JPS61236794A - 新規１６，１７−アセタ−ル置換アンドロスタン−１７β−カルボン酸エステル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な薬理学的に活性な化合物、そしてその製
造のための中間体および方法に関する。また、本発明は
上記化合物を含有する製薬組成物およびこれら化合物に
よる炎症性、アレルギー性、筋骨格性または皮膚科学的
疾患の処置方法にも関する。

本発明の目的は適用個所における高抗炎症性効力および
低グルココルチコイド系効力を有するグルココルチコス
テロイドを提供するにある。

ある種のグルココルチコステロイｌ’　（ＧＣ８）　カ
呼吸器系気道疾患（例えば喘息、鼻炎）、皮膚疾患（例
えば湿疹、乾＊）または腸疾患（潰瘍性大腸炎、クロー
ン病）における炎症性、アレルギー性または免疫性疾患
の局所治療のために使用できることは知られている。か
かる局所グルココチコイド治療に関して、特に疾患個所
の外側における望ましくないグルココルチコイド作用の
減少については一般的治療（例えばグルココルチコイド
錠剤による）よりも優れた臨床上の利点が得られる。例
えば重症の呼吸系気道疾患においてかかる臨床上の利点
を得るＫはＧＣ８は適切な薬理学的側面を有しなければ
ならない。それらは適用部位において個有の高グルココ
ルチコイド活性を有し、しかもまた例えば標的器官中ま
たは全身循環中への吸収後の加水分解による迅速な不活
性化性ｔも有するべきである。

ＧＣ８のグルココルチコイド受容体に対するかかる結合
はそれらが抗炎症お工び抗アレルギー作用を起すのにあ
らかじめ必要とされるものであるので、ステロイドのそ
れら受容体に対するこの結合力がＧＣ８の生物活性測定
のための適当な方法として使用できる。受容体に対する
ＧＣ８の親和力とそれらの抗炎症作用との間の直接の相
関関係はラットにおける耳浮腫試験を用いて示されてい
る。〔「モル、ファーマフル（Ｍｏｌ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）　Ｊ　２５　（１９８４）、７
０に記載のＥ。

Ｄａｈｌｂｅｒｇ氏等によるｒ　Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏ
ｎ　ｂｅｔｗｅｅｎＣｈｅｍｉｃａｌ　５ｔｒｕｃｔｕ
ｒｅ、　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｂｉｎｄｉｎｇ、　ａｎｄ
ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｏｆ　ｓｏ
ｍｅ　ｎｏｖｅｌ、　ｈｉｇｈｌｙａｃｔｉｖｅ　、　
１６α、１７α−ａｃｅｔａｌｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ
ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｓ、　Ｊ　（いくつかの
新規な非常に活性である１６α、１７α−アセタール置
換グルココルチコイドの化学構造、受容体結合および生
物活性間における相関関係）を参照されたい〕。

本発明はある種の３−オキファンドロスター１．４−ジ
エン−１フβ−カルモン駿エステルがグルココルチコス
テロイｒ受容体に対して高結合親和力を有しているとい
りことに注目されてなされている。本発明化合物は炎症
状態の治療お工び抑制に使用できる。

本発明化合物は次の式 〔式中、１，２−位は飽和されているか、あるいは二重
結合であり、Ｘｌは水素、弗素、塩素および臭素から選
択され、ｘ２は水素、弗素、塩素お工び臭素から選択さ
れ、Ｒ１は水素あるいは１〜４個の炭素原子含有する直
鎖または分枝鎖状炭化水素鎖から選択され、Ｒ２は水素
あるいは１〜１０個の炭素原子を有する直鎖ないし分校
鎖状炭化水素鎖から選択されそしてＢ５は （ここでＹはＯまたはＳであり、Ｒ４は水素、１〜１０
個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状炭化水素鎖あ
るいはフェニルから選択され。

Ｒ５は水素またはメチルから選択されセしてＢ６は水素
、１〜１０個の炭素原子含有する直鎖ま九は分枝鎖状、
飽和または不飽和炭化水素鎖、少くとも１個のハロゲン
原子に工り置換され友アルキル基、環系中に６〜１０個
の原子を含有する複累壌系、−（ＣＨ２）１１］−ＣＥ
（ＣＢ２）ｎ　（ｍ　＝Ｏ−１、２：ｎ＝２１３．４．
５．６）、未置換であるかまたは１個あるいはそれ以上
のアルキル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシ、ノ１０
ゲン、シアノ、カルゼアルコキシまたはトリフルオロメ
チル基により置換されているフェニルまたはベンジル基
から選択される）から選択されるが、但し、　Ｒ２が水
素である場合Ｒ１はメチルである〕によって特徴ずけら
れる。

前記式（１）ｔ−有するステロイドの混合物中に存在す
る個々の立体異性成分は以下のように示される。

９Ｂ！ ； 以下の式 （式中、Ｓｔはステロイド部分である）ｔ−有するステ
ロイド１７β−カルメン駿エステルの混合物中に存在す
る個々の立体異性成分は以下のように示される。

■　　　　　　　　■ および ■　　　　　　　■ ｎ、ｌＩ、Ｌ■、■および■のようなジアステレオ異性
体において、その配置はいくつかの不斉炭素原子からの
たった１つにおいて相異なる。かかるジアステレオ異性
体はエピマート称される。

前記定義中、アルキルは１〜５個、好適には１〜４個の
炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状炭化水素鎖である
。

前記定義中、アルコキシはそのアルキル部分が前述の定
義を有する一〇−アルキル基である。

前記定義中、ハロゲンは塩素、臭素または弗素原子であ
るのが好ましい。

前記定義中、カルボアルコキシはそのアルキル部分が前
述の定義を有する一〇〇〇−アルキル基である。

複素環系はへテロ原子としてＮ、０またはＳを含有する
環系である。

好ましい系はピリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニ
ル、フリル、ピラニル、ベンゾフラニル、インドリルお
工びチェニルである。

特に好ましい個々の本発明化合物は以下のとおりである
。

１′−二トキ、シカルゼニルオキシエチル　６α。

９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α。

１７α−〔（１−メチルエチリデン）ビス（オキシ）〕
−〕アンドロスター１，４−ジ二ンー３オン−１７β−
カルボキシレート、エピマー混合物Ａ＋Ｂおよびエピマ
ーＢ０ １／−イソプロポキシカルＩニルオキシエチル９α−フ
ルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α、１７α−（（１
−メチルエチリデン）ビス（オキシ）〕−〕アンドロス
ター１，４−ジエンー３オン−１７β−カルボキシレー
ト、エピマーＢう １′−プロポキシカルボニルオキシェチル６α。

９α−ジフルオロ−１１β−ヒＦロキシ−１６α。

１７α−（（１−メチルエチリデン）ビス（オキシ）〕
アンドロスタ−１，４−ツエン−３−オン−１７β−カ
ル２キシレート、エピマーＢ０ １１−インプロポキシカルｌニルオキシエチル６α、９
α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α。

１７α−（（１−メチルエチリデン）ビス（オキシ）〕
〕アンドロスター１．４−ジ二ンー３オン−１７β−カ
ル〆キシレート、エピマー混合物Ａ十Ｂおよびエピマー
Ｂ０ １′−アセトキシエチル（２０Ｉ（）　−９α−フルオ
ロ−１１β−ヒドロキシ−１６α、１７α−プロピルメ
チレンジオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オ
ン−１７β−カル２キシレート、エピマーＢ。

１′−エトキシカルボニルオキシエチル（２２Ｒ）−９
α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α、１７α−
グロピルメチレンジオキシアンドロスター１．４−ジエ
ン−３−オン−１７β−力／ｌ／〆キシレート、エピマ
ーＢ。

１′−イソプロポキシカル２ニルオキシエチル（２０Ｒ
）　−９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α、
１７α−グロビルメチレンジオキシアンドロスター１．
４−ジエン−３−オン−１７β−カル〆キシレート、エ
ピマーＢ。

１′−エトキシカルボニルオキシエチル（２０Ｂ）−６
α１９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α、
１７α−プロピルメチレンジオキシアンドロスタ−１，
４−ジエ／−３−オン−１７β−カル〆キシレート、エ
ピマー混合物Ａ＋ＢおｘびエピマーＢ。

本発明化合物は以下の弐Ｘ、Ｍお工び刈ＣＨ２−ＯＥｔ
７ 奢 ； （式中、Ｃ−１とＣ−２との間の線ないし破線は単結合
または二重結合勿茨し、Ｘｌ　、　Ｘ２、Ｌ：１１お工
びＲ２は前述の定義を有しそしてＲ７は水素であるか、
あるいは直鎖または分枝鎖状の１〜１０個の炭素原子を
有するアシル基である）を有する化合物を対応する１７
β−カルゲン酸に酸化することに工って製造される。

ついで上記１７β−カルメンａｔ−エステル化り。

て式Ｉ〜■（式中、＝、ｘ、　、Ｘ２、Ｐｌ、Ｒ２オよ
びＲｓは前述の定義を有する）によって特徴すけられる
化合物が得られる。

式Ｘ％ＸまたはＭｔ−有する化合物全対応する１７β−
カルゼン酸に変換する本発明方法は、適　　　　□当な
機素化炭化水素溶媒例えば低級アルカノール中で実施さ
れる。メタノールおよびエタノール′が好ましいが、特
に前者が好ましい。反応媒体は適当な無機弱塩基例えば
アルカリ金属炭酸塩例えば炭酸ナトリウム、炭酸リチウ
ムまたは炭酸カリウムの添加によってわずかにアルカリ
性にされる。炭酸カリウムが好適である。式Ｘ、Ｘまた
はＭ％を有する化合物の式■、■または■（ジ＝Ｈ）　
？有する１７β−カルゼン酸への変換は周囲温度すなわ
ち２０〜２５℃で実施される。

この反応のためには酸素の存在が必要である。

酸素は空気または酸素の流れを反応混合物中に泡立九せ
ることに工って供給されうる。

ｔｘ、式Ｘ、ＸＩお工びｘｎｔ有する化合物の１７β側
鎖の対応する１７β−カルボン酸への酸化的減成は過沃
素酸、次亜臭素酸す）　ＩＪウムであるいはビスマス酸
ナトリウムでも実施されうる。この反応は水および適当
な酸素化炭化水素溶媒例えば低級エーテルの混合物中で
実施される。ジオキサンお工びテトラヒドロフラン、特
に前者が好適である。

