KR940004067B1

KR940004067B1 - 신규 16, 17-아세탈치환 프레그난 21-오익 에시드 유도체 및 그의 제조방법

Info

Publication number: KR940004067B1
Application number: KR1019860010870A
Authority: KR
Inventors: 파울 호칸 안데르손; 페르 투레 안데르손; 벵트 잉게마르 악셀손; 랄프레나르트 브래트 샌드; 브로르 아르네 탈렌; 얀 빌리암 트로파스트
Original assignee: 악티에볼라게트 드라코; 칼 거스타프 요한슨
Priority date: 1985-12-19
Filing date: 1986-12-18
Publication date: 1994-05-11
Also published as: NO865004D0; LT3912B; IS3179A7; IE59241B1; FI84488C; IS1559B; AU6644886A; LTIP1682A; CA1318664C; ZA868750B; HUT44273A; DD256703A5; DK605186A; NO164243B; LV10959A; HU196831B; DK605186D0; ATE57935T1; PT83984B; IL80679A

Abstract

내용 없음.

Description

신규 16, 17-아세탈치환 프레그난 21-오익 에시드 유도체 및 그의 제조방법

본 발명은 신규의 약리학적으로 유효한 화합물 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 이 화합물을 사용하여 염증, 알레르기 또는 피부병을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 목적은 사용 부위에서 높은 소염 작용과 낮은 글루코코르티코이드 전신 작용을 겸비한 당성피질성 스테로이드군을 제공하는 것이다.

당성피질성 스테로이드군(GCS)은 천식 및 비염을 경감시키는데 가장 유용한 약품이다. GCS가 기도와 폐조직 내에서 소염 및 항아나필락시 작용으로 그의 치료적 효능을 발휘한다는 사실은 널리 알려져 있다. GCS의 장기 경구 사용은 폐 부위 밖의 심한 부작용에 의해 크게 방해된다. 그리하여 현재는 천식 또는 비염 환자의 소수만이 경구 GCS 치료를 받고 있다. 보다 우수한 안정성은 GCS를 흡입제 또는 에어로졸제로 투여함으로써 달성될 수 있다. 그러나, 또한 현재 광범위한 임상적 용도에 있어서, 효능 있는 흡입된 GCS-베클로메타손 17α, 21-디프로피오네이트 및 부데소나이드는 안정성이 다소 적으며, 두가지 종류에 있어서 일반적인 순환에서 불필요한 GCS 작용은 흡입제용 최고 권장 복용량으로 보고되었다[씨.지. 뢰프달(C.G. L

fdahl). 티. 멜스트란드(T. Mellstrand) 및 엔. 스베드미어 (N. Svedmyr)의 Eur. J. Respir. Dis. Suppl 136, 제65호(1984년), 제69페이지, 에스. 에이. 요한슨(S.Å. Johansson), 케이. 이. 앤더슨(K.E. Andersson), 알. 브래트샌드(R. Brattsand), 이. 그루브스태드(E. Gruvstad) 및 피. 헤드너(P. Hedner)의 Eur. J. Clin. Pharmacol, 제22호(1982년), 제523페이지, 제이.에이취. 투굳(J. H. Toogood), 제이.씨. 바스커빌(J.C. Baskerville), 비. 제닝스(B. Jennings), 엔.앰. 레프코(N.M. Lefcoe) 및 에스.에이. 요한슨(S.Å. Johansson)의 J. Allergy Clin. Immunol. 제70호(1982년), 제288페이지 참조].

이것은 흡수 후 2시간 이상의 혈장 반감기를 가지며, 주로 간에서 불활성인 화합물에 관한 것일 수 있다[알. 파우벨스(R. Pauwels) 및 엠. 반 데르 스트라에텐(M. Van der Straeten)의 Eur. J. Respir. Dis, Suppl 122, 제63호(1982년), 제83페이지, 에이. 리프펠트(A. Ryrfeldt), 피. 앤더슨(P. Andersson), 에스. 에드스베커(S. Edsb

cker), 앰, 퇴네슨(M,T

nmesson), 디. 데비스)(D. Davies) 및 알. 파우벨스(R. Pauwels)의 Eur. J. Respir. Dis. Suppl 122, 제63호(1982년) 제86페이지 참조]. 이것에 따라, 부데소나이드는 모델 시스템의 기도 내 사용에 대해 낮은 선택도를 나타낸다.[알. 브래트샌드(R. Brattsand), 엘. 켈스트룀(L. K

