JPS6261599B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規な薬理学的に活性な化合物、お
よび得られた立体異性体混合物をその別々の化合
物（ジアステレオ異性体）に分割する方法を包含
する前記化合物の製法に関する。本発明はまた、
前記の化合物を含有する医薬組成物およびこれら
の化合物を使用して炎症疾患を治療する方法に関
する。 本発明の目的は、適用の位置に対する高度な抗
炎症効力および低度なグルココルチコイド全身作
用の組合せを有するステロイド化合物を提供する
にある。 あるグルココルチコイドを皮膚および呼吸気道
における炎症およびアレルギー性疾患の局所的治
療および関節の疾患の注射治療に対して使用する
ことができるということは知られている。スウエ
ーデン特許第378110号明細書は、一般式 （式中、１，２−位および４，５−位は飽和し
ているかまたはこの２つの位置の少なくとも１つ
の位置において存在する二重結合であり、X₁お
よびX₂は同一または異なりてそして水素および
弗素から選択されたものであり、Ｚはヒドロキシ
ルまたはエステル化されたヒドロキシルであり、
そしてＲは１〜10個の炭素原子を有する直鎖状ま
たは有枝鎖状炭化水素鎖のアルキル基である）を
有するステロイドの立体異性体混合物の抗炎症性
活性立体異性体成分を説明している。 １，２−位ではなくて４，５−位が二重結合か
らなる前記式の化合物に対するスウエーデン特許
第378110号明細書の説明は、式 の化合物の立体異性体成分に限定されている。こ
のスウエーデン特許明細書に説明されている試験
結果は、この化合物の立体異性体成分のＲが本発
明の目的要求に応じないことを示している。 本発明は、16α−ヒドロキシコルチゾール（16
α−hydroxycortisol）のある種の非対称16，17
−アセタールが低度なグルココルチコイド全身作
用と組合された適用位置に対する高度な抗炎症効
力を有するという観察に基づくものである。本発
明の化合物は、重篤な炎症疾患の治療および抑制
に対して使用することができる。 本発明の化合物は、式 （式中、Ａはｎ−プロピルまたはｎ−ブチルで
あり、そしてＺはヒドロキシルまたは１〜５個の
炭素原子を有する直鎖状または有枝鎖状の炭化水
素鎖をもつ脂肪酸でエステル化されたヒドロキシ
ルである）によつて特徴づけられる。 前記式（）を有するステロイドの混合物中に
存在する個々の立体異性体成分は、次のように示
すことができる。 配置が数個の不斉炭素原子からの１個の炭素原
子（Ｃ−22）においてのみ異なる（）および
（）のようなジアステレオ異性体がエピマーを
示す。 本発明の化合物のエピマーと配置が知られてい
る類似化合物のエピマーとの間の化学的および物
理的性質例えばクロマトグラフイー挙動、比旋光
度および¹H−NMRおよび質量分析法における分
光性質を比較することによつて、前者の化合物の
配置を推論することが可能である。このような比
較は配置が明白に確立されたブデソナイド
（budesonide）のエピマーを使用してなされる。
例えば「Acta Cryst.」第B24巻第3027〜3036頁
（1978年）を参照されたい。 本発明の化合物は、式 の16α−ヒドロキシコルチゾールを式 Ａ−CHO （式中、Ａはｎ−プロピルまたはｎ−ブチルで
ある）のアルデヒドまたはそのアセタール

【式】または

【式】 （式中、Ａはｎ−プロピルまたはｎ−ブチルで
ありそしてB₁〜B₆は同一または異なりてそして
それぞれ水素または例えばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３
級ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オク
チル、ノニルまたはデシルから選択された１〜10
個の炭素原子を有する直鎖状または有枝鎖状の炭
化水素鎖のアルキル基である）、例えばｎ−ブタ
ナールまたはｎ−ペンタナールとエチレングリコ
ール、プロピレングリコール、１，２−ブタンジ
オール、１，２−ペンタンジオール、２，２，４
−トリメチル−１，２−ペンタンジオール、２，
３−ヘキサンジオール、１，２−オクタンジオー
ル、メタノール、エタノール、プロパノール、イ
ソ−プロパノール、ブタノール、イソブタノー
ル、第３級ブタノール、ペンタノール、ヘキサノ
ール、ヘプタノール、ジエチルイソプロピルカル
ビノールおよび２，２，５，５−テトラメチルヘ
キサノール−３との間のアセタールと反応せしめ
ることによつて製造される。 21−エステルが望まれる場合は、得られた生成
物をエステル化する。 エステル化は、１〜５個の炭素原子を有する直
鎖状または有枝鎖状の炭化水素鎖をもつ脂肪酸を
使用して遂行される。脂肪酸は例えば酢酸、酪酸
またはトリメチル酢酸である。 16α−ヒドロキシコルチゾールとアルデヒドま
たはアセタールとの間の反応は、好適には、ステ
ロイドを酸触媒例えば過塩素酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸または塩酸などと一緒にジオキサンまた