式１、■およびＩＩＩ　（Ｒ３＝Ｈ）　’に有する化合
物になる元の１７β−カルダン酸は既矧方法でエステル
化されて本発明による１７／−カルボキシレートエステ
ルとすることができる。例えば、１７β−カル２ンｒＲ
ｔ有利には２５〜１００℃の温度において適当な溶媒例
えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチレン
クロライドまたはピリジン中、適当なアルコールおよび
カルゼジイミド例えばジシクロへキシルカル２ジイミド
と反応させることができる。あるいはまた、１７β−カ
ルダン酸のアルカリ金属例えばリチウム、ナトリウムま
たはカリウム、第４アンモニウム化合物塩例えばトリエ
チルアミンまたはトリブチルアミンあるいはテトラブチ
ルアンモニウムの塩での塩を好都合には２５〜１００℃
の温度において好ましくは極性溶媒媒体例えばアセトン
、メチルエチルケトンまたはジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、メチレンクロライドまたはクロロ
ホルム中、適当なアルキル化剤例えばアシルオキシアル
キルハライドまたはハロアルキルアルキルカーｌネート
と反応させることができる。また、この反応はクラウン
エーテルの存在下でも実施できる。

生成される粗ステロイＰエステル誘導体は単離後適当な
物質例えばセファデックス■ＬＨ−型の交叉結合された
デキストランゲル上で溶離剤として適当な溶媒例えば、
ハロゲン化炭化水素、エーテル、エステル例えば酢酸エ
チルま友はアセトニトリルを用いてクロマトグラフィー
にかけることに工り精製される。

１６α、１７α−ヒドロキシ基のγセタール化または１
７β−カルダン酸のエステル化で生成される個々のエピ
マーは実際上同一の溶解性特徴を有する。したがって、
それらは立体異性体の常套分割法例えば分別結晶法に工
りエビマー混合物から分離ないし単離させるのが不可能
であることが判明した。個々のエピマーを別々に得るた
めには前記の式！、ＩＶお工びＶによる立体異性混合物
をカラムクロマトグラフィーに付して、エピマー■、■
、■、■、■お工びＩＸｋ固定固定相和異なる移動度に
ついて分離させる。このクロマトグラフィーは例えば交
叉結合されたデキストランゲルのセファデックス［Ｆ］
ＩＪ型例えばセファデックス■ＬＨ−２０上で溶出剤と
しての適当な有機溶媒全組み合わせて実施することがで
きる。セファデックス■ＬＨ−２０はスエーデンのファ
ルマシアファインケミカルズ　ニーピー社より製造され
、これは３次元ポリサッカライＦ網目構造を与えるため
にデキストラン鎖が交叉結合されているビーズの形に形
成され次ヒドロキシプロピル化デキストランゲルである
。溶出剤としては、−ロゲン化炭化水素例えばクロロホ
ルムあるいはＯ〜５０：５０〜１００：１０〜１の割合
におけるヘプタン−クロロホルム−エタノールの混合物
、好適には２０：２０：１混合物が好都合に使用されて
いる。

本発明化合物を得る友めの出発物質としては式Ｘ、Ｍお
よび刈を有する化合物が使用される。

それらは次の式 ｘ２ （式中、Ｃ−１とＣ−２との間の線おＬび破線は単結合
または二重結合ｔ−表し、そしてＸｌ　、Ｘ２お工びＲ
７は前述の定義を有する）を有する化合物を以下の式 （式中、Ｒ２は前述の定義’に！する）を有するアルデ
ヒドと反応させることにより製造される。

上記アルデヒドはアセトアルデヒド、プロｉＪ？ナール
、ブタナール、インブタナール、ぺブタナール、６−メ
チルブタナール、２，２−ジメチルゾロ／４’ナール、
ヘキサナール、ヘプタナール、オクタナール、ノナナー
ルおよびドデカナールであるのが好ましい。この反応は
エーテル好ましくはジオキサンあるいはハロゲン化炭化
水素好ましくはメチレンクロライドまたはクロロホルム
中において酸触媒例えば過塩素酸、ｐ−）Ａ／　ｘ　ｙ
　ｘルホン醗、塩酸と一緒に前記アルデヒド溶液に前述
のステロイドを加えることによって実施される。

ま良化合物Ｘ、Ｍお工び刈は以下の相当する１６α、１
７α−アセトニド Ｈ２ＯＲ７ ■ （式中、Ｃ１と０２との間の実線および破線は単結合ま
たは二重結合を表しそしてｘｌ　、Ｘ２およびＢ７は前
述の定義を有する）を以下の式（式中、Ｂ２は前述の定
義を有する）を有するアルデヒドでアセタール交換反応
させることによっても製造される。

上記アルデヒドはアセトアルデヒド、グロパナール、ブ
タナール、インブタナール、ペンタナール、３−メチル
ブタナール、２，２−ジメチ／Ｉ／　７’　Ｃ２ｚ４　
ｆ−ル、ヘキサナール、ヘプタナール、オクタナール、
ノナナールおよびドデカナールが好適である。この反応
はエーテル、好適にはジオキサンま九はテトラヒドロフ
ラン、ハロゲン化炭化水素、好適にはメチレンクロライ
ドまたはクロロホルム、芳香族炭化水素、好適にはトル
エン、非環状炭化水素、好適にはシクロヘキサンあるい
は脂肪族炭化水素、好適にはへブタンまたはイソオクタ
ン中で、触媒としての無機強酸好ましくは過塩素酸また
は塩酸と一緒に上記アルデヒド溶液に前述のステロイド
を加えることに工り実施され、これらの条件下ではエピ
マー■および刈ヲ製造するためのクロマトグラフィ一工
程が消去される。

本発明化合物は炎症部位にぶる種々の局所投与法例えば
経皮的に、非経口的にあるいは吸入による気道中への局
所投与で使用されうる。製剤処方の重要な目的は活性ス
テロイド成分の最適生物有効性を獲得することである。

経皮製剤の場合これは、ステロイドがビヒクル中、高熱
力学的活性で溶解されるならば有利に達成される。これ
は適当なグリ、コール例えばプロピレングリコールまた
は１，６−ブタンジオールｔそのままであるいは水との
組み合わせでのいずれかで含有する適当な系の溶媒を使
用することにより達成される。

また、ステロイドは溶解剤として界面活性剤を用いて親
油相中に完全または部分的疋溶解することもできる。餞
皮組成物は軟膏、水中油形クリーム、油中水形クリーム
またはローションであることができる。乳剤ビヒクル中
において、溶解され九活性成分を含有する系は連続相と
同様に分散相ｔも調製することができる。ま次、このス
テロイドは微粉化状固形物質として前記組成物中に存在
しうる。

ステロイド用加圧エアロゾルは経口または点鼻吸入用で
ある。このエアロゾル系は各噴射投与量が１０〜１００
０μ？、好適には２０〜２５０μｔの活性ステロイドを
含有するように設計されている。大部分の活性ステロイ
ドはその投与量範囲のエリ少ない部分で投与される。微
粒化ステロイドは実質的に５μｍ；りも小さな粒子から
なり、それらは分散剤例えばソルビタン）　ＩＪオレエ
ート、オレイン酸、レシチンあるいはジオクチルスルホ
コハク酸のナトリウム塩の助剤と共Ｖｃｆロペラント混
合物中に懸濁される。

以下に本発明を実施例に工り説明するが、本発明はこれ
らに限定されるものではない。実施例中、プレパラティ
プクロマトダラフィー操作で２．５　ＭＬ／ｃＩｎ２・
ｈ−１の流量が使用される。分子量は全実施例中、電子
衝撃質量分析計で測定されそして融点はライツペツ、ラ
ー（Ｌｅｉｔｚ　Ｗｅｔｚｌａｒ　）ホットステージ顕
微鏡上で測定される。すべてのＨＰＬ、Ｃ分析（ＨＰＬ
Ｃ＝高性能液体クロマトグラフィー）は特にことわらな
い限り移動相としてｓｏ：ｓｏ〜６０：４０の割合のエ
タノール−水音用い、１．０　ｍ４７分の流量でＷａｔ
ｅｒｓ　μＢｏｎｄａｐａｋ　ＣＩＥｌカラム（３００
Ｘ３．９ｇｍ内径）上で実施された。

実施例　１ 本実施例では（２２Ｒ８）−１（２２１’ｔ）−お工び
（２２Ｓ）−１１β、１６α、１７α、２１−テトラヒ
ドロキシプレグナ−１，４−ジエン−６，２０−ジオン
　１６α。

１７α−アセタールの製造方法が記載される。

（２２Ｒ８）−１（２２Ｂ）−お工び（２２８）　−１
６α、１７α−ブチリデンジオキシ−６α、９α−ジフ
ルオロ−１１β、２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４
−シェアー　３１２０−ジオンの製造 Ａ、５００１１Ｌｌメチレンクロライド中Ｏ１，０？の
６α、９α−ノフル万ロー１１β、１６α、１７α、２
１−テトラヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，
２０−ジオンの懸濁液に０．３２ｆの新たに蒸留したｎ
−ブタナールお工び２ゴの７２％Ｍ［素酸を加えた。反
応混合物？攪拌しながら室温で２４時間放置した。この
反応混合物＝ｉ１０％炭炭酸カリウム水層液よび水で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させついで蒸発させ友。残
留物を酢酸エチル中に溶解しついで石油エーテルで沈殿
させて８８３ｑの（２２１’１Ｂ）　−１６α、１７α
−ブチリデンジオキシ−６α、９α−ジフルオロ−１１
β、２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ノニン−６
，２０−ジエンを得た。ＨＰＬＣ−分析は９９弾純度お
Ｌび２２８−と２２Ｂ−エピマーとの割合１６：８４を
示した。分子量：４６６（計算値４（５６，５）。

