NO165298B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk virksomme 16,17-acetalsubstituerte androstan-17beta-karboksylsyreestere. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk virksomme 16,17-acetalsubstituerte androstan-17beta-karboksylsyreestere. Download PDFInfo
- Publication number
- NO165298B NO165298B NO861313A NO861313A NO165298B NO 165298 B NO165298 B NO 165298B NO 861313 A NO861313 A NO 861313A NO 861313 A NO861313 A NO 861313A NO 165298 B NO165298 B NO 165298B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- sub
- hydrogen
- hydroxy
- dien
- carboxylate
- Prior art date
Links
- -1 CARBOXYL Chemical class 0.000 title claims abstract description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 title 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 16
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims abstract description 3
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims abstract description 3
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims abstract 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 abstract description 2
- UPMXNNIRAGDFEH-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromo-4-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=C(Br)C=C(C#N)C=C1Br UPMXNNIRAGDFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 9
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 8
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 8
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- LXXUILPIPOSIBO-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropan-2-yl hydrogen carbonate Chemical compound BrCC(C)OC(O)=O LXXUILPIPOSIBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003676 Glucocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHJCUHTFKBJQU-UDCWSGSHSA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-dimethyl-3-oxo-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-17-carboxylic acid Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 UIHJCUHTFKBJQU-UDCWSGSHSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 2
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 2
- DBWAFSOUGKJFPC-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol;heptane Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl.CCCCCCC DBWAFSOUGKJFPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGKKDGMMKSOGLM-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl acetate Chemical compound CC(Cl)OC(C)=O CGKKDGMMKSOGLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVRGKFXJZCTTRB-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl ethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC(C)Cl YVRGKFXJZCTTRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOJKULTULYSRAS-OTESTREVSA-N Andrographolide Chemical compound C([C@H]1[C@]2(C)CC[C@@H](O)[C@]([C@H]2CCC1=C)(CO)C)\C=C1/[C@H](O)COC1=O BOJKULTULYSRAS-OTESTREVSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122601 Esterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006359 acetalization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- OOZFJMRPUVMHEW-UHFFFAOYSA-N dioctyl sulfate Chemical compound CCCCCCCCOS(=O)(=O)OCCCCCCCC OOZFJMRPUVMHEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002329 esterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008309 hydrophilic cream Substances 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008308 lipophilic cream Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001078 lithium Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000002346 musculoskeletal system Anatomy 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/0026—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
- C07J71/0031—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals at positions 16, 17
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Threshing Machine Elements (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye, farmakologisk aktive 16,17-acetalsubstituerte androstan-17p<->karboksylsyreestere for behandling av inflammatoriske, allergiske og dermatologiske tilstander samt tilstander i muskelskjelettsysternet.
Formålet med oppfinnelsen er å tilveiebringe et gluko-kortikosteroid som er i besittelse av høy antiinflammatorisk virkning på anbringelsesstedet og lav glukokortikoidsystemisk virkning.
Det er kjent at visse glukokortikosteroider (GCS) kan anvendes for lokal terapi av inflammatoriske, allergiske eller immunologiske sykdommer i åndedrettspassasjene eller luftveiene (f.eks. astma, rhinitis), i huden (f.eks. eksem, psoriasis) eller i tarmene (f.eks. ulcerøs kolitt, Morbus Crohn). Med slik lokal glukokortikoidterapi oppnås kliniske fordeler i forhold til vanlig terapi (med f.eks. gluko-kortikoidtabletter), spesielt med hensyn til reduksjon av de uønskede glukokortikoide effektene utenfor det syke området. For å oppnå slike kliniske fordeler i f.eks. alvorlig sykdom i luftveiene må GCS ha en egnet farmakologisk profil. De bør ha høy intrinsik glukokortikoidaktivitet ved anbringelsesstedet, men også ha en rask inaktivering ved f.eks. hydrolyse i målorganet eller etter opptak i det generelle kretsløp.
Siden binding av GCS til glukokortikoid-reseptoren er en forutsetning for at deres antiinflammatoriske og allergiske virkninger skal foregå, kan steroiders evne til å bindes til deres reseptor(er) anvendes som en adekvat metode for bestemmelse av den biologiske aktiviteten til GCS. En direkte korrelasjon mellom affiniteten for GCS til reseptoren og deres antiinflammatoriske effekter har blitt vist ved bruk av øreødemtesten med rotte. (Korrelasjon mellom kjemisk struktur, reseptorbinding og biologisk aktivitet for noen nye, sterkt aktive 16a,17a-acetalsubstituerte glukokortiko-ider, E. Dahlberg, A. Thaien, R. Brattsand, J-Å Gustafsson,
TJ. Johansson, K. Roempke og T. Saar tok, Mol. Pharmacol. 25 (1984 ) , 70. )
Foreliggende oppfinnelse er basert på den observasjon at visse 3-okso-androsta-l,4-dien-17g<->karboksylsyreestere er 1 besittelse av høy blndlngsaffInltet til glukokortikosteroid-reseptoren. Forbindelsene i foreliggende oppfinnelse kan anvendes for behandling og bekjempelse av inflammatoriske ti 1 stander.