は均等な溶剤中のアルデヒドまたはアセタールの
溶液に加えることによつて実施される。次に反応
混合物を塩化メチレン中にとりそして中和する。
22R−および22S−エピマーの混合物からなる形
成された粗製のステロイドアセタール誘導体を、
単離の後、溶離剤として適当な溶剤例えばハロゲ
ン化炭化水素、エーテル、エステル例えば酢酸エ
チルまたはアセトニトリルを使用する適当な物質
例えば「セフアデツクス」LH−型の交叉結合
デキストランゲル上におけるクロマトグラフイー
処理によつて精製する。 21−アシルオキシ誘導体を製造するためには、
遊離酸またはそのハロゲン化物または無水物をエ
ステル化反応に使用することができる。 反応において形成される個々のＲおよびＳ−エ
ピマーは、実際上同じ溶解特性を有している。従
つて、これらのエピマーは、立体異性体を分割す
る普通の方法例えば分別結晶によつてエピマー混
合物から分離および単離することはできない。本
発明による方法は、前述した式（）の立体異性
体混合物をカラムクロマトグラフイー処理にうけ
しめることからなる。エピマーＲおよびＳは、静
止相に対する異なる移動度によつて分離され、エ
ピマーは別々に採取される。クロマトグラフイー
処理は、例えば溶離剤としての適当な有機溶剤と
組合された「セフアデツクス」LH型例えば
「セフアデツクス」LH−20の交叉結合デキスト
ランゲル上で実施される。スウエーデン国ウプサ
ラのフアルマシア・フアイン・ケミカルス社によ
つて製造された「セフアデツクス」LH−20
は、デキストラン鎖が交叉結合して三次元ポリサ
ツカライド網目構造を与えたビーズ形成したヒド
ロキシプロピル化デキストランゲルである。溶離
剤として０〜50：50〜100：10〜１の比のｎ−ヘ
プタン／クロロホルム／エタノールの混合物、好
適には20：20：１の混合物が有利に使用される。 Ｚがヒドロキシルである前述した一般式（）
および（）を有するエピマーＲおよびＳはま
た、移動相としての適当な溶剤または溶剤混合物
例えば０〜50：50〜100：10〜１好適には20：
20：１の比のｎ−ヘプタン／クロロホルム／エタ
ノールと組合された「セフアデツクス」LH−
20上のクロマトグラフイー処理により分割した後
に、前記一般式（）を有する立体異性体混合物
から得ることができる。Ｚが脂肪酸でエステル化
されたヒドロキシルであるそれぞれ前記一般式
（）および（）を有する分離および単離され
たエピマーＲおよびＳは、もし必要ならばアルカ
リ金属の水酸化物、炭酸塩または酸性炭酸塩例え
ば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまた
は炭酸水素カリウムによる塩基接触加水分解にう
けしめてＺがヒドロキシルであるエピマーＲおよ
びＳを与えることができる。 本発明の化合物は、炎症の位置によつてきまつ
てくる種々な型の局所投与に対して例えば経皮的
にまたは非経口的に、または呼吸気道における吸
入による局所投与に対して使用することができ
る。処方決定の重要な目的は、活性ステロイド成
分の最適の生物利用性（bioavailability）に達す
ることである。経皮処方に対しては、ステロイド
が高度な熱力学的活性をもつてベヒクルに溶解さ
れるならば、これは有利に達成される。これは、
適当なグリコール例えばプロピレングリコールま
たは１，３−ブタンジオールそれ自体かまたは水
との組合せからなる適当な溶剤系を使用すること
によつて達成される。 また、可溶化剤としての界面活性剤の助けによ
つてステロイドを親油性相に完全にまたは部分的
に溶解することもできる。経皮組成物は軟膏、水
中油型クリーム、油中水型クリームまたはローシ
ヨンであつてもよい。エマルジヨンベヒクルにお
いては、溶解した活性成分を含有する系は、分散
相ならびに連続相を構成することができる。ま
た、ステロイドは微細化した固体の物質として上
記組成物中に存在させることができる。 ステロイドの圧縮エアゾールを、経口的または
経鼻的吸入に対して企図することができる。エア
ゾール系は、それぞれの投与する使用量が活性ス
テロイド100〜1000μｇ好適には20〜250μｇを含
有するように設計される。もつとも活性なステロ
イドは、使用量範囲のうちの少量の部分で投与さ
れる。微細化したステロイドは実質的に５μｍよ
り小さい粒子からなりそしてこれはソルビタント
リオレエート、オレイン酸、レシチンまたはジオ
クチルスルホ琥珀酸のナトリウム塩のような分散
剤の助けによつて噴射ガス混合物中に懸濁せしめ
られる。 本発明を、更に以下の非限定な例によつて説明
する。以下の例において、2.5ml／cm²・h^-1の流速
をプレパラテイブクロマトグラフイー法において
使用した。すべての例において、分子量は質量分
析法によつて測定そして融点はライツ・ウエツラ
ー熱載物台顕微鏡で測定した。すべてのHPLC分
析（HPLC＝高性能液体クロマトグラフイー）は
1.0ml／分の流速および移動相として42：58と
52：48との間の比のエタノール／水を使用して
Waters μBondapakC₁₈カラム（内径300×3.9