（２２Ｒ８）エピマー混合物金、移動相としてヘプタン
：クロロホルム：エタノール２０：２０：１を使用して
セファデックスＬＨ−２０カラム（７６ｘ６．３ｃｍ）
上でクロマトグラフィーにかけた。７５　／　’／ａ　
７１２３１５〜１３４２５ｍ囚オニび１３７４０〜１５
６９０１１Ｌｌ（ＥＪｔ集め、ついで蒸発させ、残留物
をメチレンクロライＰ中に溶解しそして石油エーテルで
沈殿させた。フラクションＡは６２■の（２２８）−１
６α、１７α−ブチリデンジオキシ−６α。

９α−ジフルオロ−１１β、２１−ジヒドロキシプレグ
ナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンを与えそしテフ
ラクシ”ｉ　７ｆ３は６８７ｑの（２２１’ｌ）　−１
６α、１７α−ブチリデンジオキシ−６α、９α−ジフ
ルオロ−１１β、２１−ノヒドロキシプレグナー１．４
−ジエン−３，２０−ジオンを与えた。

（２２８）−エピマー：分子量４６６（計算値４６６．
５）、融点１９６〜２００℃。

（２２Ｒ）−エピマー：分子量４６６（計算値４６６．
５）、融点１６９〜１７２℃。

Ｂ。５００−メチレンクロライド中の１．Ｏｆの６α、
９α−ジフルオロ−１１β、２１−ジヒドロキシ−１６
α、１７α−〔（１−メチルエチリデン）ビス（オキシ
）〕〕プレグナー１．４−ジエンー３２０−ジオンの溶
液にｃＬ３（１／の新たに蒸留したｎ−ブタノールお１
び２ゴの７・２％過塩素酸を加えた。反応混合物全攪拌
しながら３３℃で２４時間放置し、炭酸カリウム水溶液
および水で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させついで蒸
発させた。残留物金メチレンクロライＰ中に溶解しつい
で石油エーテルで沈殿させて８４８岬の（２２Ｉ’１Ｂ
）　−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−６α、９
α−ジフルオロ−１１β、２１−ジヒドロキシグレグナ
−１，４−ジエン−３，２０−ジオンを得た。　ＨＰＬ
Ｃ−分析は９３％純度お工び２２８−と２２Ｒ−エピマ
ーとの割合１２７８８＠示した。

Ｂ’、１００ｄへブタン中の４．Ｏｆの６α、９α−ノ
フルオロー１１β、２１−ジヒドロキシー１６α。

１７α−〔（メチルエチリデン）ビス（オキシ）〕〕プ
レグナー１．４−ジエン−６２０−ジオンの懸濁液Ｋ　
１．２１１１４の新たに蒸留したｎ−ブタナールおよび
＆８１１１７の過塩素酸（７２９６）　’ｔ”加えた。

反応混合物を激しく攪拌しながら室温で５時間放置し、
炭酸カリウム水溶液および水で抽出し、硫酸す）　ＩＪ
ウムで乾燥させついで蒸発させて４．Ｏｆの（２２ＢＳ
）　−１６α、１７α−ブチリデンジオキシ−６α、９
α−ジフルオロ−１１β、２１−ゾヒドロキシプレグナ
ー１，４−ジエン−３，２０−ジ芽ンを得た。ＨＰＬＣ
−分析は９ａ５チ純度お工び２２Ｓ−と２２Ｂ−エピマ
ーとの割合３７９７を示した。クロロホルム−石油エー
テルから２回再結晶させた後に五１ｔの２２Ｒ−エピマ
ーを得たが、これはたった１、１チだけの２２８−エピ
マーおよび１．３チのその他の不純物を含有した。

Ｃ８同様にして、前記実施例に記載の方法に従って６α
、９α−ジフルオロ−１１β、１６α、１７α。

２１−テトラヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−６
，２０−ジオン？１１β、１６α、１７α、２１−テト
ラヒドロキシプレグナ−１，４−ソ二ンー３．２０−ジ
オン、９α−フルオロないし６α−フルオロ−１１β、
１６α、１７α、２１−テトラヒドロキシプレグ？−１
，４−ジエン−３，２０−ジオンまたは対応する１６α
、１７α−アセトニドで置き換えることにより、アセト
アルデヒド、グロノ９ナール、ブタナール、イソブタナ
ール、ペンタナール、３−メチルブタナール、２，２−
ジメチルプロパナール、ヘキサナール、ヘプタナール、
オクタナール、ノナナールおよびＰデカナールから弗素
化されていないがま九は弗素化されている非対称ノ（２
２ＢＳ）−１（２２Ｒ）　−オニび（２２ｓ）−ｉ１β
。

１６α、１７α、２１−テトラヒドロキシプレグナ−１
，４−ノエｙ−５ｅ２０−ジオン１６α、１７α−アセ
タールが製造される。

実施例　２ Ａ、グレドナシノロン　１６α、１７α−アセトニド（
２５０ｑ、０．６ミリモ／’　）　’ｋ　７５　ｒｄ　
ｃＨ２ｃｔ２中に溶解し、これにｎ−ブタナール（１３
０η、１．８ミリモル）お工び７０チ過塩素酸（Ｑ、０
２５ｍｌ）を加えた。この溶液を３３℃で１５時間攪拌
し九。その黄色溶層’ｒ２Ｘ１０ｍｌの１０％に２　Ｃ
ｏ　５お工び４ｘ１０ｍＡ！のＥ（２０で洗浄し、乾燥
させついで蒸発させた。収量：　２５７１１９（９７，
７％）　。ＨＰＬＣは９１．１　％純度を与えた。未反
応アセトニドは７、４　％の不純物を含有する。エピマ
ー比１４．６／８５．４゜Ｂ、ト！ｊアムシノロン１６
α、１７α−アセトニド（Ｑ、５グ、１．１ミリモル）
ｋ１５０ゴＣＨ２Ｃ２２中に溶解し、これにｎ−ブタナ
ール（２６０１１ｑ％＆６ミリモル）および７０チ過塩
素酸（α２２ｍ１）ｉ加え友。この混合物を３５℃で１
６時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２　を分液漏斗中に入れ、
そして反応フラスコをそれぞれ１０　ｍ１Ｋ２ＣＯ３お
ＬびＣＨ２Ｃｌ２で数回洗浄した。ついでこの溶液２２
ｘ１０ｉ１の１０　％　Ｋ２ＣＯ３お工び４ｘ１０−の
Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させついで蒸発させた。収量：４
３８キ（８４，９Ｌ）。ＥＰＬＣは８Ｇ、２％純度を与
えた。エピマー比１９／８１゜ Ｃ，フルオシノロ／１６α、１７α−アセトニド（Ｑ、
！Ｍ、１．１ミリモ／’　）　ｋ　１５０　ｍＡ！　Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２中に溶解し、これにｎ−ブタナール（２６０
■、′５．６ミリモル）お工び７０チ過塩素＠　（０，
２２７ｄ）　ｔ−加え九。この混合物を３３℃で２４時
間攪拌した。　ＣＨ２Ｃ２ｚ相を分液漏斗中に入れた。

反応フラスコをそれぞれ１５ゴの１０チｘ２ｃｏ５お工
び’ＣＨ２Ｃｔ２で数回洗浄した。溶ｆｉｋ２　Ｘ　１
５ｍの１０チに２ＣＯ３および４ｘ１５ＷｔｌのＨ２Ｏ
で洗浄し、乾燥しついで蒸発させた。収量：　５１３ｗ
１（１００％　）　、　ＨＰＬＣは９７：４チ純度を与
えた。エピマー比ａ６／９１゜４゜ 実施例　３ 本実施例には１１β−ヒドロキシ−１６α、１７α−（
（１−メチルエチリデン）ビス（オキシ）〕−および（
２０Ｒ８）−１（２０Ｂ）−お工び（２０Ｓ）−１１β
−ヒドロキシ−１６α、１７α−アルキルメチレンツオ
キシアンドロスタ−１，４−ジエン−６−オン−１７β
−カルゼン酸並びに−４−エン−３−オン−１７β−カ
ルｇ７ＷＬ、の製造方法が記載される。

６α、９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α
、１７α−〔（１−メチルエチリデン）ビス（オキシ）
〕〕アンドロスター１，４−ジエンー３オン−１７β−
カルゼン酸の製造 Ａ、１２０ｍｊメタノール中の１．９９　？フルオシフ
ロン１６α、１フα−アセトニドの溶液に４０−の２０
％炭酸カリウム水溶液を加えた。室温で攪拌しながら約
２０時間この溶液中に窒気の流れを泡立たせた。メタノ
ールを蒸発させついで残留物に２　ＣＩ　０ＷＬｔの水
を加え几。この溶ａ’ｔメチレンクロライドで抽出した
。水性相を希塩酸で酸性にした。生成した沈殿ｋＷ過に
二り集めついで乾燥させて１．３４ｆの６α、９α−ジ
フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α、１７α−〔（
１−メチルエチリデン）ビス（オキシ）アンドロスタ−
１，４−ジエン−３−オン−１７β−カル２ン酸を得迄
。融点２６４〜２６８℃。分子量４３Ｂ。

ＨＰＬＣで測定された純度は９４．０　％であった。水
性相金酢醸エチルで抽出した。乾燥後、溶媒を蒸発させ
て別のＱ、２６β部分の酸ｒ得九。純度：９五７チ。

Ｂ、５５ｍＪジオキサン中のフルオシフロン１６α、１
フα−アセトニド（５，０２）の溶液に１６．５Ｍ水中
の過沃素酸（１５，１ｒ）ｔ−加えた。反応混合物を室
温で２０時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で
中和しついで蒸発させた。残留物１２００ＴＩＬｔメチ
レンクロライド中に溶解しついで８Ｘ１００ａｔＪの１
０チ炭酸カリウム水溶液で洗浄した。その水性相を濃塩
酸で酸性にしついで６Ｘ１００７ｍの酢酸エチルで抽出
した。

乾燥後、溶媒？蒸発させた。残留物２４ＱＱｉｕ酢酸エ
チル中に溶解しそして石油エーテルで沈殿させて！Ｌ９
６ｆの６α、９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−
１６α、１７α−〔（１−メチルエチリデン）ビス（オ
キシ）〕〕アンＰロスター１，４−ノニンー３オン−１
７β−カル２ン＠ｔｕｆｔ。