De ifølge oppfinnelsen fremstilte forbindelser har formelen:
eller en stereoisomer komponent derav, hvor 1,2-stillingen er mettet eller er en dobbeltbinding,
X-l er valgt fra hydrogen, fluor, klor og brom,
X2 er valgt fra hydrogen, fluor, klor og brom,
er valgt fra hydrogen eller en rett eller forgrenet
hydrokarbonkjede med 1-4 karbonatomer,
R2 er valgt fra hydrogen eller rette og forgrenede hydrokarbonkjeder med 1-10 karbonatomer, og
R3 er valgt fra
R4 er valgt fra hydrogen, rette eller forgrenede hydro-karbon kjeder med 1-10 karbonatomer eller fra fenyl,
R5 er valgt fra hydrogen eller metyl, og
Rfc er valgt fra hydrogen, rette eller forgrenede, mettede eller umettede hydrokarbonkjeder med 1-10 karbonatomer, en alkylgruppe substituert med minst et halogenatom, et heterocyklisk ringsystem inneholdende 3-10 atomer i ringsystemet, hvor heteroatomene utgjøres av oksygen,
(CH2)mCH(CH2)n (m=0, 1, 2;n=2, 3, 4, 5, 6), eller usubstituerte fenyl- eller benzylgrupper, forutsatt at når R2 er hydrogen, så er R^ en rett eller forgrenet
hydrokarbonkjede med 1-4 karbonatomer.
De individuelle stereoisomere komponentene som er tilstede i en blanding av et steroid med den ovenfor angitte formel I kan klargjøres på følgende måte:
De individuelle stereoisomere komponentene som er tilstede i en blanding av steroid-17e-karboksylsyreestere med formlene: hvor St er steroiddelen, kan illustreres på følgende måte: I diastereoisomerer slik som II, III, VI, VII, VIII og IX, er konfigurasjonen forskjellig bare ved et av flere asymmetriske karbonatomer. Slike diastereoisomerer er betegnet epimerer.
Alkyl i definisjonene ovenfor er en rett eller forgrenet hydrokarbonkjede med 1-5 karbonatomer, fortrinnsvis 1-4 karbonatomer.
Alkoksy i definisjonene ovenfor er en gruppe -O-alkyl hvor alkyldelen har den ovenfor angitte definisjon.
Halogen i definisjonen ovenfor er fortrinnsvis et klor-, brom-eller fluoratom.
Det foretrukne heterocykliske ringsystemet er furyl.
Spesielle forbindelser med formel I som er foretrukne, er: 1' -etoksykarbonyloksyetyl-6a , 9cx-dif luor-llP-hydroksy-16a , 17a-[ ( l-metyletyliden)bis(oksy)]-androsta-l,4-dien-3-on-17e-karboksylat, den epimere blanding A + B og epimer B.
1'-lsopropoksykarbonyloksyetyl-9a-fluor-lla-hydroksy-16a,17a-[(l-metyletyliden)bis(oksy)]-androsta-l,4-dien-3-on-17e-karboksylat, epimer B.
l'-propoksykarbonyloksyetyl-6a,9a-difluor-lle-hydroksy-16a,17a-[( 1-metyletyl iden)bis(oksy)]-androsta-1,4-dien-3-on-173-karboksylat, epimer B. 1' -isopropoksykarbonyloksyetyl-6a , 9a-dif luor-lle-hydroksy-16a,17a-[( 1-metyletyl iden)bis(oksy)]-androsta-1,4-dien-3-on-17e-karboksylat, den epimere blanding A + B og epimer B.
l'-acetoksyetyl-(2 0R ) -9a-f luor-ll3-hydroksy-16a , 17a-propyl-metylendioksyandrosta-1,4-dien-3-on-17p<->karboksylat, epimer B.
l'-etoksykarbonyloksyetyl-(22R)-9a-fluor-lle-hydroksy-16a,17a-propylmetylendioksyandrosta-l,4-dien-3-on-17g-karboksylat, epimer B. 1 ' - i so pr opoksykarbonyl oksyetyl - (2 OR )-9a-f luor-lle-hydroksy-16a,17a-propylmetylendioksyandrosta-l,4-dien-3-on-17e-karboksylat, epimer B. 1 ' - etoksykarbony loksyetyl-( 2OR )-6a , 9a-dif luor-lle-hydroksy-16a,17a-propylmetylendioksyandrosta-l,4-dien-3-on-17p<->karboksylat, den epimere blanding A + B og epimer B.
Ifølge oppfinnelsen fremstilles forbindelsene med formel I ved at man omsetter en forbindelse med formelen: eller et salt derav, med en forbindelse med formelen:
i hvilke formler , X2 , Ri, R2 > R4 > R5 • R6 °S =~ nar de ovenfor angitte betydninger, og Z er et halogenatom eller en funksjonelt ekvivalent gruppe, hvoretter, dersom den således oppnådde ester er en epimer blanding og en ren epimer er ønsket, spalter blandingen i stereoisomere komponenter.
173-karboksylsyre-stamforbindelsene til forbindelser med formel I, II og III (R3=H) forestres således på kjent måte for oppnåelse av 17e-karboksylatesterne. F.eks. kan 17p<->karboksylsyren omsettes med en passende alkohol og et karbodiimid, f.eks. dicykloheksylkarbodiimid, i et egnet oppløsningsmiddel slik som dietyleter, tetrahydrofuran, metylenklorid eller pyridin fordelaktig ved en temperatur på 25-100°C. Et salt av 173-karboksylsyren med et alkalimetal1, f.eks. litium, natrium eller kalium, et salt av en kvartær ammoniumforbindelse slik som et salt av trietyl- eller tributylamin, eller tetrabutylammonium, kan alternativt omsettes med et passende alkyleringsmiddel, f.eks. et acyloksyalkylhalogenid eller halogenalkylalkylkarbonat fortrinnsvis i et polart oppløsningsmiddelmedium slik som aceton, metyletylketon eller dimetylformamid, dimetyl-sulfoksyd, metylenklorid eller kloroform, hensiktsmessig ved en temperatur i området 25-100°C. Reaksjonen kan også foretas i nærvær av en krone-eter.