mm）によつて遂行した。 例 １ 16α，17α−［22R，Ｓ］−プロピルメチレンジ
オキシ−４−プレグネン−11β，21−ジオール
−３，20−ジオン 充分に精製しそして乾燥したジオキサン20ml中
の新らしく蒸留したｎ−ブタナール125mgおよび
72％過塩素酸0.1mlの溶液に16α−ヒドロキシコ
ルチゾール500mgを、撹拌しながら少量づつ15分
にわたつて加える。次に、反応混合物を撹拌下に
おいて室温で更に５時間放置しそしてそれから塩
化メチレン100mlでうすめる。溶液を炭酸カリウ
ム溶液（水中10％）および水で洗滌しそしてそれ
から乾燥し、次に真空蒸発する。残留物を溶離剤
としてクロロホルムを使用してセフアデツクス
LH−20を充填したカラム（77×6.3cm内径）上で
クロマトグラフイー処理する。1995〜2235mlのフ
ラクシヨンを集めそして蒸発する。残留物を塩化
メチレンに溶解しそして石油エーテルで沈殿させ
る。16α，17α−［22R，Ｓ］−プロピルメチレン
ジオキシ−４−プレグネン−11β，21−ジオール
−３，20−ジオン446mg（89％）を得る。HPLC
分析は、99.2％の純度および22S−および22R−
エピマーの間の比47：53を示す。生成物は次の性
質を有している。融点175〜203℃、［α］^２５ _Ｄ＝＋
138.0゜（Ｃ＝0.198、CH₂Cl₂）、分子量432（計算
値432.6）。 例 ２ 16α，17α−［22R，Ｓ］−プロピルメチレンジ
オキシ−４−プレグネン−11β，21−ジオール
−３，20−ジオン 充分に精製しそして乾燥したジオキサン25ml中
のｎ−ブタナールジエチルアセタール118mgおよ
び72％過塩素酸0.1mlの溶液に、16α−ヒドロキ
シコルチゾール200mgを少量づつ15分にわたつて
加える。次に反応混合物を室温で更に５時間放置
する。例１における操作方法によつて処理するこ
とによつて、粗生成物214mgを得る。この生成物
を溶離剤としてクロロホルムを使用してセフアデ
ツクスLH−20を充填したカラム（83×2.5cm内
径）上でクロマトグラフイー処理する。365〜455
mlのフラクシヨンを集めそして蒸発する。残留物
を溶離剤としてｎ−ヘプタン／クロロホルム／エ
タノール（20：20：１）の混合物を使用してセフ
アデツクスLH−20カラム上でクロマトグラフ
イー処理することによつて更に精製する。855〜
1010mlのフラクシヨンを集めそして蒸発する。残
留物を塩化メチレンに溶解しそして石油エーテル
で沈殿して16α，17α−［22R，Ｓ］−プロピルメ
チレンジオキシ−４−プレグネン−11β，21−ジ
オール−３，20−ジオン152mg（67％）を得る。
HPLC分析は、98.2％の純度および22S−および
22−Ｒエピマーの間における43：57の比を示す。
分子量432（計測値432.6）。 例 ３ 16α，17α−［22R，Ｓ］−プロピルメチレンジ
オキシ−11β−ヒドロキシ−21−アセトキシ−
４−プレグネン−３，20−ジオン ピリジン60ml中の16α，17α−［22R，Ｓ］−プ
ロピルメチレンジオキシ−４−プレグネン−11
β，21−ジオール−３，20−ジオン918mgの溶液
に、撹拌しながらジオキサン30ml中の塩化アセチ
ル460mgの溶液を滴加する。反応混合物を室温で
１夜放置しそしてそれから塩化メチレン500mlで
うすめ、炭酸ナトリウム溶液（水中５％）、水で
洗滌しそして乾燥する。真空蒸発後、残留物を溶
離剤としてクロロホルムを使用してセフアデツク
スLH−20を充填したカラム（72×6.3cm内径）
上でクロマトグラフイー処理する。1275〜1695ml
のフラクシヨンを集め、蒸発しそして塩化メチレ
ン／石油エーテルから沈殿させる。16α，17αー
［22R，Ｓ］−プロピルメチレンジオキシ−11β−
ヒドロキシ−21−アセトキシ−４−プレグネン−
３，20−ジオン671mg（67％）を得る。HPLC分
析は99％の純度および22S−および22R−エピマ
ーの間の53：47の比を示す。生成物は次の性質を
有している。融点118〜137℃、［α］^２５ _Ｄ＝＋12.5゜
（Ｃ＝0.200、CH₂Cl₂）、分子量474（計算値
474.6）。 例 ４ 16α，17α−［22S］−および16α，17α−
［22R］−プロピルメチレンジオキシ−11β−ヒ
ドロキシ−21−アセトキシ−４−プレグネン−
３，20−ジオン 16α，17α−［22R，Ｓ］−プロピルメチレンジ
オキシ−11β−ヒドロキシ−21−アセトキシ−４
−プレグネン−３，20−ジオン（40mg）を溶離剤
としてｎ−ヘプタン／クロロホルム／エタノール
（20：20：１）を使用してセフアデツクスLH−
20を充填したカラム（75×6.3cm内径）上でクロ
マトグラフイー処理する。1530〜1680mlおよび
1681〜1860mlの各フラクシヨンを集めそして蒸発
する。２つの生成物を塩化メチレン／石油エーテ
ルから沈殿させる。はじめのフラクシヨンからの
生成物（16.5mg）は¹H−NMRおよび質量分析に
よつて22S−エピマーであることが確認され、そ
