— | v— | |||||||
E | ^2 | Lf) | o | o | o | lf) | O | CM | CM | o | LO | |
į- | σ> | CD | o | r- | CM | O | Lf) | o | CM | |||
0) | Lf) | co | r- | CJJ | t— | CM | ||||||
cū | Ί— | ·»— | CM | CM | CM | co | M- | CM | CO | |||
O | lf) | 0 | Lf) | Lf) | ό | 0 | 0 | <0 | Č> | |||
D | o | LO | o | Lf) | O | o | CO | CO | O | LO | ||
U) | CD | CJ | 0) | T— | O) | co | CD | co | ||||
*” | CM | T“ | co | CM | CM | |||||||
CM | CM | co | CO | o | o | o | CJ | CO | co | |||
ω | O | O | CM | CM | CM | CM | M- | ’φ | ||||
co | lf) | Lf) | Lf) | U) | Lf) | Lf) | Lf) | Lf) | lf) | Lf) | ||
o | Z) | |||||||||||
> | c | |||||||||||
w | ||||||||||||
W | CD | CO | CD | ω | CD | CO | r- | |||||
O. | CM | CM | CO | co | O | O | O | o | 00 | CO | ||
CO | CJ | CJ | M* | CM | CM | CM | CM | |||||
Lf) | ID | Lf J | Lf) | m | Lf) | U) | in | lf) | tn | |||
Q | CM_CM | o | o | Γ) | o | o | O | O | O | o_ | O | |
lf) | C | o | h- | r- | O) | co | Lf) | CD | •ęj- | |||
CM | II cm o I U | 9+ | +8 | CD + | 9+ | + 1C | +3 | + 1C | •M· + | + 11 | 4- | |
U | r- | o /—> | r-' | O) | K“ | CO | CO | CJJ | Lf) | CM | ||
O) | CM | co | Lf) | co | co | CU | T— | CO | 1— | |||
CM | 196-1 | T— | Lf) | CD | CM | ώ | CO | ό | ||||
O) | co | Lf) | CM | CO | h- | T“ | C0 | T— | ||||
2? | Ί— | CM | CM | CM | CM | CM | CM | |||||
<0 | ||||||||||||
<D | ||||||||||||
E | <0 | 1 | 1 | < | m | < | CQ | < | m | |||
O- | ||||||||||||
LLI | ||||||||||||
CD | CO | co | co | co | ||||||||
CC | co | co | co | co | CO | CO | co | C0 | co | CO | ||
% | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | ||
U | o | o | u | o | o | o | o | o | o | |||
CC | O | o | o | o | ||||||||
m CC | r | r | X | X | X | X | X | X | X | X | ||
CM | CM | |||||||||||
ęf | co | co | co | CO | CO χ | C0 X | ||||||
CC | T | X | X | X | X | X | X | X | o | o | ||
o | o | o | u | |||||||||
X | X | |||||||||||
o | o | |||||||||||
co | co | co | co | co | ||||||||
X | X | X | X | X | ||||||||
o | u | o | o | o | ||||||||
CM CC | X | X | X | CM | X | X | JAI | CM | CM | CM | ||
o | CM | CM | CM | CM | CM | |||||||
X | X | X | X | X | ||||||||
o | C) | o | Cl | (i | ||||||||
co | co | co | ||||||||||
X | X | X | ||||||||||
CO | o | o | o | |||||||||
Ύ“~ | τ' | X | CM | X | JAI | CM | X | X | X | X | ||
u | CM | CM | CM | |||||||||
X | X | X | ||||||||||
t; | o | o | ||||||||||
CM X | T | X | X | X | X | X | X | HH | X | |||
T~ X | r | X | LL | Ll | LL | ll | Ll | ll | IL | LL | ||
N | 00 | σ> | O | CM | CO | Tt | lf) | CD | r- | |||
> CL | z | Lf) | Lf) | Lf) | lf) | Lf) | lf) | lf) | lf) |
Lentelė (tęsinys)
Sulaikymo | jE 'k_ o +-> | τ- Ο O ’fr CM 1 o o CM | T“ lf) 1^ O co 1 o co r- CM | LO CO co 1 o o Lf) | LO 00 >- 1 o CM CO T“ | st LO O) CM 1 o LO CM | Ό O O) CM 1 to M- CM | M- O r^ co i LO CM CO | τ- Ο LO LO CM 1 LO CO CM CM | CM O r- co 1 o o co | CM O CO rt 1 o o rt | CM LO h- rt 1 LO O rt | CM O N CO 1 LO co LO | CM O O Μ- ι LO CO | CM LO CO LO 1 LO CO rt | CM LO CM rt 1 LO LO CO | CM LO CO CO 1 LO CO LO | CM O h- LO LO co rt | LO o co 1 to LO CM | |
CM | CM | co | co | M | rt | CO | CM | CM | O | O | 00 | 00 | rt | rt | CO | co | ||||
to | w | co | co | M- | co | co | in | co | co | co | to | m | r- | r-- | tn | cn | b- | N | ||
D | LO | Ii) | LO | Ii) | LO | LO | LO | Lf) | LO | LO | LO | LO | LO | LO | LO | LO | LO | LO | ||
C | ||||||||||||||||||||
o | ||||||||||||||||||||
> | ||||||||||||||||||||
to | ||||||||||||||||||||
O | AT | r- | r- | r- | r- | CO | co | CO | CO | l·- | r- | r- | r^- | h- | ||||||
O. | CM | CM | co | co | 00 | CM | CM | O | ei | oo | CO | rt | co | CO | ||||||
03 | 00 | CO | M“ | co | co | LO | co | CO | CO | LO | m | N | r- | tn | cn | 1^ | ||||
