PL148272B1 - Method of obtaining novel derivatives of androstanocarboxylic-17 beta acid - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu androstanokarbo- ksylowego-17 0 , bedacych zwiazkami typu glukokortykosteryd ów, uzytecznymi w leczeniu sta¬ nów zapalnych, uczulen oraz schorzen miesni szkieletowych i schorzen dermatologicznych* Zwiazki te dzialaja silnie przeciwzapaleniowo przy ich stosowaniu miejscowym i wykazuja niska ukladowa aktywnosc glukokcrtykoidowa.Znane jest stosowanie pewnych glukokortykosterydów /GSC/ w leczeniu miejscowych sta¬ nów zapalnych i uczuleniowych oraz chorób pochodzenia immunologicznego umiejscowionych w drogach oddechowych /np« astmy, niezytu nosa/, chorób srkóry /wyprysk, luszczyca/ oraz cho¬ rób jelit /wrzodowe zapalenie okreznicy, choroba Crohna/. Przy takiej miejscowej terapii uzyskuje sie lepsze wyniki niz przy terapii ogólnej /np. przy leczeniu tabletkami zawie¬ rajacymi GSC/, a zwlaszcza zmniejszenie niepozadanych dzialan ubocznych glukokortykoidów, wystepujacych poza miejscem schorzenia. Dla osiagniecia takich korzystnych rezultatów klinicznych, np. w przypadku ciezkiego schorzenia dróg oddechowych, trzeba stosowac GSC o odpowiednim, profilu farmakologicznym. Uzyte zwiazki powinny wykazywac wysoka, glukckortykoi- dowa aktywnosc wlasciwa w miejscu stosowania, przy zdolnosci do ulegania szybkiej dezakty¬ wacji, np. droga hydrolizy, w leczonym organie, lub po wniknieciu do ukladu krazenia.Wiazanie sie GSC z receptorem glukokortykoidowym jest niezbedne dla wystapienia ich dzialania przeciwzepaleniowego i przeciwuczuleniowego, a wiec zdolnosc sterydów do ulega¬ nia zwiazaniu z ich receptorami mozna wykorzystywac jako odpowiedni wskafnik okreslajacy aktywnosc biologiczna G3C. Bezposrednia zaleznosc miedzy powinowactwem GSC do receptorów i dzialaniem przeciwzapaleniowym GSC wykazano w tescie z obrzekiem ucha szczura /"Correla- tion between chemical structure, receptor binding and biological activity of same novel, highly active 16^, 11&C -acetalsubst ituted glucocorticoids", £• Dahlberg, A. Thalen,2 148 272 R. Brattsand, J-A. Gustafsson, U« Johana3on, K» Roempke 1 T. Saartok, Mol* Fharmacol., 25, /1984/, 70/.Nieoczekiwanie stwierdzono, iz pewne estry kwasów 3-ketoandrostadieno-l,4-karboksy- lowych-17 J2 wykazuja silne powinowactwo do receptorów GSC» Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe pochodne kwasu androstanokarboksylowego-17 0 o ogólnym wzorze 1, w któryn linia przerywana mieczy pozycjami 1 i 2 oznacza obecnosc wiazania pojedynczego lub podwójnegof L oznacza atom wodoru lub atom fluoru, Xp oznacza atom wodoru lub fluo¬ ru, R^ oznacza atom wodoru albo prosta lub rozgaleziona grupe C^-C^-alkilowa, R2 ozna¬ cza atom wodoru albo prosta lub rozgaleziona grupe C^-C.-alkilowa, R~ oznacza grupe o ogólnym wzorze 2 lub 3, T oznacza atom tlenu lub siarki, R, oznacza atom wodoru, pro¬ sta lub rozgaleziona grupe C,-C^-alkilowa albo grupe fenylowa, %¦ oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, a R^ oznacza atom wodoru, prqsta lub rozgaleziona grupe C^-Cg-alki- lowa, grupe C^-C^-alkenyIowa, grupe alkilowa podstawiona co na juanie j jednym atomem chlorowca, heterocykliczny uklad pierscieniowy zawierajacy 3-10 atomów tworzacych ten uklad, a w tym takie heteroatomy Jak atom tlenu, siarki i/lub azotu, grupe o ogól¬ nym wzorze 4, w którym m oznacza zero, 1 lub 2, a n oznacza 2, 3, 4, 5 lub 6, albo gru- " pe fenylowa lub benzylowa, przy czym gdy Rp oznacza atom wodoru, to wówczas R^ oznacza grupe C^-C*-alkiIowa, ewentualnie w postaci stereoizoiaeru takiego zwiazku* Poszczególne steraoizomery obecne w mieszaninie stereoizoiaerów przedstawionej wzo¬ rem 1 mozna przedstawic wzorami la /epimer S/ i Ib /epimer W• Poszczególne steraoizo¬ mery obecne w mieszaninach estrów o wzorach 5 i 6, w których St oznacza reszte sterydo¬ wa, mozna przedstawic odpowiednio wzorami 5a i 5b oraz 6a i 6b» Takie diastereoizonuery jak zwiazki o wzorach la, Ib, 5a, 5b, 6a i 6b róznia sie od siebie konfiguracja na jednym tylko atomie wegla sposród kilku asymetrycznych atomów wegla* Tego typu diastereoizomery zwane sa epimerami. "Atom chlorowca" to korzystnie atom chloru, bromu lub fluoru. Okreslenie "heterocykliczny uklad pierscieniowy" ozna¬ cza uklad pierscieniowy zawierajacy jako heteroatomy atomy azotu, tlenu lub siarki.Korzystne uklady to grupa pirylowa, pirydylowa, pirymidyIowa, pirazynylowa, furylo- wa, piranylowa, benzofuranylowa, indolilowa i tienylowa* Niektóre zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa szczególnie korzystne ze wzgledu na ich wyjatkowo silne powinowactwo do receptorów glukokortykoidowych, a zatem silne dzialanie przeciwzapaleniowe* Sa to: - 6c^, 9 stadien-1,4-ono-3-karboksylan-17/5l'-etoksykarbonyloksyetylu, apimeryczna mieszanina A + B i epimer B, - 6 oC -fluoro-11 fi -hydroksy-16 cC , 17ot -^f"/l-metyloetylideno/dioksy^7androstadien- l,4-ono-3-karboksylan-17 fi 1-izopropoksykarbonyloksyetylu, epimer B, - 6^f, 9&C -dwufluoro-11 yB -hydroksy-160^, Y\oC -^"/l-nsetyloetylideno/dioksy^andro- stadien-l,4-ono-3-karboksylan-17/B l'-propoksyksrbonyloksyetylu, epimer B, - Scc$ 9qC -dwufluoro-11 J2 -hydroksy-l6c£ , UcC -^"7l-Qetylostylideno/dioksy_7andro- stadien-l,4-ono-3-karboksylan-17 Q l'-izopropoksykarbonyloksyetylu, epimeryczna mie¬ szanina A + B i epimer B, - /20B/-9oC -fluoro-11 fi -hydroksy-16c£ , 170C*-propylenie tylenodioksyandr ostadien-1,4- ono-3-karboksylan-17i0 1-acetpksyetylu, epimer B, - /20R/-9 ono-3-karbcksylan-17 0 l#-etoksykarbonyloksyetylu, epiaer B, - /20R/-9 l,4-ono-3-karboksylan-17yB l*-izopropoksykarbonyioksyetylu, epiaer B oraz - /2OB/-60C 19 dien-l,4-ono-3-karboksylan-17 A l#-etoksykarbonyloksyetylu, apiaeryczna mieszanina A + B i epimer B.Zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie droga estryfikacji zwiazku o ogólnya wzorze 7, w którym R,, R2, xi * X2 * linia przerywana maja wyzej podane znaczenie, wzglednie jego148 272 3 soli, za pomoca zwiazku o ogólnym wzorze 8 lub 9, w których to wzorach R,, Re, B6 i T naja *yzej podana znaczenia, a Z oznacza atom chlorowca lub równowazna grupe funkcyjna.Zwiazek o wzorze 7 moze wystepowac w postaci dwóch epimerów o wzerach 7a i 7b. Grupa funkcyjnie równowazna atomowi chlorowca stanowiacego podstawnik Z w zwiazku o wzorze 8 lub 9 moze byc np. grupa hydroksylowa.Wyjsciowe kwasy karboksylowe stosowane w sposobie wedlug wynalazku wytwarza sie utleniajac zwiazki o wzorze 10 /wystepujace w postaci epimerów o wzorach lOa i 10b/ w którym Ry oznacza atom wodoru lub prostoladeuchowa lub rozgaleziona grupe acylowa o 1-10 atomach wegla, a pozostale symbole maja wyzej podane znaczenie* Reakcje przemiany zwiazku o wzorze 10 w odpowiedni kwaa karboksylowy-17$ prowadzi sie w odpowiednim rozpuszczalniku, zawierajacym w czasteczce atomy