CS266581B2 - Method of 16,17-acetal- substituted androstane-17 beta-carboxyl acids new esters production - Google Patents
Method of 16,17-acetal- substituted androstane-17 beta-carboxyl acids new esters production Download PDFInfo
- Publication number
- CS266581B2 CS266581B2 CS862328A CS232886A CS266581B2 CS 266581 B2 CS266581 B2 CS 266581B2 CS 862328 A CS862328 A CS 862328A CS 232886 A CS232886 A CS 232886A CS 266581 B2 CS266581 B2 CS 266581B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- hydrogen
- carbon atoms
- straight
- atom
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims description 17
- -1 nitro, carboxy Chemical group 0.000 claims abstract description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 3
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims abstract description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 3
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims abstract description 3
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims abstract 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 33
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 20
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical compound CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical class CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- YGHRJJRRZDOVPD-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutanal Chemical compound CC(C)CC=O YGHRJJRRZDOVPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 10
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 9
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HFJRKMMYBMWEAD-UHFFFAOYSA-N dodecanal Chemical compound CCCCCCCCCCCC=O HFJRKMMYBMWEAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FXHGMKSSBGDXIY-UHFFFAOYSA-N heptanal Chemical compound CCCCCCC=O FXHGMKSSBGDXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GYHFUZHODSMOHU-UHFFFAOYSA-N nonanal Chemical compound CCCCCCCCC=O GYHFUZHODSMOHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NUJGJRNETVAIRJ-UHFFFAOYSA-N octanal Chemical compound CCCCCCCC=O NUJGJRNETVAIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N pentanal Chemical compound CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- FJJYHTVHBVXEEQ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanal Chemical compound CC(C)(C)C=O FJJYHTVHBVXEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 6
- JARKCYVAAOWBJS-UHFFFAOYSA-N hexanal Chemical compound CCCCCC=O JARKCYVAAOWBJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 6
- UIHJCUHTFKBJQU-UDCWSGSHSA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-dimethyl-3-oxo-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-17-carboxylic acid Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 UIHJCUHTFKBJQU-UDCWSGSHSA-N 0.000 description 5
- RKRZYVQFKUXDEZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromoethyl ethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC(C)Br RKRZYVQFKUXDEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UUOUOERPONYGOS-CLCRDYEYSA-N Fluocinolone Chemical group O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3C[C@H](F)C2=C1 UUOUOERPONYGOS-CLCRDYEYSA-N 0.000 description 4
- 102000003676 Glucocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 4
- AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N Isopropylaldehyde Chemical compound CC(C)C=O AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 4
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQUFOZNPBIIJTN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;sodium Chemical compound [Na].OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O OQUFOZNPBIIJTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 3
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- MYTMXVHNEWBFAL-UHFFFAOYSA-L dipotassium;carbonate;hydrate Chemical compound O.[K+].[K+].[O-]C([O-])=O MYTMXVHNEWBFAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229940043075 fluocinolone Drugs 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N (2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;(z)-octadec-9-enoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 2
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005078 sorbitan sesquioleate Drugs 0.000 description 2
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 2
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 2
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBXJGQQGODZSQR-CWQDBKDDSA-N (8r,9s,10s,13s,14s,17s)-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-17-carboxylic acid Chemical class C1CCC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC21 PBXJGQQGODZSQR-CWQDBKDDSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXJCCZJOIKIAD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyethoxy)hexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCOC IQXJCCZJOIKIAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGKKDGMMKSOGLM-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl acetate Chemical compound CC(Cl)OC(C)=O CGKKDGMMKSOGLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVRGKFXJZCTTRB-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl ethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC(C)Cl YVRGKFXJZCTTRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- GUSVXFPRNUPMFZ-ZEVBYOGFSA-N 16a-Hydroxyprednisolone Chemical compound C[C@]12C[C@@H](O)[C@H]3[C@@H](CCC4=CC(=O)C=C[C@]34C)[C@@H]1C[C@H](O)[C@]2(O)CC(O)=O GUSVXFPRNUPMFZ-ZEVBYOGFSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005894 Albizia lebbeck Species 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122601 Esterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 101000891579 Homo sapiens Microtubule-associated protein tau Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100040243 Microtubule-associated protein tau Human genes 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- FSAJRXGMUISOIW-UHFFFAOYSA-N bismuth sodium Chemical compound [Na].[Bi] FSAJRXGMUISOIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229950009789 cetomacrogol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 238000011210 chromatographic step Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229960003662 desonide Drugs 0.000 description 1
- WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N desonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002329 esterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 1
- 210000003918 fraction a Anatomy 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- YCOZIPAWZNQLMR-UHFFFAOYSA-N heptane - octane Natural products CCCCCCCCCCCCCCC YCOZIPAWZNQLMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008309 hydrophilic cream Substances 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000008308 lipophilic cream Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 1
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- CRWJEUDFKNYSBX-UHFFFAOYSA-N sodium;hypobromite Chemical compound [Na+].Br[O-] CRWJEUDFKNYSBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 238000003420 transacetalization reaction Methods 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- JVFFWGJAAQAIBS-UHFFFAOYSA-K trisodium 2,2-dioctyl-3-sulfonatobutanedioate Chemical compound [Na+].C(CCCCCCC)C(C(C(=O)[O-])S(=O)(=O)[O-])(C(=O)[O-])CCCCCCCC.[Na+].[Na+] JVFFWGJAAQAIBS-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- NGCRXXLKJAAUQQ-UHFFFAOYSA-N undec-5-ene Chemical compound CCCCCC=CCCCC NGCRXXLKJAAUQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/0026—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
- C07J71/0031—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals at positions 16, 17
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
- Threshing Machine Elements (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
Předložený vynález se týká způsobu výroby nových, farmakologicky účinných sloučenin a meziproduktů nutných pro jejich přípravu. Vynález se rovněž týká farmaceutických přípravků, které obsahují sloučeniny vyráběné podle vynálezu jako účinné složky. Takovéto přípravky se mohou používat к léčení zánětlivých, alergických, muskuloskeletálních nebo dermatologických onemocnění.
Předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby glukokortikosteroidů, majících vysokou účinnost v místě aplikace a nízkou glukokortikoidní systemickou účinnost.
Je známo, že určité glukokortikosteroidy (GCS) lze používat pro lokální terapii zánětlivých onemocnění, alergických onemocnění nebo imunologických onemocnění dýchacích cest (například astmatu a rýmy), kožních onemocnění (ekzémů, lupenky) nebo onemocnění střevního traktu (jako je vředový zánět tlustého střeva, morbus crohn). Takovou místní terapií glukokortikoidy je možno dosáhnout klinických výhod převyšujících obecnou terapii (například pomocí tablet glukokortikoidů), zvláště s ohledem na snížení nežádoucích účinků glukokortikoidů mimo ošetřované místo. К dosažení takových klinických výhod, například u vážných onemocnění dýchacích cest, musí mít glukokortikosteroid vhodný farmakologický profil.
Má vykazovat vysokou glukokortikoidní aktivitu v místě aplikace, avšak také rychlou inaktivaci, například hydrolýzou v cílovém orgánu nebo po podání v obecném oběhovém systému.
Jelikož vazba glukokortikosteroidů na receptor glukokortikoidu je nezbytnou podmínkou pro jeho protizánětlivou účinnost a protialergické účinky, je zřejmé, že schopnost steroidů vázat se na svůj receptor (receptory) může být použita jako adekvátní metoda pro stanovení biologické aktivity glukokortikosteroidů. Přímý vztah mezi afinitou glukokortikosteroidů к receptoru a jejich protizánětlivým účinkům byly prokázány za použití testu na ušním edému krysy Jsrov. Correlation between chemical structure, receptor binding, and biological activity of some novel, highly acLive, 16a,17«-acetalsubstituted glucocorticoids. E. Dahlberg, A. Thalén, R. Brattsand, J-A Gustafsson, U. Johansson, K. Roempke, and T. Saartok. Mol. Pharmacol. 25 (1984) , 7θ] .
Předložený vynález je založen na zjištění, že určité estery 3-oxoandrosta-l,4-dien-17/í-karboxylové kyseliny mají vysokou vazebnou afinitu vůči receptoru glukokortikosteroidů. Sloučeniny podle předloženého vynálezu je možno použít к léčení a kontrole zánětlivých procesů.
Předložený vynález se týká způsobu výroby nových esterů 16,17-acetalsubstituovaných androstan-17/?-karboxylové kyseliny obecného vzorce I
x2 v němž poloha 1,2 je nasycena nebo obsahuje dvojnou vazbu,
CS 266 581 B2
znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu, znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu,
znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku a
| znamená skupinu vzorce | |
| 0 | 0 |
| ff | lf |
| CR.RcOCRr 4 □ O | nebo CRzRcOCYRc 4 5 6 |
kde
Y znamená kyslík nebo síru, znamená atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou uhlovodíkovou skupinu s 1 až atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a
znamená atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou, nasycenou nebo nenasycenou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylovou skupinu substituovanou alespoň jedním atomem halogenu, heterocyklický^Jtruhový systém obsahující 3 až 10 atomů v kruhovém systému, skupinu - ^СН2^т(К^?Н2^ n' Ve které m znamená číslo 0, 1 nebo 2 a n znamená číslo 2, 3, 4, 5 nebo 6, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, přičemž tyto skupiny jsou popřípadě substituovány jednou nebo několika alkylovými skupinami, nitroskupinami, karboxyskupinami, alkoxyskupinami, atomy halogenu, kyanoskupinami, alkoxykarbonylovými skupinami nebo trifluormethylovými skupinami, s tím, že když R2 znamená atom vodíku, pak R^^ znamená methylovou skupinu.
Individuální stereoisomerní složky přítomné ve směsi steroidů shora uvedeného obecného vzorce I je možno popsat následujícím způsobem:
I *2 (II; epimer S)
CS 266 581 B2
Individuální stereoisomerní složky přítomné ve směsi steroidních esterů 17/3-karboxylové kyseliny mající vzorec IV nebo V ? Д
StCOCR4R5OCR6(IV) nebo
O0
IIIt
StCOCR4R5OCYRg(V) přičemž
3t je část steroidu,
| lze popsat následujícími obecnými vzorci: | |
| 0 ^4о | R4 0 ' 0 |
| ii 1 π | U í 0 StCOCOCR. 1 6 |
| StCOCOCR, 1 6 | |
| *5 | 1 R5 |
| (VI) | (VII) |
| R4 0 1 0 | ?4 0 0 |
| η 1 n | П · II |
| StCOCOCYR6 | StCOCOCYR. |
| R5 | 1 R5 |
| (VIII) | (IX) |
V diastereoisomerech obecných vzorců II, III, VI, VII, VIII а IX se konfigurace liší pouze na jednom z několika asymetrických atomů uhlíku. Takové diastereoisomery se označují jako epimery.
Alkylová skupina ve shora uvedených definicích je představována přímou nebo rozvětvenou uhlovodíkovou skupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, výhodně s 1 až 4 atomy uhlíku.
Alkoxyskupina ve shora uvedených definicích představuje -O-alkylovou skupinu, ve které alkylová část odpovídá shora uvedené definici alkylové skupiny.
Halogenem ve shora uvedených definicích je výhodně chlor, brom nebo fluor.
Alkoxykarbonylová skupina ve shora uvedených definicích je představována -COO-alkylovou skupinpu, ve kt^ré alkylová část odpovídá shora uvedené definici alkylové skupiny.