LO | U) | LO | U) | U) | IX) | LX) | IX) | IX) | LO | LO | LO | LO | LO | LO | LO | LO | LO | |||
Q | CM_CM | o | o | o | o | o | o | o | o | o CM | o | o | O | O | o | o | n | o | O | |
Lf) | c | u | m | m | m | co | CM | O) | o | co | co | CM | σ> | |||||||
CM | II | CM | l·- | N | H- | co | co | h- | σ | co | co | 03 | CM | co | co | |||||
O r “ o | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | ||
o | o | CM | CM | LO | co | O) | CM | co | rt | h- | co | LO | 0) | |||||||
<3· | op | co | Γγ | co | T- | CM | LO | 03 | cn | LO | co | CM | r- | r- | ||||||
LO | r- | O | o | y— | co | co co | CO | co | CO | CM | yL | ,2. | CM | co | rt | |||||
CO | lf) | O- | co | r- | CO | o | CO | LO | o | T— | LO | co | CM | t— | co | r- | ||||
r? | CM | V“ | T“ | CM | T“ | CM | CM | CM | ||||||||||||
1 0) E | to 03 | < | m | < | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | m + | m + | < | co | < | m | < | m | < | m | |
Q_ | < | < | ||||||||||||||||||
LU | ||||||||||||||||||||
CO | co | co | CO | CO | CM | CO | CO | co | co | CO | CO | JN | CM | co | CO | |||||
CO x | co | CO | co X | co i | co X | co X | X o | CO X | X o | X o | X o | X o | co X | co X | CO X O | CO X O | co X | co T | ||
X o | X o | o | o | o | o | CM X | o | CM X | CM X | CM X | CM X | o | o | o | o | |||||
CE | o | o | o | o | o | o | u | o | o | o | o | o | O O | o o | o | o | ||||
o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | |||||||
io DC | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | ||
^r | >> | >, | co | co | co | co | co | co | co | CO | co | CO | ||||||||
cc | c | c | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | ||
Φ | Φ M— | o | O | U | O | u | o | u | o | u | o | |||||||||
co | CO | co | co | co | co | co | CO | CO | co | co | co | co | ||||||||
X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | ||||||||
o | <5 | t) | o | t) | C) | o | o | o | o | o | o | o | ||||||||
CM | CM | CM | X | CM | X | CM | CM | CM | X | CM | CM | CM | X | CM | CM | CM | CM | |||
CE | ’CM | CM | 'cm | 'cm | CM | 'cm | 'cm | CM | CM | 'cm | CM | ‘cm | CM | |||||||
X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | ||||||||
o | C) | C) | o | o | C) | o | C) | o | o | o | o | o | ||||||||
co | co | co | CO | co | ||||||||||||||||
X | X | X | X | X | ||||||||||||||||
o | o | o | o | o | ||||||||||||||||
cF | X | ψ | _CM | X | _CM | X | X | X | __CM | X | X | X | JAI | JAI | X | X | X | X | ||
CM | CM | CM | CM | CM | ||||||||||||||||
T | X | X | X | X | ||||||||||||||||
o | o | o | o | u | ||||||||||||||||
CM X | X | X | X | X | X | X | LL | LL | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | ||
>r | X | x | X | X | LL | LL | LL | LL | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | ||
N | 00 | O) | o | C\l | co | M“ | LO | cn | h- | cn | cn | o | CM | co | in | |||||
> CL | z | lf) | Lf) | co | co | co | co | co | co | CO | co | co | co | r* | r-. | r- |
Lentelė (tęsinys)
Sulaikymo | g ω o | CM O CO ^· 1 o 00 00 | CM o OO co 1 o *fr io | CM LO LO ’t 1 LO 00 co | CM LO σ> co 1 LO CO LO | LO O 00 00 1 o o co | LO LO O) CO 1 LO co co | \o LO -Μ- ι O CM l·- co | LO O CO 1 o CD CM | LO LO CD CO 1 co | O O cd co 1 o O) CM | LO LO CO CM 0 σ> CM | O O CD CO 1 o co CD co | CM O 1 LO 00 CO | |
M | d- | 00 | 00 | co | 00 | co | CM | CM | CM | CM | |||||
w | <0 c | co | co | co | co | co | CD | CD | «J | CO | 00 | 00 | CO | CO | |
k— O > w | LO | LO | LO | LO | LO | LO | LO | Li) | LO | LO | LO | LO | LO | ||
o | Jsi ω | r-· | r- | r- | co | CD | CO | co | CD | CD | CD | CD | CD | ||
2 | CL | co | ori | ori | 00 | ori | CM | CM | CM | CM | |||||
Π3 | co | CO | co | co | co | co | co | co | co | CO | 00 | 00 | CO | ||
lo | LO | LO | LO | LO | LO | LO | LO | LO | LO | LO | LO | LO | |||