wegla, wodoru i tle¬ nu, takim jak nizszy alkanol, korzystnie etanol lub metanol, a zwlaszcza metanol. Sro¬ dowisko reakcji alkalizuje sie lekko dodajac odpowiednia slaba zasade nieorganiczna, ta¬ ka jak weglan metalu alkalicznego, np. weglan sodowy, litowy lub potasowy, korzystnie weglan potasowy. Reakcja zachodzi w temperaturze pokojowej, to jest 20 - 25°C Dla zajs¬ cia reakcji konieczna jest obecnosc tlenu. Mozna go dostarczac przepuszczajac przez mie¬ szanine reakcyjna strumien gazowego tlenu. Reakcje przemiany zwiazku o wzorze 10 w kwas karboksylowy-17 ft mozna takze prowadzic z uzyciem kwasu nadjodowego, podbromianu sodo¬ wego lub bizmutynianu sodowego. Reakcje prowadzi sie w mieszaninie wody i odpowiedniego rozpuszczalnika zawierajacego atomy wegla, wodoru i tlenu, takiego jak nizszy eter, ko¬ rzystnie dioksan lub tetrahydrofuran, a zwlaszcza dioksan.Sstryfikacje kwasów karboksylowych realizuje sie znanymi sposobami, np. kwas karbo¬ ksylowy-17 /6v o wzorze 7 mozna poddac reakcji z odpowiednim alkoholem i karbodwuimidem, np. dwucykloheksylokarbodwuimidem, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak eter ety¬ lowy, tetrahydrofuran, chlorek metylenu lub pirydyna, korzystnie w temperaturze 25 - 100 C.Alternatywnie, sól kwasu karboksylowego-17fi i metalu alkalicznego, np. litu, sodu lub potasu, wzglednie sól IV-rzedcwego zwiazku amoniowego, taka jak sól trójetyloaminy, lub trójbutyloeainy albo sól czterobutyloanioniowa, mozna poddac reakcji z odpowiednim srod¬ kiem alkilujacym, np. z halogenkiem acyloksyalkilu lub alkiloweglanem chlorowcoelkilu, korzystnie w srodowisku rozpuszczalnika polarnego, takiego jak aceton, keton metylowo- qtylowy, dwumetyloforaamid, dwinaetylosulfotlenek, chlorek metylenu lub chloroform, wygod¬ nie w temperaturze 25 - 100 C. Roakcje te mezna równiez prowadzic w obecnosci eteru koronowego.Surowe estry sterydów wyodrebnia sie i oczyszcza metoda chromatografii na odpowied¬ nim materiale, np. na usieciowanych zelach dekstranowych typu Sophadex LH, stosujac jako eluenty odpowiednie rozpuszczalniki, np. chlorowcowane weglowodory, etery, estry, takie jak octan etylu albo acetonitryl.Poszczególne epimery powstajace w wyniku acetalizacji grup hydroksylowych w pozy¬ cjach 16^ i 17c^T albo estryfikacji kwasów karboksylowych-17yS , maja w zasadzie iden¬ tyczne charakterystyki rozpuszczalnosci. Tak wiec rozdzielenie ich znanymi metodami roz¬ dzielania stereoizomerów, np. droga krystalizacji frakcjonowanej, okazalo sie niemozli¬ we. W celu otrzymania odrebnych epimerów ze stereoizomerycznych mieszanin zwiazków o wzorach 1, 5 i 6 mieszaniny te poddaje sie chromatografii kolumnowej, otrzymujac epi¬ mery o wzorach la, Ib, 5a, 5b, 6a i 6b. Jest to mozliwe dzieki róznicom ruchliwosci na fazie stacjonarnej. Chromatografowanie mozna prowadzic np. na usieciowanych zelach dekstranowych typu Sephadex LH, np. Sephadex LH-20, stosujac jako eluent odpowiedni rozpuszczalnik organiczny. Sephadex LH-20, produkt Pharmacia Fine Chemicals AB, Uppsa¬ la, Szwecja, jest uformowanym w perelki hydroksypropylowanym zelem dekstranowym, w któ¬ rym lancuchy dekstranowe usieciowano z wytworzeniem trójwymiarowej siatki wielocukro- wej. Jako eluent stosowano z powodzeniem chlorowcowane weglowodory, np. chloroform lub mieszanina heptan - chloroform - etanol /0-50 : 50-100 : 10-1, korzystnie 20 : 20 : 1/.4 148 272 Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku stosuje sie oiejacowo róznymi metodami, w zaleznosci od miejsca zapalenia, np. przez skóre, pozajelitowe lub miejscowo, przez inhalacje, w przypadku stanu zapalnego dróg oddechowych. Postac leku dobiera sie tak, aby -uzyskac optymalna biodostepnesc sterydowej substancji czynnej. Przy stosowaniu przez skóre uzyskuje sie to rozpuszczajac steryd o wysokiej aktywnosci termodynamicznej w nos¬ niku. Stosuje sie odpowiedni uklad rozpuszczalnikowy zawierajacy glikole, takie jak gli¬ kol propylenowy lub butanodiol-1,3, ewentualnie w mieszaninie z woda.Mozliwe jest takze pelne lub czesciowe rozpuszczenie sterydu w fazie lipcfilowej, z uzyciem srodka powierzchniowo czynnego jako czynnika ulatwiajacego rozpuszczanie. Pre¬ paratem do stosowanie przez skóre moze byc masc, krem typu olej w wódzia, krem typu wo¬ da w oleju lub plyn leczniczy. W preparatach emulsyjnych uklad zawierajacy rozpuszczona substancje czynna moze stanowic zarówno faze ciagla, jak i rozproszona. Steryd moze byc takze zawarty w preparacie jako mikroczastkowa substancja stala.Preparaty sterydowe typu aerozoli pod cisnieniem przeznaczone sa do uzycia w inha¬ lacjach doustnych lub donosowych. Uklad aerozolowy projektuje sie tak, by kazda dostar¬ czana przezen dawka zawierala 10 - 1000 ,ug, korzystnie 20 - 250 ,ug sterydowej sub¬ stancji czynnej. Najaktywniejsze sterydy stosuje sie w dawkach z dolnej granicy tego zakresu. Mikro czastkowe sterydy skladaja sie z czastek o rozmiarach ponizej 5 /Um. Dys¬ perguje sie je w propelencie z uzyciem dyspergatora, takiego jak trójoleinian sorbita¬ nu, kwas olejowy, lecytyna lub sól sodowa kwasu dwuoktylosulfobursztynowego.Wynalazek ilustruja ponizsze przyklady. W procesach opisanych w przykladach w eta- p pach chromatografowania preparatywnego stosowano predkosc przeplywu 2,5 ml/cm na 1 godzine. Mase czasteczkowa wszystkich produktów okreslano metoda spektrometrii maso¬ wej, zas temperature topnienia /t.t./ oznaczano przy uzyciu mikroskopu Leitz Wetzlar. 0 ile nie podano inaczej, wszystkie analizy metoda wysokosprawnej chromatografii cie¬ czowej /HPLC/ prowadzono w kolumnie Waters /iiBondapak C-,g/ o wysokosci 300 mm. i sred¬ nicy wewnetrznej 3,9 mm/, stosujac predkosc przeplywu 1,0 ml/minute. Jako eluent sto¬ sowano mieszanine etanolu z woda /od 50 : 50 do 60 : 40/.Przyklad I. Wytwarzanie kwasów karboksylowych-17^ • Wytwarzanie kwasu &oC% 9oc -dwufluoro-11 /3 -hydroksy^l6 oc , \laC «^"l-metyloetylideno/dioksy_7androsta- dien-l,4-ono-3-karboksylowego-17/§ • A. Do roztworu 1,99 g 16 oc , YJ oc -acetonidu fluocinolonu w 120 ml metanolu doda¬ je sie 40 ml 20% wodnego roztworu K2CQo» Przez roztwór przepuszcza sie przez okolo 20 godzin, w trakcie mieszania wstemperaturze pokojowej, strumien powietrza. Metanol od¬ parowuje sie, a do pozostalosci dodaje 200 ml wody, Hoztwór ekstrahuje sie chlorkiem metylenu. Faze wodna zakwasza sie rozcienczonym kwasem solnym. Wytracony osad odsacza sie i suszy, otrzymujac 1,34 g kwasu 6 oc , S &C -dwufluoro-11 $ -hydroksy-16 c£ 9 17 ^"/l-metyloetylideno/-dioksy_7androstadien-l,4-ono-3-karboksylowego-17yC o t.t. 264- 268°C, masie czasteczkowej 438 i czystosci 94,0% wedlug HPLC. Faze wodna ekstrahuje sie octanem etylu. Po wysuszeniu i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie jeszcze 0,26 g tego kwasu o czystosci 93,!