De dannede steroidester-råderivatene blir etter isolering renset ved kromatografi på et egnet materiale, f.eks. kryssbundede dekstrangeler av "Sephadex LH"-typen med egnede oppløsningsmldler som elueringsmldler, f.eks. halogenerte hydrokarboner, etere, estere slik som etylacetat eller acetonitril.
De individuelle epimerene som dannes ved acetaliseringen av 16a,17a-hydroksygruppene eller ved forestringen av 17p-karboksylsyrene, har praktisk talt identiske oppløselighets-egenskaper. Det har følgelig vist seg umulig å separere eller isolere dem. fra den epimere blandingen ved hjelp av konvensjonelle metoder for spalting av stereoisomerer, f.eks. fraksjonert krystallisasjon. For å oppnå de individuelle epimerene separat blir de stereoisomere blandingene, ifølge formlene I, IV og V ovenfor underkastet kolonne-kromatografi for derved å separere epimerene II, III, VI, VII, VIII og IX på grunnlag av forskjellig mobilitet på den stasjonære fasen. Kromatograferingen kan utføres f.eks. på kryssbundede dekstrangeler av typen "Sephadex LH", f.eks. "Sephadex LH-20'' i kombinasjon med et egnet organisk oppløsningsmiddel som elueringsmlddel. "Sephadex LH-20" er en kuleformet hydroksypropylert dekstrangel hvori dekstran-kjedene er kryssbundet for oppnåelse av et tredimensjonalt polysakkaridnettverk. Som elueringsmlddel har halogenerte hydrokarboner, f.eks. kloroform eller en blanding av heptan-kloroform-etanol i mengdeforhold 0-50:50-100:10-1, blitt benyttet på vellykket måte, fortrinnsvis en 20:20:1-blanding.
Forbindelsene med formel I kan anvendes for forskjellige typer av lokal administrasjon avhengig av inflammasjons-stedet, f.eks. perkutant, parenteralt eller for lokal administrasjon i luftveiene ved inhalering. Et viktig mål for preparatsammensetningen er å oppnå optimal biotilgjenge-lighet for den aktive steroidbestanddel. For perkutane preparater oppnås dette på fordelaktig måte dersom steroidet oppløses med en høy termodynamisk aktivitet i bæreren. Dette oppnås ved bruk av et egnet system av oppløsningsmidler omfattende egnede glykoler slik som propylenglykol eller 1,3-butandiol enten som sådan eller 1 kombinasjon med vann. Det er også mulig å oppløse steroidet enten fullstendig eller delvis i en lipofil fase ved hjelp av et overflate-aktivt middel som et oppløseliggjørende middel. De perkutane preparatene kan være en salve, en olje-i-vann-krem, en vann-i-olje-krem eller en lotion. I emulsjonsbærerne kan systemet omfattende den oppløste aktive komponent utgjøre den disperse fasen samt den kontinuerlige. Steroidet kan også eksistere i ovennevnte preparater som et mikronisert, fast stoff.
Trykk-aerosoler for steroider er beregnet for oral eller nasal inhalering. Aerosol systemet er konstruert på en slik måte at hver avleverte dose inneholder 10-1000 jjg, fortrinnsvis 20-250 pg av det aktive steroid. De mest aktive steroidene administreres i den nedre del av doseområdet. Det mikroniserte steroidet består av partikler med en størrelse vesentlig mindre enn 5 pm, hvilke er suspendert i en drivmiddelblanding ved hjelp av et dispergeringsmiddel slik som sorbitantrioleat, oleinsyre, lecitin eller natriumsalt av dioktylsulforavsyre.
Utførelsesekse<mpl>er
Oppfinnelsen skal ytterligere illustreres ved følgende eksempler. I eksemplene anvendes en strømningshastighet på 2,5 ml/cm<2>'t-<1> ved de preparative kromatografiske utførel-sene. Molekylvekter er 1 alle eksempler bestemt med elektronstøt-massespektrometri og smeltepunktene på et Leitz Wetzlar-varmtrinn-mikroskop. Alle HPLC-analyser (HPLC High Performance Liquid Chromatography) ble foretatt på en Waters jjBondapak C^g-kolonne (300 x 3,9 mm indre diameter) med en strømningshastighet på 1,0 ml/min. og med etanol-vann i forhold mellom 50:50 og 60:40 som mobil fase, dersom ikke annet er angitt.
Eksempel 1
1 '-etoksykarbonyloksyetyl-6a , 9 a-di fluor-113-hydroksy-16a , 17a-[( 1-metyletyliden)bls(oksy)]androsta-1,4-dien-3-on-17p-karboksylat.