llst

m), 유. 요한슨(U. Johansson) 및 엠. 달베크(M. D

hlback)의 in Glucocorticosteroids Inflammation and Bronchial Hyperreactivity, 편집자, 제이.씨. 호그(J. C. Hogg), 알. 엘리엘-미칼레프(R. Elliel-Micallef), 알. 브래트샌드(R. Brattsand)의 Excerpta Medica 1985년, Amsterdam, 제150-153페이지 참조]. 최근에 다른 화학적 구조의 GCS, 예를 들면 플루오코르틴부틸 에스테르(FCB)가 실험적 시스템으로 기재되었다[제이.에프. 카프(J.F. Kapp), 에이취. 코흐(H. Koch), 엠. 퇴페르트(M. T

pert), 에이취.제이. 케슬러(H.J. Kessler) 및 이. 게르하르드스(E. Gerhards)의 Arzneim-Forsch, 제27호(1977년), 제2230페이지 참조]. 이들 화합물은 간 밖에서도 가수분해에 의한 생물학적 전환에 의해 불활성화되는 잠재성을 가지나, 무젤(M

tzel)에 의해 연구된 바와 같이 (Arzeim-Forsch, 제27호(1977년), 제2191페이지 참조), FCB는 부데소나이드와 같은 장기의 혈장내 반감기를 갖는다. 보다 낮은 효능에 의하여, FCB는 부데소나이드 또는 BDP보다 훨씬 높은 복용량으로 사용되어야 한다[피.에스. 버지(P.S. Burge), 제이. 에프티미오우(J. Efthimiou), 엠. 터너-바르비히(M. Turner-Warwich) 및 피.티.제이. 낼메스(P.T.J. Nelmes)의 Clinical Allergy 제12호(1982년), 제523페이지 참조].

본 발명의 한가지 목적은 흡입제로 사용하기 위한 신규 GCS 하합물을 제조하는 것이다. 이들은 기도 내의 사용 부위에서 소염 및 항아나필락시 효능으로 특징지워지며, 특히 이들은 효능과 활성 사이에 현저하게 개선된 관계를 가져서 치료 부위 밖의 GCS 작용을 자극한다.

본 발명은 특정 프레그난산 에스테르가 사용 장소에서 고도의 소염 및 항아나필락시 효능을 갖지만, 낮은 글루코코르티코이드 전신 효과를 함께 갖는다는 관찰에 기초한 것이다. 본 발명의 화합물은 호흡기도, 피부, 관절 또는 장에 있어서, 염증, 알레르기 또는 면역학적 질병의 치료 및 조절을 위해 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 일반식(I) 또는 그의 입체이성질체로 특징지워진다.

상기 식 중, R₁은 1 내지 4개의 탄소 원자수를 갖는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소로부터 선택된다.

특히 적합한 R₁치환체는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 및 sec-부틸기이다.

상기 일반식(I)을 갖는 스테로이드 혼합물 중에 존재하는 개별적인 입체이성질체는 다음과 같이 나타낼 수 있다.

적합한 에피머는 22R-이성질체이다.

A. 하기 식(II)의 알데히드 또는 그의 수화물 또는 헤미아세탈을 시아나이드 이온 및 하기 일반식(V)의 알코올 존재하에서 산화시킨다.

상기 식 중, R₁은 상기 정의한 바와 같다.

이 방법에 의한 공정은 식(II)의 화합물을 제조하기 위한 선행 단계와 함께 이하에 기재되었다.

선행 단계에 있어서, 하기 식(III)의 21-히드록시 스테로이드는 알코올 용액중에서 산소(또는 공기) 및 구리(II) 염과 같은 촉매를 사용하여 식(II)의 스테로이드 알데히드로 전환된다.

이 반응을 위해 적합한 구리(II) 염은 무기산 또는 유기산의 수용성 염이다. 적합한 구리(II) 염은 이에 한정되는 것은 아니지만, 포름산 구리(II), 아세트산 구리(II), 프로피온산 구리(II) 또는 부티르산 구리(II)이다.