d | CM _CM | o | O | o LO | o | n | n | o | O LO | o | O | O | o | ||
LO | C | o | io | CO | LO | CO | 00 | CM | r- | CD | r- | ||||
CM | II CM o X U | <35 + | + | + | OO + | σ> + | CM + | co + | + | CO + | CD + | σ> + | co + | ||
CM | CM | o | O | co | LO | O | r- | CM | |||||||
C | o | CM | co 1 | CO | LO ώ | h- 1 | CD 1 | O) 1 | CM I | 1 | CM | co 1 | CO 1 | ||
Q~ | Γ) | h- | <35 | N- | 00 | co | r- | y— | 00 CD | CM | LO | 1 | |||
_l | CM | CM | CM | CO | 00 | N- | Ί— | y— | CO | CM | |||||
CM | CM | CM | CM | r— | T— | T— | CM | CM | CM | CM | |||||
1 Φ | w cū | m | CD | ||||||||||||
E | < | CD | < | CD | < | CD | + | < | m | + | < | CD | 1 | ||
CL | 1_ | < | < | ||||||||||||
LU | |||||||||||||||
co | 00 | OO | CO | co | 00 | CO | co | CO | JAI | JAI | JAI | CO | |||
<D | X | X | T | T | T | X | X | X | X | C*) | CO | C*) | X | ||
CE | o | c? | o | o | o | o | o | o | o | T | ΣΕ | LL | o | ||
CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | o | o | o | CM | |||
X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | ||||||
CE | o | u | O | o | o | o | o | o | u | o o | o o | o o | o | ||
o | o | ϋ | o | o | o | o | ϋ | o | u | ||||||
io □c | co | ||||||||||||||
X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X O | |||
Tj- | co | OO | OO | OO | co | co | co | co | 00 | co | co | co | CO | ||
CC | T | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | ||
o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | u | |||
OO | co | co | co | co | co | co | |||||||||
co | co | X | X | X | X | X | X | X | |||||||
’cd | ”co | C 3 | o | o | u | o | u | o | |||||||
CM CE | X | X | X | X | X | X | JAI | CM | JAI | JAI | JAI | JAI | CM | ||
o | o | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | |||||||
o | o | X | X | X | X | X | X | X | |||||||
o | (3 | C3 | C3 | (3 | O | C3 | |||||||||
co | co | ||||||||||||||
OO | CO | X | X | ||||||||||||
m | co | o | o | ||||||||||||
ce | X | X | X | X | CM | CM | X | X | X | X | X | X | X | ||
o | o | CM | CM | ||||||||||||
o | o | X d | X o | ||||||||||||
CM X | X | X | X | X | LL | X | X | X | X | X | X | X | X | ||
x | LL | LL | LL | U_ | LL | X | X | X | X | X | X | X | X | ||
N | CO | r*. | 00 | O | O | CM | OO | M- | LO | CD | >- | 00 | |||
> CL | ž | r- | r- | r- | N· | 00 | 00 | 00 | co | 00 | 00 | 00 | co | co |
o CM | CM | |||
O | O CM | |||
CM, | ||||
ω | ||||
ω | ||||
o | O c | |||
c | CŪ | |||
CC | 4—· | |||
4—i ω | Φ | |||
ώ ta c | ό c cc 4-4 | |||
CC | CL | |||
4—« CL ω | Φ X | |||
X | 1 ω | ώ | ||
ώ cc | CC E | ώ cc | ώ cc | cc E |
E | ί- Ο | E | E | ί- Ο |
o | o | o | o | o |
o | o | o | o | b |
o | X | o | o | X |
X | o | X | X | ϋ |
o | 1 ω | o | | o | | 1 ω |
ω | cc 4-» | ω | CZ5 | cc 4-» |
cc | C | cc | CC | C |
4-» C ω | Φ o | 4—1 C Φ | 4—1 C. Φ | Φ D |
D | Φ | o | =3 | Φ |
ω | Φ | φ | ||
E | ___- | E | ||
E | o | E | E | o |
o | tn | o | o | LD |
co | CM | co | LD | CM |
CD X | X LD | CD X | CM X | X LD |
CD | CM | O | T“ | |
h- | co | b- | 00 | CO |
•Φ | •Φ | Φ | •Φ | •Φ |
•Φ | •Φ | Φ | •Φ | •Φ |
C | c | c | c | c |
O | o | o | o | o |
o | o | o | o | o |
.X | jt: | Dč | -X | |
O | o | O | O | o |
CM | CM | CM | CM | CM |
X | X | X | X | X |
J | J | l | l | J |
X | X | X | X | X |
CD | Φ | Φ | Φ | Φ |
X | X | X | X | X |
CC | co | cc | CC | cc |
X | X | X | X | X |
CL | CL | CL | CL | CL |
03 | Φ | Φ | Φ | Φ |
ω | ω | w | CZ3 | ω |
_ | ___, | |||
ΊΓ“ | CM | co | O | LO |
Pavyzdys 89. Farmaciniai preparatai
Sekantys pavyzdžiai iliustruoja vaisto formas, naudojamas įvairiems vietinės terapijos būdams. Aktyvaus steroido kiekis įvedamiems per odą preparatams įprastai sudaro 0.001-0.2% (pagal svorį), geriausiai 0.010.1% (pagal svorį).