A. 6a,9a-difluor-lle-hydroksy-16a,17a-[(1-metyletyliden)-bls(oksy)]androsta-l,4-dlen-3-on-17é-karboksylsyre (600 mg) og kaliumhydrogenkarbonat (684 mg), ble oppløst i 45 . ml dimetylformamid. 1-brometyletylkarbonat (2 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur natten over. Vann (200 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med metylenklorid. De kombinerte ekstraktene ble vasket med 5# vandig natriumhydrogenkarbonat og vann, og resten renset ved kromatografi på en "Sephadex LH-20"-kolonne (72 x 6,3 cm) ved bruk av kloroform som mobil fase. Fraksjonen 1515-2250 ml ble oppsamlet og inndampet hvilket ga 480 mg l'-etoksy-karbonyloksyetyl-6a,9a-di fluor-1lP-hydroksy-16a,17a-[(1-metyletyl iden )bis(oksy)]androsta-1,4-dien-3-on-17p-karboksylat. Renheten bestemt ved HPLC var 98,1$ og forholdet for epimer A/B, 48/52. Smeltepunkt: 218-227°C. [a]§<5> = +63,2° (c = 0,214; CH2C12). Molekylvekten var 554. 1 ' - etoksykarbonyloksyetyl-6a , 9a - di fluor -11 &-hy dr oksy - 16a,17a-[( 1-metyletyliden)bis(oksy)]androsta-1,4-dien-3-on-17g-karboksylatet (480 mg) ble kromatografert på en "Sephadex LH-20"-kolonne (76 x 6,3 cm) ved bruk av heptan-:kloroform:etanol, 20:20:1, som mobil fase. Fraksjonen 2325-2715 ml ble oppsamlet, inndampet og resten oppløst i metylenklorid og utfelt med petroleumeter hvilket ga 200 mg av en forbindelse (A) med renhet 97, 3% (bestemt ved HPLC-analyse). Smeltepunkt: 246-250°C [a]§<5> = +100,5° (c = 0,214; CH2C12). Molekylvekten var 554.
Fraksjonen 4140-5100 ml ga 250 mg av en forbindelse (B) med renhet 99,0#. Smeltepunkt: 250-255°C. [a]§<5> = +28,5° (c = 0,246; CH2C12). Molekylvekten var 554. Metinsignalet fra estergruppen er flyttet 0,13 ppm nedover i <1>H-NMR-spekteret for B sammenliknet med A, mens resten av spektrene er nesten identiske. Elektro.nstøt-massespektra for A og B er identiske bortsett fra intensitetene for massetoppene. Disse spektroskopiske forskjellene og likhetene indikerer at A og B er epimerer på grunn av det chirale senteret i estergruppen.
B. 6a,9a-difluor-lle-hydroksy-16a,17a-[(1-metyletyl iden)-bis(oksy)]androsta-l,4-dien-3-on-17p<->karboksylsyre (200 mg) ble oppløst i 25 ml dimetylformamid. 1-kloretyletylkarbonat (100 mg), kaliumhydrogenkarbonat (70 mg) og 18-krone-6-eter ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 80°C i 3 timer, avkjølt, ekstrahert med metylenklorid etter tilset-ning av 150 ml vann, tørket og inndampet. Råproduktet ble renset på samme måte som i metode A og dette ga 207 mg 1'-etoksykarbonyl ok sy etyl -6a , 9a-dif luor-llP-hydroksy-16a , 17a-[ ( 1-me tyletyliden)bis(oksy)]androsta-1,4-dien-3-on-17p-karboksylat. Renheten (HPLC) var 98,4$ og epimerforholdet A/B var 54/46. C. 6a,9a-difluor-lle-hydroksy-16a,17a-[(1-metyletyliden)-bis(oksy)]androsta-l,4-dien-3-on-17e-karboksylsyre (200 mg) og 1,5-diazabicyklo[5.4.0]undecen-5 (140 mg) ble suspendert i 25 ml benzen og oppvarmet til tilbakeløp. En oppløsning av 1-brometyletylkarbonat (175 mg) i 5 ml benzen ble tilsatt og blandingen ble tilbakeløpskokt i 2<x>h time. Etter avkjøling ble 50 ml metylenklorid tilsatt og oppløsningen ble vasket med vann, tørket og inndampet. Råproduktet ble renset på samme måte som i metode A, og dette ga 207 mg l'-etoksy-karbonyloksyetyl-6a,9a-difluor-lle-hydroksy-16a,17a-[ ( 1—me tylety1 iden)bis(oksy)]androsta-l,4-dien-3-on-17p-karboksylat. Renheten (HPLC) var 96,4$ og epimerforholdet A/B var 44/56. D. Til en oppløsning av 6a,9a-difluor-lle-hydroksy-16a,17a-[( 1-metyletyl iden)bis(oksy)]androsta-1,4-dien-3-on-17p<->karboksylsyre (100 mg) i 25 ml aceton, ble det tilsatt 175 mg a-bromdietylkarbonat og 45 mg vannfritt kalium-karbonat. Blandingen ble oppvarmet i 6 timer ved tilbakeløp. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble helt i 150 ml vann og
ekstrahert med metylenklorid- Ekstraktet ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet og dette ga 65 mg fast 1'-etoksykarbonyloksyetyl-6a,9a-difluor-lle-hydroksy-16o<, 17a-[ (1-metyletyliden )bis(oksy)] androsta-1, 4-dien-3-on-173-karboksylat. Renheten bestemt ved HPLC var 97,6* og epimerforholdet A/B var 49/51.
E. 6a,9a-difluor-ll3-hydroksy-16a,17a-[(1-metyletyl iden)-bis(oksy)]androsta-l, 4-dien-3-on-173-karboksylsyre (500 mg) og tetrabutyl-ammoniumhydrogensulfat (577 mg) ble tilsatt til 3 ml IM natr iumhydroksyd. En oppløsning av 435 mg 1-brometyletylkarbonat i 50 ml metylenklorid ble tilsatt. Blandingen ble tilbakeløpskokt under omrøring natten over. De to lagene ble separert. Det organiske laget ble vasket med 2 x 10 ml vann, tørket og inndampet. Råproduktet ble renset ved kromatografi på en "Sephadex LH-20"-kolonne (72 x 6,3 cm) ved bruk av kloroform som mobil fase. Fraksjonen 1545-1950 ml ble oppsamlet og inndampet og resten ble utfelt fra metylenklorid-petroleumeter hvilket ga 341 mg av 1'-etoksykarbonyloksyetyl-6a, 9a-di fluor- ll3-hydroksy-16a, 17a-[ ( 1-metyletyliden)bis(oksy)]androsta-1,4-dien-3-on-173-karboksylat. Renheten bestemt ved HPLC var 99,2$ og epimerforholdet A/B var 56/44.