제1차 반응 단계에서 사용할 수 있는 알코올은 일반식 R₁-OH의 알코올이며, R₁은 상기 일반식(I)에서 정의한 바와 같다. 특히 적합한 알코올은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올 또는 sec-부탄올이다.

선행 반응 단계는 0℃ 내지 40℃의 반응 온도에서 행하는 것이 적합하다. 반응 시간은 반응 온도에 의존하여, 실온에서 5-60분, 적합하기로는 40분이다.

수용성 알코올 또는 무수 알코올이 반응에 이용되었는지에 따라서 이 반응 도중에 대응하는 수화물, 헤미아세탈 또는 그의 혼합물이 형성된다. 생성물의 특성은 후속 반응과 관련하여 중요하다. 제2차 반응단계에 있어서도 동일한 알코올을 사용하는 것이 바람직하다.

식(II)의 알데히드의 아세탈 또는 헤미아세탈 유도체는 산화에 의해 일반식(I)의 프레그난산 에스테르로 직접 전환될 수 있다. 목적하는 에스테르에 대응하는 알코올은 아세탈화 단계에 사용된다. 산화는 0-25℃, 적합하기로는 0℃의 온도에서 알칼리 차아염소산염(예, 차아염소산 나트륨 또는 차아염소산 칼륨)으로부터 발생되는 차아염소산과 산, 적합하기로는 아세트산을 사용하여 행한다. 적합한 용매는 케톤(예, 아세톤, 메틸 에틸 케톤) 및 알코올이다. 동일한 알코올이 카르복실산 에스테르의 일부로서 바람직하므로 사용될 것이다.

식(II)의 스테로이드 알데히드의 일반식(I)의 프레그난산 에스테르로의 전환은 여러 가지 산화제의 도움으로 행할 수 있다.

예를 들면 (II) 또는 그의 부가 화합물은 알코올 및 유기 산화제(예, 과황산 암모늄, N-브로모숙신이미드, 5,6-디클로로-2,3-디시아노 벤조퀴논 또는 트리페닐테트라졸륨 클로라이드)의 사용으로 프레그난산 에스테르로 전환될 수 있다.

또한 알코올 및 임의의 산 존재 하에서, 산화시키는 금속 산화물 또는 금속염(예, 산화 망간, 산화 은, 크롬산, 과망간산염 등)을 사용하여 스테로이드 알데히드(II)를 산화시킬 수 있다. 스테로이드 알데히드(II)는 또한 알코올 및 시아나이드 이온 존재 하에서 대기의 산소와 반응시킬 수 있다.

20-케토-21-오익 에시드가 공정 A에 의해 얻어지는 경우, 산은 예를 들면 방법 C에 의하여 일반식(I)의 에스테르로 전환된다.

가장 신속한 반응 및 최고의 수율은 알코올 및 시아나이드 이온 존재하에서 산화시키는 중금속 산화물을 사용하는 경우에 얻어진다. 제2차 반응 단계는 에스테르 기능의 일부로서 의도되는, 또한 제1차 반응 단계에서도 사용된 알코올을 사용하여 행할 것이다. 제1차 반응 단계에서 또 다른 알코올이 사용된 경우, 이 알코올과의 에스테르는 이 알코올이 알데히드 헤미아세탈을 통해 제2차 반응 단계로 도입되면서 알데히드(II)에서 에스테르(I)로의 반응에서 얻어진 생성물 중의 불순물로서 얻어질 것이다. 물론 알코올 이외에 불활성 용매를 반응 혼합물에 혼합할 수 있더라도, 과량의 알코올도 역시 반응 용매로서 동시에 사용될 수 있다. 적합한 불활성 용매는 이에 한정되는 것은 아니지만, 탄화수소(예, 벤젠, 시클로헥산 또는 톨루엔), 염소화 탄화수소(예, 염화 메틸렌, 클로로포름 또는 테트라 클로로에탄), 에테르(예, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디부틸 에테르, 글리콜 디메틸 에테르, 디옥산 또는 테트라 히드로푸란), 쌍극성 비양성자성 용매(예, 디메틸포름아미드, N-메틸아세트아미드 또는 N-메틸피롤리돈 등)를 포함한다.