ＨＰＬＣで測定された純度は９９．５−であつ九。

Ｃ１同様にして、前記実施例に記載の方法に従って、フ
ルオシフロン１６α、１フα−アセトニドヲ１１β、１
６α、１７α、２１−テトラヒドロキシプレグナ−１，
４−ジエン−３，２０−ジオン、６α−フルオロー１１
β、１６α、１７α、２１−テトラヒドロキシプレグナ
−１，４−ジエン−３，２０−ジオンお工びトリアムク
フロン１６α、１フα−アセト二Ｆで置き換えることに
より、１１β−ヒドロキシ−１６α、１７α−〔（１−
メチルエチリデン）ビス（オキシ）〕〕アンドロスター
１．４−ジエ／−３−オン−１７β−カル２ン散が製造
される。

前記１６α、１７α−アセトニＰ基を、１６α−ヒドロ
キシプレドニソロン、６α−フルオル−１６α−とＰロ
キシプレドニソロン、トリアムシノロンおよびフルオシ
ノロンとアセトアルデヒド、　”グロノ９ナール、ブタ
ナール、イソブタナール、ペンタナール、３−メチルブ
タナール、２，２−ジメチルグロパナール、ヘキサナー
ル、ヘキサナール、オクタナール、ノナナールおよびド
デカナールとの間で得られた１６α、１７α−アセター
ルお工びそれらの２１−エステルで置き換えることにエ
リ（２０Ｒ８）−１（２０Ｂ）−お工び（２０Ｂ）−１
１β−ヒドロキシ−１６α、１７α−アルキルメチレン
ジオキシアンドロスタ−１，４−ジエ／−および４−工
／−６−オン−１７β−力ルゲン酸が製造される。

実施例　４ １′−エトキシカルボニルオキシエチル６α、９α−ジ
フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α、１７α−〔（
１−メチルエチリデ−７）ビス（オキシ）〕〕アンドロ
スター１．４−ジエンー３オン−１７β−カルボキシレ
ート Ａ、　　６α、９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ
−１６α、１７α−〔（１−メチルエチリデン）ビス（
オキシ）〕〕アンドロスター１，４−ジエン−６オン−
１７β−カルボン酸（６００Ｍｇ）および炭酸水素カリ
ウム（６８４１１ｇ）を４５−ジメチルホルムアミド中
に溶解した。これに１−ブロモエチルエチルカルボネー
ト（２ｍ）を加え、反応混合物を室温で一夜攪拌した。

水（２００ｒｎｔ）を加え、混合物をメチレンクロライ
ドで抽出した。抽出物を一緒にし、それを５％炭酸水素
ナトリウム水溶液および水で洗浄しそして残留物を、移
動相としてクロロホルムを使用してセファデックスＬＨ
−２０カラム（７２Ｘ６．３３）上でクロマトグラフィ
ーにかけることによって精製した。フラクション１５１
５〜２２５０−を集めついで蒸発させて４８１Ｃｆの１
′”−エトキシカルボニルオキシエテル６α、９α−ジ
フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α。

１７α−〔（１−メチルエチリデン）ビス（オキシ）〕
〕アンドロスター１．４−ジエンー３オン−１７β−カ
ルボキシレートを得た。ＨＰＬＣで測定された純度ハ９
８．１ｔｓテあり、エピマー比ｐｊＢ、　４８１５２で
あった。融点：２１８〜２２７℃。〔α邦５＝＋６３．
２゜（ｃ＝ｏ、２１４　；　ＣＨ２ＣＡ２　）、、分子
量は５５４であった。

上記１′−エトキシカルボニルオキシエチル６α、９α
−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α。

１７α−（１−メチルエチリデン）ビス（オキシ）〕〕
アンドロスター１，４−ジエンー３オン−１７β−カル
ボキシレート（４８０ｍｇ）を、可動相としてヘプタン
：クロロホルム：エタノール２０：２０：１を使用して
セファデックスＬＪ（−２０カラム（７６Ｘ　６．３　
ｔｓ　）上でクロマトグラフィーにかけた。７ラクシヨ
ン２３２５〜２７１５−を集め、蒸発させそして残留物
をメチレンクロライド中に溶解しついて゛石油エーテル
により沈殿させて純度９７．３％（ＨＰＬＣ分析により
測定された）の化合初回２００８ｇを得た。融点：２４
６〜２５０℃。〔α〕ｉ５＝＋　１ｏ　ｏ、ｓ。

（ｃ＝α２１４　；　ＣＨ２Ｃｌ２）。分子量は５５４
であった。

フラクショ７４１４０〜５１００ｍからは純度９９０係
を有する化合物０３）　２５０　ｍｇが得られた。、融
点＝２５０〜２５５Ｃ，Ｃα］、　　−十２８．５°（
ｃ＝ｏ、２４６；ＣＨ２Ｃｌ２　）。分子量は５５４で
あった。エステル基からのメチンシグナルはＡに比べて
ＢのｉＨ−ＮＭＲスペクトルにおいて０．１５　ｐｐｍ
ダウンフィールドにシフトしており、一方残りのスペク
トルはほぼ同一である。ＡおよびＢの電子衝撃質量スペ
クトルは質量ピークの強度は別として同一である。これ
らの分光学上の相違および類似点はＡおよびＢがエステ
ル基中のキラル中心のためにエピマーであるということ
を示している。

Ｂ、　　６α、９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ
−１６α、１７α−〔（１−メチルエチリデ／）ビス（
オキシ）〕〕アンドロスター１．４−ジエンー３オン−
１７β−カルボン１１（２００重ｇ）を２５−ジメチル
ホルムアミド中に溶解した。これに１−クロロエチルエ
チルカーボネート（１００１ｇ）、炭酸水素カリウム（
７０ｍｙ）および１Ｂ−クラウン−６−エーテルを加え
た。反応混合物を８０℃で３時間攪拌し、冷却し、１５
０ｍの水の添加後メチレンクロライドで抽出し、乾燥し
ついで蒸発させた。粗生成物を上記操作Ａと同様の方法
で精製して２０７哩の１′−エトキシカルボニルオキシ
エチル６α１９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−
１６α、１７α−（（１−メチルエチリデン）ビス（オ
キシ）〕〕アンドロスター１，４−ジエンー３オン−１
７β−カルボキシレートを得た。

純度（ＨＰＬＣ）　ｉｊ：　９８．４チでありそしてエ
ピマー比φ、５４／４６であった。

Ｃ，６α、９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１
６α、１７α−〔（１−メチルエチリデ／）ビス（オキ
シ）〕〕アンドロスター１，４−ジエンー３オアー１７
ｐ−ｆｊｋボ／ｉＲ（２００ｍ＋１？）および１，５−
ジアザビシクロ［５，４，０］クンデセン−５（１４０
属ｇ）を２５−ベンゼン中に懸濁しついで加温して還流
させた。これに５−ベンゼン中の１−ブＥｌｌｆ％エチ
ルエチルカーボネート（１７５Ｉ９）の溶液を加え、そ
の混合物を２Ｖ２時間還流した。冷却後５０−メチレン
クロライドを加え、その溶液を水洗し、乾燥しついで蒸
発させた。粗生成物を前記操作Ａと同一の方法で精製し
て２０７Ｑの１′−エトキシカルボニルオキシエチル６
α、９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α１
．１７α−〔（１−メチルエチリデン）ビス（オキシ）
〕〕アンドロスター１．４−ジエンー３オン−１７β−
カルボキシレートを得た。純度（ＨＰＬＣ）は９６．４
’４でありそしてエピマー比Ａ／Ｂ　Ｈ４４１５６であ
った。

Ｄ、２５−アセトン中における６α、９α−ジフルオロ
−１１β−ヒドロキシ−１６α、１７α−〔（１−メチ
ルエチリデン）ビス（オキシ）〕〕アンドロスター１．
４−ジエンー３オン−１７β〜カルボン酸（１００１９
）の溶液に１７５Ｑのα−ブロモジエチルカーボネート
卦よび４５■の無水炭酸カリウムを加えた。この混合物
を６時間還流加熱した。冷却した反応混合物を１５０−
の水中に注ぎついでメチレンクロライドで抽出した。抽
出物を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥しついで蒸発させ
て６５■の固形物１′−エトキシカルボニルオキシエチ
ル６α、９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６
α、１７α−Ｃ（１−メチルエチリデン）ビス（オキシ
）〕〕アンドロスター１，４−ジエンー３オン−１７β
−カルボキシレートを得た。

ＨＰＬＣで測定し゛た純度Ｉｆｉ９７．６　’Ｉ）であ
り、エピマー比Ａ／Ｂは４９１５１であった。

Ｅ、　　６α１９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ
−１６α、１７α−Ｃ（１−メチルエチリデン）ビス（
オキシ）〕〕アンドロスター１，４−ジエン−６オン−
１７β−カルボン酸（５００１ｇ）および硫酸水素テト
ラブチルアンモニウム（５７７冨ｇ）を５−１Ｍ水酸化
す）　ＩＪウムに加えた。これに５０−メチレンクロラ
イド中における４３５層ｇの１−ブロモエチルエチルカ
ーボネートの溶液を加えた。

混合物を一夜、攪拌しながら還流した。それらの２層を
分離した。有機層を２Ｘ１０ｍの水で洗浄し、乾燥しつ
いで蒸発させた。粗生成物を、移動相としてクロロホル
ムを使用してセファデックスＬＨ−２０カラム（７２Ｘ
６．３譚）上でクロマトグラフィーにかけることにより
精製した。フラクショ／１５４５〜１９５０−を集めつ
いで蒸発させ、残留物をメチレンクロライド−石油エー
テルから沈殿させて３４１ｍ９の１′−エトキシカルボ
ニルオキシエチル６α１９α−ジフルオロ−１１β−ヒ
ドロキシ−１６α、１７α−〔（１−メチルエチリデン
）ビス（オキシ）〕〕アンドロスター１．４−ジエンー
３オン−１７β−カルボキシレートを得た。ＨＰＬＣで
測定された純度は９９２チでありそしてエピマー比Ａ／
Ｂは５６／４　Ａであった。