F. 6a,9a-difluor-113-hydroksy-16a,17a-[(1-metyletyliden)-bis(oksy)]androsta-l,4-dien-3-on-173-karboksylsyre (200 mg) og trikaprylmetylammoniumklorid (200 mg) ble tilsatt til 5 ml mettet vandig NaHCC>3. En oppløsning av 100 mg 1-brometyletylkarbonat i 10 ml metylenklorid ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 45°C i 20 timer, fortynnet med 10 ml metylenklorid og isolert og renset på samme måte som i metode E, og dette ga 254 mg 1'-etoksykarbonyloksyetyl-6a,9a-difluor-ll3-hydroksy-16a,17a-[(1-metyletyl iden)-bi s (oksy )] andro s-t a-1,4-di en-3-on-173-karboksyl at. Renheten (HPLC) var 97,4* og epimerforholdet A/B var 60/40.
G. 6a,9a-difluor-ll3-hydroksy-16a,17a-[(1-metyletyl iden)-bis(oksy)]androsta-l,4-dien-3-on-173-karboksylsyre (200 mg), 1-brometyletylkarbonat (135 mg) og trletylamin (275 mg) ble oppløst i 20 ml dimetylformamid. Blandingen ble omrørt ved 80°C 1 3 timer, fortynnet med 200 ml metylenklorid, vasket med vann, tørket og inndampet. Råproduktet ble renset på samme måte som i metode A og dette ga 69 mg l'-etoksy-karbonyloksyetyl-6a,9a-difluor-113-hydroksy-16a,17a-[ (1-metyletyl iden)bis(oksy)]androsta-1,4-dien-3-on-173-karboksylat. Renheten (HPLC) var 97,8* og epimerforholdet A/B var 48/52.
Eksempel 2 1 '-acetoksyetyl-6a,9a-difluor-ll3-hydroksy-16a, 17a-[(1-metyletyliden )bis(oksy)]androsta-1,4-dien-3-on-173-karboksylat.
6a,9a-difluor-ll3-hydroksy-16a,17a-(-metyletyliden)-bis(oksy)]androsta-l,4-dien-3-on-173-karboksylsyre (500 mg) og kaliumhydrogenkarbonat (575 mg) ble oppløst I 40 ml dimetylformamid. 1-kloretylacetat (1 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 40 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i 50 ml vann og ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktet ble vasket med vandig natriumhydrogenkarbonat og vann, tørket og inndampet. Resten ble kromatografert på "Sephadex LH-20"-kolonne (72 x 6,3 cm) ved bruk av kloroform som mobil fase. Fraksjonene 1755-2025 og 2026-2325 ml ble oppsamlet og inndampet.
Det faste produktet fra fraksjon 1755-2025 ml ble ytterligere renset ved kromatografi på en "Sephadex LH-20"-kolonne (76 x 6,3 cm i indre diameter) ved bruk av en blanding av heptan-kloroform-etanol, 20:20:1, som mobil fase. Fraksjonen 2505-2880 ml ble oppsamlet og inndampet. Resten ble oppløst i metylenklorid og utfelt med petroleumeter og dette etterlot 167 mg fast produkt (A). Renheten bestemt ved HPLC var 99,1*. Smeltepunkt 238-259°C. [a]§<5 >+94° (c = 0,192; CH2C12). Molekylvekten var 524.
Det faste produktet fra fraksjon 2026-2325 ml ovenfor ble ytterligere renset ved kromatografl på samme måte som angitt ovenfor. Fraksjonen 5100-5670 ml ble oppsamlet og inndampet. Resten ble oppløst i metylenklorid og utfelt med petroleumeter og dette ga 165 mg fast produkt (B).
Renheten bestemt ved HPLC var 99,4*. Smeltepunkt 261-265°C.
[a]2,5 = +34° (c=0,262; CH2C12). Molekylvekten var 524.
<1>H-NMR-spektra for A og B er nesten Identiske med unntakelse av metin-kvartetten fra estergruppen som er flyttet 0,16 ppm nedover i forbindelse B sammenliknet med A. Fragmenterings-mønstrene for A og B i elektronstøt-massespektra er identiske bortsett fra intensitetene for massetoppene. Disse spektroskopiske egenskapene til A og B indikerer at de er epimerer på grunn av det chirale senteret i estergruppen.
Eksempler 3- 85
Forbindelsene angitt i tabell 1-3 nedenfor ble fremstilt, isolert og renset på en måte som er analog med den beskrevet i eksemplene 1 og 2.
Farmakologi
Affiniteten for de nye androstan- 17P- karboksylsyreestrene til glukokortikoid- reseptoren
Alle steroider som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse er fysiologisk aktive forbindelser. Affiniteten for de nye androstan-17p<->karboksylsyreestrene til gluko-kortikoidreseptoren har blitt benyttet som en modell for bestemmelse av den antiinflammatoriske virkningsgraden. Deres reseptor-affiniteter har blitt sammenliknet med budesonid ([22R.S]-16a,17a-butylidendioksyd-llp,21-di-hydroksypregna-1,4-dien-3,20-dion) et meget aktivt glukokortikoid med et fordelaktig forhold mellom lokale og systemiske, effekter (Thalén og Brattsand, Arzneim.-Forsch. 29, 1687-90 (1979)).