%• B. Do roztworu 5,0 g 16*c , 17*c -acetonidu fluocinolonu w 55 ml dioksanu dodaje sie 15,1 g kwasu nadjodowego w 16,5 ml wody. Mieszanine reakcyjna miesza sie w tempe¬ raturze pokojowej przez 20 godzin, zobojetnia nasyconym wodnym roztworem wodorowegla¬ nu sodowego i odparowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w 200 ml chlorku metylenu i prze¬ mywa 10% KpCO- /8 x 100 ml/. Faze wodna zakwasza sie stezonym kwasem solnym i ekstrahu¬ je octanem etylu /6 x 100 ml/. Po wysuszeniu i odparowaniu rozpuszczalnika pozostalosc rozpuszcza sie w 400 ml octanu etylu i straca produkt eterem etylowym. Otrzymuje sie 3,96 g kwasu 6 oc , 9oc -dwufluoro-11 /3 -hydroksy-16 oc , 17^- ^"Y-l«metyloetylidenc/ dioksy_7androstadien-l,4-ono-3-karboksylowego-17y3 ° czystosci 99,5% wedlug HPLC.C. Stosujac podobny tok postepowania, lecz zastepujac 16cC9 17^-acetonid fluo¬ cinolonu 11 A , 16 oc , Y\cC t 21-czterohydroksypregnadi9no-l,4-dionem-3,20, 6 oó-fluo- ro-llA , 16X, , 17.0C i 21-czterohydroksypregnadieno-l,4-dionem-3,20 lub 16c -acetonidea triaacinolonu, wytwarza sie kwasy 11 fl -hydroksy-16 o6f 17 o6-^"/i-metylo- etylideno/dioksy_7androstadien-l,4-ono-3-karbok3ylowe-17y3 • Zastepujac grupy 16oc, 17oC -acetonidowe ugrupowaniami 16 ot , 17 o£ -acetal owymi w 16<*£ -hydroksyprednisolonie, 6 c?6-fluoro-16o£-hydroksypradnisolonie, triamcinolonie i fluocinolonie oraz stosujac acetaldehyd, propanal, butanal, izobutanal, pentanal, 3-metylobutanal, 2,2-dwumetylopro- panal, heksanal, heptanal, oktanal, nonanal lub dodekanal, otrzymuje sie 21-estry kwa¬ sów /20RS/,- /20S/- lub /20R/-ll^-hydroksy-l6©c, 17 06 -alkilometylenodioksyandrosta- dien-1,4- i -androsten-4-ono-3-karboksylowych-17 [i • Przyklad II. Wytwarzanie 6o£, 9 o^-dwufluoro-11 A -hydrokay-16pc, 17o£- ^Vl-aetyloetylideno/dioksy_7androstadien-l,4-ono-3-karboksylan-17/3 l#-etokaykarbony- loksyetylu.A. 600 mg kwasu 6 oC9 9 deno/dioksy_7androstadien-l,4-ono-3-karboksylowego-17 fi i 684 mg wodoroweglanu potaso¬ wego rozpuszcza sie w 45 ml dwumetyloformamid u /DMF/. Po dodaniu 2 ml etyloweglanu 1-bromoetylu mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu nocy. Po dodaniu 200 ml wody mieszanine ekstrahuje sie chlorkiem metylenu. Polaczone ekstrakty przemywa sie 5% wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego i woda, a pozostalosc oczysz¬ cza w kolumnie chromatograficznej /72 x 6,3 ca/ z Sephadex LH-20, stosujac chloroform jako eluent. Zbiera sie frakcje 1515-2250 ml i odparowuje, otrzymujac 480 mg 6«^, 9oc- dwufluoro-11 fb -hydroksy-16 oC, 17o^ -^"/l-metyloetylideno/dioksy_7androstadien-l,4-ono- -3-karboksylan-17 y3 l#-etoksykarbonylokayetylu o czystosci 98,1% wedlug HPLC, t.t. 218-227°G i stosunku epimerów A/B= 48:52* C°£j * +63,2° /c=0,214, CH^C^/. Masa czasteczkowa: 554. 480 mg 6o£, 9 ot -dwufluoro-11/5-hydroksy-16 o4 , 17oc- ^"/1-metyloetylideno/ dioksy7androstadien-l,4-ono-3-karboksylan-17 /3 l'-etoksykarbonyloksyetylu chromatogra- fuje sie w kolumnie /76x6,3 ca/ z Sephadex LH-20, stosujac jako eluent mieszanine hep- tan - chloroform - etanol /20:20:1/. Zbiora sie frakcje 2325-2715 ml, i odparowuje, a pozostalosc rozpuszcza sie w chlorku metylenu i straca eterem naftowym. Otrzymuje sie 2C0 mg zwiazku /A/ o czystosci 97,3% wedlug HPLC, t.t. 246-250°C, /P^7p5=+100,5° /c=0,214, CH2C12/ i masie czasteczkowej 554.Z frakcji 4140-5100 ml otrzymuja sie 250 mg zwiazku /B/ o czystosci 99,0# wedlug HPLC, t.t. 250-255°C, ^~^_7p5=+23,5° /c=0,246, CH2C12/ i masie czasteczkowej 554. W widmie H-NMH sygnal metinowy od ugrupowania estrowego w zwiazku /B/ jest przesuniety o 0,13 ppm wzgledem tego sygnalu dla zwiazku /A/, zas reszta widma jest dla obu zwiaz¬ ków niemal jednakowa. Widma masowe A i B sa identyczne z wyjatkiem intensywnosci pików masowych* Te róznice i podobienstwa spektroskopowe wykazuja, ze zwiazki A i B sa epi- merami ze wzgledu na centrum chiralnosci w ugrupowaniu estrowym.B. 200 mg kwasu 6 «^,9 c^-dwuflucro-ll/3-hydroksy-16o£, 17°^-/"/l-matyloetylid9no/ dioksy_7androstadien-l,4-ono-3-karboksylcwego-17y3 rozpuszcza sie w 25 ml DMF, po czym dodaje sie 100 mg etyloweglanu 1-chloroetylu, 70 mg wodoroweglanu potasowego i eter 18-koronowy-6. Mieszanine reakcyjna miesza sie w 80 C przez 3 godziny, chlodzi, ekstra¬ huje chlorkiem metylenu po dodaniu 150 ml. wody, suszy i odparowuje. Surowy produkt oczyszcza sie tak samo jak w punkcie A, otrzymujac 207 mg 6 o£, 9 o£ -dwufluoro-11 fi - -hydroksy-l6o6, 17oc-^~/l-metylcetylideno/dioksy_7androstadien-1, 4-ono-3-karboksylanu- 17 ft l#-atoksykarbonyloksyetylu o czystosci 98,4% wedlug HPLC i stosunku epimerów A/B=54:46.C. 200 mg kwasu 6 oó , 9o<,-dwufluoro-ll/3-hydroksy-16 ot , 17 ot -^"/1-metyloetylide- no/dioksy_2an(iros^adi8n"1i4-ono-3-karbok3ylowego-17/3 140 mg 1,5-diazabicyklo^~5.4.0_7 - undecenu-5 dysperguje sie w 25 ml benzenu i ogrzewa do temperatury wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna. Po dodaniu roztworu 175 mg etyloweglanu 1-bromoetylu w 5 ml benzenu ogrzewanie w tej temperaturze kontynuuje sie przez 2,5 godziny. Po ochlodzeniu dodaje sie 50 ml chlorku metylenu i roztwór przemywa woda, suszy i odparowuje. Surowy produkt6 148 272 oczyszcza sie jak w czesci A, otrzymujac 207 mg 6 o^, 9 o^-dwuflucro-11 & -hydroksy-16oó, 17CC -^/l-metyloetylidem/dioksy^7andrcstadien-l,4-ono-3-karboksylanu-17 j9 l#-etoksykar- bonyloksyetylu o czystosci 96,4% wedlug HPLC i stosunku epimerów A/3=44:56.D# Do roztworu 100 mg kwasu 6 oC 9 9c<-dwufluoro-ll/3-hydrcksy-l6 oc , 17 oC -^~/l-mety- loetylideno/dioksy_7androstadien-l,4-ono-3-karbcksylcwego-17 R w 25 ml acetonu dodaje sie 175 mg etyloweglanu 1-bromcetylu i 45 mg bezwodnego weglanu potasowego. Mieszanine ogrze¬ wa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 6 godzin, chlodzi, wlewa do 150 ml wody i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Skstrakt przemywa sie woda, suszy nad Na2S0- i odparowuje, otrzymujac 65 mg stalego 6 oo f9 oC -dwufluoro-11/3-hydroksy-16 oc f 17oC - ^"Yl-metyloetylideno/dioksy_7androstadien-l, 4-ono-3-karboksylanu-17 l#-etoksykarbony- loksyetylu o czystosci 97,6% wedlug HPLC i stosunku epimerów A/B=49:51* E. 500 mg kwasu 6o^,9°C-dwufluoro-ll (i -hydroksy-16 06, 17 oc-^~/l-metyloetylideno/ dioksy_7androstadien-l,4-onc-3-karboksylowego-l7/3i 557 mg wodorosiarczanu czterobutylo- amoniowego dodaje sie do 3 ml 1 m. NaOH. Po dodaniu roztworu 435 mg etyloweglanu 1-bromo- etylu w 50 ml C^C^, mieszanine miesza sie w ciagu nocy w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna* Sozdziela sie dwie warstwy i warstwe organiczna przemywa woda /2 x 10 ml/t suszy i odparowuje. Surowy produkt oczyszcza sie w kolumnie chromatograficznej /72 x 6,3 cm/ na Sephsdex LH-20, stosujac chloroform jako aluant. Zbiera sie frakcje 1545-1950 ml i odparowuje, a pozostalosc straca z mieszaniny chlorku metylenu i