CS 266 581 B2
Heterocyklickým kruhovým systémem je kruhový systém obsahující jako heteroatomy dusík, kyslík nebo síru.
Výhodnými systémy jsou pyrrylový zbytek, pyrridylový zbytek, pyrimidylový zbytek, pyrazinylový zbytek, furylový zbytek, pyranylový zbytek, benzofuranylový zbytek, indolylový zbytek a thienylový zbytek.
Zvláště výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou následující sloučeniny:
1'-ethoxykarbonyloxyethylester 6«, 9a-difluor-11β-hydroxy-16a,17a- £( 1-methylethyliden)bis (oxy)j androsta-1,4-dien-3-on-17/?-karboxylové kyseliny (směs epimerů A + В a epimer B) ,
1'-isopropoxykarbonyloxyethylester 9a-fluor-ll/?-hydroxy-16a,17#- £( 1-methylethyliden)bis (oxy)J androsta-1,4-dien-3-on-17/i-karboxylové kyseliny, epimer B,
1'-propoxykarbonyloxyethylester 6a,9a-difluor-ll/?-hydroxy-16a,17a-£(1-methylethyliden)bi£ (oxy)J androsta-1,4-dien-3-on-17/í-karboxylové kyseliny, epimer B,
1'-isopropoxykarbonyloxyethylester 6a,9a-difluor-llp-hydroxy-lóa,17a~ £( 1-methylethyliden) bis (oxy)j androsta-1,4-dien-3-on-17|i-karboxylové kyseliny, směs epimerů A + В a epimer B, '-acetoxyethylester (20R) -9a-fluor-ll|i-hydroxy-16a, 17a-propylmethylendioxyandrosta-1,4-dien-3-on-17|l-karboxylové kyseliny, epimer B,
1'-ethoxykarbonyloxyethylester (22R)-9a-fluor-11β-hydroxy-16α,17a-propylmethylendioxyandrosta-1,4-dien-3-on-17h~karboxylové kyseliny, epimer B,
1'-isopropoxykarbonyloxyethylester (2OR)-9a-fluor-11β-hydroxy-l6a,17a-propylmethylendioxyandrosta-1,4-άίβη-3-οη-17β-karboxylové kyseliny, epimer B,
1'-ethoxykarbonyloxyethylester (20R)-6a,9a-difluor-ΐΐβ-hydroxy-16a,17a-propylmethylendioxyandrosta-1,4-dien-3-on-17p-karboxylové kyseliny, směs epimerů A + В a epimer B.
Výchozí sloučeniny, používané při způsobu podle tohoto vynálezu, se mohou vyrábět oxidací sloučenin obecných vzorce X, XI а XII ;
(XI)
CS 266 581 B2 v nichž
CH2-OR7
uhlíku
(XII) (X) plné a přerušované Čáry mezi atomem jednoduchou nebo dvojnou vazbu, v poloze 1 a atomem uhlíku v poloze 2 představují
X^, X2, a R2 mají shora uvedený význam
Ry znamená atom vodíku nebo acylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, tvořící přímý nebo rozvětvený řetězec, · · za vzniku odpovídajících 17|i-karboxylových kyselin.
Konverze sloučenin obecných vzorců X, XI а XII na odpovídající 17β-karboxylové kyseliny se provádí ve vhodném oxidovaném rozpouštědle, jako nižším alkanolu. Vhodnými rozpouštědly jsou methanol a ethanol, zvláště methanol. Reakční prostředí se slabě zalkalizuje přídavkem slabé anorganické báze, jako uhličitanu alkalického kovu, například uhličitanu sodného, uhličitanu lithného nebo uhličitanu draselného. Přitom se výhodně používá uhličitanu draselného. Přeměna sloučenin obecných vzorce, X, XI а XII na 17p-karboxylové kyseliny se provádí za teploty místnosti, to znamená při teplotách mezi 20 a 25 °C.
Pro reakci je nutná přítomnost kyslíku. Kyslík může být nahrazen proudem vzduchu, probublávaným reakční směsí.
Oxidační degradace postranního řetězce v poloze 17/1 sloučenin obecného vzorce X, XI nebo XII za vzniku odpovídajících sloučenin, tedy 17/J-karboxylových kyselin, se může rovněž provádět působením kyseliny jodisté, bromnanu sodného nebo vizmutičnanu sodného. Reakce se provádí ve směsi vody a vhodného oxidovaného uhlovodíkového rozpouštědla, jako nižšího etheru. Zvláště výhodná rozpouštědla jsou dioxan a tetrahydrofuran, zejména tetrahydrofuran.
CS 266 581 B2
17//-karboxylové kyseliny, jako výchozí látky pro způsob podle tohoto vynálezu, se poté esterifikují za vzniku sloučenin obecných vzorců I až IX, v nichž ζζίγζγ, Xp X?, R^,
R^ a R^ mají shora uvedené významy.
Esterifikace 17//-karboxylových kyselin za vzniku esterů 17//-karboxylových kyselin podle vynálezu se provádí známým způsobem. Tak například se může nechat reagovat 17//karboxylová kyselina s vhodným alkoholem a karbodiimidem, například dicyklohexylkarbodiimidem, ve vhodném rozpouštědle, jako v diethyletheru, tetrahydrofuranu, methylenchloridu nebo pyridinu, výhodně při teplotě 25 až 100 °C. Při jiném provedení se může do reakce uvádět sůl 17/i-karboxylové kyseliny s alkalickým kovem, například sůl lithná, sodná *nebo draselná, sůl s kvarterní amoniovou sloučeninou, jako sůl s triethylaminem nebo tributylaminem, nebo sůl tetrabutylamoniová, s vhodným alkylačním činidlem, například s acyloxyalkylhalogenidem nebo halogenalkyl-alkylkarbonátem, výhodně v polárním rozpouštědle, jako v acetonu, methylethylketonu nebo dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, methylenchloridu nebo chloroformu, jako reakčním prostředí, obvykle při teplotách v rozmezí od 25 do 100 °C. Reakce se může provádět rovněž v přítomnosti crown-etheru.
Vzniklé surové estery steroidních sloučenin se po izolaci čistí chromatografii na vhodném materiálu, například na gelech zesilovaného dextranu typu Sephadex LH za použití vhodných rozpouštědel, jako elučních činidel, například halogenovaných uhlovodíků, etherů, esterů jako ethylacetátu nebo acetonitrilu.
Jednotlivé epimery mají prakticky shodné rozpouštěcí charakteristiky, z těchto důvodů není možné dělení a izolace z epimerní směsi běžnými metodami rozdělování stereoisomerů, například frakční krystalizací. К získání individuálních epimerů se tudíž stereoisomerní směsi sloučenin svrchu uvedených vzorců I, IV а V, podrobují sloupcové chromatografii, při které dochází к rozdělení epimerů sloučenin vzorce II, III, IV, VII, VIII а IX na základě rozdílné mobility na stacionární fázi. .
/ R1
Chromatografie se může provádět například na gelech zesilovaného dextranu typu Sephadex í R)
LH, jako je například Sephadex LH-20 v kombinaci s vhodným organickým rozpouštědlem, (R) jako elučním činidlem. Sephadex LH-20, dodávaný na trh firmou Pharmacia Fine Chemicals AB, Uppsala, Švédsko, tvoří perličkový gel hydroxypropylovaného dextranu, přičemž řetězcem dextranu jsou zesilovány za vzniku trojrozměrné polysacharidové sítě. Jako elučního činidla se používá halogenovaných uhlovodíků, například chloroformu, směsi heptanů, chloformu a ethanolu v poměrech 5 až 50:50 až 100:10 až 1, výhodně v poměru 20:20:1.
Jako prekurzory pro výrobu výchozích sloučenin pro způsob podle tohoto vynálezu se používají sloučeniny obecných vzorců X, XI а XII.
Tyto sloučeniny se mohou připravit reakcí sloučenin obecného vzorce XIII
CH2OR7
I x2 (XIII)
CS 266 581 B2 plné a přerušované čáry mezi atomem uhlíku v poloze 1 a atomem uhlíku v poloze 2 představují jednoduchou nebo dvojnou vazbu, a
X^, X2 a R7 mají shora uvedené významy, s aldehydem obecného vzorce v němž
v němž má shora uvedený význam.
Jako aldehydy se používají výhodně acetaldehyd, propanal, butanal, isobutanal, pentanal, 3-methylbutanal, 2,2-dimethylpropanal, hexanal, heptanal, oktanal, nonanal a dodekanal. Reakce se provádí přidáním steroidu к roztoku aldehydu společně s kyselým katalyzátorem, například chloristou kyselinou, p-toluensulfonovou kyselinou, chlorovodíkovou kyselinou v etheru, výhodně v dioxanu nebo v halogenovaných uhlovodících, výhodně v methylenchloridu nebo chloroformu.
Sloučeniny obecného vzorce X,
XI а XII se rovněž připravují transacetalizací odpovída jících 16σ,17«-acetonidů obecného vzorce ch2or7
I x2
v němž plné a přerušované čáry mezi atomem uhlíku v poloze 1 a atomem uhlíku v poloze 2 představují ’ jednoduchou nebo dvojnou vazbu a
X^ а X2 а X7 mají shora uvedené významy, působením aldehydů obecného vzorce
0=C
CS 266 581 B2 v němž
R2 má shora uvedený význam.
Aldehydem je výhodně acetaldehyd, propanal, butanal, isobutanal, pentanal, 3-methylbutanal, 2,2-dimethylpropanal, hexanal, heptanal, oktanal, nonanal a dodekanal. Reakce se provádí přidáním steroidu к roztoku aldehydu společně se silnou anorganickou kyselinou jako katalyzátorem, výhodně chloristou kyselinou nebo chlorovodíkovou kyselinou, v etheru, výhodně v dioxanu nebo tetrahydrofuranu, v halogenovaném uhlovodíku, výhodně v methylenchloridu nebo chloroformu, v aromatickém uhlovodíku, výhodně v toluenu, alicyklickém uhlovodíku, výhodně v cyklohexanu nebo v alifatickém uhlovodíku, výhodně v heptanu nebo isooktanu, přičemž.za posléze uvedených podmínek je možno vypustit chromátografický stupeň pro přípravu epimerů vzorce III а XII.
Farmaceutické přípravky:
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat pro různé způsoby místní aplikace v závislosti na místě zánětu, například perkutánní aplikací, parenterální aplikaci nebo lokální aplikaci inhalací do dýchacích cest. Důležitým smyslem přípravků je dosažení dokonalého biologického využití účinné steroidní složky. V případě prostředků určených pro perkutánní aplikaci toho lze výhodně dosáhnout, jestliže se steroid rozpustí v nosném prostředí s vysokou termodynamickou aktivitou. Toho lze dosáhnout použitím vhodného systému rozpouštědel, tvořeného vhodnými glykoly, jako propylenglykolem nebo 1,3-butandiolem bud ·' jako takovými nebo ve směsi s vodou. .
Je také možné rozpustit steroid bud úplně nebo částečně v lipofilní fázi za přídavku povrchově účinné látky nebo pomocnéhd rozpouštědla. Perkutánní přípravky mohou být představovány mastí, krémem oleje ve vodě, krémem vody v oleji nebo lotionem. V nových prostředcích typu emulzí může systém obsahující rozpouštěnou účinnou složku představovat bud disperzní fázi nebo kontinuitní fázi. Steroid může být tedy ve shora uvedených přípravcích přítomen ve formě mikronizované pevné látky. ’
Tlakové spraye steroidů jsou určeny pro orální nebo nazální inhalaci. Aerosolový systém je uzpůsoben tak, aby každá uvolněná dávka obsahovala 10 až 1 000 pg, výhodně 20 až 250 ^ug účinného steroidu. Nejúčinnější steroidy se aplikují ve spodní části rozmezí dávek. Mikronizovaný steroid obsahuje částice v podstatě menší než 5 ^um, které jsou suspendovány ve směsi propelantu za přítomnosti dispergačního prostředku, jako sorbitan-trioleátu, olejové kyseliny, lecitinu nebo sodné soli dioktylsulfojantarové kyseliny.
Příklady provedení:
Předložený vynález je v další části ilustrován příklady provedení, které však rozsah vynálezu v žádném směru neomezují. Při preparativních chromatografických postupech se —1 v příkladech používá průtoku 2,5 ml/cm .h . Molekulové hmotnosti se ve všech příkladech stanovují pomocí hmotového spektrometru a hodnoty teplot tání s.e stanovují pomocí mikroskopu s bodotávkem (Leitz Wetzlar). Všechny analýzy pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie se provádějí na sloupci Waters ^uBondapak C18 (s vnitřním průměrem 300x3,9 mm) za použití průtoku 1,0 ml/min a za použití směsi ethanolu a vody v poměrech mezi 50:50 a 60:40 jako mobilní fáze, pokud není uvedeno jinak.
Příklad 1
Příprava 16a,17a-acetalů (22RS)-, (22R)- a (22S>-11β,16α,17α,21-tetrahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dionu
Příprava (22RS)-, (22R)- a (22S)-16α,17α-butylidendioxy-6d,9α-difluor-ΙΙβ,21-dihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dionu ;
•ι
CS 266 581 B2
А. К suspenzi 1,0 g 6α,9a-difluor-11β,16α,Па,21-tetrahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dionu v 500 ml methylenchloridu se přidá 0,32 ml čerstvě předestilovaného n-butanalu a 2 ml % chloristé kyseliny. Reakční směs se potom ponechá za míchání po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Poté se reakční směs promyje 10% vodným roztokem uhličitanu draselného a vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a roztok se vysráží přidáním petroletheru. Získá se 883 mg (22RS)-16a,17a-butylidendioxy-6a,9a-difluor-ΙΙβ,21-dihydroxypregna-l,4-dien-3,20-dionu. Vysoce účinnou kapalinovou chromatografii byla zjištěna 99% čistota produktu a poměr mezi epimery 22S a 22R 16:84. Molekulová hmotnost: 466 (vypočteno 466,5).
(22RS)-epimerní směs se chromatografuje na sloupci Sephadexu LH-20 (76x6,3 cm) za použití směsi heptanu, chloroformu a ethanolu v poměru 20:20:1 jako elučního činidla. Jímají se frakce 12 315 až 13 425 ml (A) a 13 740 až 15 690 ml (В) a odpaří se. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu a roztok se vysráží petroletherem. Frakce A skýtá 62 mg (22S)— a frakce В 687 mg (22R)-16a ,17«-butylidendioxy-6az 9a-difluor-ll/y, 21-dihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dionu.
Epimer (22S)-:
molekulová hmotnost 466 (vypočteno 466,5). Teplota tání 196 až 200 °C.
Epimer (22R)-:
Molekulová hmotnost 466 (vypočteno 466,5). Teplota tání 169 až 172 °C.
В. К roztoku 1,0 g 6a,9a-difluor-ll//,21-dihydroxy-16a,17a-pl-methylethyliden)bis(oxy)Jpregna-1,4-dien-3,20-dionu v 500 ml methylenchloridu se přidá 0,30 ml čerstvě předestilovaného n-butanalu a 2 ml 72% chloristé kyseliny. Reakční směs se potom ponechá za míchání po dobu 24 hodin při teplotě 33 °C, načež se extrahuje vodným roztokem uhličitanu draselného a vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu a produkt se vysráží petroletherem. Výtěžek 848 mg (22RS)-16a,17a-butylidendioxy-6a,9a-difluor-llp,21-dihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dionu. Vysoceúčinnou kapalinovou chromatografii byla zjištěna 93% čistota produktu a poměr mezi 22S a 22R epimery 12:88.
Bé К suspenzi 4,0 g 6a,9a-difluor-liP,21-dihydroxy-16a,17a-£(l-methylethyliden)bis(oxy)Jpregna-1,4-dien-3,20-dionu ve 100 ml heptanu se přidá 1,2 ml čerstvě předestilovaného n-butanalu a 3,8 ml 72% chloristé kyseliny. Reakční směs se potom ponechá 5 hodin při teplotě místnosti za intenzivního míchání, načež se extrahuje vodným roztokem uhličitanu draselného a vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Získá se 4,0 g (22RS)-16a,17a-butylidendioxy-6az9a-difluor-ll//,21-dihydroxypregna-l,4-dien-3,20-dionu. Vysoce účinnou kapalinovou chromatografii byla zjištěna 98,5% čistota produktu a poměr mezi epimery 22S a 22R 3:97. Po překrystalování ze směsi chloroformu a petroletheru se získá 3,1 g epimeru 22R, který obsahuje pouze 1,1 % epimeru 22S a 1,3 % ostatních nečistot.
C. Analogickým způsobem jako je popsán v předchozím příkladu se náhradou 6a,9a-difluor-11β,16a,17a, 21-tetrahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dionu 11β,16α,17α,21-tetrahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dionem připraví 94 -fluor- a 6 Д-f luor-114,16 4,17c(, 21-tetrahydroxypregna-l, 4-dien-3,20-dion nebo odpovídající 16a,17a-acetonidy nefluorovaných a fluorovaných nesymetrických 16a,17a-acetalů (22RS)-, (22R)- a (22S)— 11//, 16α,17a,21-tetrahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dionů z odpovídajícího acetaldehydu, propanalu, butanalu, isobutanalu, pentanalu, 3-methylbutanalu, 2,2-dimethylpropanalu, hexanalu, heptanalu, oktanalu, nonanalu a dodekanalu.
CS 266 581 B2
Příklad 2
А. 250 mg (0,6 mmol) 16a,17a-acetonidu prednacinolonu se rozpustí v 75 ml methylenchloridu. Potom se přidá 130 mg (1,8 mmol) n-butanalu a 0,025 ml 70% chloristé kyseliny. Roztok se míchá 15 hodin při teplotě 33 °C. Žlutý roztok se promyje dvakrát 10 ml 10% roztoku uhličitanu draselného a čtyřikrát 10 ml vody, vysuší se a odpaří se. Výtěžek: 257 mg (97,7 % teorie) . Vysoce účinná kapalinová chromatografie určila čistotou produktu na 91,1 %. Nezreagovaný acetonid obsahuje 7,4 % nečistot. Poměr epimerů 14,6:85,4.
B. 0,5 g (1,1 mmol) 16a,17a-acetonidu triamcinolonu se rozpustí ve 150 ml methylenchloridu. Poté se přidá 260 mg (3,6 mmol) n-butanalu a 0,22 ml 70% kyseliny chloristé. Reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě 33 °C. Methylenchloridový roztok se přenese do dělicí nálevky a obsah reakční nádoby se několikrát promývá 10 ml uhličitanu draselného a methylenchloridem. Roztok se potom promyje dvakrát vždy 10 ml 10% roztoku uhličitanu draselného a čtyřikrát vždy 10 ml vody, vysuší se a odpaří se. Výtěžek: 438 mg (84,9 % teorie). Čistota produktu podle vysoce účinné kapalinové chromatografie činí 80,2 %. Poměr epimerů 19:81.
C. 0,5 g (1,1 mmol) 16a,17a-acetonidu fluocinolonu se rozpustí ve 150 ml methylenchloridu. Poté se к roztoku přidá 260 mg (3,6 mmol) n-butanalu a 0,22 ml 70% kyseliny chloristé. Směs se míchá 24 hodin při teplotě 33 °C. Methylenchloridová fáze se přenese do dělicí nálevky. Reakční nádoba se několikrát promyje 15 ml 10% roztoku uhličitanu draselného a methylenchloridem. Roztok se poté promyje dvakrát vždy 15 ml 10% roztoku uhličitanu draselného a čtyřikrát vždy 15 ml vody, vysuší se a odpaří se. Výtěžek: 513 mg (100 % teorie). Podle vysoce účinné kapalinové chromatografie je čistota produktu 97,4 %. Poměr epimerů 8,6:91,4.
Příklad 3
Příprava 110-hydroxy-16a, 17a-{*( 1-methylethyliden) bis (oxy)J - a (20RS) - (20R) a (20S)-ll-hydroxy-16a, 17a-alkylmethylendioxyandrosta-l, 4-dien-3-on-17/y-karboxylové kyseliny a -4-en-3-on-17/Ϊ-karboxy lové kyseliny
Příprava 6a, 9a-difluor-ll/í-hydroxy-16a, 17a- pl-methylethylíden) bis (oxy)J androsta-1,4-dien-3-on-17/3-karboxylové kyseliny
A. К roztoku 1,99 g 16a,17a-acetonidu fluocinolonu ve 120 ml methanolu se přidá 40 ml 20% vodného roztoku uhličitanu draselného. Tímto roztokem se nechá probublávat po dobu 20 hodin za míchání při teplotě místnosti proud vzduchu. Poté se methanol odpaří a ke zbytku se přidá 200 ml vody. Roztok se extrahuje methylenchloridem. Vodná fáze se okyselí zředěným roztokem chlorovodíkové kyseliny. Vzniklá sraženina se odfiltruje a vysuší se. Získá se 1,34 g 6a,Sa-difluor-lip-hydroxy-lóa, 17a ,-£( 1-methylethyliden) bis (oxy)[androsta-1,4-dien-3-on-l7β-karboxylové kyseliny. Teplota tání 264 až 268 °C. Molekulová hmotnost 438. Čistota produktu stanovená vysoce účinnou kapalinovou chromatografií činí 94,0 %. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem a po vysušení a odpaření rozpouštědla skýtá další podíl (0,26 g) kyseliny. Čistota produktu 93,7 %.
B. 15,1 g kyseliny chloristé v 16,5 ml vody se přidá к roztoku 5,0 g fluocinolon-16a,17a-aceťonidu v 55 ml dioxanu. Reakční směs se míchá po dobu 20 hodin při teplotě místnosti, poté se zneutralizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a odpaří se. Zbytek se rozpustí ve 200 ml methylenchloridu a methylenchloridový roztok se promyje osmkrát vždy 100 ml 10% roztoku uhličitanu draselného ve vodě. Vodná fáze se okyselí koncentrovanou chlorovodíkovou kyselinou a extrahuje se Šestkrát vždy 100 ml ethylacetátu. Po vysušení se rozpouštědlo odpaří. Odparek se rozpustí ve 400 ml ethylacetátu a přidáním petroletheru se vysráží 3,96 g 6a,9a-difluor-113-hydroxy-16a,17a- [(1-methylethyliden)bis(oxy)] androsta-1,4-dien-3-on-17p-karboxylové kyseliny. Vysoce účinnou kapalinovou chromatografií byla zjištěna čistota produktu 99,5 %.
CS 266 581 B2
C. Podobným způsobem jako je popsán v předcházejícím příkladu se náhradou fluocinolon-16a,17a-acetonidu 11β,16α,17a,21-tetrahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dionem, 6a-f luor-11/?, 16a, 17a,21-tetrahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dionem a triamcinolon-16a,17a-acetonidem připraví ll/i-hydroxy-16a, 17a- £( 1-methylethyliden) bis (oxy)] androsta-1,4-dien-3-on-17/?-karboxylové kyseliny. Náhradou 16a,17a-acetonidového seskupení 16a,17a-acetaly 16a~hydroxyprednisolonu, 6a-fluor-16a-hydroxyprednisolonu, triamcinolonu a fluocinolonu s acetaldehydem, propanalem, butanalem, isobutanalem, pentanalem, 3-methylbutanalem, 2,2-dimethylpropanelem, hexanalem, heptanalem, oktanalem, nonanalem a dodekanalem, se připraví odpovídající (20RS)-, (20R)- a (20S)-ИД-hydroxy-16a, 17a-alkylmethylendioxyandrosta-l, 4-dien a 4-en-3-on-173-karboxylové kyseliny a jejich estery.
Příklad 4
Příprava 1-ethoxykarbonyloxyethylesteru 6a,9a-difluor-ll/?-hydroxy-16a,17a-[jl-methylethyliden)bis(oxy)j androsta-1,4-dien-3-en-17^-karboxylové kyseliny
A. 600 mg 6a, 9a-difluor-ll/?-hydroxy-16a, 17a-£( 1-methylethyliden) bis (oxy)] androsta-1,4-dien-3-on-17/?-karboxylové kyseliny a 684 mg hydrogenuhličitanu draselného se rozpustí ve 45 ml dimethylformamidu. Potom se přidají 2 ml 1-bromethylethylkarbonátu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Poté se přidá 200 ml vody a směs se extrahuje methylenchloridem. Spojené extrakty se promyjí 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou a zbytek se čistí chromatografií na sloupci Sephadex LH-20 (72x6,3 cm) za použití chloroformu jako elučního činidla. Frakce 1 515 až 2 250 ml se jímá a odpaří se. Získá se 480 mg 1'-ethoxykarbonyloxyethylesteru 6a,9a-difluor-ll/^-hydroxy-16a,17a- £( 1-methylethyliden) bis(oxy)] androsta-1,4-dien-3-on-17/?-karboxylové kyseliny. Pomocí vysoce účinné kapalinové chromatografie byla zjištěna čistota produktu 98,1 % a poměr epimerů A:B 48:52. Teplota tání 218 až 227 °C. [α]θ5 = +63,2° (c = 0,214, methylenchlorid). Molekulová hmotnost 554.
1'-ethoxykarbonyloxyethylester 6a,9a-difluor-1Ιβ-hydroxy-16a,17a- £( 1-methylethyliden)bis(oxy)] androsta-1,4-dien-3-on-17/i-karboxylové kyseliny (480 mg) se chromatografuje na sloupci Sephadex LH-20 (76x6,3 cm) za použití směsi heptanu, chloroformu a ethanolu v poměru 20:20:1 jako elučního činidla. Odebírá se frakce 2 325 až 2 715 ml, ta se odpaří a zbytek se rozpustí v methylenchloridu. Methylenchloridový roztok se vysráží petroletherem, přičemž se získá 200 mg sloučeniny (A) o čistotě 97,3 % (stanoveno pomocí vysoce účinné kapalinové chromatografie). Teplota tání 246 až 250 °с»{у]р5 ~ +100,5° (c = 0,214, methylenchlorid). Molekulová činí 554.
hmotnost
100 ml skýtá 250 mg sloučeniny (В) o čistotě 99,0 %. Teplota tání: = +28,5° (c = 0,246, methylenchlorid). Molekulová hmotnost činí 554.
140 až °cFrakce
250 až 255
V NMR spektru sloučeniny В je v porovnání se sloučeninou A posunut methinový signál esterové skupiny o 0,13 ppm do spodní části pole, zatímco zbývající část spektra je téměř shodná. Elektronové hmotové spektrum sloučenin А а В je shodné, pokud se neberou v úvahu intensity signálů. Tyto rozdíly a vzájemné podrobnosti v spektroskopických údajích svědčí o tom, že А а В jsou epimery týkající se centra chirality v esterové skupině.
B. 200 mg 6a, 9a-dif luor-ll/?-hydroxy-16a, 17a-£( 1-methylethyliden) bis (oxy)] androsta-1,4-dien-3-on-17/?-karboxylové kyseliny se rozpustí ve 25 ml dimethylformamidu. К získanému roztoku se přidá 100 mg 1-chlorethylethylkarbonátu, 70 mg hydrogenuhličitanu draselného a 18-crown-6-ether. Reakční směs se míchá při teplotě 80 °C po dobu 3 hodin, poté se ochladí a po přidání 150 ml vody se extrahuje methylenchloridem. Methylenchloridové extrakty se vysuší a odpaří se. Surový produkt se čistí stejným způsobem jako v případě postupu A, přičemž se získá 207 mg 1'-ethoxykarbonyloxyethylesteru 6a,9a-difluor-ll//-hydroxy-16a,17a-£( 1-methylethyliden)bis(oxy)] androsta-1,4-dien-3-on-170-karboxylové kyseliny. Podle vysoce účinné kapalinové chromatografie činí čistota produktu 98,4 % a poměr epimerů А:В 54:46.
C. 200 mg 6a,9a-difluor-ll/?-hydroxy-16a,17a-£( 1-methylethyliden)bis(oxy)] androsta-1,4CS 266 581 B2 zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Potom
-dien-3-on-17/?-karboxylové kyseliny a 140 mg 1,5-diazabicyklo [5,4,o] undec-5-enu se suspenduje ve 25 ml benzenu a získaná suspenze se ’ w' ' ‘ ‘ w ’ - - - ·~ se přidá roztok 175 mg 1-bromethylethylkarbonátu v 5 ml Ьепгепи a směs se zahřívá к varu po dobu 2,5 hodiny. Po ochlazení se přidá 50 ml methylenchloridu a roztok se promyje vodou, vysuší se a odpaří se. Surový produkt se čistí stejným způsobem jako při postupu A, přičemž se získá 207 mg 1'-ethoxykarbonyloxyethylesteru 6a,9a-difluor-ll/?-hydroxy-16a,17a-pl-methylethyliden) bis (oxy)] androsta-1,4-dien-3-on-17/?-karboxylové kyseliny. Podle vysoce účinné kapalinové chromatografie činí čistota produktu 96,4 % a poměr epimerů A:B 44:56.
D. К roztoku 100 mg 6a, 9a-dif luor-ll/?-hydroxy-16a, 17a-£( 1-methylethyliden) bis (oxy)] androsta-1, 4-dien-3-on-17/?-karboxylové kyseliny ve 25 ml acetonu se přidá 175 mg a-bromdiethylkarbonátu a 45 mg bezvodého uhličitanu draselného. Reakční směs se zahřívá po dobu 6 hodin pod zpětným chladičem. Ochlazená reakční směs se vylije do 150 ml vody a extrahuje se methylenchloridem. Methylenchloridový extrakt se promyje vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Získá se 65 mg pevného 1'-ethoxykarbonyloxyethylesteru 6a,9a-difluor-1l^-hydroxy16a,17a- £( 1-methylethyliden)bis(oxy)] androsta-1,4-dien-3-on-17/?-karboxylové kyseliny. Čistota a poměr produktu stanovená pomocí vysoce účinné kapalinové chromatografie činí 97,6 % epimerů А:В 49:51.
E.
500 mg 6a, 9a~dif luor-1 l/i-hydroxy-16a, 17a- £( 1-methylethyliden)bis (oxy)] androsta-1,4-dien-3-on-l7/?-karboxy lově kyseliny a 577 mg tetrabutylamoniumhydrogensulfátu se přidá ke 3 ml 1M roztoku hydroxidu sodného. Potom se přidá roztok 435 mg 1-bromethylethylkarbonátu v 50 ml methylenchloridu. Směs se zahřívá к varu pod zpětným chladičem za míchání přes noc. Jednotlivé vrstvy se oddělí. Organická vrstva se promyje dvakrát vždy 10 ml vody, vysuší se a odpaří se. Surový produkt se čistí chromatografováním na sloupci Sephadex LH-20 (72x6,3 cm) za použití chloroformu jako elučního činidla. Odebírají se frakce 1 545 až 1 950 ml, které se odpaří, zbytek se rozpustí v methylenchloridu a přidáním petroletheru se vysráží 341 mg 1-ethoxykarbonyloxyethylesteru 6a,9a-difluor-lljS-hydroxy-16a,17a-^(l-methylethyliden) bis (oxy)] androsta-1,4-dien-3-on-17/?-karboxylově kyseliny. Čistota stanovená pomocí vysoce účinné kapalinové chromatografie činí 99,2 % a poměr epimerů А:В 56:44.
F. 200 mg 6a, 9a-difluor-1 l/?-hydroxy-16a, 17q - jj 1-methylethyliden) bis (oxy)] androsta-1,4-dien-3-en-17/?-karboxylové kyseliny a 200 mg trikaprylmethylamoniumchloridu se přidá к 5 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Potom se přidá roztok 100 mg 1-bromethylethylkarbonátu v 10 ml methylenchloridu. Směs se míchá 20 hodin při teplotě 45 °C, poté se zředí 10 ml methylenchloridu a produkt se izoluje a čistí stejným způsobem jako při postupu E. Získá se 254 mg 1'-ethoxykarbonyloxyethylesteru 6a,9a-difluor-1l^-hydroxy-16a,17a- [(1-methylethyliden)bis(oxy)] androsta-1,4-dien-3-on-lΊβ-karboxylové kyseliny. Čistota produktu podle vysoce účinné kapalinové chromatografie činí 97,4 % a poměr epimerů
A:B 60:40. '
G. 200 mg 6a, 9a-difluor-ll/?-hydroxy-16a, 17a- £( 1-methylethyliden) bis (oxy)] androsta-1,4-dien-3-on-17/?-karboxylové kyseliny, 135 mg 1-bromethylethylkarbonátu a 275 mg triethylaminu se rozpustí ve 20 ml dimethylformamidu. Směs se míchá 3 hodiny při teplotě 80 °C, zředí se 200 ml methylenchloridu, promyje se vodou, vysuší se a odpaří se. Surový produkt se čistí stejným způsobem jako při postupu A. Získá se 69 mg 1'-ethoxykarbonyloxyethylesteru 6α, 9a-dif luor-1 l/?-hydroxy-16a, 17a- £(lmethylethyliden) bis (oxy)] androsta-1,4-dien-3-on-17/?-karboxylové kyseliny. Čistota produktu podle vysoce účinné kapalinové chromatografie činí 97,8 % a poměr epimerů А:В 48:52,
Příklad 5
Příprava 1'-acetoxyethylesteru 6a, 9#-dif luor-1 l/?-hydroxy-16a, 17a- £( 1-methylethyliden) bis (oxy)] androsta-1,4-dien*3-en-17/?-karboxylové kyseliny
500 mg 6a, 9a-difluor-ll/?-hydroxy-16a, 17a- [(1-methylethyliden) bis (oxy)] androsta-1,414
CS 266 581 B2
-čiien-3-on-17β-karboxylové kyseliny a 575 mg hydrogenuhličitanu draselného se rozpustí ve 40 ml dimethylformamidu. Poté se přidá 1 ml 1-chlorethylacetátu a reakční směs se míchá 40 hodin při teplotě místnosti. Poté se reakční směs vylije do 50 ml vody a extrahuje se methylenchloridem. Methylenchloridový extrakt se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, vysuší se a odpaří se. Odparek se chromátografuje na sloupci Sephadex LH-20 (72 x6,3 cm) za použití chloroformu jako elučního činidla. Frakce 1 755 až 2 025 ml a 2 026 až 2 325 ml se odebírají a odpaří se.
Pevný produkt z frakce 1 755 až 2 025 ml se dále čistí chromatografováním na sloupci Sephadex LH-20 (76x6,3 cm) za použití směsi heptanu, chloroformu a ethanolu v poměru 20:20:1 jako elučního činidla. Frakce 2 505 až 2 880 ml se odebere a odpaří se. Odparek se rozpustí v methylenchloridu a methylenchloridový roztok se vysráží petroletherem. Získá se 167 mg pevného produktu (A). Čistota produktu stanovená pomocí vysoce účinné kapalinové chromatografie činí 99,1 %. Teplota tání 238 až 259 = +94° (c = 0,192, methylenchlorid) . Molekulová hmotnost činí 524.
Pevný produkt z frakce 2 026 až 2 325 ml uvedené shora se dále čistí chromatografováním stejným způsobem. Frakce 5 100 až 5 670 ml se odebere a odpaří se. Odparek se rozpustí v methylenchloridu a methylenchloridový roztok se vysráží petroletherem. Získá se 165 mg pevného produktu (B). čistota produktu stanovená pomocí vysoce účinné kapalinové chromatografie činí 99,4 %. Teplota tání činí 261 až 265 °C. Hodnota |aj 25 = +34° (c = 0,262, methylenchlorid). Molekulová hmotnost činí 524.
^H-NMR spektrum sloučenin А а В je téměř shodné s výjimkou toho, že u sloučeniny В je ve srovnání se sloučeninou A signál kvartetu methinového zbytku esterové skupiny posunut o 0,16 ppm do spodní části pole. Fragmentace vzorku sloučenin А а В v elektronovém hmotovém spektru je shodná, pokud se neberou v úvahu intensity signálů. Tyto spektroskopické vlastnosti sloučenin А а В prokazují, že se jedná o epimery týkající se centra chirality v esterové skupině.
Příklad 6 až 88
Sloučeniny uvedené v následujících tabulkách 1 až 3 byly připraveny, izolovány a čištěny analogickým způsobem, jako je popsán v příkladech 4 a 5.
Tabulka 1
O
CS 266 581 В2 гЧ гЧ т-ч т-Ч гЧ гЧ —I >-Ч г-1 r-Ι ^Ч СО OJ гЧ г-н СМ Г-1 СМ Ι.ΓΊ СМ ототттшощтооооооотоо σ\Γ^ωίΡΐηωοσ'(ΝΓ'Γ'ΐοοΜΓ'ΠσΊησ^ο'ί>
rHCMCMCO CMCOCMCOCM^CM см >.M >N >N >N >N >N >N >N >N >N >N >tM >N >N >N 1бгб<бГб<бГб<б<б(б(бФгб<б<б<б
1Г}г-11Г>1Л01Г)01Л1П01П1Л1Л01Л
40σ>ΓΜ40·4τσισι<ΜΓΜΐη40Γ'θΓΜοοσ <000Γ0Γ-4Ο00^4ίΓ>Γ0Γ0σ^ΓΜίΓ)ΐη(Ν г-чг-чсмгосмсмсмсосм^»—<
r-ч CM >N >N >N >N>CM ni nj flí flιΰ
O 1П O OШ сл σ\ η σ>ω
1П CO 40 СО к а 1 pokračování
Л tU
Еч
| 'td | гЧ | о | ο | Μ | ^r | со | со | 40 | 40 | 40 | 40 | 00 | Μ* | Ο | Ο | ο | ο | 00 | ΟΟ | 00 | ||
| > | (б | 1П | ιη | со | со | 40 | 40 | 40 | 40 | 00 | 00 | со | 40 | 40 | Ш | Ш | •^τ | 40 | 40 | 40 | ||
| о ι—t ΐ3 | +J w О | с | Ш | ΙΠ | ιη | ιη | ιη | ιη | ιη | ιη | Ш | ιη | ιη | ιη | ιη | Ш | ιη | ιη | ιη | ιη | Ш | ιη |
| Λ- | Д | Γ- | Γ- | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | Γ- | Γ- | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | |
| α) | +> | |||||||||||||||||||||
| r-l | 0 | α | ο | ο | 'Τ | СО | СО | 40 | <Ο | 40 | 40 | 00 | Μ* | •3* | Ο | Ο | Ο | Ο | 00 | 00 | СО | |
| 0 | Ě | Ш | Ш | СО | СО | 40 | 40 | 40 | 40 | 00 | 00 | С0 | 40 | 40 | Ш | ιη | 40 | 40 | <0 | |||
| s | Л | > | Ш | ιη | Ш | ιη | m | m | ιη | Ш | Ш | ιη | Ш | Ш | ιη | Ш | ιη | ιη | ιη | Ш | Ш | ιη |
CM
OJ и о
СП го сн со
TJ τί гб fú r-Ч r4
Д4 * N N 0 o 1ч Д
OJ r—< M* OJ
OJ Ol о
см о о о <-ч + + о о со ш г- г+ + о о г- о со ш + + о
σ о
со мООО
--Ч оо о
4О σ со + + +
| TJ | TJ | |||||
| гб | (6 | |||||
| Г—1 | гЧ | o | Г- | o | Γ- | Ol |
| Μ | X | Г- | Г- | co | ιο | |
| N | N | cm | CM | cm | CM | |
| 0 | 0 | |||||
| и | kl | >N | >N | >N | >N | >N |
| (6 | <d | (6 | <6 | (6 | ||
| σ | 00 | CM | 00 | σ | O | |
| <Τ | co | 40 | 40 | CM | m | CO |
| CM | CM | CM | OJ | cm | cm | r4 |
ΓΟΟ >N (6
O o CO
ООО σ о см О 40 О О о со о гч о оо σ гЧ Ш гН со <—i см ιη + + + + + + + co Ш Ol >N rtí
Ш
CO
Ol >N ttí
Ol CO f-ч O00
M· co co COOl
OJ OJ OJ OlOl >N >N >N >N>N (|j <6 (tj (fl(6
M· /\ O O LO LO Γ-Lf)
CO Ш CO CO CM CM CMO r-ч OJ Ol OJ Ol OJ OlOJ < pq < pq co co
| см | см | я | я | СМ | |||||||||||||
| со | со | о | и | —ч | |||||||||||||
| co | co | со | со | СМ | см | со | |||||||||||
| со | со | Я | Я | Я | |||||||||||||
| co | co | <—1 | гЧ | Я | Я | и | О | см | гм и | ||||||||
| X | Я | >1 | О | О | со | СО Я | Я | ||||||||||
| co | CO | co | ΟΊ | CO | co O | O | Й | Д | СО | — | я | Я | Я Я О | и | Я | ||
| Я | Я | Я | Я | X —' | Ф | Ф | Я | и | О | и | О | и и — | и | ||||
| O | O | o | O | O | U O | O | ЧЧ | 44 | О | о | о | о | О | ООО | о | о | |
| со | |||||||||||||||||
| Я | Я | я | К | « | X X | я | Я | Я | О | я | я | я | Я | я я я | я | я |
OCH(CH3)2 А 210 až 225 +95 568,6 568 400 až 475
0СН(СН ) В 242 až 247 +31С 568,6 568 625 až 780
O) OJ
CO co
| Г-Ч | г—1 | я | я | f—1 | Г-Ч | ||||||||||||||||
| >1 | >4 | О | и | >1 | |||||||||||||||||
| Д | д | Д | Д | СО | со | со | со | со | со | го | со | со | со | СО | со | со | со | со | со | ||
| Ф | ф | Я | я | Ф | Ф | Я | Я | Я | Я | Я | Я | Я | Я | Я | Я | Я | Я | Я | Я | Я | Я |
| Ц-j | чч | о | о | чч | чч | О | О | О | о | О | О | О | О | О | о | о | О | О | О | О | О |
ЩКЯЯЯЯРчЯ
ГиРчГкЯХРчРчРчЯРчРчЪРчЯ
| гЧ X | я | Я | Рч | Я | Я | Я | я | Рч | Рч | Рч | Я | Рч | Я | я | я | Я | Рч | Я | Рч | я | Рч | я |
| íklad slo | 40 | г- | со | σ | о | гЧ | гм | СО | ш | 40 | Г- | 00 | σ | о | гЧ | см | со | ш | 40 | о- | ||
| >м м см ю | гЧ | гЧ | гЧ | -4 | гЧ | гЧ | СМ | СМ | см | гм | гм | гм | гм | см |
CS 266 581 B2 ιη со ο ο ο
X X U0 C0 (Μ о о о о о со оо см гч о о М’ оч го со
X X гЧ ш оо
СО1Л f-чГсм о м*
X X in LH LD 1Л Ш
О О 1Л Ш 1Л 1Л ш
О 45 04 Г- 04 Ш со
СО 04 Ш 04 О 40
U0 Ш Ш U0 1Л X X 1Л О О 1Л О 1Г) 1Л
Ю Η \Г ’Г со
О М* О U0 04 <-Ч СО in
1Л
Ш χο е Д d
40U5OOCMCMCM404040OO
04 r4 r4 00 00 00 04 04 04 40
1Л1Л404О1Л1Л1Л1Л1Л1Л1Л (М СП t-Ч ГО «—I см со >N >N >N >N >N >N >N ' >N >N >N >N ddddddddddd
1ЛО1ЛОО1ЛО1Л1ЛО1Л
001Г)СМСМ041Л1ЛО^,Г-0
Г‘-«-ЧГгЧ<МСМ40 40ООСМП’ гЧ СО гЧ СО «-Ч ·—< »-ч го
40 O O CM CM CM 40 40 40 00
04 ι-Ч r4 00 00 OO 04 04 04 <0 inir(4O4Dintninir>ininir)
Г-Г-Г-Г-404040Г-Г-Г40
Й Ф £ •<ч
CL
CÚ
О.
яяяяяяяяяя
СО 40 <-Ч гЧ ·—< СМ «-Ч (Μ Η N rH Н ÍN СО >N >N >N >N >N >N >N d <ο d d (6 d >Ν >Ν >Ν >Ν >Ν >Ν >Ν d d d d d d <ti
О Lf) Ui Lf) о 1Л1Л
O O CM CM 1ЛID
CO oo Π»’Τ
СО ΙΠ гЧ гЧ гЧ гЧ <-Ч σ>
00 ιη UO o m o m o oin
О Г^ O 40 CO 0404
OO CM 00 CO 00 0004 »-4 r-Ч »-4 i-4 r-Ч r-Ч CM о о
00
1Л 1Л
О 45
СО 43 LD LíO
43
43
Ш Ш
СМ СМ СЗ О
43
43
45
43
45
40 г*Ч гЧ
40
Г- ГО О
Ш U0 Lf) Щ
40
04 О О О 40 40 40 СМ (М 40 40 О О
000000000045404>00f-4r4inm 1Л1Г)1Л1П1П1П1Л1П43434О4О1П1Л
СО гЧ
СО
4- +
1Л 04 04 СМ + +
СОΓΟΟ 04 СМ 43 Г- ОЧ’
О4СМ<-Ч431ЛС0г-ЧС0 + + + + + + ++
Г'-4П’ТСМОГ'-40О4СО1ЛСМ1П1ЛС5
ОСОгЧСО'чГгЧСОСОСМгЧОООС045 смсмсмсмсмсмсмсмсмсмсмсмсмсм >М >Ν >Ν >Ν >Ν >Ν >Ν >Ν >Ν >Ν >Ν >Ν >Ν >Μ dddddddddddddd co oo о см см см
О 43 о см см см
Г- 00 со о см см см ш со со СМ см о о СМ гЧ см см со <-ч см о см см
СМ 00 со см см я и + + ^OQ^CfflrfJ^CQrtíCQrflCQ^CQ
| Η | X | со | со | со |
| о | о | Ч | Λ | |
| CM | см | см | см | СМ |
| я | я | Я | Я | Я |
| о | о | О | О | и |
| см | см | |||
| я | Я | Я | Я | я |
| о | и | и | и | и |
| о | О | о | о | о |
| *“Ч >1· Д | X >ч Д | СМ | см | |
| X | Ф | Ф | со | со |
| >1 | X | X | Я | Я |
| д | 1 | 1 | О | О |
| ф | см | см | ||
| X | Я | Я | я | Я |
| 1 о | О о | 8 | 8 | 8 |
кддхкдкяяяяяяя
X д χΰ > о >□
| со | со | со | со | со | со | СО | со | со | со | го |
| К | Я | К | Я | Я | Я | Я | Я | Я | Я | Я |
| О | и | О | и | и | и | О | и | и | О | и |
| fa | fa | Рч | fa | fa | Рч | Рч | Рч | fa | fa | fa |
ГцГчГчРчГчРчРчГчГчРчРчГчЯЯ >N d o
CO
О
О uo in m o
CM >N d in uo r40 О
О
СОо г-ш ++
Рч
со
d Λ! X Д Л d Еч
| гЧ X | fa | fa | fa | fa | fa | fa | fa | fa | fa | fa | fa |
| TJ d н о X м и | 00 | 04 | о | г-Ч | СМ | со | М’ | 1Л | 45 | γ- | 00 |
| >кч X | см | см | со | СП | со | СП | со | го | го | γο | ГО |
| Я ю |
fa fa fa fa fa Рч fa fa fa fa fa fa fa fa
d Д U d φ х tn Д X -го X й Д
CS 266 581 B2 na sloupci Sephadex'LH-20 (76x6,3 cm) za použití směsi chloroformu, heptanu a etharr lu v poměru 20:20:1 jako elučního činidla
Legenda:
na sloupci Sephadex LH-20 (87,5x2,5 cm) za použití směsi chloroformu, heptanu a ethanolu v poměru 20:20:1 jako elučního činidla
3) na sloupci Sephadex LH-20 (85x2,5 cm) za použití chloroformu jako elučního činidla
j.a sloupci Sephadex LH-20 (72x6,3 cm) za použití chloroformu jako elučního činidla
5) na sloupci Sephadex LH-20 (71,5x6,3 cm) za použití chloroformu jako elučního činidla
epimer A epimer В
R4 0 t И
COOCOCRg
CS 266 581 B2
It pokračování
CM (ϋ гЧ
P л ítí P
1Л o
(M
a
Ή*
O o 00 m cn <n
CM o o
CM in
CM
Ш sT 1Л in Г' гм >N >N >N >N >N >N >N >N >N (0aJ(tíí0<0nJ<6dd ooinmoomoo CTi^^COOCMCMt-HCM СМгЧГМ'З’ГМГОСЧчГ^О r4 .-4 гЧ гЧ r4
| '(ΰ | rH | см | 00 | о | со | 40 | 40 | см | О | 00 | |
| > | (ϋ | о | 03 | СП | -0* | чГ | . *4* | СП | 1Л | 40 | |
| 0 4-> | а | ш | ЧТ | ш | ш | LT) | ш | Ш | 1Л | ||
| r—1 | rn | ||||||||||
| □ | 0 | ||||||||||
| X | c | 40 | 40 | с- | г* | Г' | г- | 40 | 40 | из | |
| CD | 4-) | ||||||||||
| -4 | O | ά | см | 00 | о | 00 | 40 | 40 | СМ | О | 00 |
| o | ε | > | о | со | сп | •г | ЧГ | чг | СП | 4Г) | 40 |
| ,S | я | > | ш | чг | ш | ю | ю | 1Л | 1Л | ш | ш |
СЧ
o
C+
0 0
СП м*
Г- > 40
4- + + о о о гГ' 40 о СП о (Ú о 4-» — о гЧ Ή съ с й) ’<а Н Ч ίί <0 tó X '0 &
-4* X
CM X
СМО40ОО4ОООШОГ* спг^-<т>тчгтг~иэоо «ч нс; <—i <-ч г-ч f-ч >N >N >N >N >N >N >N >N >N
СПСПСМчГОиПСПООО
СО40СГ|1ПЧГСЛ40СП40 f-ч rH CM ГН гЧ гЧ «-Ч
| 1111 | + 1 1 < | X + < | X + < | |||||
| СП | сп | СП | СП X и СП | сП | СП | СП | СП | |
| _____________. | ,-к | сп X | X | X | ||||
| СП | СП | СП | см X | и | О | и | ||
| и | X | X | X | и | см | см | СМ | |
| о | сп и | и | О | *-» | X | X | X | |
| К | υ | и | υ | о | ||||
| CJ | о | О | и | о | о | О | о | о |
| X | X | X | X | X | X | СП X О | СП X и | СП X и |
| СП | СП | СП | СП | СП | СП | <П | СП | |
| X | X | X | X | X | X | X | X | |
| и | О | и | и | и | О | о | и | |
| см | см | см | см | см | см | см | см | |
| СМ | см | см | см | гм | гм | см | см | |
| сп | X | X | X | X | X | X | X | X |
| X | О | О | О | О | υ | и | О | и |
| и | *-* | '-г | — |
хияххкхдх
| Ж | X | X | X | X | X | X | (ч | 1ч | |
| Ό ftí <4 о Д1 гЧ | |||||||||
| М И | сгч | О | 1-4 | (М | СП | чГ | 1Л | ίο | |
| >4 '4 X >□ | СП | чг | чС | чг | чг | чг | ЧГ |
CS 266 581 B2
133 až 135 +110° 548,7 548 2100 až
CS 266 581 B2
| Mtí a | ж | ж | ж | ж | ж | ж | Ж | Ж | ж | ж | ж | ж | ж | ж | ж | ж | |||||||||||||||
| (tí | (tí | ,x | (tí | χχ | (tí | χχ | (ϋ | (tí | XX | Ctí *- | ctí | Ctí | cti | XX | (tí | X— | ctí | XX | ctí | XX | ctí | XX | ca | XX | (tí | XX | (tí | XX | |||
| M | <u | r4 | гЧ | гЧ | ·—< | гЧ | ч | ч | Ч | гЧ | см | см | см | CM | ГЧ | 04 | 04 | ||||||||||||||
| M | o | o | in | o | о | о | о | о | Ш | о | Ш | о ш | ш о | Ш О | ш | о | о | о | о | о | ιη | 1П | ιη | о | ιη | о | Ш | Ш | ιη | ιη | |
| 43 | Д' | rH | in | Ol | o | о | о | о | о | 40 | 04 | 00 | Ш ф | Ч Ф | СМ О' | сл | ш | о | О' | о | 10 | о | г- | 00 | Γ- | ч | о | 00 | 10 | ιη | 04 |
| φ τϊ | (tí | £ | 00 | Ol | r4 | Ч | гЧ | Ч | ш | 40 | ко | г- | 04 04 | 04 04 | СП СП | см | ш | СП | СП | Ч | ч | ч | ч | ιη | ιο | СП | ч | ч | ιη | Ή | 4 |
| O | 44 | 04 | cn | 01 | 04 | 04 | 04 | гЧ | гЧ | гЧ | гЧ | см | см |
со ч ιη г— co ч
in
Ol co Ш
00 in in
О'
Ш
О' in <0
1П k© in
Γιο
Ш in
Г kD in
400
1ПkD inin
ClCl
CHCH inin in in
0000 >Г inin in
4D Ш rч kD
Ш kOkO
400
1ПkD
ШШ kDID
Cl04 cncn inin
О' o
m in r* o m in
Г*О'
CO00
Г-Гinin c· kD m
on
Λ ctí Ен (tí ή o
Ή (0 >k| Ή Λ Ю ci o ci ci mm r4 4 00 4kDC—
Cl Cl t—I »—I Ήг—I
Ж Ж Ж Ж ЖЖ oj ctí (tí *0 Λcd
О 1Л r- o or4 гЧ cn ιη ч ιοг*
Cl CJ гЧ t-ч гЧ r-ч
¢) < CQ kD kO гЧФ гЧо
04СМ
ЖЖ <tíIti
СПkD
OΦ
Cl гЧ ιη
Ж (tí со cn ф
гιη ж
Ctí ш
kD ф
| и | η | |
| + | + | |
Ж Ctí
Ж (tí
004
1004 гЧ04
ЖЖ ctí ctí
Ol гЧ Ol
Ч ιη kO Ol гЧ 04
Ol Ol
| СП | СП | СП | СП | ^Х | СП | СП | χχ | ||||||||
| СП | си | си | СП | сл | сл | СП | |||||||||
| cn | сл | сл | СП | X | X | X | X | X | X | СП | сп | X | |||
| X | X | X | X | и | о | и | и | и | о | X | X | и | |||
| о | и | и | о | 04 | СМ | (М | 04 | см | и | Ό | |||||
| СП | си | СП | X | X | X | X | X | X | — | —* | X | ||||
| X | X | X | и | и | и | и | и | О | и | и | О | О | о | О | о |
| υ | υ | ο | о | о | о | о | о | О | о | о | О | о | о | о | о |
| X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
| X | X | X | X | X | X | X | Рч | Рч | X | X | X | X | X | X | X |
| РЦ | X | X | Рч | р4 | Рч | X | X | Рч | Рч | Рч | Гн | р4 |
О' 00 Φ ιη ιη ιη ο kD г—<
СП
Ю kD ч ιη
ID kD к© γιο kD
Φ k0 kO r-4 04
CS 266 581 B2 (CHJoaL· СН_ СН_. ОСНоСН7 - - - 582,6 582 385 až
CS 266 581 B2
>N»N
Ф — ftí
Ήr~i o o oin «Л O or4
0Ů <34t-Ч
ГЧ m LPILO
lolo
00co
LD1Л
40<o
U340
03oo
1Л ΙΠ <n CM Q 4 o ‘ í—J
OJ CM *r-J о и
CM JI и и и — >
о LO σ» о г4 со Ί-
Ο »—I Μ а, я фхо & ρ σ\ см
04*Η гЧCM >Ν>Ν «Jd
Г'σι σιο
ГЧ ΓΜ •Η
CU
Д)
| со | со |
| Я | Я |
| О | О |
| > | а г-1 | |||
| а | о | |||
| гЧ | я | |||
| 0 | d | d | ||
| д | А | гЧ | ||
| (в | Р | d | d | |
| а | Ф | гЧ | гЧ | *гЧ |
| Р | Ό | Д | ||
| ф | «0 | «и | Ή | •н |
| д | Д | ю | ||
| <0 | • 2 | •ч | •И | |
| е | ю | >0 | 0 | |
| д | Р | д | ||
| Е | 0 | о | 0 | м |
| и | чч | А | А | я |
| 0 | 0 | чч | чч | Ю |
| Чч | м | Д | Д | д |
| 0 | 0 | ю | ю | гЧ |
| м | гЧ | 3 | Р | ф |
| 0 | А | гЧ | гЧ | |
| гЧ | о | ф | Ф | 0 |
| д | л: | |||
| 0 | 0 | О | ю | |
| Я | А | •ΓΊ | ||
| * | д | (С | <ϋ | |
| д | d | •i-ι | •Г4 | 3 |
| я | Р | Ё | ||
| d | £Х | з | Я | Е |
| д | ф | ε | а | 0 |
| & | А | М | ч | Чч |
| Ф | 0 | 0 | о | |
| д | •гЧ | 44 | чч | м |
| и> | 0 | 0 | 0 | |
| •н | >Ф | Р | Ч | гЧ |
| т | β | 0 | О | д |
| XI) | И | гЧ | гЧ | о |
| В | А | д | ||
| ω | ЧЧ | и | о | ч |
| -Р | Р | |||
| чч | •и | чч | чч | •н |
| -Р | >bJ | Р | -Р | >Ν |
| •Н | 2 | •«ч | •Н | Я |
| >Ν | 0 | >Ы | >Ν | 0 |
| S> | Л | я | 0 | л |
| О | 0 | 0 | ||
| & | d | си | л | d |
| N | N | |||
| <0 | d | <0 | ||
| N | N | N | ||
| ε | ε | |||
| о | υ | |||
| а | β | е | ||
| 0 | 1Г4 | и | о | 1Л |
| ГО | см | СП | U4 | см |
| X | S. | X | ||
| 40 | и*> | L0 | см | 1Л |
| X | * ' | X | X | |
| КО | Г | гм | о | -ч |
| г> | 00 | г~ | 00 | со |
| см | |
| м | Я |
| я ЧС > 0 >0 d $4 X | гЧ |
| 0 | 04 |
| Л го <0 Λί | С4 X 1—< X |
| гЧ | |
| д | Ό |
| д | «J Μ о |
| d | Λί гЧ м « |
| Е-< | >Р\Ч РЧЮ |
δ£
CM<Ν řř
Яя
Ьч№
Сиfu <лО
0004
| о | о | о | О | О | ||
| см | см | CJ | ем | СМ | ||
| я | Я | Я | Я | 1 я | ||
| ΡΙ | i-q | д | Д | д | ||
| X | X | X | X | X | ||
| ф | ф | ф | Ф | ф | ||
| пэ | *d | τί | Ί5 | Ό | ||
| d | я | d | d | d | d | d |
| А | н | д | гЧ | А | А | А |
| л | Ό | & | пз | СЪ | CU | CU |
| Ф | •И | ф | -н | Ф | ф | Ф |
| W | Я | СП | Д | ω | со | ω |
| -н | н | |||||
| •н | >0 | •и | >0 | •н | •н | •н |
| О | 0 | 0 | 0 | о | ||
| 07 | о | CU | о | а | а | 04 |
| я | д | д | А | Р | а | Р |
| 0 | чч | 0 | М | 0 | 0 | о |
| гЧ | Я | гЧ | д | гЧ | <ч | гЧ |
| tň | ю | сл | >0 | и | ω | ω |
| а | о | |||||
| <0 | гЧ | d | гЧ | d | d | <в |
| Д | ф | д | ф | д | Я | я |
| ч | см | го | чу | ю |
i
CS 266 581 B2
Příklady ilustrující složení farmaceutických přípravků žádném směru neomezují, ilustrují složení
Množství účinného steroidu v přípravcích mezi 0,001 až 0,2 % (hmotnost/hmotnost),
Příklad 89
| Následující příklady, které rozsah vynálezu v různých přípravků pro různé formy místní aplikace, určených pro perkutánní aplikaci se pohybuje řádově | ||
| výhodně mezi 0,01 až 0,1 % | (hmotnost/hmotnost). | |
| Přípravek 1, mast | ||
| mikronisovaný steroid | 0,025 | g |
| kapalný parafin | 10,0 | g |
| bílý měkký parafin do | 100,0 | g |
| Přípravek 2, mast | ||
| steroid | 0,025 | g |
| propylenglykol | 5,0 | g |
| sorbitan-seskvioleát | 5,0 | g |
| kapalný parafin | 10,0 | g |
| bílý měkký parafin do | 100,0 | g |
| Přípravek 3, krém (olej ve | vodě) | |
| steroid | 0,025 | g |
| cetanol | 5,0 | g |
| glycerylmonostearát | 5,0 | g |
| kapalný parafin | 10,0 | g |
| Cetomacrogol 1 000 | 2,0 | g |
| kyselina citrónová | 0,1 | g |
| sodná sůl kyseliny citrónové | 0,2 | g |
| propylenglykol | 35,0 | g |
| voda do | 100,0 | g |
| Přípravek 4, krém (olej ve | vodě) | |
| mikronisovaný steroid | 0,025 | g |
| bílý měkký parafin | 15,0 | g |
| kapalný parafin | 5,0 | g |
| cetanol | 5,0 | g |
| Sorbimacrogol-stearát | 2,0 | g |
| sorbitan-monostearát | 0,5 | g |
| kyselina sorbová | 0,2 | g |
| kyselina citrónová | 0,1 | g |
| sodná sůl kyseliny citrónové | 0,2 | g |
| voda do 100,0 | g | |
| Přípravek 5, krém (voda v oleji) | ||
| steroid | 0,025 | g |
| bílý měkký parafin | 35,0 | g |
| kapalný parafin | 5,0 | g |
| sorbitan-seskvioleát | 5,0 | g |
| kyselina sorbová | 0,2 | g |
CS 266 581 B2
| kyselina citrónová | 0,1 | g |
| sodná sůl kyseliny citrónové | 0,2 | g |
| voda | do 100,0 | g |
| Přípravek 6, lotion | ||
| steroid | 0,25 | mg |
| isopropylalkohol | 0,5 | ml |
karboxyvinylový polymer 3 mg hydroxid sodný podle potřeby voda do 1,0 g
Přípravek 1, suspenze pro injekci
| mikronisovaný steroid | 0,05 až 10 mg |
| sodná sůl karboxymethyl- | |
| celulózy | 7 mg |
| chlorid sodný· | 7 mg |
| polyoxyethylen(20) | |
| sorbitan-monooleát | 0,5 mg |
| fenylkarbinol | 8 mg |
| voda, sterilovaná do | 1,0 ml |
Přípravek 8, aerosol pro orální a nasální inhalaci mikronisovaný steroid
0,1 % hmotnost/hmotnost sorbitantrioleát
0,7 % hmotnost/hmotnost trichlorfluormethan
24,8 % hmotnost/hmotnost dichlortetrafluormethan
24,8 % hmotnost/hmotnost dichlordifluormethan
49,6 % hmotnost/hmotnost
Přípravek 9, roztok pro atomisér steroid 7,0 mg propylenglykol 5,0 g voda do 10,0 g
Přípravek 10, prášek pro ihnalaci želatinová kapsle se plní směsí mikronisovaného steroidu 0,1 mg a laktosy 20 mg
Tento prášek se inhaluje pomocí inhalačního přístroje.
Farmakologická část:
Afinita nových esterů androstan-170-karboxylové kyseliny vůči receptorům glukokortikoidů
Všechny steroidy podle předloženého vynálezu jsou fyziologicky účinnými sloučeninami. Afinita nových sterů androstan-17/J-karboxylové kyseliny vůči receptorům glukokortikoidů byla použita jako model ke stanovení protizánětlivé účinnosti. Afinity těchto sloučenin vůči receptorům byly srovnávány s afinitou budesonidu, tj. I22R,SJ-16a,17a-butylidendioxyCS 266 581 B2
-llp,21-dihydroxypregna-l,4-dien-3,20 dionu, což je vysoce aktivní glukokortikoid s příznivým poměrem mezi místními a systemickými účinky £srov. Thalén and Brattsand, Arzneim.-Forsct.
29, 1 687 až 90 (1979)].
Jako pokusná zvířata se použijí samci krys (kmen Sprague-Dawley) o stáří 1 až 2 měsíců. Zvířatům se odstraní brzlík a vloží se do ledem chlazeného fyziologického roztoku. Tkáň se homogenizuje v 10 ml pufru obsahujícího 20 mM tris-pufru, pH 7,4, v 10 % (hmotnost/objem) glycerolu, 1 mM ethylendiamintetraoctové kyseliny, 20 mM NaMo04, 10 mM merkaptoethanolu pomocí homogenizátoru (Potter Elvehjem). Homogenizát se odstředuje po dobu 15 minut při 20 000 x g. Podíly supernatantu (230 ^ul) po odstředění 20 000 x g se inkubují po dobu 24 hodin při teplotě 0 °C za přítomnosti 100 ^ul fenylmethylsulfonylfluoridu (inhibitor esterázy, konečná koncentrace 0,5 mM), 20 pl neznačené kompetitivní látky a 50 pl 3H-značeného dexamethasonu (konečná koncentrace 3 mM). Vázaný a volný steroid se oddělí inkubací směsi pomocí 60 £il 2,5 % (hmotnost/objem) aktivního uhlíku a 0,25 % (hmotnost/objem) suspenze dextranu T70 ve 20 mM tris-pufru, pH 7,4, 1 mM ethylendiamintetraoctové kyseliny a 20 mM NaMo04 po dobu 10 minut při teplotě 0 °C. Následujícím odstředěním při 500 x g po dobu 10 minut se získá 230 Д11 supernatantu a radioaktivita se odečítá v 10 ml insta-gelu pomocí scintilačního spektrofotometru (Packard). Supernatanty se inkubují a) se samotným £3h] dexamethasonem, b) s [3H]dexamethasonem + 1 OOOnásobným nadbytkem neznačeného dexamethasonu a c) [^jdexamethasonem + 0,03 až 300násobným nadbytkem kompetitivní látky. Nespecifická vazba se určí, když se 1 OOOnásobný nadbytek neznačeného dexamethasonu přidá к£3н] -značenému dexamethasonu.
Radioaktivita vázaná na receptor v přítomnosti kompetitivní látky dělená radioaktivitou vázanou na receptor za nepřítomnosti kompetitivní látky a násobená 100 udává specifickou vazbu značeného dexamethasonu v %. Pro každou koncentraci kompetitivní látky se procentická hodnota specificky vázané radioaktivity vynese proti log koncentrace kompetitivní látky. Při 50% hodnotě specifické vazby se křivky porovnají a vztáhnou se na budesonid, jehož relativní vazebná afinita (RBA) se označí hodnotou 1.
Tabulka4
Relativní vazebná afinita (RBA) vůči receptoru glukokortikoidu některých testovaných sloučenin
Sloučenina z příkladu číslo
Relativní vazebná afinita (RBA)
| budesonid | 1 |
| 4 (epimer B) | 0,30 |
| 5 (epimer B) | 0,17 |
| 27 | 0,50 |
| 38 | 0,04 |
| 55 | 0,20 |
| 64 | 0,05 |
| 67 | 0,04 |
| 69 | 0,44 |
| 84 | 1,03 |
| 87 | 0,63 |
PŘEDMĚT VYNÁLEZU
Claims (1)
1. Způsob výroby nových esterů 16,17-acetalsubstituované androstan-17/i-karboxylové kyseliny obecného vzorce I kde
CS 266 581 B2 (I) poloha 1,2 je nasycena nebo obsahuje dvojnou vazbu, X1 znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu, X2 znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu, R1 znamená tvořící vodíku nebo uhlovodíkovou R2 znamená tvořící R3 znamená kde znamená R4 znamená tvořící R5 znamená R6 ve kterém atom přímý nebo rozvětvený řetězec, atom vodíku nebo uhlovodíkovou přímý nebo rozvětvený řetězec, skupinu vzorce
OO иii
CR„RcOCR. nebo CR.R-OCYR.
4 5 6 4 56 atom kyslíku nebo atom síry, atom vodíku nebo uhlovodíkovou přímý nebo rozvětvený řetězec, atom vodíku nebo methylovou skupinu s 1 skupinu s 1 až až až atomy uhlíku,
10 atomy uhlíku
10 atomy uhlíku, skupinu s 1 nebo znamená fenylovou skupinu, skupinu a znamená
10 atomy uhlíku, tvořící přímý nebo s 1 až 5 atomy uhlíku, substituovanou alespoň jedním atomem halogenu, heterocyklický kruhový systém, obsahující 3 až 10 atomů v kruhovém systému s atomy atom vodíku, nasycenou nebo nenasycenou uhlovodíkovou skupinu s 1 až rozvětvený řetězec, alkylovou skupinu dusíku, kyslíku nebo síry jako heteroatomy, skupinu vzorce znamená číslo 0, 1 nebo 2 a číslo 2, 3, 4, 5 nebo 6, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu tyto skupiny jsou popřípadě substituovány jednou nebo několika znamená přičemž alkylovými skupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, nitroskupinami, karboxyskupinami, alkoxyskupinami s 1 až 5 atomy uhlíku, atomy halogenu,
CS 266 581 B2 kyanoskupinami, alkoxykarbonylovými skupinami s 1 až 5 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo trifluormethylovými skupinami, s podmínkou, že když R^ znamená atom vodíku, potom znamená methylovou skupinu, jakož i jejich stereoisomerních forem, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce v nichž
Xj9 ^2 * *1* ^2 obecného vzorce
OH mají shora uvedené významy, nebo na její sůl působí, sloučeninou
CS 266 581 B2 v nichž R4* R5* Rg a Y mají shora uvedené významy a
Z znamená atom halogenu nebo funkčně ekvivalentní skupinu, načež se v případě, že se získá ester ve formě epimerní směsi a je požadován čistý epimer, směs rozštěpí na stereoisomerní složky.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS883736A CS268550B2 (en) | 1985-04-04 | 1988-05-31 | Method of new steroids production |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8501693A SE8501693D0 (sv) | 1985-04-04 | 1985-04-04 | Novel 16,17-acetalsubstituted androstane-17beta-carboxylic acid esters |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS232886A2 CS232886A2 (en) | 1989-04-14 |
| CS266581B2 true CS266581B2 (en) | 1990-01-12 |
Family
ID=20359775
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS862328A CS266581B2 (en) | 1985-04-04 | 1986-04-02 | Method of 16,17-acetal- substituted androstane-17 beta-carboxyl acids new esters production |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4950659A (cs) |
| EP (2) | EP0355859B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0762028B2 (cs) |
| KR (1) | KR930009444B1 (cs) |
| CN (1) | CN1021444C (cs) |
| AT (2) | ATE83241T1 (cs) |
| AU (1) | AU590545B2 (cs) |
| CA (1) | CA1333597C (cs) |
| CS (1) | CS266581B2 (cs) |
| DD (2) | DD247681A5 (cs) |
| DE (2) | DE3689936T2 (cs) |
| DK (3) | DK165638C (cs) |
| ES (2) | ES8800264A1 (cs) |
| FI (1) | FI85378C (cs) |
| GR (1) | GR860902B (cs) |
| HU (2) | HU199872B (cs) |
| IE (1) | IE61474B1 (cs) |
| IL (1) | IL78143A0 (cs) |
| JO (1) | JO1479B1 (cs) |
| LT (3) | LT3811B (cs) |
| LV (3) | LV10281B (cs) |
| MY (1) | MY102056A (cs) |
| NO (1) | NO165298C (cs) |
| NZ (1) | NZ215586A (cs) |
| PH (2) | PH23547A (cs) |
| PL (2) | PL148272B1 (cs) |
| PT (1) | PT82340B (cs) |
| RU (3) | RU1795972C (cs) |
| SE (1) | SE8501693D0 (cs) |
| UA (2) | UA13319A (cs) |
| ZA (1) | ZA861884B (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE8501693D0 (sv) | 1985-04-04 | 1985-04-04 | Draco Ab | Novel 16,17-acetalsubstituted androstane-17beta-carboxylic acid esters |
| HU203769B (en) * | 1989-03-09 | 1991-09-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new steroide derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| CA2149777C (en) * | 1992-12-24 | 2004-05-25 | Michael John Ashton | New steroids |
| GB9423919D0 (en) * | 1994-11-26 | 1995-01-11 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | Chemical process |
| GB0110411D0 (en) * | 2001-04-27 | 2001-06-20 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3828080A (en) * | 1972-01-20 | 1974-08-06 | Glaxo Lab Ltd | Androstane-17beta-carboxylic acids and processes for the preparation thereof |
| SE378109B (cs) * | 1972-05-19 | 1975-08-18 | Bofors Ab | |
| GB1438940A (en) * | 1972-07-19 | 1976-06-09 | Glaxo Lab Ltd | 17beta-haloalkoxycarbonyl-17alpha-oxysteroids |
| GB1517278A (en) * | 1974-08-30 | 1978-07-12 | Glaxo Lab Ltd | Alkyl and haloalkyl androsta-1,4,15-triene and-4,15-diene-17beta-carboxylates |
| CH628355A5 (de) * | 1976-02-24 | 1982-02-26 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung neuer androstadien-17beta-carbonsaeuren und ihrer ester und salze. |
| US4198336A (en) | 1978-04-05 | 1980-04-15 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Chemical process for preparing androsta-4-ene 17α-carboxylic acids |
| ZA814440B (en) * | 1980-07-10 | 1982-10-27 | Otsuka Pharma Co Ltd | Soft steroids having anti-inflammatory activity |
| SE449106B (sv) * | 1980-07-10 | 1987-04-06 | Otsuka Pharma Co Ltd | Steroid med anti-inflammatorisk verkan samt komposition innehallande denna |
| ZA817929B (en) * | 1980-12-22 | 1982-10-27 | Upjohn Co | 5alpha-and 5beta-androstane-17beta-carboxylates |
| SE8306370D0 (sv) * | 1983-11-18 | 1983-11-18 | Draco Ab | Novel androstane-17beta-carboxylic acid esters, a process and intermediates for their preparation, compositions and method for the treatment of inflammatory conditions |
| SE8403905D0 (sv) * | 1984-07-30 | 1984-07-30 | Draco Ab | Liposomes and steroid esters |
| SE8501693D0 (sv) | 1985-04-04 | 1985-04-04 | Draco Ab | Novel 16,17-acetalsubstituted androstane-17beta-carboxylic acid esters |
| JP2687768B2 (ja) * | 1991-07-30 | 1997-12-08 | トヨタ自動車株式会社 | エンジンの制御装置 |
-
1985
- 1985-04-04 SE SE8501693A patent/SE8501693D0/xx unknown
-
1986
- 1986-03-13 ZA ZA861884A patent/ZA861884B/xx unknown
- 1986-03-14 IL IL78143A patent/IL78143A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-03-19 AU AU54868/86A patent/AU590545B2/en not_active Expired
- 1986-03-21 AT AT86850103T patent/ATE83241T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-03-21 AT AT89116726T patent/ATE107657T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-03-21 DE DE3689936T patent/DE3689936T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-21 EP EP89116726A patent/EP0355859B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-21 DE DE8686850103T patent/DE3687239T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-21 EP EP86850103A patent/EP0197018B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-25 FI FI861275A patent/FI85378C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-03-25 DK DK138386A patent/DK165638C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-03-25 NZ NZ215586A patent/NZ215586A/en unknown
- 1986-03-25 US US06/843,771 patent/US4950659A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-01 JO JO19861479A patent/JO1479B1/en active
- 1986-04-02 CS CS862328A patent/CS266581B2/cs unknown
- 1986-04-03 UA UA4027252A patent/UA13319A/uk unknown
- 1986-04-03 NO NO861313A patent/NO165298C/no unknown
- 1986-04-03 CA CA000505744A patent/CA1333597C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-03 IE IE87986A patent/IE61474B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-04-03 ES ES553675A patent/ES8800264A1/es not_active Expired
- 1986-04-03 HU HU884925A patent/HU199872B/hu unknown
- 1986-04-03 JP JP61075677A patent/JPH0762028B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-03 KR KR1019860002523A patent/KR930009444B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-03 RU SU864027252A patent/RU1795972C/ru active
- 1986-04-03 HU HU861423A patent/HU196830B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-04-03 DD DD86288744A patent/DD247681A5/de unknown
- 1986-04-03 UA UA4027897A patent/UA19288A/uk unknown
- 1986-04-04 PL PL1986258775A patent/PL148272B1/pl unknown
- 1986-04-04 GR GR860902A patent/GR860902B/el unknown
- 1986-04-04 PL PL1986265699A patent/PL150052B1/pl unknown
- 1986-04-04 CN CN86102193A patent/CN1021444C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-04 PT PT82340A patent/PT82340B/pt unknown
- 1986-07-31 RU SU864027897A patent/RU1779257C/ru active
-
1987
- 1987-01-14 ES ES557314A patent/ES8802392A1/es not_active Expired
- 1987-07-31 PH PH35610A patent/PH23547A/en unknown
- 1987-07-31 DD DD87305598A patent/DD261364A5/de unknown
- 1987-09-28 MY MYPI87001991A patent/MY102056A/en unknown
-
1988
- 1988-06-13 PH PH37057A patent/PH24369A/en unknown
-
1991
- 1991-11-05 RU SU915001895A patent/RU2081879C1/ru active
-
1992
- 1992-05-05 DK DK059392A patent/DK167150B1/da not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-05-21 DK DK059693A patent/DK167574B1/da not_active IP Right Cessation
- 1993-06-30 LV LVP-93-861A patent/LV10281B/xx unknown
- 1993-06-30 LV LVP-93-818A patent/LV10960B/lv unknown
- 1993-07-30 LV LVP-93-1006A patent/LV10957B/lv unknown
- 1993-12-28 LT LTIP1676A patent/LT3811B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-12-28 LT LTIP1677A patent/LT3812B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-12-28 LT LTIP1678A patent/LT3913B/lt not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0054010B1 (en) | 4-pregnene-derivatives, a process for their preparation and composition for the treatment of inflammatory conditions | |
| CZ149693A3 (en) | Novel steroids | |
| EP0143764B1 (en) | Novel androstane-17 beta-carboxylic acid esters, a process and intermediates for their preparation, composition and method for the treatment of inflammatory conditions | |
| EP0200692B1 (en) | Androstane-17-beta-carboxylic-acid esters, process for their preparation and pharmaceutical compound containing them | |
| CS266581B2 (en) | Method of 16,17-acetal- substituted androstane-17 beta-carboxyl acids new esters production | |
| KR940004067B1 (ko) | 신규 16, 17-아세탈치환 프레그난 21-오익 에시드 유도체 및 그의 제조방법 | |
| CA1334845C (en) | 16,17-acetalsubstituted androstane-17.beta.-carboxylic acid esters | |
| US5215979A (en) | 16,17-acetalsubstituted pregnane 21-oic acid derivatives | |
| HK7197A (en) | Process for the preparation of intermediates for 11-beta,16-alpha,17-alpha,21-tetrahydroxypregna-3,20-dione 16-alpha,17-alpha-acetals and 21-esters thereof | |
| IE66261B1 (en) | Preparation of intermediates for 16,17-acetalsubstituted androstane-17beta-carboxylic acid esters | |
| CS268550B2 (en) | Method of new steroids production | |
| NZ230570A (en) | The preparation of intermediate 16,17-acetal substituted androstang-17#b#-carboxylic acid esters | |
| NO864979L (no) | Androstan-17 beta-karboksylsyreforbindelser. |