제2차 반응 단계에 있어서, 적합한 산화물은 이에 한정되는 것은 아니지만, 산화 은, 산화 납(IV), 미늄(Pb₃O₄), 산화 바나듐(V) 또는 산화 망간(IV)을 포함한다. 이 반응 단계를 위해 사용되는 촉매는 알칼리 금속 시아나이드(예, 나트륨 시아나이드 또는 칼륨 시아나이드)에서 적합하게 얻어지는 시아나이드 이온이다. 시아나이드 이온을 얻는 시약으로서 알칼리 시아나이드가 사용되는 경우, 반응은 반응 혼합물에 산, 예를 들면 무기산(예, 황산, 인산 또는 염산), 술폰산(예, p-톨루엔술폰산) 또는 카르복실산(예, 포름산, 아세트산)의 알칼리 중화량을 첨가하여 pH를 약 2.0 내지 6.0으로 유지하여 행하는 것이 적합하다.

반응은 0℃ 내지 50℃의 반응 온도, 적합하기로는 실온에서 행한다. 반응 시간은 온도에 의존하여 실온에서 15 내지 120분, 적합하기로는 50분이다.

상기 반응을 연장된 시간, 예를 들면 48시간 이상 동안 진행시킬 경우, 주 생성물은 하기 방법 B에 기재된 일반식을 갖는 20-히드록시-21-카르복실산 에스테르가 될 것이다.

B. 하기 일반식(VII)의 화합물 중의 20-히드록시기를 산화시킨다.

20-히드록시기는 α- 또는 β-위치에 있을 수 있으며, 공정은 불활성 용매 중에서 산화시키는 금속 산화물 또는 금속염을 사용하여 행한다.

방법 B에 의한 본 발명의 공정은 불활성 용매 중에서 행할 수 있다. 적합한 용매는 탄화수소(예, 시클로헥산, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌), 염소화 탄화수소(예, 염화 메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소), 에테르(예, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 글리콜 디메틸 에테르), 케톤(예, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤) 및 알코올(예, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 tert-부탄올) 및 이들 용매의 혼합물이다.

방법 B에 의한 산화는 산화 망간(IV), 산화 납(IV), 아세트산 납(IV)을 사용하여 행할 수 있다. 이 공정에서 높은 수율을 얻기 위하여 활성 산화 망간(IV)을 사용하는 것이 적합하다.

산화는 0℃ 내지 150℃의 반응 온도에서 적합하게 수행된다. 그리하여 실온 또는 사용되는 용매의 비점에서 방법 B에 의한 산화를 행할 수 있다.

출발 화합물의 20-히드록시기의 배열은 본 발명의 공정에 있어서 중요하지 않다. 그러므로, 20α- 및 20β-히드록시 에피머 모두와 또한 그들의 혼합물도 일반식(I)의 프레그난산 유도체로 산화될 수 있다.

C. 하기 식(IV)의 카르복실산 또는 그의 기능적 유도체를 하기 일반식(V)의 화합물 또는 그의 기능적 유도체로 에스테르화시킨다.

상기 식 중, R₁은 상기 정의한 바와 같다.

식(IV)의 화합물은 산화제를 사용하여 알데히드(II) 또는 그의 수화물 또는 그의 헤미아세탈을 산화시켜서 얻는다.

방법 C에 의한 본 발명의 공정에서 사용되는 20-케토-21-오익에시드는 식(II)의 화합물을 산화시키는 금속 산화물, 적합하기로는 질산 은과 수용액 중의 알칼리 수산화물(예, 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨)로부터 순수하게 제조되는 산화 은으로 산화시켜서 제조할 수 있다. 사용할 수 있는 다른 산화 시약은 테트라부틸암모늄 퍼망가네이트, 은(II) 착물, 아염소산염 등을 포함한다.

다른 방법으로서 식(II)의 시아노히드린 유도체를 메틸렌 블루 또는 금속 산화물(예, 산화 망간, 산화 은)로 산화시킬 수 있다.

20-케토-21-오익 에시드는 또한 일반식(I)의 21-에스테르(R₁=알킬)의 비누화 반응으로도 제조될 수 있다. 비누화 반응은 종래의 기술, 예를 들면 산성 촉매(예, 염산, 황산 또는 p-톨루엔술폰산) 또는 염기성 촉매(예, 탄산수소 칼륨, 탄산 칼륨, 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨) 존재 하에서 물 또는 알코올 수용액 중에서 에스테르의 비누화에 의해 행할 수 있다.