して後者のフラクシヨンからの生成物は同じ方法
で22R−エピマーであることが確認された。これ
らのエピマーは次の性質を有している。エピマー
Ｓ：融点176〜179℃、［α］^２５ _Ｄ＝＋107.3゜（Ｃ＝
0.262、CH₂Cl₂）、分子量474（計算値474.6）。エ
ピマーＲ：融点112〜117℃、［α］^２５ _Ｄ＝＋132.2゜
（Ｃ＝0.152、CH₂Cl₂）、分子量474（計算値
474.6）。エピマーの純度をHPLC分析によつて測
定してＳ−エピマーに対しては99.7％そしてＲ−
エピマーに対しては95.0％であることが判つた。
Ｒ−エピマーの不純物の４％はエピマーＳからな
る。 例 ５ 16α，17α［22R，Ｓ］−プロピルメチレンジ
オキシ−11β−ヒドロキシ−21−ブチリルオキ
シ−４−プレグネン−３，20−ジオン ピリジン５ml中の16α，17α−［22R，Ｓ］−プ
ロピルメチレンジオキシ−４−プレグネン−11
β，21−ジオール−３，20−ジオン100mlの溶液
にジオキサン３ml中の塩化ブチリル70mgの溶液を
滴加する。粗生成物に対する反応および単離操作
を例２におけるように遂行する。粗生成物を溶離
剤としてクロロホルムを使用してセフアデツクス
LH−20を充填したカラム（80×2.5cm内径）上
でクロマトグラフイー処理する。200〜250mlのフ
ラクシヨンを集め、蒸発しそして塩化メチレン／
石油エーテルから沈殿させる。16α，17α−
［22R，Ｓ］−プロピルメチレンジオキシ−11β−
ヒドロキシ−21−ブチリルオキシ−４−プレグネ
ン−３，20−ジオン70mg（60％）を得る。HPLC
分析は、99.7％の純度および22S−および22R−
エピマーの間の44：56の比を示す。生成物は次の
性質を有している。融点64〜75℃、［α］^２５ _Ｄ＝＋
121.0゜（Ｃ＝0.218、CH₂Cl₂）、分子量502（計算
値502.6）。 例 ６ 16α，17α−［22R，Ｓ］−プロピルメチレンジ
オキシ−11β−ヒドロキシ−21−ピバリルオキ
シ−４−プレグネン−３，20−ジオン ピリジン５ml中の16α，17α−［22R，Ｓ］−プ
ロピルメチレンジオキシ−４−プレグネン−11
β，21−ジオール−３，20−ジオン100mgの溶液
にジオキサン３ml中の塩化トリメチルアセチル65
mgの溶液を滴加する。粗生成物に対する反応およ
び単離操作方法を例２におけるように実施する。
粗生成物を溶離剤としてクロロホルムを使用して
セフアデツクスLH−20を充填したカラム（73
×6.3cm内径）上でクロマトグラフイー処理す
る。1245〜1485mlのフラクシヨンを集め、蒸発し
そして塩化メチレン／石油エーテルから沈殿させ
る。16α，17α−［22R，Ｓ］−プロピルメチレン
ジオキシ−11β−ヒドロキシ−21−ピバリルオキ
シ−４−プレグネン−３，20−ジオン73mg（61
％）が得られる。HPLC分析は98.7％の純度およ
び22S−および22R−エピマーの間の46：54の比
を示す。生成物は次の性質を有している。融点95
〜105℃、［α］^２５ _Ｄ＝＋115.5゜（Ｃ＝0.110、
CH₂Cl₂）、分子量516（計算値516.7）。 例 ７ 16α，17α−［22R，Ｓ］−ブチルメチレンジオ
キシ−４−プレグネン−11β，21−ジオール−
３，20−ジオン 充分に精製しそして乾燥したジオキサン中のｎ
−ペンタナール170mgおよび過塩素酸（72％）0.3
mlの溶液に16α−ヒドロキシコルチゾール500mg
を少量づつ15分にわたつて加える。次に、反応混
合物を室温で更に５時間放置する。例１の操作方
法によつて実施することによつて粗生成物590mg
を得る。この生成物を溶離剤としてクロロホルム
を使用してセフアデツクスLH−20を充填した
カラム（73×6.3cm内径）上でクロマトグラフイ
ー処理する。1860〜2400mlのフラクシヨンを集め
そして蒸発する。残留物を塩化メチレンに溶解し
そして石油エーテルで沈殿させる。16α，17α−
［22R，Ｓ］−ブチルメチレンジオキシ−４−プレ
グネン−11β，21−ジオール−３，20−ジオン
513mg（87％）が得られる。HPLC分析は98.9％
の純度および22S−および22R−エピマーの間の
50：50の比を示す。生成物は次の性質を有してい
る。融点154〜160℃、［α］^２５ _Ｄ＝＋129.6゜（Ｃ＝
0.308、CH₂Cl₂）、分子量446（計算値446.6）。 例 ８ 16α，17α−［22R，Ｓ］−ブチルメチレンジオ
キシ−４−プレグネン−11β，21−ジオール−
３，20−ジオン 充分に精製しそして乾燥したジオキサン25ml中
のｎ−ペンタナールプロピレンアセタール58mgお
よび72％過塩素酸0.1mlの溶液に、16α−ヒドロ
キシコルチゾール100mgを少量づつ15分にわたつ
て加える。次に反応混合物を室温で更に５時間放
置しそして例１における操作方法によつて処理す
る。粗生成物を溶離剤としてクロロホルムを使用
してセフアデツクスLH−20を充填したカラム