Vaisto forma 1. Tepalas
Steroidas, susmulkintas 0.025 g
Skystas parafinas 10.0 g
Baltas minkštas parafinas iki 100 g
Vaisto forma 2. Tepalas
Steroidas 0.025 g
Propilenglikolis 5.0 g
Sorbitano pusantrinis oleatas 5.0 g
Skystas parafinas 10.0 g
Baltas minkštas parafinas iki 100.0 g
Vaisto forma 3. Riebalų vandeninė emulsija
Steroidas 0.025 g
Cetilo alkoholis 5.0 g
Glicerino monostearatas 5.0 g
Skystas parafinas 10.0 g
Cetomakrogolis 1000 2.0 g
Citrinos rūgštis 0.1 g
Natrio citratas 0.2 g
Propilenglikolis 35.0 g
Vanduo iki 100.0 g
Vaisto forma 4. Riebalu vandeninė emulsija Steroidas, susmulkintas 0.025 g
Baltas minkštas parafinas | 15.0 g |
Skystas parafinas | 5.0 g |
Cetilo alkoholis | 5.0 g |
Sorbimakrogolio stearatas | 2.0 g |
Sorbitano monostearatas | 0.5 g |
Citrinos rūgštis | 0.1 g |
Natrio citratas | 0.2 g |
Vanduo | iki 100 g |
Vaisto forma 5. Vandens riebalinė emulsija
Steroidas | 0.025 |
Baitas minkštas parafinas | 35.0 g |
Skystas parafinas | 5.0 g |
Sorbitano seskvioleatas | 5.0 g |
Sorbininė rūgštis | 0.2 g |
Citrinos rūgštis | 0.1 g |
Natrio citratas | 0.2 g |
Vaisto forma 6. Losjonas
Steroidas 0.25 g izopropanolis 0.5 ml
Karboksivinilpolimeras 3 mg
NaOH g.s.
Vanduo iki 1.0 g
Vaisto forma 7. Suspensija injekcijoms
Steroidas, susmulkintas 0.05-10 mg
Natrio-karboksimetilceliuliozė 7 mg
NaCl 7 mg
Polioksietilen (20) sorbitano monooleatas 0.5 mg
Fenilkarbinolis 8 mg
Vanduo, sterilus iki 1.0 ml
Vaisto forma 8. Aerozolis burnos ir nosies inhaliacijoms Steroidas, susmulkintas 0.1 % sv./sv.
Sorbitano trioleatas 0.7 % sv./sv.
Trichlorfluormetanas 24.8 % sv./sv.
Dichlortetrafluormetanas 24.8 % sv./sv.
Dichlordifluormetanas 49.6 % sv./sv.
Vaisto forma 9. Tirpalas purškimui
Steroidas 7.0 mg
Propilenglikolis 5.0 g
Vanduo iki 10.0 g
Vaisto forma 10. Milteliai inhaliacijoms
Želatinos kapsulė užpildoma mišiniu iš:
Steroidas, susmulkintas 0.1 mg
Laktozė 20 mg
Milteliai inhaliuojami, naudojant specialų prietaisą.
Farmakologija
Naujų androstan-17B-karboksi rūgšties esterių afiniškumas gliukokortikoidų receptoriui
Visi išradime aprašyti steroidai yra fiziologiškai aktyvūs junginiai. Naujų androstan-17p-karboksi rūgšties esterių susirišimas (afiniškumas) su gliukokortikoidų receptoriumi buvo panaudotas kaip modelis šių junginių potencialiam priešuždegiminiam aktyvumui įvertinti. Jų afiniškumas receptoriui buvo palygintas su budenozidu ([22R.S]- 16a, 17abutilidendioksi-11 β, 21- dihidroksipregna-1,4- dien- 3,20-dionu) - labai efektyviu gliukokortikoidų, pasižyminčiu geru santykiu tarp vietinio ir sisteminio poveikio (Thalen and Brattsand, Arzneim.-Forsch., 29, 1687-90 (1979).
Tyrimams buvo panaudoti vieno-dviejų mėnesių amžiaus Sprague-Davvley žiurkių patinėliai. Timusas išimamas ir laikomas atšaldytame fiziologiniame skiedinyje. Audinys homogenizuojamas Potter Elvehjem homogenizatoriuje, 10 ml buferio, turinčio 20 mM Tris, pH=7.4, 10 % (svoris/tūris) glicerolio, 1 mM EDTA, 20 mM natrio molibdato, 10 mM merkaptoetanolio. Homogenatas centrifuguojamas 15 min prie 20.000 x g. Supernatanto 20.000 x g porcijos (230 μΙ) inkubuojamos 0° temperatūroje 24 vai. su 100 μΙ fenilmetilsulfonilfluorido (esterazės inhibitorius, galutinė kone. 0.5 mM), 20 μΙ nežymėto konkurento ir 50 μΙ
H- žymėto deksametazono (galutinė kone. 3 mM). Suristas ir laisvas steroidas atskiriami, inkubuojant mišinį su 60 μΙ 2.5% (svoris/tūris) medžio anglies ir 0.25% (svoris/tūris) dekstrano T70 suspensija 20 mM Tris, pH 7.4, 1 mM EDTA ir 20mM NaMoO4 10 min 0° C temperatūroje. Po 10 min.