eteru naftowego, otrzymujac 341 mg 6 06 , 9<^-dwufluoro-ll /3 -hydroksy-16 ©ó, 17 oc -^~/l-mety- loetylideno/dioksy_7androstadien-l,4-ono-3-karboksylanu-17 /3 l#-etcksykarbonyloksyetylu o czystosci 99,2$ wedlug HPLC i stosunku epimerów A/B=56:44« F. 200 mg kwasu 6 06, 9o£-dwufluoro-11/3-hydroksy-16 06 f 17 06-^"/1-metyloetylide- no/dioksy_7androstadien-l,4^ono-3-karboksylowego-17/3 i 200 mg chlorku trójkaprylo- metyloamoniowego dodaje sie do 5 ml nasyconego wodnego roztworu NaHCO-. Po dodaniu roz¬ tworu 100 mg etyloweglanu 1-bromoetylu w 10 ml chlorku metylenu mieszanine miesza sie w 45°C przez 20 godzin i rozciencza 10 ml chlorku metylenu. Wyodrebniony produkt oczysz¬ cza sie jak w punkcie S, otrzymujac 254 mg 6 oc" , 9c^-dwufluorc-ll /3-hydroksy-16©4, YJoc - ^7l-metyloetylideno/dioksy_7androstadien-l,4-onc-3-karboksylanu-17 /3 1 -etoksykar- bonyloksyetylu o czystosci 97,4% wedlug HPLC i stosunku epimerów A/B 60:40.G. 200 mg kwasu 6 o£, 9 oc-dwuflucro-11 fi -hydroksy-16ot, 17 oc -^"/l-me tylo etyl id erio/ dioksy_7androstadien-l,4-ono-3-karboksylowego-17/3 135 mg etyloweglanu 1-bromoe.tylu i 275 mg trójetyloaminy rozpuszcza sie w 20 ml DMF. Mieszanine miesza sie w 80 C przez 3 godziny, rozciencza 200 ml CH-C^, przemywa woda, suszy i odparowuje. Surowy produkt oczyszcza sie tak samo jak w punkcie A, otrzymujac 69 mg 6 oc , 9°t-dwufluoro-ll/3~nydrolcsy~ 16 oc, 17 sc -^~/l-metyloetylideno/dioksy_7androstadien-lf4-ono-3-karboksylanu-17/3 l#-etoksykarbonyloksyetylu o czystosci 97,8% wedlug HPLC i stosunku epimerów A/B=48:52.Przyklad III. Wytwarzanie 6ocf 9c<-dwufluoro-ll p -hydroksy-16 c^ , HoC- ^~/l-metyloetylideno/dioksy_7androstadien-l?4-ono-3-karboksylanu-17 1 #-a ce tok syetylu 500 mg kwasu 6 oC , 9ot—dwufluoro-ll /i -hydroksy-16oC, 17 oC-^~/l-metyloetylideno/ dioksy_7androstadien-l,4-ono-3-karboksylowego-17/3 i 575 mg KHC0~ rozpuszcza sie w 40 ml DMF. Po dodaniu 1 ml octanu 1-chloroetylu mieszanine reakcyjna miesza sie w tempera¬ turze pokojowej przez 40 godzin. Mieszanine reakcyjna wlewa sie do 50 ml wody i ekstra¬ huje chlorkiem metylenu. Skstrakt przemywa sie wodnym roztworem NaHC0« i woda, suszy i odparowuje. Pozostalosc chromatografuje sie w kolumnie /72x6,3 cm/ na Sephadex LH-20, stosujac chloroform jako eluent. Zbiera sie frakcje 1755 - 2025 ml oraz 2026 - 2325 ml i odparowuje je* Staly produkt otrzymany z frakcji 1755-2025 ml oczyszcza sie dalej w kolumnie chro¬ matograficznej /76 x 6,3 ca/ na Sephadax LH-20, stosujac mieszanine heptan - chloroform - etanol /20:20:1/ jako eluent. Frakcje 2502-2880 al zbiera sie i odparowuje, a pozosta¬ losc rozpuszcza sie w chlorku metylenu i straca eterem naftowym, otrzymujac 167 mg stalego produktu /A/ o czystosci 99,1% wedlug HPLC, t.t. 238-259°C,^~o67Jp=«+940 /c=0,192, CHpClp/ i masie czasteczkowej 524*148272 7 Staly produkt otrzymany z frakcji 2026-2325 ni oczyszcza sie dalej chromatograficznie jak wyzej. Frakcje 5100-5670 ml zbiera sie i odparowuje, a pozostalosc rozpuszcza w chlor¬ ku metylenu i straca eterem naftowym, otrzymujac 165 mg stalego produktu /B/ o czystosci 99,4% wedlug HPLC, t.t. 261-265°G, C J^ =*34,0° /c=0,262, CH2C12/ i masie czasteczko¬ wej 524.Tfidaa tl-NMR produktów A i B sa prawie identyczne, z tym, ze kwartet metinowy od ugrupowania estrowego w zwiazku B jest przesuniety o 0,16 ppm wzgledem tego sygnalu dla zwiazku A. Fragmentacja w widmach masowych zwiazków A i B jest identyczna z wyjatkiem intensywnosci pików masowych. Wlasciwosci septroskopowe zwiazków A i B wskazuja na fakt, iz sa one epimerami ze wzgledu na centrum chiralnosci w ugrupowaniu estrowym.Pr zyklady IV-LXXXVI. W sposób analogiczny do sposobów opisanych w przykla¬ dach II i III otrzymuje sie, wyodrebnia i oczyszcza zwiazki o wzorze 11 /epimer A zawie¬ ra ugrupowanie o wzorze 12, a epimer B ugrupowanie o wzorze 13/ zestawione w tablicy 1, zwiazki o wzorze 14 /epimer A zawiera ugrupowanie o wzorze 15, a epimer B ugrupowanie o wzorze 16/ zestawione w tablicy 2 oraz zwiazki o wzorze 17 /epimer A zawiera ugrupowanie 0 wzorze 18, a epimer B ugrupowanie o wzorze 19/, zestawione w tablicy 3» Odnosniki w tablicach maja nastepujace znaczenie: Tablica 1: 1 - kolumna /76 x 6,3 cm/ z S9phadexem LH-20, mieszanina chloroform - heptan - etanol /20 : 20 : 1/ jako eluent 2 - kolumna /87,5 x 2,5 cm/ z Sephadexem LH-20, mieszanina chloroform - heptan - etanol /20 : 20 : 1/ jako eluent 3 - kolumna /85 x 2,5 cm/ z Sephadexem LH-20,, chloroform jako eluent 4 - kolumna /72 x 6,3 cm/ z Sephadexem LH-20, chloroform jako eluent 5 - kolumna /71,5 x 6,3 cm/ z Sephadexem LH-20, chloroform jako eluent Tablica 2: 1 - kolumna /72 x 6,3 cm/ z Sephadexem LH-20, chlcrofcrm jako eluent 2 - kolumna /83 x 2,5 cm/ z Sephadexei: LH-20, chloroform jako eluent.Tablica 3: 1 - kolumna /76 x 6,3 cm/ z Sephadexem LH-20, mieszanina heptan - chloroform - benzen /20 : 20 : 1/ jako eluent 2 - kolumna /87,5 x 2,5 cm/ z Saphadexem LH-20, mieszanina heptan - chloroform - etanol /20 % 20 : 1/ jako eluent 3 - kolumna /72 x 6,3 cm/ z Sephadexem LH-20, chloroform jako eluent 4 - kolumna /80 x 2,5 cm/ z Sephadexem LH-20, chloroform jako eluent 5 - kolumna /81,5 x 2,5 cm/ z Sephadexem LH-20, chloroform jako eluent.Skrót "rozkl." oznacza topnienie z oznakami rozkladu.148 272 T — i i i i 1 m 1 "^ I O Frak i 4—r 1 O I 1 (D 1 i ?* 1 1 CO I i ar i 1 N 1- 1 O I i i 1 O CDI 1 1 0 Ol i — 1 *TN \ |CM«CM 1\ * |8« P-- 1 1 1 1 - 1 1 • \ 1 +» U 1 • O 1 -P V. i 4 i i 1 -H fn 1 Oh CD i w a 1 1 1 1 1 1 1 I vO ! fi 1 \ 1 VO 1 K u. 1 1 pT I 1 1 1 1 1 1 ! «* i 1 CM 1 * 1 H I * 1 1 T3 i a n co i jz; Q,M a \ u CD ¦H * +» ! 1 . 1 1 1 1 i 1 CM 1 r-l 1 1 1 O c o N 1 3' ©Tj 1 1 1 ¦H H ,o O 1 ! 1 1 O | 1 Cl 1 O 1 Ol N 1 r-ll °l 1 \ 1 1 CM 1 | H O ¦ 1 1 1 CM 1 1 a O £ — — 1 0\| 1 1 1 1 i i i i i i i i 1 001 i i 1 ! i r i i i i n -lH i i i i i i i i i i i i i i i i 1 vO| 1 1 1 1 1 1 1 ! -J.—1. ! / 1 ir\i 1 | 1 i i i ! 1 1 1 1 1 1 1 1 «H .u ! 1 1 OJ 1 1 1 1 I \ H 1 O 1 ON 1 00 H 1 if\ vO VO H _.— O lf\ lf\ t- O ir\ m o ON • •M M N O U V* CM "* CM _—_ -* C\ X O Se H C 9 *H ffi 1 1 1 j 1 CMI ffi 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 HI 1 , lK \ rH LfN t- H CM 1 H o\ 00 H —— O u u c— o ifN \r\ o ON 00 + • iM M N O fc \ , H CM CM .... « o, M O M H C CD V« ffi K \ rH O co IfN CM 1 CM Ok CM _— ««¦ Ok IfN vo -«- r IfN O CM O H + | —- *x c\ X O a CM \ O a O \ W o a ?i M \ H ir\ IfN IfN o« 1 \D H o —— ^ o, if VO ¦^ o» LfN O O ? 