（83×2.5cm内径）上でクロマトグラフイー処理す
る。285〜380mlのフラクシヨンを集めそして蒸発
する。この生成物を溶離剤としてｎ−ヘプタン／
クロロホルム／エタノール（20：20：１）を使用
してセフアデツクスLH−20カラム（85×2.5
cm）上でクロマトグラフイー処理することによつ
て精製する。735〜915mlのフラクシヨンを集めそ
して蒸発する。残留物を塩化メチレンに溶解しそ
して石油エーテルで沈殿して16α，17α−
［22R，Ｓ］−ブチルメチレンジオキシ−４−プレ
グネン−11β，21−ジオール−３，20−ジオン77
mg（64％）を得る。HPLC分析は96.8％の純度お
よび22S−および22R−エピマーの間の46：54の
比を示す。分子量446（計算値446.6）。 例 ９ 16α，17α−［22S］−および16α，17α−
［22R］−ブチルメチレンジオキシ−４−プレグ
ネン−11β，21−ジオール−３，20−ジオン 16α，17α−［22R，Ｓ］−ブチルメチレンジオ
キシ−４−プレグネン−11β，21−ジオール−
３，20−ジオン（500mg）を溶離剤としてｎ−ヘ
プタン／クロロホルム／エタノール（20：20：
１）を使用してセフアデツクスLH−20を充填
したカラム（76×6.3cm内径）上でクロマトグラ
フイー処理する。4050〜4395mlおよび4771〜4950
mlの各フラクシヨンを集めそして蒸発する。２つ
の生成物を塩化メチレン／石油エーテルから沈殿
させる。生成物を ¹H−NMRおよび質量分析の助
けによつてそれぞれＳ−エピマー（79mg）および
Ｒ−エピマー（127mg）として確認した。エピマ
ーの純度をHPLC分析によつて測定してＳ−エピ
マーに対しては97.3％（Ｒ−エピマーの2.1％を
含有）でありそしてＲ−エピマーに対しては97.9
％（Ｓ−エピマーの0.5％を含有）であることが
判つた。エピマーは次の性質を有している。エピ
マーＳ：融点165〜171℃、［α］^２５ _Ｄ＝＋119.9゜
（Ｃ＝0.382、CH₂Cl₂）、分子量446（計算値
446.6）。エピマーＲ：融点154〜162℃、［α］^２５ _Ｄ
＝
＋148.3゜（Ｃ＝0.302、CH₂Cl₂）、分子量446（計
算値446.6）。 例 10 16α，17α−［22R，Ｓ］−ブチルメチレンジオ
キシ−11β−ヒドロキシ−21−アセトキシ−４
−プレグネン−３，20−ジオン 16α，17α−［22R，Ｓ］−ブチルメチレンジオ
キシ−４−プレグネン−11β，21−ジオール−
３，20−ジオン（658mg）および酢酸無水物（５
ml）をピリジン５mlに溶解しそして室温で一夜放
置する。次に反応混合物を氷水に注加しそして塩
化メチレンで数回抽出する。合した抽出液を稀塩
酸（１％）、炭酸ナトリウム（水中５％）および
飽和塩化ナトリウム溶液で洗滌し、乾燥しそして
真空蒸発する。残留物を溶離剤としてクロロホル
ムを使用してセフアデツクスLH−20を充填し
たカラム（73×6.3cm内径）上でクロマトグラフ
イー処理する。1215〜1455mlのフラクシヨンを集
めそして蒸発する。残留物を塩化メチレンに溶解
しそして石油エーテルで沈殿させる。16α，17α
−［22R，Ｓ］−ブチルメチレンジオキシ−11β−
ヒドロキシ−21−アセトキシ−４−プレグネン−
３，20−ジオン507mg（71％）が得られる。
HPLC分析は98.5％の純度および22S−および22R
−エピマーの間の51：49の比を示す。生成物は次
の性質を有している。融点108〜125℃、［α］^２５ _Ｄ＝
＋126.5゜（Ｃ＝0.238、CH₂Cl₂）、分子量488（計
算値488.6）。 例 11 16α，17α−［22S］−および16α，17α−
［22R］−ブチルメチレンジオキシ−11β−ヒド
ロキシ−21−アセトキシ−４−プレグネン−
３，20−ジオン 16α，17α−［22R，Ｓ］−ブチルメチレンジオ
キシ−11β−ヒドロキシ−21−アセトキシ−４−
プレグネン−３，20−ジオンを例３に記載した操
作方法によつてクロマトグラフイー処理する。
1275〜1425mlおよび1486〜1590mlの各フラクシヨ
ンを集めそして蒸発する。２つの生成物を塩化メ
チレン／石油エーテルから沈殿させる。生成物は
¹H−NMRおよび質量分析の助けによつてれぞれ
Ｓ−エピマー（140mg）およびＲ−エピマー（204
mg）として確認された。エピマーの純度をHPLC
分析によつて測定してＳ−エピマーに対しては
97.5％（Ｒ−エピマーの1.3％を含有する）そし
てＲ−エピマーに対しては97.1％（Ｓ−エピマー
の1.2％を含有する）であることが判つた。各エ
ピマーは次の性質を有している。エピマーＳ：融
点153〜157℃、［α］^２５ _Ｄ＝＋104.4゜（Ｃ＝0.226、
CH₂Cl₂）、分子量488（計算値488.6）。エピマー
Ｒ：融点75〜77℃、［α］^２５ _Ｄ＝＋140.4゜（Ｃ＝
0.228、CH₂Cl₂）、分子量488（計算値488.6）。 例 12 16α，17α−［22S］−ブチルメチレンジオキシ
−４−プレグネン−11β，21−ジオール−３，