centrifugavimo prie 500 x g 230 μΙ supernatanto buvo tiriama 10 ml InstaGelio, naudojant Packard scintiliacinį spektrometrą. Supernatantai buvo
3 inkubuojami su: a) [ H] deksametazonu, b)[ H] deksametazonu ir 10003 kartiniu nežymėto deksametazono pertekliumi ir c) [ H] deksametazonu ir 0.03-300-kartiniu konkurento “pertekliumi”. Nespecifinis surišimas buvo nustatytas, pridedant 10OO-kartinį nežymėto deksametazono perteklių prie 3 [ H]- žymėto deksametazono.
Radioaktyvumas, susirišęs su receptoriumi dalyvaujant konkurentui, padalintas iš radioaktyvumo, susirišusio su receptoriumi nesant konkurento, ir padaugintas iš 100 rodo žymėto deksametazono specifinio susirišimo procentą. Kiekvienai konkurento koncentracijai būdingas specifiškai surištas radioaktyvumas atžymimas grafiškai priklausomai nuo logaritminės konkurento koncentracijos. Gautos kreivės lyginamos 50% specifinio surišimo lygyje su budenozidu, kurio santykinis afiniškumas susirišimui (SAS) laikomas lygus 1.
Lentelė. Kai kurių ištirtų junginių santykinis afiniškumas susirišimui su giiukokortikoidų receptoriumi (SAS)
Junginys, atitinkantis pavyzdžio Nr. | SAS |
Budenozidas | 1 |
4 epimeras B | 0.30 |
5 epimeras B | 0.17 |
27 | 0.50 |
38 | 0.04 |
55 | 0.20 |
64 | 0.05 |
67 | 0.04 |
69 | 0.44 |
84 | 1.03 |
87 | 0.63 |
Claims (11)
- IŠRADIMO APIBRĖŽTIS1. Junginys, kurio formulė i*2 (i) kurioje:1,2- padėtyse yra soti arba dviguba jungtis,Χ-į -vandenilis, fluoras, chloras ar bromas,X2 -vandenilis, fluoras, chloras ar bromas,R-l - vandenilis arba tiesi, arba šakota angliavandenilio grandinė, turinti 1-4 anglies atomus,R2 - vandenilis arba tiesi ar šakota angliavandenilio grandinė, turinti 1-10 anglies atomų,R3o oII IICR4R5OCR6 arba CR4R5OCYR6Y - O arba S,R4 - vandenilis, tiesi arba šakota angliavandenilio grandinė, turinti 1-10 anglies atomų, arba fenilas,R5 -vandenilis arba metilas,Rg - vandenilis, tiesi arba šakota soti arba nesoti angliavandenilio grandinė, turinti 1-10 anglies atomų, bent vienu halogeno atomu pakeista alkilo grupė, heterociklinė sistema, turinti 3-10 atomų žiede, -(CH2)mCH^CH2)n (m=0, 1, 2; n=2, 3, 4, 5, 6), fenilo arba benzilo grupės, laisvos arba pakeistos viena arba daugiau alkilo, nitro, karboksilo, alkoksilo, halogeno, ciano, karbalkoksilo ar trifluormetilo grupe(ėmis), su sąlyga, kad kai R2 yra vandenilis, Rj yra metilas, arba jo stereoizomeras.
- 2. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra:Γ-Etoksikarboniloksietil 6a, 9a-difluor-l 1β - 16a, 17a- [(1-metiletiliden) bis (oksi)]androsta-1,4 -dien -3 -on- 17β -karboksilatas,Γ-izopropoksikarboniloksietil 9α-ΑυθΓ-11β -hidroksi- 16a, 17a- [(1metiliden)bis (oksi)]androsta-1,4 -dien -3 -on- 17β -karboksilatas,T-propoksikarboniloksietil 6a, 9a-difluor-l 1β -hidroksi- 16a, 17a- [(1metiliden)bis (oksi)]androsta-1,4 -dien -3 -on- 17β -karboksilatas,T-izopropoksikarboniloksietil 6a, 9a-difluor-l 1β -hidroksi- 16a, 17a- [(1metiliden)bis (oksi)]androsta-1,4 -dien -3 -on- 17β -karboksilatas,T-acetoksietil (20R)- 9α-ΑυοΓ-11β -hidroksi- 16a, 17a- propilmetilendioksiandrosta-1,4 -dien -3 -on- 17β -karboksilatas,1 '-etoksikarboniloksietil (22R)- 9a-fluor-llp -hidroksi- 16a, 17a- propilmetilendioksiandrosta-1,4 -dien -3 -on- 17β -karboksilatas,Γ-izopropoksikarboniloksietil (20R)- 9ct-fluor-l 1 β -hidroksi- 16a, 17apropilmetilendioksiandrostaL1,4 -dien -3 -on- 17β -karboksilatas,1'-etoksikarboniloksietil (20R)- 6a, 9a-difluor-l 1β -hidroksi- 16a, 17apropilmetilendioksiandrosta-1,4 -dien -3 -on- 17β -karboksilatas.