Ｆ、　　６α、９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ
−１６α、１７α−〔（１−メチルエチリデン）ビス（
オギシ）〕〕アンドロスター１．４−ジエ／−３オン−
１７β−カルボン酸（２００１９）およびトリカプリル
メチルアンモニウムクロライド（２００１１ｇ）を５−
の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に加えた。これに１０−メチ
レンクロライド中の１００冨ｇ１−ブロモエテルエチル
カーボネートの溶液を加えた。この混合物を４５℃で２
０時間攪拌し、１０−メチレンクロライドで希釈しそし
て単離しついで前記操作Ｅと同一の方法で精製して２５
４ｍｇの１′−エトキシカルボニルオキシエチル６α１
９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α、１７
α−〔（１−メチルエチリデン）ビス（オキシ）〕−〕
アンドロスター１．４−ジエンー３オン−１７β−カル
ボキシレートを得た。純度（ＨＰＬＣ）は９７．４％で
ありそしてエピマー比Ａ／Ｂは６０／Ａ　Ｏであった。

Ｇ、６α、９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１
６α、１７α−〔（１−メチルエチリデン）ビス（オキ
シ）〕〕アンドロスター１．４−ジエン−６オン−１７
β−カルボン酸（２００■）、１−ブロモエチルエチル
カーボネート（１３５１Ｋｇ）およびトリエチルアミン
（２７５■）を２０−ジメチルホルムアミド中に溶解し
た。混合物を８０℃で３時間攪拌し、２００−メチレン
クロライドで希枳し、水洗し、乾燥しついで蒸発させた
。粗生成物を前記操作Ａと同一の方法で精製して６９■
の１′−エトキシカルボニルオキシエチル６α、９α−
ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α、１７α−〔
（１−メチルエチリデン）ビス（オキシ）〕〕アンドロ
スター１．４−ジエンー３オン−１７β−カルボキシレ
ートを得た。純度（ＨＰＬＣ）は９７．８　％でありそ
してエピマー比Ａ／Ｂは４８１５２であった。

実施例　５ １′−アセトキシエチル６α、９α−ジフルオロ−１１
β−ヒドロキシ−１６α、１７α−〔（１−メチルエチ
リデン）ビス（オキシ）〕〕アンドロスター１．４−ジ
エンー３オン−１７β−カルボキシレート６α、９α−
ジフルオロ−１１β−ヒドロキシー１６α、１７α−〔
（１−メチルエチリデン）ビス（オキシ）〕〕アンドロ
スター１，４−ジエンー３オン−１７β−カルボン酸（
５００１Ｌｇ）および炭酸水素カリウム（５７５１１ｇ
）を４０ｄジメチルホルムアミド中に溶解した。これに
１−クロロエチルアセテート（１ｍｇ）を加え、反応混
合物を室温で４０時間攪拌した。この反応混合物を５０
−の水中に注ぎついでメチレンクロライドで抽出した。

抽出物を炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、
乾燥しついで蒸発させた。残留物を、移動相としてクロ
ロホルムを使用して七ファデックスＬＨ−２０カラム（
７２Ｘ６．３ｍ）上でクロマトグラフィーにかけた。フ
ラクション１７５５〜２０２５および２０２６〜２３２
５ｍを集めついで蒸発させた。

フラクション１７５５〜２０２５ｍ’からの固形生成物
を移動相としてヘプタン−クロロホルム−エタノール２
０：２０：１の混合物を使用してセファデックスＬＨ−
２０カラム（７６Ｘ６．３ｍ内径）上でクロマトグラフ
ィーにかけることによってさらに精製した。フラクショ
ン２５０５〜２８８０ｍを集めついで蒸発させ念。残留
物をメチレンクロライド中に溶解しそして石油エーテル
で沈殿させて１６７■の固形生成初回を得た。ＨＰＬＣ
で測定される純度は９９１％であった。融点２３８〜２
５９℃。〔α）ｊ５＝＋９４°（ｃ＝０．１９２　；　
ＣＨ２Ｃｌ２）。分子量は５２４であった。

前記の７ラクシヨン２０２６〜２３２５−からの固形生
成物は前記と同一方法でのクロマトグラフィーによりさ
らに１′ＩＩＭされた。フラクション５１００〜５６７
０−を集めついで蒸発させた。残留物をメチレンクロラ
イド中に溶解しついで石油エーテルで沈殿させて１６５
１１ｇの固形生成物の）を得た。ＨＰＬＣで測定される
純度は９９．４　％であつた。融点２６１〜２６５Ｃ，
［α〕る５＝十！１４°（ｃ＝０．２６２　ｉ　ＣＨ２
Ｃｌ２）６分子量は５２４であった。

ＡおよびＢのＩ　Ｈ−ＮＭＲスペクトルは化合物Ａに比
べて化合物Ｂで０．１６　ｐｐｍタウンフィールドにシ
フトしている、エステル基からのメチン四重線を除いて
ほぼ同一である。電子衝撃質量スペクトルにおけるＡお
よびＢの断片パターンは質量ピークの強度は別として同
一である。ＡおよびＢのこれら質量スペクトル上の性質
はそれらがエステル基中のキラル中心のためにエピマー
であるということを示している。

実施例　６〜８日 実施例４および５に記載の方法と類似の方法で以下の表
１〜３に示される物質を製造し、単離しそして精製した
。

１７　　　Ｆ　　　ＨＣＨ５Ｈ０ｃ（ｃＨｓ）ｓ　　　
　　　　　　Ａ１８　　　Ｆ　　　ＨＣＨ５ＨＱＣ（Ｃ
Ｈｓ）ｓ　　　　　　　　　Ｂ１９　　　ＨＦ　　　Ｃ
Ｈ，Ｈ０ＣＨ（ＣＨｓ）２　　　　　　　　Ａ２Ｄ　　
　ＨＦ　　　ＣＨ３Ｉ　　　　　０ＣＨ（ＣＨｓ）２　
　　　　　　　Ｂ２１　　　Ｆ　　　Ｆ　　　ＣＨｓ　
　　　　　Ｈ０ＣＨｓ　　　　　　　　　　　　　Ａ２
２　　　Ｆ　　　Ｆ　　　ＣＨｓ　　　　　Ｈ０ＣＨｓ
　　　　　　　　　　　　　Ｂ２３　　　Ｆ　　　Ｆ　
　　ＣＨｓ　　　　　Ｈ０（ＣＨ２）ｚｃＨｘ　　　　
　　　Ａ２４　　　Ｆ　　　Ｆ　　　ＣＨｓ　　　　　
Ｈ０（ＣＨ２）２０Ｈ３Ｂ２５　　　Ｆ　　　Ｆ　　　
ＣＨ５Ｈ０ＣＨ（ＣＨ３）２　　　　　　　Ａ十Ｂ２６
　　　Ｆ　　　Ｆ　　　ＣＨｇ　　　　　Ｈ０ＣＨ（Ｃ
Ｈ３）２　　　　　　　　Ａ２７　　　Ｆ　　　Ｆ　　
　ＣＨｓ　　　　　Ｈ０ＣＨ（ＣＨ３）２　　　　　　
　　Ｂ２８　　７　　　Ｆ　　　ＣＨ５ＦＩ　　　　　
０ＣＲ（ＣＨ２ＣＨｓ）２　　　　　Ａ２９　　　Ｆ　
　　Ｆ　　　ＣＨ５Ｈ０ＣＨ（ＣＨ２ＣＨｓ）ｚ　　　
　　　Ｂ３０　　　Ｆ　　　Ｆ　　　ＣＨ３Ｈ０ＣＨ２
ＣＨ（ＣＨ２ＣＨｓ）ｚ　　　　Ａ３１　　　Ｆ　　　
Ｆ　　　ＣＨ５Ｈ０ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ５）２　　
　　Ｂ３２　　　Ｆ　　　Ｆ　　　ＣＨｓ　　　　　　
ＨＱＣ（ＣＨ５）３　　　　　　　　Ａ十Ｂ１８４〜８
７　　　　　＋９８°　　５６４．７　　５６４　　　
２３５〜２８０３）＞５００　　　　　　＋５０　’　
　　５６４．７　　５６４　　　５２５〜６５０２）２
５０〜５３＋１０９°　　５５α６　　５５０　　　１
５３０〜１７７０１）２３０〜５５　　　　　＋５８°
　　５５α６　　５５０　　２２９５〜２８５０１）２
３５〜４２　　　　　＋１０２°　　５４０．６　　５
４０　　　５９０〜６９０２）２２５〜３５　　　　　
＋３１°　　５４０．（Ｓ　　　５４０　　　３９５〜
ａ３ｏ　３）２２４〜５１　　　　　＋１０６°　　５
６８，６　　５６８　　　４１０〜４９５２）２２７〜
５０　　　　　＋２８°　　　５６８ノ　　　５６８　
　　６９０〜９００２）２０５〜２８　　　　　＋５９
°　　　５６８，６　　５６８　　　１３６５〜１５６
０５）２１０〜２５　　　　　＋９５°　　５６８．６
　　５６８　　　４００〜４７５２）２４２〜４７　　
　　　＋３１°　　５６８Ａ５６８６２５〜７８ｏ２）
２２６〜２８　　　　−）−９５°　　　５９６７　　
５９６　　　１７８５〜２０８５１）１８３〜９７　　
　　　＋！１０°　　　５９（Ｌ７　　５９６　　　５
１５０〜３６００１）２１７〜２１　　　　　＋８９°
　　　６１０．７　　６１０　　　１７２５〜１９８０
１）２０７〜１０　　　　　＋３０’　　　　？５１０
．７　　　　（５１０３１２ａ−３ａｓｏｌ）１７０〜
７Ｂ　　　　　＋６５°　　　５８２．６　　５８２　
　　１２９０〜１９２０５）５３　　Ｆ　　　Ｆ　　　
ＣＨ器　　　　Ｉ（ＱＣ（ＣＢｓ）ｓ　　　　　　　　
　Ａ３４　　　Ｐ　　　Ｆ　　　ＣＨ３ＨＱＣ（ＣＨｓ
）ｓ　　　　　　　　　Ｂ３５　　　Ｆ　　　Ｆ　　　
ＣＨｓ　　　　　Ｈ０ＣＨ２Ｃ（ＣＨｓ）ｓ　　　　　
　Ａ＋ＢＳ６　　　Ｆ　　　Ｆ　　　ＣＨ３Ｈ０ＣＨ２
Ｃ（ＣＨｘ）ｘ　　　　　　　Ａ３７　　　Ｆ　　　Ｆ
　　　ＣＨｓ　　　　　ＨｏｃＨ２ｃ（ＣＨｓ）ｓ　　
　　　　　Ｂ３８　　　Ｆ　　　Ｆ　　　ｃｉｉｓ　　
　　　　ＣＨｓ　　　　０ＣＨ２ＣＨ３−１）移動相と
してクロロホルム−ヘプタン−エタノール１カラム（７
６ＸＡ、３ａｗ）上 ２）移動相としてり賞ロホルムーへブタン−エタノール
１カラム（８７，５Ｘ２．５ａ＋）上 ３）移動相としてクロロホルムを使用するセファデック
；４）移動相としてクロロホルムを使用するセファデッ
ク；５）　移動相としてクロロホルムを使用するセファ
デック；１７７〜７９　　　　　　　＋ＩＤＯｃ′　　
　５Ｂ２Ａ　　　　　５８２　　　　　２５５〜３１０
　３）１９０〜９２　　　　＋２７’　　　５８２ＪＳ
　　　５８２　　　６５０〜８００２）２０８〜５６　
　　　　＋６０°　　　５９４７　　　５９６　　　１
６０５〜１９９が）２４８〜５６　　　　＋９８°　　
５９６．７　　５９６　　１８４５〜２１３０１）２２
６〜２Ｂ　　　　＋２８＠５９４７　　５９６　　５２
７０〜５７５０”）−−５６８石　　５６８　　　４０
５〜４６０　”）２０：２０：１）を使用するセファデ
ックスＬＨ−２０２０：２０：１）を使用するセファデ
ックスＬＪ（−２０ζＬＨ−２０カラム（８５Ｘ１５ａ
ｗ）上ζＬＨ−２０カラム（７２ＸＡ３国）上ζＬＨ−
２０カラム（７ｔｓｘ６．３ａｍ　）上表　　　　　・ マー。