1 PQ o, a O w CM \ C*^ ffi O \ EG U W Pm M H \ rH ITN m r O ^ o CM co VX3 ir\ vo co \o iC\ o CN • »M M N O Pt \ ON '<^ CM —_ <* r\ X O ffi H i C CD *H W P^ M M M \ H IfN co rj c l ON 00 CM 00 VO ITi MD 00 VO IfN O u\ 4- • iM M a o u \ co c*\ CM -—« PQ c^ W U ffi H P C Vl W N a \ i-i ir O ITN rsj O ON H CM \Q VO IfN vO VO . vO ITN O t- ? v O r- CM 1 CM VD CM --_- << r% \ P^N ffi O \ o K r Dd o Cm IJM X \ rH 8 ON C\ 1 IfN CM CM CN VD VO IfN vo VD vO IfN o o IfN t- t- CM 1 co NO CM PP rN N» C*N X O \ o — X r\ X O fe Pm H X \ H IfN CM VO CM 1 IfN M O CM VO 00 IfN vo vO 00 IfN o vo ? o 0^ CM 1 ^f CM CM ....H C CD Vl K <^\ ffi O Pm Pm H H \ r-l ifN r- co ^- ci IfN O '•t VO 00 IfN vO vo co LTN O co T c- vO ?J 1 ON LfN CM —— pq H 5 C «H X c\ X o Pm Pm H H M X \ H O CM CM CM 1 IfN VO ON H CD fTN IfN xo co r\ if\ O H f -—- CM -^ H | O c H .- , 1 r X O — CN X o CN X o Pm Pm 5 X \ ck 8 CM 1 IfN Ok CM •*¦ VO ir» t- ^* vO IfN O «n 00 ? t- co H 1 "3- CD H ....Ok \ Ok X O 'X u O — K o X a X Cm £ \ rj O o» VO 1 IfN CM ir\ ^t NO IfN t^ «^- VO IfN O o Ok + O O c*\ A - -,^- « Oi \ o\ X O ^ o o ffi o, W O X Pm H 5- \ fH O t^ t- H i o* lf\ H O IfN LTN VO O LfN IfN O ON O + O* LfN M a o IfN CM -.—. <* CM \ Ok tc U \ X 8 — X Ok W o Pm X M \ r-l O IfN CO CM I IfN ON CM CM O IfN IfN vO O IfN IT\ O co IfN IfN o« :m 1 O o* CM __ PQ CM \ Ok 33 O \ X 8 — X o\ X O Pm X H M M V, M O ON VO 1 o ON IfN O •*t- IfN vO O ^ IfN O CM O H + CM ^t CM 1 IfN Ok CM -—- «* Ok X O o w Ok X o Pm fM X \ os O Ok Tf IfN ON o» O - IfN vO O «^- IfN O H Ok o, Ok CM 1 LfN CM CM -...PQ Ok X U o w Ok X u Em Fm X X \ (M IfN ON "t o I-I "<*- 00 vO LfN VO CO VO u^ c vO O i-i + H Ok rsi 1 «<*- CM (M ...Ok a o CM V* CM X o •s. o — a Ok X O Pm Pm H \ CM O O ON 1 o ON vO co v£ IfN VC 00 vO LfN O co CM O Ok CM | t- CM CM .... pq ON a o :\j \ CM a o \ o a o\ a o Pm Pm M \ LfN O VO IfN rH 1 LfN NO O, H 00 VO IfN vo 00 »43 LfN O ON LfN + 00 :nj M 1 LfN O :m ....PQ •f ?vJ \ Ok a o \ a o o a Ok a o Pm Pm M M H X X \ CM LfN t^ ^ 1 O o ^f co vo IfN VO 00 vo IT\ O LPk T LfN M \J 1 O rH CM —... r\i V.Ok a o \ a 8 a Ok a o Pm Pm & %148 272 S i l S f i t l\ ' IC* r i o 1 1 00 8 CMI l- IHI 1 » J LA 1 1 CM t | MD e i \ rH IfN - CO O CM 1 lf\ 00 c^ H \ H O o vo ca O ir\ H CA \ r-i O 00 ON rH 1 IfN CM f- H \ rH O 00 ^ o 1 O CM rH CA \ IfN O CM ON H 1 O ON CM H X CA O H ca 1 IfN CM \ CM O O a) ci LTN MD \ H IfN ON ON r-T IfN O vO r-\ \ H O H CM LfN Tl- 00 rH \ H O IfN t- CA ci t- CM ca \ CM O MD «** LTN O "*¦ \ H O O MD ca 1 o O ca ca \ H O MD ca vo IfN 8 lf\ \ IfN IfN ON ON H 1 if\ CM «* H X.IfN IfN t- tfN rH A CM ¦*- H V, IfN IfN ON O rA 1 O r- t- rA \ LfN ITN IfN O CNJ ITN ITN ¦^ r-\ \ IfN IfN O MD rH 1 IfN IfN *«- r-\ \ IfN IfN IfN O CM ci O 3 v* IfN O i-r ^f H IfN c- CM H \ \ IfN IfN O IfN -^ "fr O tf\ CM H O la O vO 00 CA H H f- i— i B t ION I I I T3 1 I LO I 3 ! O 100 I I fi fi n L_J j ¦ i \ f 5 I i 8 l 8 ! I 00 VD IfN MD ON IfN MD ON IfN CM CM CM 00 00 00 LfN IfN IfN MD ON MD ON ITN MD ON lf\ 00 ON MD 00 IfN LfN 00 IfN o o 00 00 IfN IfN o 00 IfN MD MD IfN MD MD IfN MD MD IfN CM CM MD O O H MD MD MD OMDMDMD VOvOvOMDMDf** 00 MD MD ON IfN IfN D O H IfN ca on + + MD On IfN O CM CM CM MD VO H 00 00 00 ON ON MD IfN IfN IfN IfN IfN O O O O O O O O £ O LfN O t^ O CA KN + + + + H + oo MD ? MD ON IfN O 00 CM 00 MD IfN ON 00 ON oo IfN IfN 8 8 O 00 ITN IfN MD MD IfN MD MD IfN \0 CM CM MD MD O O rH tf\ MD MD MD O O CA H ON CV + + O O . lf\ ON O 00 o ON CM + o o o CA MD MD CM + IfN 00 CM CM I MD CM CM ON H I ca 00 CM CM I CM I O CM 00 H ci ON rH I r- CM ON O ON CA LfN CM OsJ O ^- CM CM 00 CM CM MD CM CM O CM I CA O CM ca CM 00 cv CM O o CM ca CM I MD CM CM MD ON KN IfN CM CA CM CM I 00 o CM CM I CM CS CM CA CM I IfN ca CM CM CM I O CM CM CA CM CM I I O ca H CM CM CM PQ pq 9 pq PQ « PP + PQ m PQ CA CM M V. O CA CM 8 CM CA CM W o K O o (A o CM o Hm SC 8 CM CA o CM U o 8 8 CA CA O 8 CA CA CA X CA \ O o o CM CA O O CM o o CA O O CM M 8 CA K O CM 8 H O CM a o CM 8 H O CM X O CM 8 CA \ CM K U SJ O o CA \ CM W o \ w 8 CA \ CM W o £ 8 O CM CM CM V V O O CM CM 8 8 d H © V cl » 9 CM O O I LfN I r— 8 8 l I I J W SC W (A a PC PC 3C pc X w PC o CA CA CA CA CA C1^ PC PC PC PC PC PC o u o o o o CA CA CA PC PC PC O U O CACACACACACA CA CA CA CA CA CA PCPCPCPCPCPC-pCPCPCKpCPC OOOOOO UOUCJOO fe ^ P=H ^ p^ tL, f^ Dn fcn (*, fe ^ W &< pin PL, & &4 UA fr Cxh M H M H M X X X - X X X ti M M M M H H X Ki X 5 X C** Gn §a148 272 I IfN I VO I VO I o ON CM O VO CM r-i I O o <*• 00 IfN CNJ IfN CO IfN C\J as o o i o OJ r\ H I 8 CM rH H rH CM IfN 00 CM I ifN C\i CNJ . IfN IfN H CNJ I O M VO f I I I U I I o o i I «H C I CNI i r o i o I •** N I IfN I 0*0 I I I i—r- I I o i vo m ot -h c l 0351 HO | a Ol ^ k | S.A4I O O I ITN I N O 9 (0 ar O § o IfN CO NO VO CNJ -<*- ^- «*• r\ in itn ir\ if\ O IfN IfN GO V0 IfN NO NO CNJ O IfN 8 '*- O o IfN CO *<* IfN vO *v IfN NO «* IfN CNJ O IfN O IfN IfN CO vO IfN IM OCNI CNJ vl OO X II CNJ |\J aa XI XU • o +» X I lo I CO I I •H fc Pu © 6 x vO CNJ K f-„ -.= CVI fc I 3 N 03 CNI ON H I 00 o O c- I rN vo o + NO o\ rH I CNJ ON O O O O r- <^ r** \o vo ? + + 00 IfN CNJ I O 00 IfN H I IfN IfN IfN H I C^\ + c^ X o SC SC X O SC O C*"N C~v \ X (^ CNJ K W O O X £ 8 CNJ cn.OOB»aBH»=! SC o CNJ X CNJ SC o SC o CNJ X CNJ sc O P"N CN C"N X W W o o a C\ C*"N CN <* O O O CNJ X fNJ K O o cvi CM SC o X SC o CNJ X CNJ SC o SC O C\J X CNJ o CNJ CM SC o SC o CM CM o SC SC X M 5 »H H s-3 H H M ^ a. ^ ^ ^ m a i 1 1 1 | 1 /148 272 11 1 f 1 <9 1 *«- I O 1 ^4\ 8 fflH i i i i • i i 6 O 1 U | ?* 1 9 w i o i -h d I er i * in i +» 1 (0 Ol 1 1 05 XI -H 1 CC NI iH 1 1 O 1 1 I OJ B CM 1 K •* ! •? II O O n r 1— 1 e\ 1 liH 1 » 1 ( I l 1 1 1 <*i 1 HI 1 1 1 1 U 1 1 1 1 1 1 1 !HI «Q t 1 O c 0 (4 O CM H O CNJ a i Vfi \ PO 1 f" " 1 • V 1 ** O 1 • 0 « R V 3 a 0 1 £4 a 1—- 1 en 1 <^5 1 as 1 H 1 V 1 V£ eo 1 K «h 1 m 1 « H J ^ 1 CD 1 E* 1 1 <• 1 « J } CM 1 « S H | « 1 CM 1 X 1 H 1 9 U M 1 1 1 1 1 1 C\J| 1 HI U 1 : 1 1 1 1 1 HI 1 HI i t ¦ ¦ ¦ ¦ -—r-T- i 1 I Ol 1 Hf 1 1 f 1 l 1 J-.-J. ""[ l ( I°1 M- 1 1 1 1 i ! 1 CDI 1 i 1 1 1 1 1 : 1 1 ! 1 1 1 1 6 1 8 j V£| ! / l 1 [-1- 1 1 1 ^l 1 1 1 ! 1 ^1 1 1 1 «, | | 1 HI 1 1 1 ifN ON ON H 1 0 IfN VO H CM O IfN —__ vO CM O IfN O c- ¥ .——. r- ON H CM ON H 1 V Cn W 0 0 a W a en O a a H H a. \ 0 \o ifN H 1 O en H CM O IfN ~_—. vO CM O IfN O r- ? --—- 0 0 CM 1 vO ON H 1 O V* en ffi O \ a a en a- 0 w a W H H H s H O O H CM 1 O IfN On H 00 *3- IfN __- C^ 00 X*- ir\ O ON + -_— t- ^O CM 1 H VO CM | O \ Cn a O a a K en a O oj V.O a c*< .a \ H O r- 0% CM 1 IfN «*f H CM 00 tJ- IfN .___ r- 00 ^ ifN —- O C\ ¥ ....ON ITN CM 1 IfN IfN CM | en \ en a O O W a 0 CM Vi CM a 0 .N a X P4 a V.H IfN r- H CM 1 IfN O ON H O CM IfN __«. vO O CM lf\ O H O H + —,-.H en CM 1 vo CM CM *^ r W C*\ SC O K r% K O CM V.CM O X fe H \ H O CM t- r\ X c5 CN C^ O CM lf\ _, V£ O CM LfN O LTN -—_ 00 r^ CM 1 CM C^ CM Pd O O K*- c^ a 0 x c^s a 0 CM CM a a ^H M H \ CM O ON -*- 1 O t^\ ^f O CM LTN —-- \o 53 Ift .-„- O "i- O H «*• _-— S H 1 vO C^ H •«< V ^ 0 a c^ a 0 0 a 0 CM \ a 0 v a a ^ M H M V CM IfN H r- <^ r\ vo O CM IfN ^^^ VO 0 CM IfN O V£ ? —_.ON H CM 1 •«- H CM JQ rN O a C*N. a 0 a 0 CM \ CM a 0 \ a a Bm a v H O O Tf OJ ci O H CM CO *?i- tfN «— t- co 'd- IfN O 0 H H ? -.