20−ジオン メタノール10ml中の16α，17α−［22S］−ブチ
ルメチレンジオキシ−11β−ヒドロキシ−21−ア
セトキシ−４−プレグネン−３，20−ジオン（53
mg）の溶液に炭酸カリウム（水中10％）1.5mlを
加える。窒素雰囲中で室温で10分撹拌した後、反
応混合物を酢酸で中和し、水25mlでうすめそして
塩化メチレンで抽出する。合した抽出液を乾燥し
そして真空蒸発する。残留物を溶離剤としてクロ
ロホルムを使用してセフアデツクスLH−20を
充填したカラム（83×2.5cm内径）上でクロマト
グラフイー処理する。285〜330mlのフラクシヨン
を集めそして蒸発して、塩化メチレン／石油エー
テルからの沈殿後に、16α，17α−［22S］−ブチ
ルメチレンジオキシ−４−プレグネン−11β，21
−ジオール−３，20−ジオン35mg（73％）を得
る。この生成物は質量分析により確認され、そし
てその純度はHPLC分析によつて98.8％（Ｒ−エ
ピマーの0.8％を含有する）であることが判つ
た。融点160〜167℃、［α］^２５ _Ｄ＝＋115.0゜（Ｃ＝
0.332、CH₂Cl₂）、分子量446（計算値446.6）。 例 13 16α，17α−［22R］−ブチルメチレンジオキシ
−４−プレグネン−11β，21−ジオール−３，
20−ジオン メタノール10ml中の16α，17α−［22R］−ブチ
ルメチレンジオキシ−11β−ヒドロキシ−21−ア
セトキシ−４−プレグネン−３，20−ジオン（58
mg）の溶液に炭酸カリウム（水中10％）1.5mlを
加える。反応混合物を例10におけるように処理す
る。粗生成物を溶離剤としてクロロホルムを使用
してセフアデツクスLH−20を充填したカラム
（83×2.5cm内径）上でクロマトグラフイー処理す
る。305〜360mlのフラクシヨンを集めそして蒸発
して、塩化メチレン／石油エーテルからの沈殿後
に、16α，17α−［22R］−ブチルメチレンジオキ
シ−４−プレグネン−11β，21−ジオール−３，
20−ジオン43mg（81％）を得る。生成物は質量分
析によつて確認されそしてその純度はHPLC分析
によつて95.4％（Ｓ−エピマーの2.5％を含有す
る）であることが判つた。融点152〜162℃、
［α］^２５ _Ｄ＝＋149.0゜（Ｃ＝0.312、CH₂Cl₂）、分子
量446（計算値446.6）。 以下の非限定的な例は、種々な局所投与形態に
対して企図される処方を説明するものである。経
皮的処方における活性ステロイドの量は普通
0.001〜0.2％（Ｗ／Ｗ）好適には0.01〜0.1％
（Ｗ／Ｗ）である。 処方例１ 軟膏 ステロイド（微細化したもの） 0.025ｇ 液状パラフイン 10.0ｇ 白色軟膏パラフイン 100.0ｇにする量 処方例２ 軟膏 ステロイド 0.025ｇ プロピレングリコール 5.0ｇ ソルビタンセスキオレエート 5.0ｇ 液状パラフイン 10.0ｇ 白色軟質パラフイン 100.0ｇにする量 処方例３ 水中油型クリーム ステロイド 0.025ｇ セタノール 5.0ｇ グリセリルモノステアレート 5.0ｇ 液状パラフイン 10.0ｇ セトマクロゴール1000 2.0ｇ 枸櫞酸 0.1ｇ 枸櫞酸ナトリウム 0.2ｇ プロピレングリコール 35.0ｇ 水 100.0ｇにする量 処方例４ 水中油型クリーム ステロイド（微細化したもの） 0.025ｇ 白色軟質パラフイン 15.0ｇ 液状パラフイン 5.0ｇ セタノール 5.0ｇ ソルビマクロゴールステアレート 2.0ｇ ソルビタンモノステアレート 0.5ｇ ソルビン酸 0.2ｇ 枸櫞酸 0.1ｇ 枸櫞酸ナトリウム 0.2ｇ 水 100.0ｇにする量 処方例５ 油中水型クリーム ステロイド 0.025ｇ 白色軟質パラフイン 35.0ｇ 液状パラフイン 5.0ｇ ソルビタンセスキオレエート 5.0ｇ ソルビン酸 0.2ｇ 枸櫞酸 0.1ｇ 枸櫞酸ナトリウム 0.2ｇ 水 100.0ｇにする量 処方例６ ローシヨン ステロイド 0.25mg イソプロパノール 0.5ml カルボキシビニル重合体 ３mg NaOH 充分な量 水 1.0ｇにする量 処方例７ 注射用懸濁液 ステロイド（微細化したもの） 0.05〜10mg ナトリウムカルボキシメチルセルローズ ７mg NaCl ７mg ポリオキシエチレン（20）ソルビタンモノオレ
エート 0.5mg フエニルカルビノール ８mg 水（滅菌したもの） 1.0mlにする量 処方例８ 経口および鼻吸入用エアゾール ステロイド（微細化したもの）
0.1％（Ｗ／Ｗ） ソルビタントリオレエート 0.7％（Ｗ／Ｗ） トリクロロフルオロメタン 24.8％（Ｗ／Ｗ） ジクロロテトラテトラフルオロメタン
24.8％（Ｗ／Ｗ） ジクロロジフルオロメタン 49.6％（Ｗ／Ｗ） 処方例９ 噴霧用溶液 ステロイド 7.0mg プロピレングリコール 5.0ｇ 水 10.0ｇにする量 本発明の化合物はすべて生理学的に活性な化合
物である。ブデソナイド［16α，17α−［22R，
Ｓ］−プロピルメチレンジオキシ−プレグナ−
１，４−ジエン−11β，21−ジオール−３，20−