Sprague-Dawley-hannrotter, en til to måneder gamle, ble benyttet gjennom hele undersøkelsen. Thymus ble fjernet og anbrakt i Iskald saltoppløsning. Vevet ble homogenisert i en Potter Elvehjem-homogenisator i 10 ml av en buffer inneholdende 20 mM Tris, pH 7,4, 10* (vekt/vol.) glyserol, 1 mM EDTA, 20 mM NaMoC>4, 10 mM merkaptoetanol. Homogenatet ble sentrifugert i 15 minutter ved 20.000 x g. Porsjoner av 20.000 x g-supernatanten (230 pl) ble inkubert i ca. 24 timer ved 0°C med 100 pl fenylmetylsulfonylf luorid (en esterase-inhibitor, sluttelig kons. 0,5 mM), 20 pl umerket konkurrent og 50 pl <3>H-merket deksametason (sluttelig kons.
3 nM). Bundet og fri steroid ble separert ved Inkubering av blandingen med 60 pl 2,5* (vekt/vol.) trekull og 0,25*
(vekt/vol.) "Dextran T70"-suspensjon i 20 mM Tris, pH 7,4, 1 mM EDTA og 20 mM NaMo04 i 10 minutter ved 0°C. Etter en sentrifugering ved 500 x g i 10 minutter, ble 230 pl av supernatanten underkastet telling i 10 ml Insta-Gel i et Packard-scintillasjonsspektrofotometer. Supernatantene ble inkubert med a) [<3>H]deksametason alene, b) [<3>H]deksametason pluss 1000 gangers overskudd av umerket dexametason og c)
[<3>H]deksametason pluss 0,03-300 gangers "overskudd" av konkurrent. Den ikke-spesifikke binding ble bestemt når 1000
gangers overskudd av umerket deksametason ble tilsatt til [<3>H]-merket deksametason.
Radioaktiviteten bundet til reseptoren i nærvær av konkurrent dividert på radioaktiviteten bundet til reseptoren i fravær av konkurrent multiplisert med 100, gir den prosentvise spesifikke binding av merket deksametason. For hver konsentrasjon av en konkurrent plottes den prosentvise spesifikt bundede radioaktivitet mot logg til konsentra-sjonen av konkurrent. Kurvene sammenliknes ved det 50* spesifikke bindingsnivået og refereres til budesonid, som er gitt en relativ bindingsaffInitet (RBA) lik 1.
Claims (9)
1.
Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye terapeutisk
virksomme 16,17-acetalsubstituerte androstan-173-karboksylsyreestere med den generelle formel:
eller en stereoisomer komponent derav, hvor
1,2-stii.lIngen er mettet eller er en dobbeltbinding, Xi er valgt fra hydrogen, fluor, klor og brom,
X2 er valgt fra hydrogen, fluor, klor og brom, R^ er valgt fra hydrogen eller en rett eller forgrenet
hydrokarbonkjede med 1-4 karbonatomer,
R2 er valgt fra hydrogen eller rette og forgrenede
hydrokarbonkjeder med 1-10 karbonatomer, og
R3 er valgt fra
eller R4 er valgt fra hydrogen, rette eller forgrenede hydro
karbonkjeder med 1-10 karbonatomer eller fra fenyl,
R5 er valgt fra hydrogen eller metyl, og
Rf, er valgt fra hydrogen, rette eller forgrenede,
mettede eller umettede hydrokarbonkjeder med 1-10 karbonatomer, en alkylgruppe substituert med minst ett halogenatom, et heterocykllsk ringsystem med 3-10 atomer i ringsystemet hvor heteroatomene utgjøres av
oksygen, -(CH2)mCH(CH2)n (m=0, l,2;n=2, 3, 4,
5, 6), eller usubstituerte fenyl- eller benzylgrupper, forutsatt at når R2 er hydrogen, så er R^ en rett eller forgrenet hydrokarbonkjede med 1-4 karbonatomer,
karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med formelen:
eller et salt derav, med en forbindelse med formelen:
i hvilke formler Xi, X2, Ri, R2, R4 > R5. <R>6 °S = har de ovenfor angitte betydninger, og Z er et halogenatom eller en funksjonelt ekvivalent gruppe, hvoretter, dersom den således oppnådde ester er en epimer blanding og en ren epimer er ønsket, spalter blandingen i stereoisomere komponenter.
2.
Analogifremgangsmåte for fremstilling av
1' -etoksykarbonyloksyetyl-6cx, 9a-dif luor-llp-hydroksy-16a,17a-[(1-metyletyl iden)bis(oksy)]-androsta-1,4-dien-3-on-17p-karboksylat, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3.
Analogifremgangsmåte for fremstilling av 1'-isopropoksykarbonyloksyetyl-9a-fluor-ll<p->hydroksy-16a,17a-[(1-metyletylIden)bis(oksy)]-androsta-1,4-dien-3-on-17p-karboksylat, karakterisert ved at ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer .
4 .
Analogifremgangsmåte for fremstilling av 1'-propoksykarbonyloksyetyl-6a,9a-difluor-lle-hydroksy-16a,17a-[(1-metyletyl iden)bis(oksy)]-androsta-1,4-dien-3-on-17p-karboksylat, karakterisert ved at ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer .
5 .
Analogifremgangsmåte for fremstilling av
1 *-isopropoksykarbonyloksyetyl-6a,9oc-difluor-lle-hydroksy-16a, 17a-[(1-metyletyliden)bis(oksy)]-androsta-1,4-dien-3-on-17e-karboksylat, karakterisert ved at ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
6.