«.LT\ r H 1 c\ CS H 0. a a CM V C*N a 0 \ a 0 fTN a 0 CM V CM a 0 v a a &4 a v H IfN CM CM c^s t 0 IfN 00 CM 00 -3- LT\ -s««. f- 00 ^*- lf\ 0 ^- T .— OJ H OJ 1 O H CM CP CN a 0 a CM \ cn Hi 8 v a 0 a a CM V CM a o \ a a Eu H \ H O O <«¦ CM 1 O O H CM CM 00 IfN , — t- CM 00 lf\ 0 lf\ — —« O -** CM 1 IfN O CM *C f^ a a H d CD 0^ a 0 CM \ CM a 0 \ a a &4 H M a V H IfN t^ O <^ 1 O \D C- CM CM 00 lf\ —-. r*- CM 00 IfN 0 ti\ „«--.CM 00 H 1 t- JfN H m 0 a C5 a H s C CD a 0 CM \ CM a 0 \ a a Cm M M H a \ H IfN \X vO H ci O IfN H VO «^- LfN ---- t*- \D ^* IfN O fw -»..CM -^l- H 1 O ¦* H 1 c^v \ c* a u v 0 0 a a a CN. a 0 OJ CM a o a a H" X a v H IfN 00 t- H 1 O CM VO H V£ "* lf\ t- v£ •*r if\ 0 ON * ....IfN VD H 1 O vO H 1 c^ ¦\ ey a 0 \ 8 a a r a 0 CM V OJ a 0 v a a a 3 \ ^ IfN ON CM 1 O lf\ CM ^ VO IfN r- <* v£) IfN O vO ¥ —<-_ c^ C- H 1 H t- H 1 c\. \ c^ a CJ \ 8 a a a a 0 CM OJ a 0 a Pt, H a \ • 0 ON CM 1 IfN -«- CM «^- vO IfN C-" <^- v£ IfN O CM $T ._— «^- \o H 1 H v£) H 1 en V r a 0 v 0 0 a a CN. a 0 CM V CM a 0 v a a u* H H a a \ <<*- 0 c- r 1 IfN CM C\ -ll- IfN IfN VO ^t lfN IfN O ON ? »—.— H H CM 1 r\ O CM 1 C~s a 0 CM a 8 a a Cn a 0 CM V CM a 0 \ a L« F^ M M H a \ H O IfN 4f\ CM IfN <* CM CM 00 v£ IfN i 00 vO tfN O O —w — ON O CM 1 v£ ON H | v CM O t- r ci 0 C% CM tr\ tfN vo CM en lf\ O Cvi | ? ---.CM IfN H 1 00 en H m -f.V c\ a 0 £ 8 a a r\ a 0 CM V CM a 0 v a Cu fa a X a en a 0 CM a 0 0 a en a 0 a en a °~, OJ CM a a a a \ CM O \o «* O O X*- CM m bfN vd CM en IfN O en en + .— H ON H C^ IfN H PP + •< en a t CM a 8 a en a 0 en a O CM V.CM a 0 V a a a H X X a V.OJ IfN C*- rj- 1 tfN O '** O lf\ IfN e- c IfN LfN O 0 H H + ——— 00 ON H 1 vO ON H ^C en a O CM a 8 a en a 0 en a O CM V CM a P \ a a tu H H X X a12 148 272 1 1 1 1 1 l\ l irvj 1 1 O i i i- 1 1 MD 1 1 1 l^r i ifN IH 1 GO 1 1 IfN 1 1 1 1 O lr\ 1 ifN i 1 12~" 50,7 1 1 IfN I | 1 I 1 IO IrH I VO JHj? I-+— 1 1 «fr 1 1 H IO 1 CM IH 1 1 1 1 CNJ 1 1 H 1 1 CNJ !-+--- 1 1 Ion | PQ l-1- \ 1 l l 1 1 1 i <* 1 1 X (CD 1 O 1 1 CNJ 1 1 X i : 8 it-i i i x i i t i i i i |V0 1 1 I i — ¦ i i i lir* i I cn 1 X O 1—' " 1 CN X 1 O CNJ 1 \ 1 1 ! i w ! ""» 1 i i i i^i i i i i i i i i H r: 1 " 1 X X ICNJ | PM 1 1 i—i i i i 1 i i i i i X 1 M H H U a \ CNI O O Tt- 1 ITN **- rN GO r- IfN t- GO t^ IfN -' O CNI ON t- IfN H 1 IfN H *< rN \ C*N X O 8 X rN X CJ X cn X O CNJ \ CNI X U \ X Pm H X 3 \ CNI ITN MD IfN 1 IfN CO ^- 00 r- IfN C- p IfN — O c- CNJ GO MD H 1 H MD H PQ o N cn x ^ 8 a CN S U X o X O CNJ \ CNJ X o \ X Pm 5 a \ CNJ s IfN CNI Y IfN IfN C*N •*¦ MD IfN r- «t \o IfN O f* o H ? <*• CNJ CNJ H CNJ CNJ CNJ \ CN X O £ 8 X o X O r\ X O CNJ \ CNJ X p \ X X Pm H 4 a \ CNJ IfN rN MD 1 IfN C\ IfN •** VO IfN C^ •** MD IfN O o\ rN + IfN H CNJ 1 CNJ H CNJ « CNJ \ C^ X O 5* o X o X o r\ X o CNJ .X o \ X X Pm H H 5 X a \ CNI O i- IfN 1 IfN 00 <*- 00 r- IfN t- 00 r- IfN O C*N O H «f H t- H VO H rN \ rN X o o X r\ X o rN X o CNJ \ CNJ X a v» X X Pm w H H X a \ IfN O H CN 1 IfN IfN :\i 00 f- IfN c- 00 l IfN o H + ON C^ H 1 c- H « rN \ rN X 8 X cn X O c\ X o CNJ \ ^ X o \ 'X X ^ H pA a \ CNI O «»N ,^- 1 Q co r\ •< NO IfN f- •«- VO IfN O IfN T CM CM CM 1 O CNJ CNJ «* c\ X U CNJ X o X c X o X c^ \ CN X \ o X ^ 3 \ CNI O o vo 1 o «<* IfN -^J- vO IfN l- ^«4- \o IfN O GO H + t- O CNJ 1 CNJ CNI PQ <» X O CNJ X 8 X C^k X O X c\ \ c^ X O \ U X Pm H 8 \ CNI IfN ITN Xf 1 IfN 00 c ^r vo if\ D- '^ vO IfN O IfN H H + CNJ r\.CNJ ON CNJ CNJ —— rN X U CNJ X o o X -¦ CN X o rN \ c^\ X O \ O X X Pm H H 8 \ CM IfN ON vo 1 IfN vp IfN -*- v£ IfN r^ <<*- NO IfN O "^t H IfN M vO ^* ?J ——- PQ C*N X O CNJ X 8 X c^ X U c x» rN X O X. o X X Pm H H H U \ IfN O c rN 1 O O r\ 00 VO IfN NO 00 NO lf\ O IfN ? o C- H 1 vO H —.— ^ rN X O CNJ X O X rN X O X o X o CNJ \ CM X o \ Pm Pm 5 U \ lf IfN o\ <* . | IfN VO rN 00 vO IfN vo- 00 vO IfN o vO CNJ + O ON H 1 00 00 H "— pq r\ X O CNJ X 8 X rN X O X rN X O CM \ CM X o \ Pm Cm 3 \ H IfN IfN H *<*- 1 O CM r- r 00 \o IfN vo co vo IfN o 00 ¥ M2 ON H A f- H -.—. m «»¦ •< r X O CM X u o X rN X O rN X O CM V, CM X u \ X Pm Pm H S \ IfN O ^f rN 1 C ON CM 00 VO IfN \o 00 \D IfN o IfN O H + H CM CM 1 H CM «C rN X O CM X o o X r X O rN X O CM \ CM X u \ X1 Cm Pm M H a \ IfN IfN ON rN 1 H ^»- rN 00 vo IfN M3 00 \o IfN O CM rN + ITN H CM 1 H H CM PQ rN X O CM X o X rN X o r X O CM \ CM »-rl O \ X Pm Pm H H H i \ Iz O ON r\ ci ON H CM CM 00 IfN MD CM 00 IfN O t- ¥ O H CM c& ON H m ? «C CM N. rN X O ^ 8 X rN X O rN X o CM \ CM X o \ X Pm Pm H a \ H IfN IfN rN CM 1 o ON H CM CM 00 IfN SO CM 00 IfN O MD ? c- rN CM 1 CM rN CM ¦< CM V* r X U £ 8 X rN X O r X O CM \ CM X O \ X Pm L, O \ H O O ON rv 1 O o MD rN CM 00 IfN MD CM 00 IfN O r- rN CM rN CM 1 IfN CM CM « CM \ rN X O s* 8 X ' rN X O rN X O CM \ CM X o \ X Pm Pm H O \ CM O <* ^ 1 IfN 00 r\ CM 00 IfN MD M 00 ITN 1 1 1 rN X O CM X 8 rN X O rN X O r X O CM S CM X o \ X Cm Pm M M S H O O ON rN 1 O ITN 00 CM MD 00 IfN VO MD CO IfN O MD ON ON ON H 1 ON H «* Pm CM X o CM O X rN X O rN X O CM \ CM X O V*.X Pm Pm H H H O \ H IfN H MD MD & O H IfN $ IfN MD MD CO IfN O H rN 4 CM H CM 1 ON O CM PQ Pm CM X O CM X 8 X rN X O rN X O CM \ CM X O \ X Pm Pm a " 7 i i i i J i i i i i i i i i i i -l i i i i i 1 ! i 1 i -l i i i i i i i -4 1 A i "7 ! 1 1 i i i 1148 272 13 Przyklad CV, Badanie powinowactwa zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wy¬ nalazku do receptora glukokortykoidowego.Ws.zystkie sterydy wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa fizjologicznie czynna* Ja¬ ko model pozwalajacy okreslic dzialanie przeciwzapaleniowe tych zwiazków sluzylo powino¬ wactwo tych zwiazków do receptora glukokortykcidowego* Powinowactwo badanych zwiazków do receptora porównywano z powinowactwem budesonide / ^22R,S_7-16o£, 17 06 -butylidenod iokey- 11 fi , 21-dwuhydroksypregnadieno-l,4-dionu-3,20/f wysoce aktywnego glukckcrtykoidu o ko¬ rzystnym stosunku dzialania miejscowego i dzialania ukladowego /Thalen i Brattssnd, ^rzneim. Forsch*, 29, 1687 - 90 /1979/ /• W próbach stosowano samce szczurów Sprague-Dawley w wieku 1-2 miesiecy* Szczurom usunieto grasice, które umieszczone w lodowatej solance* Tkanke poddane homogenizacji w hoiuogenizatorze Potter Elvehjem, wraz z 10 ml buforu zawierajacego 20 mmoli Tria /pH 7,4/, 10 % /udzial wagowo-objetosciowy/ gliceryny, 1 mmol SDTA, 20 mmoli NaMoC* i 10 mmoli mar- kaptoatanolu. Homogenizat wirowano przez 15 minut /20000 g/* Porcje plynu znad odwirowa- nego osadu /230 ajlL/ inkubowano prze^ okolo 24 godziny w 0°Cf wraz ze 100 yul fluorku fenylometylosulfonylu /inhibitor esterazy, stezenie koiicowe 0,5 mmoli/, 20 ul nie zna¬ czonego korepetytora i 50 aiI znaczonego ^E dexametha9cne /koncowe stezenie 3 mmole/* Zwiazany i wolny steryd rozdzielano przez inkubowanie mieszaniny z 60 /Ul 2,5 % /udzial wagowo-objetosciowy/ wegla drzewnego i 0,25 % /udzial wagowo~cbjetosciowy/ zawiesiny dek¬ stranu T70 w 20 mmolach Tris /pH 7,4/, 1 mmclu EDTA i 20 maolach NaMoO., w ciagu 10 mi¬ nut, w 0 C* Po wirowaniu w ciagu 10 minut /500 x g/, 230 /ul porcje plynu znad osadu pod¬ dano zliczaniu w 10 ml Insta-Gel przy uzyciu spektofotometru scyntylacyjnego Packarda.Plyn znad osadu inkubowano z a/ samym ^ H_7 aasamethasone, b/ C H.7 dexamethasone i 1000-krotnym nadmiarem nie znaczonego dexamethasone oraz c/ £ H_7dexamethasone i 0,03- -300-krotnym "nadmiarem* kompetytora. Wiazania niespecyficzne oznaczano przy dodawaniu 1000-krotnego nadmiaru nie znaczonego dexamethasone do znaczonego ^~^H_7dexamethasone.Procentowe wiazanie specyficzne znaczonego dexamethasone obliczono dzielac radioaktyw¬ nosc substancji zwiazanej z receptorem w obecnosci kompetytore przez radioaktywnosc sub¬ stancji zwiazanej z receptorem pod nieobecnosc kompetytora, i mnozac ten iloraz przoz 100* Dla kazdego kompetytora wartosc procentowej radioaktywnosci substancji specyficznie zwiazanej wykreslano w zaleznosci od log stezenia kompetytora. Krzywe porównywano z pozio- i^r^ 50 % wiazania specyficznego w odniesieniu do budesonide, któremu przypisano wzgledne poTiao-ijastwc wiazania /WPff/ równe 1. Wartosci WPW niektórych zwiazków wytwarzanych spe- Liol"o.ii rf c-di ng vrynsla zku podano w tablicy 4* Teblica4 i Zwiazek z przykladu nr i Budesonide | II /epimer B/ i III /epimer B/ .J XXV lxxvi ! lxix i LXXVIII j LXXXI ', LXXXIII j XCVIII ! ci i - WPW 1 0,30 0,17 0,50 0,04 0,20 0,05 0,04 0,44 1,03 0,63 i i - -J j i i i i i i i i i 6 1 1 j 1 i 114 148 272 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu androstanokarboksylowego-17 o ogólnya wzorze 1, w którym linia przerywana miedzy pozycjami 1 i 2 oznacza obecnosc wiazania po¬ jedynczego Lub podwójnego, X, oznacza atom wodoru lub fluoru, X2 oznacza atom wodoru lub fluoru, Rn oznacza atom wodoru albo prosta lub rozgaleziona grupe C-j-C.-alkilowa, R« ozn£ cza atom wodoru albo prosta lub rozgaleziona grupe C^-C.-alkilowa, R~ oznacza grupe o ogólnym wzorze 2 lub 3, Y oznacza atom tlenu lub siarki, R, oznacza atom wodoru, prosta lub rozgaleziona grupe C^-C--alkilowa albo grupe fenylowa, H- oznacza atom wodoru lub gru» pe metylowa, a Rr oznacza atom wodoru, prosta lub rozgaleziona grupe C^-C/--alkilowa, gru¬ pe C^-C--alkenyIowa, grupe alkilowa podstawiona co najmniej jednym atomem chlorowca, hete¬ rocykliczny uklad pierscieniowy zawierajacy 3-10 atomów tworzacych ten uklad, a w tym takie heteroatomy jak atom tlenu, siarki i/lub atom azotu, grupe o ogólnym wzorze 4, w którym m oznacza zero, 1 lub 2, a n oznacza 2, 3, 4, 5 lub 6, albo grupe fenylowa lub . benzylowa, przy czym gdy Rp oznacza atom wodoru, to wówczas R^ oznacza grupe C^-C.-alki¬ lowa, ewentualnie w postaci stereoizomeru takiego zwiazku, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 7f w którym linia przerywana R-,, R-, X^ i Xp maja wyzej po¬ dane znaczenie, wzglednie sól tego zwiazku, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 8 lub 9f w których to wzorach R,, R5, B, i Y maja wyzej podane znaczenie, a Z ozna¬ cza atom chlorowca lub równowazna grupe funkcyjna, po czym, jesli powstaly ester stanowi mieszanine epimeryczna, ewentualnie rozdziela sie te mieszanine na jej stereoizomeryczne skladniki* 2. Sposób wedlug zastrz* 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 6 o£, 9o6 -dwufluoro-/3-hydroksy-16o6fl7oc-£Vl-metyloetylideno/dioksy_7androstadien-1,4- -ono-3-karboksylanu-17/31 -etoksykarbonyloksyetylu, kwas SoC9 9oC-dwufluoro-11 A -hydroksy- -16 00,-17 OC -^"/l-aetyloetylidenc/diok3y-7androstadien-l,4-cno-3-karboksylowy-17 % pod¬ daje sie reakcji z etyloweglanem 1-bromoetylu. 3* Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 6 o£ -fluoro-11 A-hydroksy-16 c^f-i7oc_ ^~/l-oetyloetyiideno/dioksy_7andrcstadien-l,4- cno-3-karbcksylanu-17 ft 1'-izopropoksykarbonyloksyetylu, kwas 6 06 -fluoro-11 fb -hy- droksy-16 ©6", 17 oó -^~/l-metyloetylideno/dioksy~7androstadien-l,4-ono-3-karboksylowy- 17 fi poddaje sie reakcji z izopropyloweglanem 1-chlorowcoetylu. 4. Sposób wedlug zastrz* 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 6 oL f 9 o£ -dwufluoro-11 fb -hydroksy-16 c^, 17 ot -^"/1-metyloetylideno/dioksy/androsta- dien-l,4-ono-3-karboksylanu-17 /3 l'-propoksykarbonyloksyetylu, kwas 6 o£ , 9 o^-dwuflu- oro-11 fi -hydroksy-16 o£ ,-17 c£-^~/l-matyloetylideno/dioksy7androstadien-l,4-ono-3- karboksylowy-17 fi podda je sie reakcji z propyloweglanem 1-chlorowcoetylu. 5* Sposób wedlug zastrz* 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 6 U , 9 06-dwufluoro-11 A -hydroksy-16 oc, 17 c£ -^"/l-metyloetylideno/dioks^androsta- dian-l,4-ono-3-karboksylanu-17 fi 1'-izopropoksykarbonyloksyetylu, kwas 6 oc , 9o£-dwu- fluoro-11 A -hydroksy-16 o^ ,- 17 oc -^~/l-aetyloetylideno/dioksy!7androstadien-l,4- ono-3-karboksylowy-17 /3 poddaje sie reakcji z izopropyloweglanea 1-chlorowco-etylu* 6* Sposób wedlug zastrz* 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania /20V-9 06-fluoro-11 ^3 -hydroksy-16 oc, 17 o6-propylometylenodioksyandrostadien-l,4,-ono- -3-karboksylanu-17 fi l'acetok3yetylu, kwas /20ft/-9 CL -fluoro-11 fb -hydroksy-16^ 17oO - - propylometylenodioksy-androstadien-l,4-ono-3-karboksylowy-17/3 poddaje sie reakcji z octanem 1-chlorowcoetylu, po czym epimer 20R wydziela sie metoda chromatografii* 7* Sposób wedlug zastrz* 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania /20R/-9 c6 -fluoro-11 fi -hydroksy-16 <*-, 170C -propylometylenodioksyandrostadien-1,4- -ono-3-karboksylanu-17 fb 1'etoksykarbonyloksyetylu, kwas /20R/-9 06 -fluoro-11 A -hydrok¬ sy-16 06 f 17oc -propylometylenodioksyandrostadien-l,.4-ono-3-karboksylowy-17 fb podda-148272 15 Je sie reakcji z etyloweglanea 1-chlorowcoetylu, po czym epimer 20R wydziela sie metoda chromatografii. 8. Sposób wedlug zastrz* 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania /2QTi/-9oC -flucro-11/3 -hydroksy-16 ofc ,17 qL -propylometylenodioksyandrostadian-l,4-ono- 3-karboksylanu-17/3 l'-izopropoksykarbonyloksyetylu, kwas /20R/-9 oo -fluoro-ll fi -hy¬ droksy-16 o£ , 17oó -propylometylenodioksyandrostadien-1,4-ono-3-kai»boksylowy-17 /3 pod¬ daje sie reakcji z izoprcpyloweglanein 1-chlorowcoetylu, po czym epimer 20R wydziela sie metoda chromatografii* 9* Sposób wedlug zastrz* 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania /20R/-6 o^,9 o6 -dwiifluoro-11 A -hydroksy-16 OL , 17 O^ -propylom etylenod ioksyandrostadi en- l,4-ono-3-karboksylanu~17 /3 l*etoksykarbonyloksyetylu, kwas /20R/-6 oC, 9 06 -dwufluoro- 11 /3 -hydroksy-16 06 , 17 &£ -prcpylosietylenodigksyandrostadien-1,4-ono-3-karboksylowy- 17 /3 poddaje sie reakcji z etyloweglanem 1-chlorowcoetylu, po czym epimer 20B wydziela sie metoda chromatografii*148 272 CR,R2 C=0 X2 Wzor 1q or3 c=o148 272 CRLR5OCR6 Wzór 2 O -CRtR5OCYR6 Wzór 3 O o -(CH2)mCH(CH2)n StCOCRLR5OCR6 Wzór U O RfcO StODCOCRs Rs Wzór 5q Wzór 5 O BuO StCOCOCR6 W2ór Sb O O O F^O StCOCR^RsOCYRe StCOCOCYRs Wzór6 R5 Wzór 6q C.lfcO StCOCOCYR6 Rs W2ór 6b148 272 OH l c-o148 272 Ifc O Z-C-0-C-R6 k Wzór 8 fr 9 Z-C-0-C-YR6 R5 W2Ór 9 CH2OR7 C=0 --§CRiR2 Wzór 10 CH2-OR7 HO.CH3 CH3 00 o ' \^ ^ ^ R; Wiór 10q148 272 Wzór 10 b Wzór 11148 272 CH3 C00C0CR6 R5 OL R4C COOCOCR R5 .