ジオン］は現在局所および全身作用の所望の組合
せにもつと早く達するグルココルチコイドの１種
であるので、本発明の化合物のグルココルチコイ
ド性をこのブデソナイド化合物のグルココルチコ
イド性と比較した「Arzneim.−Forsch.」第29巻
第1667〜1690頁（1979年）参照］。局所抗炎症活
性は、次の操作方法によつて、ラツトの耳浮腫を
防止する能力として調査した。 アセトンに溶解した５％エチルフエニルプロピ
オレート（アルドリツヒ社）を耳側面当り20μ
の量で適用によつて、耳浮腫を約90ｇの体重の雄
ラツトに対して誘起させる。２時間後に耳浮腫を
特殊なマイクロメーターを使用して測定する。耳
側面当りアセトン中溶液20μの適用によつて浮
腫を誘起する16時間前にグルココルチコイド（ス
テロイド0.08〜50μｇ／ml＝0.0064〜４μｇ／ラ
ツト）を予備処理として適用する。１回の投与量
当り６つの耳を試験する。耳浮腫を防止する試験
化合物の相対的力価を対照化合物ブデソナイドに
関して線形回帰分析によつて計算する。 全身グルココルチコイド作用は前述した局所試
験で使用した使用量では達成されないので、全身
グルココルチコイド作用を誘起させる化合物の力
価を皮下注射によつて調査する。0.5mlのステロ
イド製剤を前述したと同じ性別および体重のラツ
トに注射する。１回の投与量当り４匹の動物を使
用してそれぞれの試験化合物の少なくとも５回の
投与量を20〜1280μｇ／ラツトの範囲の投与量内
で注射する。動物の体重増加を注射後はじめの２
日間の間測定しそして更に２日後に胸腺重量を測
定する。何故ならばこれらの時間間隔はそれぞれ
の全身作用に対して最適のものであるからであ
る。化合物の相対的力価を対照化合物たるブデソ
ナイドに関して線形回帰分析によつて計算する。
前述した操作方法による本発明のグルココルチコ
イドの試験結果は第１表に示す通りである。 コルチゾールの１，２−位に対する二重結合の
導入がグルココルチコイド活性を増大するであろ
うということは従来知られている。第１表は、全
く驚くべきことには、４−プレグネン誘導体であ
る新規な化合物が１，４−プレグナジエン誘導体
であるブデソナイドと大体同じ高度な局所抗炎症
活性を有していることを示す。 また第１表から判るように、本発明の化合物
は、ブデソナイドよりも３〜20倍低い望ましくな
い全身グルココルチコイド作用を誘起する力価を
有している。また本発明の新規な化合物は、従来
既知の16α，17α−［22R］−メチルメチレンジオ
キシ−４−プレグネン−11β，21−ジオール−
３，20−ジオン（スウエーデン特許第378110号明
細書参照）よりも５〜10倍高い抗炎症力価を有し
ている。他方、これらの化合物は、全身グルココ
ルチコイド活性を比較した場合等しく強力であ
る。 皮膚および肺の激しい炎症およびアレルギー性
疾患例えば乾癬および喘息を有効に治療するため
に、高度な局所抗炎症活性およびこの活性と全身
作用との間の有利な比の組合せを有する化合物が
要求されている。本発明の新規な化合物はこれら
の２つの要求を同時にみたすものである。

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 立体異性体混合物の形態かまたは22−位にお
   ける炭素原子の置換分の配向に関してＲまたはＳ
   型のエピマーの形態にある式 （式中、Ａはｎ−プロピルまたはｎ−ブチルで
   ありそしてＺはヒドロキシルまたは１〜５個の炭
   素原子を有する直鎖状または有枝鎖状炭化水素鎖
   を有する脂肪酸でエステル化されたヒドロキシル
   である）の化合物。 ２ ＺがヒドロキシルでありそしてＡがｎ−プロ
   ピルまたはｎ−ブチルである前記特許請求の範囲
   第１項記載のステロイド。 ３ Ａがｎ−プロピルである前記特許請求の範囲
   第２項記載のステロイド。 ４ Ｒ−エピマーの形態にある前記特許請求の範
   囲第３項記載のステロイド。 ５ Ａがｎ−ブチルである前記特許請求の範囲第
   ２項記載のステロイド。 ６ Ｒ−エピマーの形態にある前記特許請求の範
   囲第５項記載のステロイド。 ７ Ｚが１〜５個の炭素原子を有する直鎖状また
   は有枝鎖状の炭化水素鎖を有する脂肪酸でエステ
   ル化されたヒドロキシルでありそしてＡがｎ−プ
   ロピルまたはｎ−ブチルである前記特許請求の範
   囲第１項記載のステロイド。 ８ Ａがｎ−プロピルである前記特許請求の範囲
   第７項記載のステロイド。 ９ Ｚが酢酸でエステル化されたヒドロキシルで
   ある前記特許請求の範囲第８項記載のステロイ
   ド。 １０ Ｒ−エピマーの形態にある前記特許請求の
   範囲第９項記載のステロイド。 １１ Ｚが酪酸でエステル化されたヒドロキシル
   である前記特許請求の範囲第８項記載のステロイ
   ド。 １２ Ｚがトリメチル酢酸でエステル化されたヒ
   ドロキシルである前記特許請求の範囲第８項記載
   のステロイド。 １３ Ａがｎ−ブチルである前記特許請求の範囲
   第７項記載のステロイド。 １４ Ｚが酢酸でエステル化されたヒドロキシル
   である前記特許請求の範囲第１３項記載のステロ
   イド。 １５ Ｒ−エピマーの形態にある前記特許請求の
   範囲第１４項記載のステロイド。 １６ 式 の16α−ヒドロキシルコルチゾールを式 Ａ−CHO （式中、Ａはｎ−プロピルまたはｎ−ブチルで
   ある）のアルデヒドまたはそのアセタール
   【式】または【式】 （式中、Ａは前述したとおりでありそしてB₁
   〜B₆は同一または異なりてそしてそれぞれ水素
   または１〜10個の炭素原子を有する直鎖状または
   有枝鎖状の炭化水素鎖のアルキル基を示す）と反
   応させ、その後21−エステルが望まれる場合はヒ
   ドロキシルを１〜５個の炭素原子を有する直鎖状
   または有枝鎖状の炭化水素鎖をもつ脂肪酸でエス
   テル化し、そして、Ｒ−エピマーが望まれる場合
   は得られた化合物をエステル化前またはエステル
   化後に溶離剤として有機溶剤を使用して交叉結合
   したテキストランゲル上でクロマトグラフイー処
   理することを特徴とする、立体異性体混合物また
   は22−位における炭素原子の置換分の配向に関し
   てＲまたはＳ型のエピマーの形態の式 （式中、Ａは前述したとおりでありそしてＺは
   ヒドロキシルまたは１〜５個の炭素原子を有する
   直鎖状または有枝鎖状の炭化水素鎖をもつ脂肪酸
   でエステル化されたヒドロキシルである）の化合
   物の製法。 １７ ＺがヒドロキシルでありそしてＡがｎ−プ
   ロピルまたはｎ−ブチルである式（）の化合物
   を製造することを特徴とする前記特許請求の範囲
   第１６項記載の方法。 １８ Ａがｎ−プロピルである式（）の化合物
   を製造することを特徴とする前記特許請求の範囲
   第１７項記載の方法。 １９ Ｒ−エピマーの形態にある式（）の化合
   物を製造することを特徴とする前記特許請求の範
   囲第１６項記載の方法。 ２０ Ａがｎ−ブチルである式（）の化合物を
   製造することを特徴とする前記特許請求の範囲第
   １７項記載の方法。 ２１ Ｒ−エピマーの形態にある式（）の化合
   物を製造することを特徴とする前記特許請求の範
   囲第２０項記載の方法。 ２２ Ｚが１〜５個の炭素原子を有する直鎖状ま
   たは有枝鎖状の炭化水素鎖を有する脂肪酸でエス
   テル化されたヒドロキシルでありそしてＡがｎ−
   プロピルまたはｎ−ブチルである式（）の化合
   物を製造することを特徴とする前記特許請求の範
   囲第１６項記載の方法。 ２３ Ａがｎ−ブチルである式（）の化合物を
   製造することを特徴とする前記特許請求の範囲第
   ２２項記載の方法。 ２４ Ｚが酢酸でエステル化されたヒドロキシル
   である式（）の化合物を製造することを特徴と
   する前記特許請求の範囲第２２項記載の方法。 ２５ Ｒ−エピマーの形態にある式（）の化合
   物を製造することを特徴とする前記特許請求の範
   囲第２４項記載の方法。 ２６ Ｚが酪酸でエステル化されたヒドロキシル
   である式（）の化合物を製造することを特徴と
   する前記特許請求の範囲第２３項記載の方法。 ２７ Ｚがトリメチル酢酸でエステル化されたヒ
   ドロキシルである式（）の化合物を製造するこ
   とを特徴とする前記特許請求の範囲第２３項記載
   の方法。 ２８ Ａがｎ−ブチルである式（）の化合物を
   製造することを特徴とする前記特許請求の範囲第
   ２２項記載の方法。 ２９ Ｚが酢酸でエステル化されたヒドロキシル
   である式（）の化合物を製造することを特徴と
   する前記特許請求の範囲第２８項記載の方法。 ３０ Ｒ−エピマーの形態にある式（）の化合
   物を製造することを特徴とする前記特許請求の範
   囲第２９項記載の方法。 ３１ デキストラン鎖を交叉結合させて三次元ポ
   リサツカライド網目構造を与えたビーズ形成した
   ヒドロキシプロピル化デキストランゲル上でクロ
   マトグラフイー処理を実施しそして溶離剤として
   ０〜50：50〜100：10〜１の割合のｎ−ヘプタン
   −クロロホルム−エタノールの混合物を使用する
   ことを特徴とする、立体異性体混合物を22−位に
   おける炭素原子の置換分の配向に関してＲおよび
   Ｓ型のエピマーに分割する前記特許請求の範囲第
   １６項記載の方法。 ３２ 活性成分として立体異性体混合物の形態か
   または22−位における炭素原子の置換分の配向に
   関してＲまたはＳ型のエピマーの形態にある式 （式中、Ａはｎ−プロピルまたはｎ−ブチルで
   ありそしてＺはヒドロキシルまたは１〜５個の炭
   素原子を有する直鎖状または有枝鎖状炭化水素鎖
   を有する脂肪酸でエステル化されたヒドロキシル
   である）の化合物を含有するヒトを含む哺乳類の
   炎症疾患の治療および抑制のための医薬製剤。 ３３ 使用単位形態の前記特許請求の範囲第３２
   項記載の医薬製剤。 ３４ 医薬的に許容し得る担体と一緒にした活性
   成分を含有する前記特許請求の範囲第３２項また
   は第３３項記載の医薬製剤。