３９　　　ＨＨＣＨｓ　　　　　　　ＨＣ（ＣＨ３）！
　　　　　　　−１８４０ＨＨ（ＣＨ２）２ＣＨ３ＨＣ
Ｈ５−６４１Ｈ’Ｈ（ＣＨ２）２０Ｈ５ＨＣ（ＣＨｓ）
ｓ　　　　　　　−１９４２Ｆ　　　Ｈ（ＣＨ２）２Ｃ
Ｈ３ＨＣ（ＣＨ３）３　　　　　　−　　　２５４３　
　　ＨＨ（ＣＨ２）２ＣＩ（３Ｈ０（ＣＨ２）３ＣＨ５
４ａ４　　　ＨＨ（ＣＨ２）２ＣＩ（５Ｈｏｃ（ｃＨｓ
）ｓ　　　　　　　−１５４５ＨＨ（Ｃ！Ｈ２）２ＣＨ
３ＣＨ５０ＣＨ２ＣＨ３Ａ＋Ｂ　　　１６４６　　　Ｆ
　　　Ｈ（ＣＨ２）２ＣＥｆｓ　　　ＣＨｓ　　　　Ｏ
ＣＨ２ＣＨｇ　　　　　　　Ａ＋Ｂ　　　１５４７　　
　Ｆ　　　Ｆ　　　（ＣＨ２）２ＣＨ３ＣＨｓ　　　　
０ＣＨ２ＣＨｘ　　　　　　Ａ十Ｂ　　　１ｄｌ）移動
相としてクロロホルムを使用するセファデックスＬ）２
）移動相としてクロロホルムを使用するセファデックス
し）（エピマーＢ ９〜９２　　　　　＋７８°　　　５０２．６　　　５
０２　　　　１２９０〜１６６５１）３〜７０　　　　
＋７９°　　４８８Ａ　　　、１８８　　１１１０〜１
２６０１）２〜９６　　　　＋７４°　　５３α７　　
５５０　　１２４５〜１４４０１）４〜５８　　　＋６
４°　　５４８．７　　５４８　　１４８５〜１８００
１）０〜４６　　　　＋７０’　　　５４４７　　５４
６　　１２００〜１５９５１）５〜５８＋６７°　　５
４６．７　　５４６　　　５２０〜１ｉｏｎ　２）３〜
７５　　　＋６Ｓ°　　５ｔ２．６　　５３２　　　２
２５〜２８５２）８〜６０　　　　　　　５５０．６　
　５５０　　１４１０〜１５４５１）０〜８７　　　　
　　　　５６８．６　　５６８　　１６２０〜２１７５
１）ニー２０カラム（７２Ｘ６．３ｃｍ）上［−２０カ
ラム（８３Ｘ　２．５ａ−）上６０　　ＨＨ（ＣＨ２）
２ＣＨ３ＨＨＨＱＣ（ＣＨｓ）ｓ　　　　−６１１（Ｈ
Ｈ・（ＣＨ２）２ＣＨ３ＨＨＱＣ（ＣＨり！　　　　−
６２Ｆ　　Ｈ（ＣＨ２）２ｃＨｇ　　　　ＨＨＨＱＣ（
ＣＨｓ）ｘ　　　　−６３Ｆ　　ＨＨ（ｃＨ２）２ｃＨ
ｓ　　ＨＨＱＣ（ＣＨｓ）ｓ　　　　−６４Ｆ　　Ｆ　
　　Ｈ（ＣＨｚ）２ｃＨｓ、　　ＨＨ０ＣＨ２ＣＨｓ　
　　　　−６５Ｆ　　Ｆ　　　Ｈ（ＣＨ２）２ｃＨ３Ｈ
Ｈ０ＣＲ（ＣＨｓ）ｚ　　　　−６６ＨＨ（ＣＨ２）２
ＣＨ３，ＨＣＨ３Ｈ０ＣＨｚＣＩ（３Ａ＋Ｂ６７　　Ｈ
ＨＨ（ＣＨ２）ｚｃＨ５ＣＨｓ　　Ｈ０ＣＨ２ＣＨｓ　
　　　　Ａ十Ｂ６８　　Ｆ　　ＨＨ（ＣＨ２）ｚｃＨｒ
　　ＣＨｓ　　Ｈ０ＣＨ２ＣＨｘ　　　　　Ａ６９　　
Ｆ　　ＨＨ（ＣＨ２）２ｃＨｘ　　ＣＨＩ　　Ｈ０ＣＨ
２ＣＨｓ　　　　　Ｂ７０　　Ｆ　　Ｈ（ＣＨ２）２ｃ
Ｈ３ＨＣＨｓ　　ＨＱＣ（ＣＨ５）３Ａ７１　　Ｆ　　
Ｈ（ＣＨ２）２ＣＨ３ＨＣＨｓ　　ＨＱＣ（ＣＨｓ）ｓ
　　、　　　Ｂ７２　　Ｆ　　ＨＨ（ＣＨ２）２ＣＨ３
ＣＨｓ　　Ｈ０ＣＨ（ＣＨｘ）２　　　Ａ７５　　Ｆ　
　ＨＨ（ＣＨ２）２０Ｈ５０Ｈ３Ｈ０ＣＨ（ＣＨ３）２
　　　　Ｂ７４　　Ｆ　　ＨＨ（ＣＨ２）２ｃＨｓ　　
ＣＨ３ＨＱＣ（ＣＨｓ）ｓ　　　　　Ａ７５　　Ｆ　　
ＨＨ（ＣＨ２）２ＣＨ３ＣＨ３ＨＱＣ（ＣＨ３）ｓ　　
　　Ｂ７６　　Ｆ　　ＨＣ（ＣＨ３）３　　　　　　Ｈ
ＣＨｓ　　Ｈ０ＣＨ２ＣＨｓ　　　　　Ａ７７　　Ｆ　
　ＨＣＣＣＨｓ）ｓ　　　　　　ＨＣＨｓ　　Ｈ０ＣＨ
２ＣＨｓ　　　　　　Ｂ１４０〜４２　　＋７７°　　
５４６．７　　５４６　　１５００〜１６５５１）１６
０〜６５−　　＋６９°　　５４６．７５４６１６２０
〜１７８５１）１７１〜７３　　＋６６°　　５６４．
７　　５６４　　２５０〜２９５４）１６１〜６４　　
＋７２°　　５６４．７　　５６４　　２４５〜２９０
４）２０３〜１１　　＋９９°　　５５４．６　　５５
４　　３２５〜３７０４）１９６〜２０９　　　＋７０
’　　　　　５６８Δ　　　５（Ｓ８　　　２２３５〜
２５５０１）１３８〜５２　　＋１０２°　５３２．６
　　５３２　　３００〜３７０２）１５８〜９１　　＋
５３’　　　５３２．６　　５５２　　４００〜４６０
２）１９６〜９Ｂ　　＋１１０°　５５０．７　　５５
０　　４０５〜４７５２）２１２〜１４　　＋５６″５
５０．７　　５５０　　５８５〜６７０２）１５４〜５
７　　＋９２°　　５７８．７　　５７８　　３４５〜
４００２）１６１〜６Ｂ　　　＋２７°　　５７８．７
　　５７８　　４８５〜５６５２）２２１〜２４　　＋
１０７°　　５６４．７　　５６４　　３５５〜４２５
２）２１２〜１５　　＋５９°　　５６４．７　　５６
４　　５３５〜６５５２）１６８〜７１　　　＋１０３
°　　５７８．７　　５７８　　４８５〜５７０２）１
７４〜７９　　＋３１°　　５７８．７　　５７８　　
２５５〜３１０５）２２０〜２２　　＋９５°　　５６
４．７　　５６４　　３８０〜４３０２）２２７〜５７
　　＋１８°　　５６４．７　　５６４　　５４０〜６
３０２）７Ｂ’Ｆ　　ＨＨＣ（ＣＨｓ）ｓ　　　　ＣＨ
ｓ　　　Ｈ０ＣＨ２ＣＨ３Ａ７９．Ｆ　　ＨＨＣ（ＣＨ
ｘ）ｓ　　　　ＣＨｓ　　　Ｈ０ＣＨ２ＣＨｓ　　　　
Ｂ２ＯＦ　　Ｆ　　（ＣＨ２）２ＣＨ３ＨＣＨｓ　　　
Ｈ０ＣＨ２ＣＨｓ　　　　Ａ８１　７　　Ｆ　　（ＣＨ
２）２ＣＨｘ　　　ＨＣＨｓ　　　Ｈ０ＣＨ２ＣＨｓ　
　　　Ｂ８２　　Ｆ　　Ｆ　　　ＨＣＣＨｚ）２ｃＨｓ
　　ＣＨｓ　　　Ｈ０ＣＨ２ＣＨｓ　　　　Ａ＋Ｂ８５
　　Ｆ　　Ｆ　　　　Ｈ（ＣＨ２）２ＣＨ３ＣＨｓ　　
　Ｈ０ＣＨ２ＣＨ３Ａ８４　　Ｆ　　Ｆ　　　Ｈ（ＣＨ
２）２ｃＨｘ　　ＣＨ３Ｈ０ｃｌｈＣＨｓ　　　　　Ｂ
８５　　Ｆ　　Ｆ　　　Ｈ（ＣＨ２）２ｃＨｓ、ｃＨｓ
　　　Ｈ（ｉＣＨ（ＣＨｓ）２Ａ＋Ｂ８６　　Ｆ　　Ｆ
　　　Ｈ（ＣＨ２）２ｃＨｓ　　ＣＨｓ　　　Ｈ０ＣＨ
（ＣＨ５）２Ａ８７　　Ｆ　　Ｐ　　　Ｈ（ＣＨ２）２
ｃＥｘ　　ＣＨｓ　　　Ｈ０ＣＨ（ＣＨｘ）ｚ　　　Ｂ
Ｏ２７Ｆ　　　　Ｈ（ＣＨ２）２ｃＨｓ　　ＣＨ５ＣＨ
Ｉ　　　０ＣＨ２ＣＨｓ　　　　−１）移動相としてヘ
プタン−クロロホルム−エタノール（２０：２０力２ム
（７６Ｘ４５ａ＋）上 ２）移動相としてヘプタン−クロロホルム−エタノール
（２０！　２０力２ム（８７，５Ｘ２．５信）上 ３）移動相としてクロロホルムを使用するセファデック
スＬＨ−２０４）移動相としてクロロホルムを使用する
セファデックスＬＨ−２０５）移動相としてクロロホル
ムを使用するセファデックスＬＨ−２０２２９〜３２　
−Ｈ１５’　　　５６４．７　　５６４　　５８５〜４
５５２）２４６〜５１　　＋５４”　　　５６４．７　
　５６４　　５６５〜６９５２）１６７〜７０　　＋９
５＠５６８Ａ５６８　　３００〜５５０５）１８８〜９
０　　＋２６’　　　５６８Ａ　　　５（５８３６５〜
３９５５）１７８〜９６　　＋６Ｂ”　　　５６＆４　
．５６８　　３７２０〜４１５５１）２１７〜２１　−
ＮＯ５°　　５６８石　　５６８　　２９０〜５４０５
）２１１〜１５　　＋５２°　　５６８Ａ　　　５６８
　　５４１〜５９５５）１９８〜２１０　　＋６７＠５
８２．６　　５８２　　２１９０〜３９００１）２５２
〜５７　　＋９６’　　　５８２４　　５８２　２１９
０〜２５５５’１）２２！ｒ−３２＋５７’　　　５８
ｕ５８２　　３６５０−３９００１）−−５８２，６５
８２３８５〜４４０２）：１）を使用するセファデック
スＬＨ−２０：１）を使用するセファデックスＬＨ−２
０力２ム（７２Ｘ＆３ｉｍ）上 カラム（Ｂｏｘ１５ｃｍ）よ りラム（８ｔ５Ｘ２．５ａｗ）上 実施例　８９ 製剤 以下に種々の局所投与型用の処方例を説明するが、これ
らの処方例に限定されるものではない。経皮製剤中にお
ける活性ステロイドの量は通常０．００１〜０．２チ（
ｗ／ｗ）、好適には０．０１〜０，１％（Ｗ／Ｗ　）で
ある。

処方例１　軟　膏 ステロイド（微粉化された）　　　　　　　ｏ、ｏ２ｓ
ｒ液体パラフィン　　　　　　　１０．Ｏｒホワイトソ
フトパラフィンを加えて１００．Ｏｆとする。

処方例２　軟　膏 ステ０イド　　　　　　　　　　０．０２５ｆプロピレ
ングリコール　　　　　　５．０１ソルビタンセスキオ
レアート５．Ｏｆ 液体パラフィン　　　　　　１０．Ｏｆホワイトソフト
パラフィンを加えて１００．０９とする。

処方例３　水中油凰クリーム ステロイド　　　　　　　　０．０２５ｆセタノール　
　　　　　　　５．０２ グリセリルモノステアレート５．Ｏｆ 液体パラフィン　　　　　　１０．Ｏｆセトマクロゴル
１０００　　　　　２．Ｏｆクエン酸　　　　　　　　
　０．１ｔ クエン酸ナトリウム　　　　　　　０．２２プロピレン
グリコール　　　　　３５．Ｏｆ水　　　　　　　　　
　　を加えて１００．（ｌとする。

処方例４　水中油をクリーム ステロイド（微粉化された）　　　　　　０．０２５ｒ
ホワイトソフトパラフイン　　　　　　１５．（］　　
　ｆ液体パラフィン　　　　　　５．Ｏｆ セタノール　　　　　　　　　５．Ｏｆンルビマクコゴ
ルステアレート２．Ｏｔソルビタンモノステアレート０
．５ｔ ソルビン酸　　　　　　　　　０．２　　ｆクエン酸　
　　　　　　　　０．１ｆ クエン酸ナトリウム　　　　　　　０．２ｇ水　　　　
　　　　　　　を加えて１００．１：ｌとする。

処方例５　油中水型クリーム ステロイド　　　　　　　　０．０２５ｔホワイトソフ
トパラフイン　　　　３５．０　　？液体パラフィン　
　　　　　５．０ｆ ンルビタンセスキオレアート　　　　　５．Ｏｆソルビ
ン酸　　　　　　　　０．２ｔ クエンｒＲＯ，１ｆ クエン酸ナトリウム　　　　　　　０．２ｖ水　　　　
　　　　　　　を加えて１００．Ｏｆとする。

処方例６　ローション ステロイド　　　　　　　　０．２５■インプロパツー
ル　　　　　０．５− カルボキシビニルポリマー　　　　　　５１４ＮａＯＨ
十分量 水　　　　　　　　　　　を加えて１．Ｏｆとする。

処方例７　注射用懸濁液 ステロイド（微粉化された）　　　０．０５〜１０　罵
２すトリウムカルボキシメチルセルロース７ＩＩｇＮａ
Ｃｔ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７　
　冨ｇフェニルカルビノール　　　　　　　　　　８１
ｇ水（滅菌された）　　　　を加えて１．ローとする。

処方例８　経口および点鼻吸入用エアロゾルステロイド
（微粉化された）　　　　　　　Ｑ、１％ｗ／ｗソルビ
タントリオレアート　　　　　　　　０．７％Ｗ／Ｗト
リクロロフルオロメタン　　　　　　　２４．８％ｗ／
’ｗジクロロテトラフルオロメタン　　　　２４．８％
ツケジクロロジフルオロメタン　　　　　　４９６％Ｗ
／Ｗ“□処方例９　噴霧用溶液 ステロイド　　　　　　　　　　７．０ｖｒｙプロピレ
ングリコール　　　　　　　５．Ｏｆ水　　　　　　　
　　　　　　を加えて１０、Ｏｆとする。

処方例１０　吸入用粉末 ゼラチンカプセルは ステロイ　ド（微粉化された）０．１■ラクトース　　
　　　　　　　　２０　　ｗｑの混合物で充填される。

この粉末は吸入器を用いて吸入される。

グルココルチコイド受容体に対する新規アントロスタン
−１７β−カルボン酸エステルの親和力本発明によるす
べてのステロイドは生理学的に活性な化合物である。新
規アントロスタン−１７β−カルボン酸エステルのグル
ココルチコイド受容体に対する親和力は抗炎症効力測定
の之めの１モデルとして使用されている。それらの受容
体親和力を局所および全身効果間に好ましい割合を有す
る非常に活性なグルココルチコイドであるブデソニド（
（２２Ｒ，Ｓ）　−１６α、１７α−ブチリデンジオキ
シ−１１β、２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジ
エン−５，２０−ジオン）と比較した（　Ｔｈａｉ≦ｎ
氏等による「アルツナイム−７オルシユ（Ａｒｚｎｅｉ
ｍ−Ｆｏｒｓｃｈ、）　Ｊ　２９．１６８７〜９０（１
９７９）を参照され丸い）。