-Ckr-CH3 Wzór 12 Wzór 13 %9 CGOCOCRe Wzór 14148 272 COOCOCRc ! ** COOOERe CHl__0^c^R2 O 'X H Wzór 15 Wzór 16 Wzór 17 CH3 C00C0CR6 Rs -o-c-Ri Wzór 18 ch COOCOCR I Rs —O "O -^R C* Wzór 19 0H£' 0 Wzór 20 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 400 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (9)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu androstanokarboksylowego-17 o ogólnya wzorze 1, w którym linia przerywana miedzy pozycjami 1 i 2 oznacza obecnosc wiazania po¬ jedynczego Lub podwójnego, X, oznacza atom wodoru lub fluoru, X2 oznacza atom wodoru lub fluoru, Rn oznacza atom wodoru albo prosta lub rozgaleziona grupe C-j-C.-alkilowa, R« ozn£ cza atom wodoru albo prosta lub rozgaleziona grupe C^-C.-alkilowa, R~ oznacza grupe o ogólnym wzorze 2 lub 3, Y oznacza atom tlenu lub siarki, R, oznacza atom wodoru, prosta lub rozgaleziona grupe C^-C--alkilowa albo grupe fenylowa, H- oznacza atom wodoru lub gru» pe metylowa, a Rr oznacza atom wodoru, prosta lub rozgaleziona grupe C^-C/--alkilowa, gru¬ pe C^-C--alkenyIowa, grupe alkilowa podstawiona co najmniej jednym atomem chlorowca, hete¬ rocykliczny uklad pierscieniowy zawierajacy 3-10 atomów tworzacych ten uklad, a w tym takie heteroatomy jak atom tlenu, siarki i/lub atom azotu, grupe o ogólnym wzorze 4, w którym m oznacza zero, 1 lub 2, a n oznacza 2, 3, 4, 5 lub 6, albo grupe fenylowa lub . benzylowa, przy czym gdy Rp oznacza atom wodoru, to wówczas R^ oznacza grupe C^-C.-alki¬ lowa, ewentualnie w postaci stereoizomeru takiego zwiazku, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 7f w którym linia przerywana R-,, R-, X^ i Xp maja wyzej po¬ dane znaczenie, wzglednie sól tego zwiazku, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 8 lub 9f w których to wzorach R,, R5, B, i Y maja wyzej podane znaczenie, a Z ozna¬ cza atom chlorowca lub równowazna grupe funkcyjna, po czym, jesli powstaly ester stanowi mieszanine epimeryczna, ewentualnie rozdziela sie te mieszanine na jej stereoizomeryczne skladniki*

2. Sposób wedlug zastrz* 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 6 o£, 9o6 -dwufluoro-/3-hydroksy-16o6fl7oc-£Vl-metyloetylideno/dioksy_7androstadien-1,4- -ono-3-karboksylanu-17/31 -etoksykarbonyloksyetylu, kwas SoC9 9oC-dwufluoro-11 A -hydroksy- -16 00,-17 OC -^"/l-aetyloetylidenc/diok3y-7androstadien-l,4-cno-3-karboksylowy-17 % pod¬ daje sie reakcji z etyloweglanem 1-bromoetylu.

3. * Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 6 o£ -fluoro-11 A-hydroksy-16 c^f-i7oc_ ^~/l-oetyloetyiideno/dioksy_7andrcstadien-l,4- cno-3-karbcksylanu-17 ft 1'-izopropoksykarbonyloksyetylu, kwas 6 06 -fluoro-11 fb -hy- droksy-16 ©6", 17 oó -^~/l-metyloetylideno/dioksy~7androstadien-l,4-ono-3-karboksylowy- 17 fi poddaje sie reakcji z izopropyloweglanem 1-chlorowcoetylu.

4. Sposób wedlug zastrz* 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 6 oL f 9 o£ -dwufluoro-11 fb -hydroksy-16 c^, 17 ot -^"/1-metyloetylideno/dioksy/androsta- dien-l,4-ono-3-karboksylanu-17 /3 l'-propoksykarbonyloksyetylu, kwas 6 o£ , 9 o^-dwuflu- oro-11 fi -hydroksy-16 o£ ,-17 c£-^~/l-matyloetylideno/dioksy7androstadien-l,4-ono-3- karboksylowy-17 fi podda je sie reakcji z propyloweglanem 1-chlorowcoetylu.

5. * Sposób wedlug zastrz* 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 6 U , 9 06-dwufluoro-11 A -hydroksy-16 oc, 17 c£ -^"/l-metyloetylideno/dioks^androsta- dian-l,4-ono-3-karboksylanu-17 fi 1'-izopropoksykarbonyloksyetylu, kwas 6 oc , 9o£-dwu- fluoro-11 A -hydroksy-16 o^ ,- 17 oc -^~/l-aetyloetylideno/dioksy!7androstadien-l,4- ono-3-karboksylowy-17 /3 poddaje sie reakcji z izopropyloweglanea 1-chlorowco-etylu*

6. * Sposób wedlug zastrz* 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania /20V-9 06-fluoro-11 ^3 -hydroksy-16 oc, 17 o6-propylometylenodioksyandrostadien-l,4,-ono- -3-karboksylanu-17 fi l'acetok3yetylu, kwas /20ft/-9 CL -fluoro-11 fb -hydroksy-16^ 17oO - - propylometylenodioksy-androstadien-l,4-ono-3-karboksylowy-17/3 poddaje sie reakcji z octanem 1-chlorowcoetylu, po czym epimer 20R wydziela sie metoda chromatografii*

7. * Sposób wedlug zastrz* 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania /20R/-9 c6 -fluoro-11 fi -hydroksy-16 <*-, 170C -propylometylenodioksyandrostadien-1,4- -ono-3-karboksylanu-17 fb 1'etoksykarbonyloksyetylu, kwas /20R/-9 06 -fluoro-11 A -hydrok¬ sy-16 06 f 17oc -propylometylenodioksyandrostadien-l,.4-ono-3-karboksylowy-17 fb podda-148272 15 Je sie reakcji z etyloweglanea 1-chlorowcoetylu, po czym epimer 20R wydziela sie metoda chromatografii.

8. Sposób wedlug zastrz* 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania /2QTi/-9oC -flucro-11/3 -hydroksy-16 ofc ,17 qL -propylometylenodioksyandrostadian-l,4-ono- 3-karboksylanu-17/3 l'-izopropoksykarbonyloksyetylu, kwas /20R/-9 oo -fluoro-ll fi -hy¬ droksy-16 o£ , 17oó -propylometylenodioksyandrostadien-1,4-ono-3-kai»boksylowy-17 /3 pod¬ daje sie reakcji z izoprcpyloweglanein 1-chlorowcoetylu, po czym epimer 20R wydziela sie metoda chromatografii*

9. * Sposób wedlug zastrz* 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania /20R/-6 o^,9 o6 -dwiifluoro-11 A -hydroksy-16 OL , 17 O^ -propylom etylenod ioksyandrostadi en- l,4-ono-3-karboksylanu~17 /3 l*etoksykarbonyloksyetylu, kwas /20R/-6 oC, 9 06 -dwufluoro- 11 /3 -hydroksy-16 06 , 17 &£ -prcpylosietylenodigksyandrostadien-1,4-ono-3-karboksylowy- 17 /3 poddaje sie reakcji z etyloweglanem 1-chlorowcoetylu, po czym epimer 20B wydziela sie metoda chromatografii*148 272 CR,R2 C=0 X2 Wzor 1q or3 c=o148 272 CRLR5OCR6 Wzór 2 O -CRtR5OCYR6 Wzór 3 O o -(CH2)mCH(CH2)n StCOCRLR5OCR6 Wzór U O RfcO StODCOCRs Rs Wzór 5q Wzór 5 O BuO StCOCOCR6 W2ór Sb O O O F^O StCOCR^RsOCYRe StCOCOCYRs Wzór6 R5 Wzór 6q C.lfcO StCOCOCYR6 Rs W2ór 6b148 272 OH l c-o148 272 Ifc O Z-C-0-C-R6 k Wzór 8 fr 9 Z-C-0-C-YR6 R5 W2Ór 9 CH2OR7 C=0 --§CRiR2 Wzór 10 CH2-OR7 HO. CH3 CH3 00 o ' \^ ^ ^ R; Wiór 10q148 272 Wzór 10 b Wzór 11148 272 CH3 C00C0CR6 R5 OL R4C COOCOCR R5 .-Ckr-CH3 Wzór 12 Wzór 13 %9 CGOCOCRe Wzór 14148 272 COOCOCRc ! ** COOOERe CHl__0^c^R2 O 'X H Wzór 15 Wzór 16 Wzór 17 CH3 C00C0CR6 Rs -o-c-Ri Wzór 18 ch COOCOCR I Rs —O "O -^R C* Wzór 19 0H£' 0 Wzór 20 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz. Cena 400 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL