PL177095B1

PL177095B1 - Sposób otrzymywania 17 β-podstawionych pochodnych 3-okso-4-aza-5a-androstanu

Info

Publication number: PL177095B1
Application number: PL95307717A
Authority: PL
Inventors: Jacek W. Morzycki; Zdzisław Chilmończyk; Jacek Cybulski; Alicja Zaworska; Wiesław Szelejewski; Jadwiga Dzikowska
Original assignee: Inst Farmaceutyczny
Priority date: 1995-03-16
Filing date: 1995-03-16
Publication date: 1999-09-30
Also published as: PL307717A1

Abstract

1. Sposób otrzymywania 17/ł-podstawionych pochodnych 3-okso-4-aza-5a-androstanu o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupę alkilową C1-C8 o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, ewentualnie postawioną grupą alkilową C1-C3, grupą hydroksylową, grupą alkoksylową C1-C3, grupą karboksylową, grupą alkoksykarbonylową lub oznacza grupę N-mono- lub N,N-dialkilokarbamoilową, w której' podstawnik alkilowy jest prosty lub rozgałęziony i ma 1 do 4 atomów węgla, (SSj znamienny tym, że odpowiednią 17/3-pod.stawioną pochodną 3-okso-4-azaandrost-5-enu o wzorze ŁO ogólnym 2, w którym R ma znaczenie podane powyżej, poddaje się redukcji borowodorkiem sodu © lub cyjanoborowodorkiem sodu w obecności silne0^ go kwasu mineralnego lub organicznego w polarIN· nym rozpuszczalniku organicznym, wybranym z alkoholi alifatycznych C1-C3, eterów liniowych i ,j cyklicznych lub amidów.

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania 17/S-podstawionych pochodnych

3-okso-4-aza-5a-androstanu.

Pochodne te są związkami pośrednimi do syntezy związków farmakologicznie czynnych lub też same wykazują czynność biologiczną i potencjalnie mogą znaleźć zastosowanie w lecznictwie. Na przykład N-t-butylo-3-okso-4-aza-5a-androstano-17e-karboksyamid jest związkiem pośrednim do syntezy N-t-butylo-3-okso-4-aza-5a-androst-1-eno-17/?-karboksyamidu znanego pod nazwą finasteryd i znajdującego zastosowanie w leczeniu przerostu prostaty. Finasteryd otrzymuje się z N-t-butylo-3-okso-4-aza-5a-androstano-17Skarboksyamidu przez dehydrogenację N-t-butylo-3-okso-4-aza-5a-androstano-17S-karboksyamidu w pozycji 1,2.

Z literatury patentowej znany jest sposób otrzymywania 17/S-podstawionych pochodnych 3-okso-4-aza-5a-androstanu, polegający na redukcji wiązania podwójnego w pozycji 5 odpowiedniej 17/S-podstawionej pochodnej 3-okso-4-azaandrost-5-enu. I tak w patencie USA nr 4220775 oraz w patencie USA nr 4377584 opisana jest redukcja takich pochodnych wodorem w lodowatym kwasie octowym wobec czerni platynowej pod ciśnieniem 2,76 · 10 Pa (40 psi) i w temperaturze 60°C. Wydajność reakcji wynosi około 80%.

Zastosowanie redukcji wodorem gazowym wobec katalizatora pod ciśnieniem i w podwyższonej temperaturze stwarza niedogodności technologiczne, zwłaszcza przy prowadzeniu reakcji w skali większej od laboratoryjnej. Niedogodności takich nie posiada sposób według wynalazku.

Istota sposobu otrzymywania 17/3-podstawionych pochodnych 3-okso-4-aza-5a-androstanu o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupę alkilową C1-C8 o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, ewentualnie podstawioną grupą alkilową C1-C3, grupą hydroksylową,

177 095 grupą alkoksylową C1-C3, grupą karboksylową, grupą alkoksykarbonylową lub oznacza grupę N-mono- lub N,N-dialkilokarbamoilową, w której podstawnik alkilowy jest prosty lub rozgałęziony i ma 1 do 4 atomów węgla, według wynalazku polega na tym, że odpowiednią 17/3-podstawioną pochodną 3-okso-4-azaandrost-5-enu o wzorze ogólnym 2, w którym R ma znaczenie podane powyżej, poddaje się redukcji borowodorkiem sodu lub cyjanoborowodorkiem sodu w obecności silnego kwasu mineralnego lub organicznego w polarnym rozpuszczalniku organicznym, wybranym z alkoholi alifatycznych C1-C3, eterów liniowych i cyklicznych lub amidów.

Jako rozpuszczalnik organiczny może być stosowany rozpuszczalnik z grupy alkoholi alifatycznych C1-C3, to jest metanol, etanol, n-propanol lub izo-propanol. Może być również stosowany rozpuszczalnik organiczny z grupy eterów liniowych, na przykład eter etylowy lub diglym. Jako rozpuszczalnik z grupy eterów cyklicznych może być stosowany na przykład tetrahydrofuran (THF) lub dioksan. Przykładem rozpuszczalnika amidowego jest N,N-dimetyloformamid. Jako rozpuszczalnik może być również stosowany kwas mrówkowy i kwas octowy. W takim przypadku kwas mrówkowy lub kwas octowy pełnią jednocześnie rolę katalizatora kwasowego.

Jako silne kwasy mineralne można stosować na przykład stężony kwas siarkowy, kwas chlorowodorowy, kwas nadchlorowy i kwas fosforowy, a także kwasy Lewisa, jak na przykład chlorek glinu i trójfluorek boru.

Jako silne kwasy organiczne stosuje się na przykład kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas trifluorooctowy i kwasy sulfonowe, jak kwas p-toluenosulfonowy.

Reakcję redukcji sposobem według wynalazku prowadzi się w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem atmosferycznym.

Korzystnie redukcję prowadzi się borowodorkiem sodu wobec stężonego kwasu siarkowego lub kwasu p-toluenosulfonowego w tetrahydrofuranie.

Również korzystnie redukcję prowadzi się cyjanoborowodorkiem sodu wobec kwasu trifluorooctowego w dioksanie.

Przedstawione poniżej przykłady stanowią jedynie ilustrację wynalazku i nie należy ich interpretować jako jego ograniczenia.

Przykład I.

Otrzymywanie N-t-butylo-3-okso-4-aza-5a-androstano-17e-karboksyamidu

N-t-butylo-3-okso-4-azaandrost-5-eno-17e-karboksyamid (1g, 0,0027 mola) rozpuszczono w 100 ml tetrahydrofuranu. Do roztworu mieszanego mechanicznie w temperaturze pokojowej dodano 0,4 ml stężonego kwasu siarkowego. Następnie w ciągu 5 godzin dodawano porcjami borowodorek sodu (2,5 g, 0,066 mola). Reakcję kontynuowano jeszcze przez jedną godzinę, wylano na wodę i ekstrahowano chloroformem. Ekstrakt chloroformowy przemyto wodą i 5% roztworem kwaśnego węglanu sodu, a następnie osuszono bezwodnym siarczanem magnezu. Po odparowaniu chloroformu produkt krystalizowano z dioksanu. Otrzymano 0,6 g czystego N-t-butylo-3-okso-4-aza-5a-androstano-17e-karboksyamidu (wydajność 60%) o temperaturze topnienia 284-286°C.

Przykład II.

Otrzymywanie N-t-butylo-3-okso-4-aza-5a-androstano-17e-karboksyamidu

N-t-butylo-3-okso-4-azaandrost-5-eno-17e-karboksyamid (0,1 g, 0,27 mmola) rozpuszczono w 10 ml dioksanu. Do roztworu mieszanego mechanicznie dodano 0,42 μ1 kwasu trifluorooctowego. Następnie jednorazowo dodano cyjanoborowodorek sodu (0,67 g,

10,8 mmola). Reakcję kontynuowano jeszcze przez 6 godzin w temperaturze pokojowej, wylano na wodę i ekstrahowano chloroformem. Ekstrakt chloroformowy przemyto wodą i 5% roztworem kwaśnego węglanu sodu, a następnie osuszono bezwodnym siarczanem magnezu. Po odparowaniu chloroformu produkt krystalizowano z dioksanu. Otrzymano 0,062 g czystego N-t-butylo-3-okso-4-aza-5a-androstano-17e-karboksyamidu (wydajność 62%) o temperaturze topnienia 284-286°C.

177 095

Przykład III.

Otrzymywanie 4-aza-5a-cholestan-3-onu

4-Azacholest-5-en-3-on (0,1 g, 0,26 mmola) rozpuszczono w 10 ml bezwodnego THF, dodano 100 mg (0,53 mmola) kwasu p-toluenosulfonowego i 0,407 g 910,7 mmola) NaBH4, całość mieszano w temperaturze 0°C przez 24 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną wylano do wody i ekstrahowano chloroformem. Ekstrakt chloroformowy osuszono bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano, a surowy produkt poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, zbierając frakcje:

I (benzen-octan etylu 76:24): 4-aza-5i-cholestan-3-on, 15 mg (^dajność 15%), t.t. 188-190°C;

II (benzen-octan etylu 74:26): 4-aza-5a-cholestan-3-on, 72 mg (wydajność 72%), t.t. 250-252°C.

Sposób według wynalazku jest prosty i zapewnia otrzymywanie 17l-podstawionych pochodnych 3-okso-4-aza-5a-androstanu z wysoką wydajnością. Ponadto zapewnia wysoki stosunek izomeru 5α do 5/3. Co jest bardzo ważne z punktu widzenia zastosowania związków w lecznictwie, gdyż czynnością biologiczną obdarzony jest tylko izomer 5α.

Wzór 1

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.

Cena 2,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób otrzymywania 17jS-podstawionych pochodnych 3-okso-4-aza-5a-androstanu o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupę alkilową Ct-Ce o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, ewentualnie postawioną grupą alkilową C1-C3, grupą hydroksylową, grupą alkoksylową C1-C3, grupą karboksylową, grupą alkoksykarbonylową lub oznacza grupę N-mono- lub N,N-dialkilokarbamoilową, w której podstawnik alkilowy jest prosty lub rozgałęziony i ma 1 do 4 atomów węgla, znamienny tym, że odpowiednią 17/3-podstawioną pochodną 3-okso-4-azaandrost-5-enu o wzorze ogólnym 2, w którym R ma znaczenie podane powyżej, poddaje się redukcji borowodorkiem sodu lub cyjjinoborowodorkiem sodu w obecności silnego kwasu mineralnego lub organicznego w polarnym rozpuszczalniku organicznym, wybranym z alkoholi alifatycznych C1-C3, eterów liniowych i cyklicznych lub amidów.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku otrzymywania N-t-butylo-3-okso-4-aza-5a-androstano-17/S-karboksyamidu redukcji poddaje się N-t-butylo-3okso-4-azaandrost-5-eno-17S-karboksyamid.
3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że redukcję prowadzi się borowodorkiem sodu wobec stężonego kwasu siarkowego lub kwasu p-toluenosulfonowego w tetrahydrofuranie.
4. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że redukcję prowadzi się cyjanoborowodorkiem sodu wobec kwasu trifluorooctowego w dioksanie.