Analogifremgangsmåte for fremstilling av 1'-acetoksyetyl-(20R )-9a-fluor-llP-hydroksy-16a,17a-propyl-metylendioksyandrosta-1,4-dien-3-on-17p-karboksylat, karakterisert ved at ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
7.
Analogifremgangsmåte for fremstilling av 1'-etoksykarbonyloksyetyl-(22R)-9a-fluor-ll<p->hydroksy-16a,17a-propylmetylendioksyandrosta-l,4-dien-3-on-17p<->karboksylat, karakterisert ved at ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
8.
Analogifremgangsmåte for fremstilling av 1'-isopropoksykarbonyloksyetyl-(2OR)-9a-fluor-ll<p->hydroksy-16a,17a-propylmetylendioksyandrosta-l,4-dien-3-on-17p-karboksylat, karakterisert ved at ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
9.
Analogifremgangsmåte for fremstilling av 1'-etoksykarbonyloksyetyl-(2OR)-6a,9a-difluor-lip-hydroksy-16a,17a-propylmetylendioksyandrosta-l,4-dien-3-on-17p<->karboksylat, karakterisert ved at ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO864917A NO165680C (no) | 1985-04-04 | 1986-12-08 | Androstan-17 beta-karboksylsyreforbindelser. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8501693A SE8501693D0 (sv) | 1985-04-04 | 1985-04-04 | Novel 16,17-acetalsubstituted androstane-17beta-carboxylic acid esters |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO861313L NO861313L (no) | 1986-10-06 |
| NO165298B true NO165298B (no) | 1990-10-15 |
| NO165298C NO165298C (no) | 1991-01-23 |
Family
ID=20359775
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO861313A NO165298C (no) | 1985-04-04 | 1986-04-03 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk virksomme 16,17-acetalsubstituerte androstan-17beta-karboksylsyreestere. |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4950659A (no) |
| EP (2) | EP0197018B1 (no) |
| JP (1) | JPH0762028B2 (no) |
| KR (1) | KR930009444B1 (no) |
| CN (1) | CN1021444C (no) |
| AT (2) | ATE107657T1 (no) |
| AU (1) | AU590545B2 (no) |
| CA (1) | CA1333597C (no) |
| CS (1) | CS266581B2 (no) |
| DD (2) | DD247681A5 (no) |
| DE (2) | DE3689936T2 (no) |
| DK (3) | DK165638C (no) |
| ES (2) | ES8800264A1 (no) |
| FI (1) | FI85378C (no) |
| GR (1) | GR860902B (no) |
| HU (2) | HU199872B (no) |
| IE (1) | IE61474B1 (no) |
| IL (1) | IL78143A0 (no) |
| JO (1) | JO1479B1 (no) |
| LT (3) | LT3913B (no) |
| LV (3) | LV10960B (no) |
| MY (1) | MY102056A (no) |
| NO (1) | NO165298C (no) |
| NZ (1) | NZ215586A (no) |
| PH (2) | PH23547A (no) |
| PL (2) | PL150052B1 (no) |
| PT (1) | PT82340B (no) |
| RU (3) | RU1795972C (no) |
| SE (1) | SE8501693D0 (no) |
| UA (2) | UA13319A (no) |
| ZA (1) | ZA861884B (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE8501693D0 (sv) | 1985-04-04 | 1985-04-04 | Draco Ab | Novel 16,17-acetalsubstituted androstane-17beta-carboxylic acid esters |
| HU203769B (en) * | 1989-03-09 | 1991-09-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new steroide derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| PL309402A1 (en) * | 1992-12-24 | 1995-10-02 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | Novel steroides |
| GB9423919D0 (en) * | 1994-11-26 | 1995-01-11 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | Chemical process |
| GB0110411D0 (en) * | 2001-04-27 | 2001-06-20 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3828080A (en) * | 1972-01-20 | 1974-08-06 | Glaxo Lab Ltd | Androstane-17beta-carboxylic acids and processes for the preparation thereof |
| SE378109B (no) * | 1972-05-19 | 1975-08-18 | Bofors Ab | |
| GB1438940A (en) * | 1972-07-19 | 1976-06-09 | Glaxo Lab Ltd | 17beta-haloalkoxycarbonyl-17alpha-oxysteroids |
| GB1517278A (en) * | 1974-08-30 | 1978-07-12 | Glaxo Lab Ltd | Alkyl and haloalkyl androsta-1,4,15-triene and-4,15-diene-17beta-carboxylates |
| CH628355A5 (de) * | 1976-02-24 | 1982-02-26 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung neuer androstadien-17beta-carbonsaeuren und ihrer ester und salze. |
| US4198336A (en) * | 1978-04-05 | 1980-04-15 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Chemical process for preparing androsta-4-ene 17α-carboxylic acids |
| ZA814440B (en) * | 1980-07-10 | 1982-10-27 | Otsuka Pharma Co Ltd | Soft steroids having anti-inflammatory activity |
| SE449106B (sv) * | 1980-07-10 | 1987-04-06 | Otsuka Pharma Co Ltd | Steroid med anti-inflammatorisk verkan samt komposition innehallande denna |
| ZA817929B (en) * | 1980-12-22 | 1982-10-27 | Upjohn Co | 5alpha-and 5beta-androstane-17beta-carboxylates |
| SE8306370D0 (sv) * | 1983-11-18 | 1983-11-18 | Draco Ab | Novel androstane-17beta-carboxylic acid esters, a process and intermediates for their preparation, compositions and method for the treatment of inflammatory conditions |
| SE8403905D0 (sv) * | 1984-07-30 | 1984-07-30 | Draco Ab | Liposomes and steroid esters |
| SE8501693D0 (sv) | 1985-04-04 | 1985-04-04 | Draco Ab | Novel 16,17-acetalsubstituted androstane-17beta-carboxylic acid esters |
| JP2687768B2 (ja) * | 1991-07-30 | 1997-12-08 | トヨタ自動車株式会社 | エンジンの制御装置 |
-
1985
- 1985-04-04 SE SE8501693A patent/SE8501693D0/xx unknown
-
1986
- 1986-03-13 ZA ZA861884A patent/ZA861884B/xx unknown
- 1986-03-14 IL IL78143A patent/IL78143A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-03-19 AU AU54868/86A patent/AU590545B2/en not_active Expired
- 1986-03-21 AT AT89116726T patent/ATE107657T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-03-21 EP EP86850103A patent/EP0197018B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-21 DE DE3689936T patent/DE3689936T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-21 DE DE8686850103T patent/DE3687239T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-21 EP EP89116726A patent/EP0355859B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-21 AT AT86850103T patent/ATE83241T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-03-25 NZ NZ215586A patent/NZ215586A/en unknown
- 1986-03-25 DK DK138386A patent/DK165638C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-03-25 US US06/843,771 patent/US4950659A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-25 FI FI861275A patent/FI85378C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-04-01 JO JO19861479A patent/JO1479B1/en active
- 1986-04-02 CS CS862328A patent/CS266581B2/cs unknown
- 1986-04-03 ES ES553675A patent/ES8800264A1/es not_active Expired
- 1986-04-03 IE IE87986A patent/IE61474B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-04-03 UA UA4027252A patent/UA13319A/uk unknown
- 1986-04-03 RU SU864027252A patent/RU1795972C/ru active
- 1986-04-03 NO NO861313A patent/NO165298C/no unknown
- 1986-04-03 HU HU884925A patent/HU199872B/hu unknown
- 1986-04-03 DD DD86288744A patent/DD247681A5/de unknown
- 1986-04-03 UA UA4027897A patent/UA19288A/uk unknown
- 1986-04-03 JP JP61075677A patent/JPH0762028B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-03 HU HU861423A patent/HU196830B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-04-03 CA CA000505744A patent/CA1333597C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-03 KR KR1019860002523A patent/KR930009444B1/ko active IP Right Grant
- 1986-04-04 CN CN86102193A patent/CN1021444C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-04 GR GR860902A patent/GR860902B/el unknown
- 1986-04-04 PL PL1986265699A patent/PL150052B1/pl unknown
- 1986-04-04 PL PL1986258775A patent/PL148272B1/pl unknown
- 1986-04-04 PT PT82340A patent/PT82340B/pt unknown
- 1986-07-31 RU SU864027897A patent/RU1779257C/ru active
-
1987
- 1987-01-14 ES ES557314A patent/ES8802392A1/es not_active Expired
- 1987-07-31 PH PH35610A patent/PH23547A/en unknown
- 1987-07-31 DD DD87305598A patent/DD261364A5/de unknown
- 1987-09-28 MY MYPI87001991A patent/MY102056A/en unknown
-
1988
- 1988-06-13 PH PH37057A patent/PH24369A/en unknown
-
1991
- 1991-11-05 RU SU915001895A patent/RU2081879C1/ru active
-
1992
- 1992-05-05 DK DK059392A patent/DK167150B1/da not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-05-21 DK DK059693A patent/DK167574B1/da not_active IP Right Cessation
- 1993-06-30 LV LVP-93-818A patent/LV10960B/lv unknown
- 1993-06-30 LV LVP-93-861A patent/LV10281B/xx unknown
- 1993-07-30 LV LVP-93-1006A patent/LV10957B/lv unknown
- 1993-12-28 LT LTIP1678A patent/LT3913B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-12-28 LT LTIP1676A patent/LT3811B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-12-28 LT LTIP1677A patent/LT3812B/lt not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2081205C (en) | Steroids which inhibit angiogenesis | |
| JPH04257599A (ja) | 新規なプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−１６，１７−アセタール−２１−エステル、その製法および抗炎症用医薬組成物 | |
| NO311646B1 (no) | Androstenderivater | |
| EP0054010B1 (en) | 4-pregnene-derivatives, a process for their preparation and composition for the treatment of inflammatory conditions | |
| EP0143764B1 (en) | Novel androstane-17 beta-carboxylic acid esters, a process and intermediates for their preparation, composition and method for the treatment of inflammatory conditions | |
| EP0200692B1 (en) | Androstane-17-beta-carboxylic-acid esters, process for their preparation and pharmaceutical compound containing them | |
| NO165298B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk virksomme 16,17-acetalsubstituerte androstan-17beta-karboksylsyreestere. | |
| PH26685A (en) | Novel steroid derivatives pharmaceutical compositions containing them and method of use thereof | |
| NO864979L (no) | Androstan-17 beta-karboksylsyreforbindelser. | |
| McLean et al. | Synthesis and pharmacological evaluation of conjugates of prednisolone and non-steroidal anti-inflammatory agents | |
| NZ230570A (en) | The preparation of intermediate 16,17-acetal substituted androstang-17#b#-carboxylic acid esters | |
| CS268550B2 (en) | Method of new steroids production | |
| IE66261B1 (en) | Preparation of intermediates for 16,17-acetalsubstituted androstane-17beta-carboxylic acid esters | |
| CS202593B2 (cs) | Způsob výroby derivátů 9-fluorprednisolonu |