- 3. Junginio, turinčio žemiau pateiktą formulę,OR3 a2 (i) kurioje1,2- padėtyse yra soti arba dviguba jungtis,Xl -vandenilis, fluoras, chloras ar bromas,X2 -vandenilis, fluoras, chloras ar bromas,R-I - vandenilis arba tiesi, arba šakota angliavandenilio grandinė, turinti 1-4 anglies atomus,R2 - vandenilis arba tiesi, ar šakota angliavandenilio grandinė, turinti 1-10 anglies atomų,I!CR4R5OCR6 arba CR4R5OCYR6Y - O arba S,R4 - vandenilis, tiesi arba šakota angliavandenilio grandinė, turinti 1-10 anglies atomų, arba fenilas,R5 -vandenilis arba metilas,Rg - vandenilis, tiesi arba šakota, soti arba nesoti angliavandenilio grandinė, turinti 1-10 anglies atomų, alkilo grupė, pakeista bent vienu halogeno atomu, heterociklinė sistema, turinti žiede 3-10 atomų, -(CH2)mCHįCH2)n (m=0, 1, 2; n=2, 3, 4, 5, 6), fenilo arba benzilo grupė, nepakeistos arba pakeistos viena arba daugiau alkilo, nitro, karboksilo, alkoksilo, halogeno, ciano, karbalkoksilo arba trifiuormetilo grupe(ėmis), su sąlyga, kad kai R2 yra vandenilis, R-į yra metilas, arba jo stereoizomero gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad junginys, kurio formulėOH c=0 ch3OHIX2OHX2 arba jo druskos reaguoja su junginiu formulėsR4 O I II z-c-o-c-r6Rs r4 oI II ar Z-C-O-C-YReRs kuriose Xb X2, Ri, R2, Y, R4, Rs. Re ir_______turi aukščiau nurodytas reikšmes, Z yra halogenas ar funkcionaliai ekvivalentiška grupė, ir po to išskirsto mišinį į stereoizomerinius komponentus, jeigu tokiu būdu gautas esteris yra epimerų mišinys ir norima gauti gryną epimerą.
- 4. Farmaciniai preparatai, besiskiriantys tuo, kad kaip aktyvų ingredientą savo sudėtyje turi junginį pagal 1 punktą.
- 5. Farmaciniai preparatai pagal 4 punktą, besiskiriantys tuo, kad jie yra dozavimo vienetų pavidale.
- 6. Farmaciniai preparatai pagal 4 ir 5 punktą, besiskiriantys tuo, kad turi savo sudėtyje aktyvų ingredientą ir fiziologiškai priimtiną nešiklį.
- 7. Farmaciniai preparatai, besiskiriantys tuo, kad kaip aktyvų ingredientą savo sudėtyje turi junginį pagal 2 punktą.
- 8. Junginys pagal 1 punktą, skirtas naudoti kaip priešuždegiminis vaistas.
- 9. Junginio pagal vieną iš punktų 1-2 panaudojimas farmacinių preparatų, turinčių savo sudėtyje kaip aktyvų ingredientą nurodyto junginio kiekį, paruošimui.
- 10. Junginys, kurio formulėOHI ix2 arba jo stereoizomeras, kuriuoseI, 2- padėtyse yra soti arba dviguba jungtis,Χ-l -vandenilis, fluoras, chloras ir bromas,X2 -vandenilis, fluoras, chloras ir bromas,Rj - vandenilis arba tiesi, arba šakota angliavandenilio grandinė, turinti 1-4 anglies atomus,R2 - vandenilis arba tiesi ar šakota angliavandenilio grandinė, turinti 1-10 anglies atomų, su sąlyga, kad kai R2 yra vandenilis, R-) yra metilas.II. Junginio, kurio formulė ch2— or7 c=o ch3H kurioje1,2- padėtyse yra soti arba dviguba jungtis ΧΊ -vandenilis, fluoras, chloras ir bromas, X2-vandenilis, fluoras, chloras ir bromas,R2 - tiesi arba šakota angliavandenilio grandinė, turinti 1-10 anglies atomų, irR7 -vandenilis arba acilo grupė iš 1-10 anglies atomų, išsidėsčiusių j tiesią arba šakotą grandinę, arba jo stereoizomero gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kada) junginį, kurio formulė ch2or 7 c=oOHOH rūgštimi katalizuojamoje reakcijoje veikia junginiu formulėsR, kuriose Χ-į , X2 , R2 ,R7 ir_______ arbab) junginį, kurio formulė turi aukščiau nurodytas reikšmes ch2or 7 x2 rūgštimi katalizuojamoje reakcijoje veikia junginiu formulės kur Χ-), X2 , R2 .R7 ir turi aukščiau nurodytas reikšmes.
- 12. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra gautas pagal 3 punkto būdą.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE8501693A SE8501693D0 (sv) | 1985-04-04 | 1985-04-04 | Novel 16,17-acetalsubstituted androstane-17beta-carboxylic acid esters |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
LTIP1676A LTIP1676A (en) | 1995-07-25 |
LT3811B true LT3811B (en) | 1996-03-25 |
Family
ID=20359775
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
LTIP1678A LT3913B (en) | 1985-04-04 | 1993-12-28 | Novel 16,17-acetal-substituted androstan-17beta-carboxylic acid esters |
LTIP1676A LT3811B (en) | 1985-04-04 | 1993-12-28 | Novel 16,17-acetal-substituted androstan-17beta-carboxylic acid esters, process for preparing thereof, pharmaceutical preparations |
LTIP1677A LT3812B (en) | 1985-04-04 | 1993-12-28 | Process for preparing intermediates of 3-okso-androstan-1,4dien-17beta-carboxylic acid |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
LTIP1678A LT3913B (en) | 1985-04-04 | 1993-12-28 | Novel 16,17-acetal-substituted androstan-17beta-carboxylic acid esters |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
LTIP1677A LT3812B (en) | 1985-04-04 | 1993-12-28 | Process for preparing intermediates of 3-okso-androstan-1,4dien-17beta-carboxylic acid |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4950659A (lt) |
EP (2) | EP0197018B1 (lt) |
JP (1) | JPH0762028B2 (lt) |
KR (1) | KR930009444B1 (lt) |
CN (1) | CN1021444C (lt) |
AT (2) | ATE107657T1 (lt) |
AU (1) | AU590545B2 (lt) |
CA (1) | CA1333597C (lt) |
CS (1) | CS266581B2 (lt) |
DD (2) | DD247681A5 (lt) |
DE (2) | DE3687239T2 (lt) |
DK (3) | DK165638C (lt) |
ES (2) | ES8800264A1 (lt) |
FI (1) | FI85378C (lt) |
GR (1) | GR860902B (lt) |
HU (2) | HU196830B (lt) |
IE (1) | IE61474B1 (lt) |
IL (1) | IL78143A0 (lt) |
JO (1) | JO1479B1 (lt) |
LT (3) | LT3913B (lt) |
LV (3) | LV10281B (lt) |
MY (1) | MY102056A (lt) |
NO (1) | NO165298C (lt) |
NZ (1) | NZ215586A (lt) |
PH (2) | PH23547A (lt) |
PL (2) | PL148272B1 (lt) |
PT (1) | PT82340B (lt) |
RU (3) | RU1795972C (lt) |
SE (1) | SE8501693D0 (lt) |
UA (2) | UA19288A (lt) |
ZA (1) | ZA861884B (lt) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE8501693D0 (sv) | 1985-04-04 | 1985-04-04 | Draco Ab | Novel 16,17-acetalsubstituted androstane-17beta-carboxylic acid esters |
HU203769B (en) * | 1989-03-09 | 1991-09-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new steroide derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
AU672669B2 (en) * | 1992-12-24 | 1996-10-10 | Rhone-Poulenc Rorer Limited | New steroids |
GB9423919D0 (en) * | 1994-11-26 | 1995-01-11 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | Chemical process |
GB0110411D0 (en) * | 2001-04-27 | 2001-06-20 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3828080A (en) * | 1972-01-20 | 1974-08-06 | Glaxo Lab Ltd | Androstane-17beta-carboxylic acids and processes for the preparation thereof |
SE378109B (lt) * | 1972-05-19 | 1975-08-18 | Bofors Ab | |
GB1438940A (en) * | 1972-07-19 | 1976-06-09 | Glaxo Lab Ltd | 17beta-haloalkoxycarbonyl-17alpha-oxysteroids |
GB1517278A (en) * | 1974-08-30 | 1978-07-12 | Glaxo Lab Ltd | Alkyl and haloalkyl androsta-1,4,15-triene and-4,15-diene-17beta-carboxylates |
CH628355A5 (de) * | 1976-02-24 | 1982-02-26 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung neuer androstadien-17beta-carbonsaeuren und ihrer ester und salze. |
US4198336A (en) * | 1978-04-05 | 1980-04-15 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Chemical process for preparing androsta-4-ene 17α-carboxylic acids |
SE449106B (sv) * | 1980-07-10 | 1987-04-06 | Otsuka Pharma Co Ltd | Steroid med anti-inflammatorisk verkan samt komposition innehallande denna |
ZA814440B (en) * | 1980-07-10 | 1982-10-27 | Otsuka Pharma Co Ltd | Soft steroids having anti-inflammatory activity |
ZA817929B (en) * | 1980-12-22 | 1982-10-27 | Upjohn Co | 5alpha-and 5beta-androstane-17beta-carboxylates |
SE8306370D0 (sv) * | 1983-11-18 | 1983-11-18 | Draco Ab | Novel androstane-17beta-carboxylic acid esters, a process and intermediates for their preparation, compositions and method for the treatment of inflammatory conditions |
SE8403905D0 (sv) * | 1984-07-30 | 1984-07-30 | Draco Ab | Liposomes and steroid esters |
SE8501693D0 (sv) | 1985-04-04 | 1985-04-04 | Draco Ab | Novel 16,17-acetalsubstituted androstane-17beta-carboxylic acid esters |
JP2687768B2 (ja) * | 1991-07-30 | 1997-12-08 | トヨタ自動車株式会社 | エンジンの制御装置 |
-
1985
- 1985-04-04 SE SE8501693A patent/SE8501693D0/xx unknown
-
1986
- 1986-03-13 ZA ZA861884A patent/ZA861884B/xx unknown
- 1986-03-14 IL IL78143A patent/IL78143A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-03-19 AU AU54868/86A patent/AU590545B2/en not_active Expired
- 1986-03-21 AT AT89116726T patent/ATE107657T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-03-21 DE DE8686850103T patent/DE3687239T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-21 EP EP86850103A patent/EP0197018B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-21 EP EP89116726A patent/EP0355859B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-21 DE DE3689936T patent/DE3689936T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-21 AT AT86850103T patent/ATE83241T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-03-25 US US06/843,771 patent/US4950659A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-25 NZ NZ215586A patent/NZ215586A/en unknown
- 1986-03-25 DK DK138386A patent/DK165638C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-03-25 FI FI861275A patent/FI85378C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-04-01 JO JO19861479A patent/JO1479B1/en active
- 1986-04-02 CS CS862328A patent/CS266581B2/cs unknown
- 1986-04-03 IE IE87986A patent/IE61474B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-04-03 KR KR1019860002523A patent/KR930009444B1/ko active IP Right Grant
- 1986-04-03 UA UA4027897A patent/UA19288A/uk unknown
- 1986-04-03 UA UA4027252A patent/UA13319A/uk unknown
- 1986-04-03 CA CA000505744A patent/CA1333597C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-03 HU HU861423A patent/HU196830B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-04-03 JP JP61075677A patent/JPH0762028B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-03 NO NO861313A patent/NO165298C/no unknown
- 1986-04-03 RU SU864027252A patent/RU1795972C/ru active
- 1986-04-03 HU HU884925A patent/HU199872B/hu unknown
- 1986-04-03 ES ES553675A patent/ES8800264A1/es not_active Expired
- 1986-04-03 DD DD86288744A patent/DD247681A5/de unknown
- 1986-04-04 PT PT82340A patent/PT82340B/pt unknown
- 1986-04-04 CN CN86102193A patent/CN1021444C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-04 PL PL1986258775A patent/PL148272B1/pl unknown
- 1986-04-04 PL PL1986265699A patent/PL150052B1/pl unknown
- 1986-04-04 GR GR860902A patent/GR860902B/el unknown
- 1986-07-31 RU SU864027897A patent/RU1779257C/ru active
-
1987
- 1987-01-14 ES ES557314A patent/ES8802392A1/es not_active Expired
- 1987-07-31 DD DD87305598A patent/DD261364A5/de unknown
- 1987-07-31 PH PH35610A patent/PH23547A/en unknown
- 1987-09-28 MY MYPI87001991A patent/MY102056A/en unknown
-
1988
- 1988-06-13 PH PH37057A patent/PH24369A/en unknown
-
1991
- 1991-11-05 RU SU915001895A patent/RU2081879C1/ru active
-
1992
- 1992-05-05 DK DK059392A patent/DK167150B1/da not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-05-21 DK DK059693A patent/DK167574B1/da not_active IP Right Cessation
- 1993-06-30 LV LVP-93-861A patent/LV10281B/xx unknown
- 1993-06-30 LV LVP-93-818A patent/LV10960B/lv unknown
- 1993-07-30 LV LVP-93-1006A patent/LV10957B/lv unknown
- 1993-12-28 LT LTIP1678A patent/LT3913B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-12-28 LT LTIP1676A patent/LT3811B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-12-28 LT LTIP1677A patent/LT3812B/lt not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
E DAHLBERG ET AL.: "Correlation between chemical structure, receptor binding, and biological activity of some novel, highly active, 16 alpha, 17 alpha-acetal-substituted glucocorticoids", MOL PHARMACOL., 1984, pages 70 - 71 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5674861A (en) | Fluorinated steroids | |
EP0054010B1 (en) | 4-pregnene-derivatives, a process for their preparation and composition for the treatment of inflammatory conditions | |
EP0143764B1 (en) | Novel androstane-17 beta-carboxylic acid esters, a process and intermediates for their preparation, composition and method for the treatment of inflammatory conditions | |
LT3811B (en) | Novel 16,17-acetal-substituted androstan-17beta-carboxylic acid esters, process for preparing thereof, pharmaceutical preparations | |
IE58309B1 (en) | Novel androstane-17 beta-carboxylic acid esters | |
JPH0780900B2 (ja) | 16,17−アセタ−ル置換プレグナン21−オイツク酸誘導体およびその製法 | |
AU661471C (en) | Novel steroids | |
CA1334845C (en) | 16,17-acetalsubstituted androstane-17.beta.-carboxylic acid esters | |
IE66261B1 (en) | Preparation of intermediates for 16,17-acetalsubstituted androstane-17beta-carboxylic acid esters | |
NZ230570A (en) | The preparation of intermediate 16,17-acetal substituted androstang-17#b#-carboxylic acid esters |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM9A | Lapsed patents |
Effective date: 19971228 |