この研究の全体を通して１〜２ケ月令の雄スブレークー
ダウレー（Ｓｐｒａｑｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラットを使
用した。胸腺を敗り出し、それを氷冷却塩水中に入れた
。この組織をボツターエルベム（Ｐｏｔｔｅｒ　Ｅｌｖ
ｅｈｊｅｍ）ホモジナイザー中、２０ｍＭトリス、ｐｉ
（７，４，１０％（ｗ／ｖ　）グリセロール、１鮨ＥＤ
ＴＡ、２０　ｍＭ　ＮａＭｏ。４．１１３　ｍＭ　、ｌ
　ｋカブ、工、７４−ルを含有するバッファー１〇−中
においてホモジナイズした。このホモジナイズした物質
を２０．０００Ｘｆで１５分間遠心分離にかけた。この
２０．０００Ｘｆで得られた上澄み液（２３０μｔ）部
分を１００μｔのフェニルメチルスルホニルフルオライ
ド（エステラーゼ阻害剤、最終濃度０．５ｍＭ）、２０
μＬの標識付けしていない拮抗物（ｃｏｍｐｅｔｉｔｏ
ｒ）および５０　ｐＬの５Ｈ−標識付けされたデキサメ
タソン（最終濃度５　ｎＭ　）と共に０℃で約２４時間
インキュベートした。結合および遊離ステロイドに上記
混合物を２０ｍのトリス、ｐＨ７，４，１ｍＭのＥＤ’
ｌ”Ａおよび２０ｍＭのＮａＭｏ０ａ中の６０　ｔｄ、
　２．５　％　（Ｗ／Ｖ）木炭および０．２５　％　（
Ｗ／Ｖ）デキストランＴ７０１ｔ！Ｉ濁液と共にＯＣで
１０分間インキュベートすることにより分離された。つ
いで５００Ｘｆで１０分間遠心分離にかけてから、２３
０μｔの上置み液をパツカードシンチレーシ目ン分光計
で、１０ｗｔインスターゲル（Ｉｎｓｔａ−Ｇｅｌ）中
で計数した。各上澄み液をａ）［５Ｈ）デキサメタソン
単独、ｂ）　Ｃ”Ｅ（］デキサメタソン＋１０００倍過
剰の標識付けしていないデキサメタソンおよびＣ）　Ｃ
５Ｈ］デキサメタノン＋α０３〜！ｉ００倍０過剰”の
拮抗物と共にインキュベートした。１０００倍過剰の標
識付けしていないデキサメタソンを〔５Ｈ〕−標識デキ
サメタソンに添加した場合、その非特異結合が測定され
た。

拮抗物の存在下における受容体に結合された放射能を拮
抗物の不在下における受容体に結合された放射能で割り
、１００を掛けたものは標識デキサメタソンの特異結合
チになる。各濃度の拮抗物に関して、特異結合放射能チ
を拮抗物の濃度のｌｏｇに対してプロットする。それら
の曲線を５０％特異結合レベルで比較しそして相対結合
親和力（ＲＢＡ）を１と指定されているブデ奄 ンニドと比べる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、１，２−位は飽和されているかあるいは二重結
   合であり、Ｘ＿１は水素、弗素、塩素および臭素から選
   択され、Ｘ＿２は水素、弗素、塩素および臭素から選択
   され、Ｒ＿１は水素あるいは１〜４個の炭素原子を有す
   る直鎖または分枝鎖状炭化水素鎖から選択され、Ｒ＿２
   は水素あるいは１〜１０個の炭素原子を有する直鎖ない
   し分枝鎖状炭化水素鎖から選択されそしてＲ＿３は ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ （ここでＹはＯまたはＳであり、Ｒ＿４は水素、１〜１
   ０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状炭化水素鎖
   あるいはフエニルから選択され、Ｒ＿５は水素またはメ
   チルから選択されそしてＲ＿６は水素、１〜１０個の炭
   素原子を有する直鎖または分枝鎖状、飽和または不飽和
   炭化水素鎖、少くとも１個のハロゲン原子にエー置換さ
   れたアルキル基、環系中に３〜１０個の原子を含有する
   複素環系、▲数式、化学式、表等があります▼ （ｍ＝０、１、２；ｎ＝２、３、４、５、６）、未置換
   であるかまたは１個あるいはそれ以上のアルキル、ニト
   ロ、カルボキシ、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、カル
   ボアルコキシまたはトリフルオロメチル基により置換さ
   れているフエニルまたはペンシル基から選択される）か
   ら選択されるが、但し、Ｂ２が水素である場合Ｂ４はメ
   チルである〕を有する化合物またはその立体異性化合物
   。 ２）１′−エトキシカルボニルオキシエチル６α，９α
   −ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α，１７α−
   〔（１−メチルエチリデン）ビス（オキシ）〕−アンド
   ロスタ−１，４−ジエン−５−オン−１７β−カルボキ
   シレート、 １′−イソプロポキシカルボニルオキシエチル９α−フ
   ルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α，１７α−〔（１
   −メチルエチリデン）ビス（オキシ）〕−アンドロスタ
   −１，４−ジエン−３−オン−１７β−カルボキシレー
   ト、 １′−プロポキシカルボニルオキシエチル ６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α
   ，１７α−〔（１−メチルエチリデン）ビス（オキシ）
   〕アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン−１７β−
   カルボキシレート、 １′−イソプロポキシカルボニルオキシエチル６α，９
   α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α，１７α
   −〔（１−メチルエチリデン）ビス（オキシ）〕アンド
   ロスタ−１，４−ジエン−５−オン−１７β−カルボキ
   シレート、 １′−アセトキシエチル（２０Ｒ）−９α−フルオロ−
   １１β−ヒドロキシ−１６α，１７α−プロピルメチレ
   ンジオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン−
   １７β−カルボキシレート、１′−エトキシカルボニル
   オキシエチル（２２Ｒ）−９α−フルオロ−１１β−ヒ
   ドロキシ−１６α，１７α−プロピルメチレンジオキシ
   アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン−１７β−カ
   ルボキシレート、 １′−イソプロポキシカルボニルオキシエチル（２０Ｒ
   ）−９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α，１
   ７α−プロピルメチレンジオキシアンドロスタ−１，４
   −ジエン−３−オン−１７β−カルボキシレート、 １′−エトキシカルボニルオキシエチル（２０Ｒ）−６
   α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α，
   １７α−ｐ−プロピルメチレンジオキシアンドロスタ−
   １，４−ジエン−３−オン−１７β−カルボキシレート である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３）次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、１，２−位は飽和されているかあるいは二重結
   合であり、Ｘ＿１は水素、弗素、塩素および臭素から選
   択され、Ｘ＿２は水素、弗素、塩素および臭素から選択
   され、Ｒ＿１は水素あるいは１〜４個の炭素原子を有す
   る直鎖または分枝鎖状炭化水素鎖から選択され、Ｒ＿２
   は水素あるいは１〜１０個の炭素原子を有する直鎖ない
   し分枝鎖状炭化水素鎖から選択される）を有する化合物
   またはその塩を次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ ｛式中、ＹはＯまたはＳであり、Ｒ＿４は水素、１〜１
   ０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状炭化水素鎖
   あるいはフエニルから選択され、Ｒ＿５は水素またはメ
   チルから選択され、Ｒ＿６は水素、１〜１０個の炭素原
   子を有する直鎖または分枝鎖状、飽和または不飽和炭化
   水素鎖、少くとも１個のハロゲン原子により置換された
   アルキル基、環系中に５〜１０個の原子を含有する複素
   環系、▲数式、化学式、表等があります▼ （ｍ＝０、１、２：ｎ＝２、３、４、５、６）、未置換
   であるか、あるいは１個またはそれ以上のアルキル、ニ
   トロ、カルボキシ、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、カ
   ルボアルコキシまたはトリフルオロメチル基により置換
   されているフエニルまたはベンジル基から選択されそし
   てＺはハロゲン原子または機能的には等価の基である）
   を有する化合物と反応させ、その後得られたエステルが
   エピマー混合物であつて、純粋なエピマーが所望される
   場合にはその混合物を立体異性成分に分割することを特
   徴とする次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ＿１，Ｘ＿２、Ｒ＿１およびＲ＿２は前述の
   定義を有しそして■も前述の定義を有するが、但し、Ｒ
   ＿２が水素である場合Ｒ＿１はメチルである）を有する
   化合物またはその立体異性体成分の製造方法。 ４）活性成分として特許請求の範囲第１項記載の化合物
   を含有する製剤。 ５）投与量単位剤形における特許請求の範囲第４項記載
   の製剤。 ６）活性成分を製薬的に許容しうる担体と共に含有する
   特許請求の範囲第４項および第５項記載の製剤。 ７）炎症状態の治療および抑制を必要とするヒトを含む
   哺乳類に有効量の特許請求の範囲第１項記載の化合物を
   投与することを特徴とする該炎症性疾患の治療および抑
   制法。 ８）抗炎症性薬物として使用するための特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ９）活性成分としてその一定量を含有する製剤の調製の
   ための特許請求の範囲第１〜２項の各項に記載された化
   合物の使用。 １０）次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、１，２−位は飽和されているか、あるいは二重
   結合であり、Ｘ＿１は水素、弗素、塩素および臭素から
   選択され、Ｘ＿２は水素、弗素、塩素および臭素から選
   択され、Ｒ＿１は水素あるいは１〜４個の炭素原子を有
   する直鎖または分枝鎖状炭化水素鎖から選択され、Ｒ＿
   ２は水素あるいは１〜１０個の炭素原子を有する直鎖な
   いし分枝鎖状炭化水素鎖から選択されるが、但しＲ＿２
   が水素である場合Ｒ＿１はメチルである）を有する化合
   物またはその立体異性化合物。 １１）ａ）次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、１，２−位は飽和されているかまたは二重結合
   であり、Ｘ＿１は水素、弗素、塩素および臭素から選択
   され、Ｘ＿２は水素、弗素、塩素および臭素から選択さ
   れ、そしてＲ＿７は水素であるか、あるいは直鎖または
   分枝鎖状の１〜１０個の炭素原子を有するアシル基であ
   る）を有する化合物を酸触媒の存在下、以下の式▲数式
   、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿２は１〜１０個の炭素原子を有する直鎖な
   いし分枝鎖状炭化水素鎖から選択される）を有する化合
   物と反応させるか、あるいは ｂ）次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ＿１、Ｘ＿２、Ｒ＿７および■は前述の定義
   を有する）を有する化合物を酸触媒の存在下、以下の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿２は前述の定義を有する）を有する化合物
   と反応させる ことを特徴とする次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ＿１、Ｘ＿２、Ｒ＿２、Ｒ＿７および■は前
   述の定義を有する）を有する化合物の製造方法。 １２）特許請求の範囲第１〜１１項および本明細書中に
   実質的に記載されている化合物、それらの製造方法、そ
   れらを含有する製薬組成物、炎症性疾患の治療および抑
   制におけるそれらの用途および中間体。