식(IV)의 유리산의 에스테르화는 종래의 기술에 의해 행한다. 그리하여, 유리산을 지방족 C₁-C₄디아조화합물(예, 디아조메탄 또는 디아조에탄)과 반응시켜서 각각 대응하는 메틸 에스테르 및 에틸 에스테르를 생성할 수 있다. 일반적으로 사용되는 방법은 N,N'-카르보닐 디이미다졸, 디시클로헥실 카르보디이미드, 음이온 교환 수지, 중합체-보호 AlCl₃, 피리디늄염, H₃BO₃-H₂SO₄, BF₃Et₂O, 분자체-H₂SO₄, 1,1'-(카르보닐디옥시)디벤조트리아졸, 6-클로로-1-p-클로로벤젠술포닐옥시벤조트리아졸, 트리플루오로아세트산 무수물, 상-전이 촉매, 트리메틸클로로실란, N,N-비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스포르디아미드 클로라이드 등의 존재하에서 유리산과 알코올 반응시키는 방법이다. 산은 또한 예를 들면 이소부틸 클로로카르보네이트를 사용하여 혼합된 무수물로 전환될 수 있고, 선택된 알코올과 반응하거나 또는 알킬 할로겐화물과 반응하여 은염으로 된다.

또한 20-케토-21-오익 에시드와 알칼리 금속(예, 리튬, 나트륨 또는 칼륨)과의 염, 아민(예, 트리에틸아민 또는 트리부틸아민)의 염, 비시클릭아미딘(예, 1,5-디아자비시클로[5,4,0]운데센-5-(DBU))의 염, 사급 암모늄 화합물의 염(예, 테트라부틸암모늄의 염 또는 트리카프릴메틸암모늄의 염)을 25°-100℃에서 적합하기로는 극성 용매 매질(예, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디메틸 포름아미드, 디메틸 술폭시드, 염화 메틸렌 또는 클로로포름)중에서 적합한 알킬화제, 예를 들면 알킬 할라이드 또는 디알킬술페이트(예, 디메틸술페이트 또는 디에틸술페이트)와 반응시킬 수 있다. 이 반응은 또한 크라운(crown) 에테르 존재 하에서 행할 수도 있다.

일반식(I)의 에스테르를 제조하는 또 다른 방법은 유리산을 대응하는 디메틸포름아미드 알킬 아세탈로 전환시키는 것이다. 유리산은 또한 강한 산성 촉매(예, 염화수소, 황산, 과염소산, 트리플루오로메틸술폰산 또는 p-톨루엔술폰산) 존재 하에서 알코올과 또는 선택된 알코올의 저급 알칸-카르복실산 에스테르와 반응시킬 수도 있다. 유리 카르복실산은 또한 그의 산 염화물 또는 산 무수물로 전환될 수 있으며, 염기성 촉매 존재 하에서 선택된 알코올과 반응할 수 있다.

D. 하기 일반식(IX)의 에스테르를 하기 일반식(V)의 알코올로 트란스에스테르화 반응시킨다.

상기 식중, R₁은 상기 정의한 바와 같고, R₂는 메틸 또는 에틸이다.

트란스에스테르화는 산성 촉매 또는 염기성 촉매 존재하에서 행하는 것이 적합하다.

방법 D에 의한 본 발명의 공정은 상기 일반식의 에스테르를 적합하기로는 산성 또는 무수 염기성 촉매 존재하에서 일반식 R₁OH의 목적 알코올과 반응시켜서 행한다.

사용되는 적합한 염기성 촉매는 알칼리, 알칼리토 및 알루미늄 알코올레이트이고, 적합한 산성 촉매는 p-톨루엔 술폰산이다. 반응은 0℃ 내지 180℃의 반응 온도에서 행하는 것이 적합하다. 이 반응 도중, 알코올은 과량으로 사용된다. 알코올은 또한 불활성 용매로 희석될 수 있다. 적합한 용매는 에테르(예, 디-n-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 및 글리콜 디메틸 에테르) 또는 쌍극성 비양성자성 용매(예, 디메틸포름아미드, N-메틸아세트아미드, 디메틸 술폭시드, N-메틸피롤리돈 및 아세토니트릴)이다.

방법 D의 공정을 위한 상기 일반식의 에스테르로서 저급 알킬 에스테르, 예를 들면 프레그난산의 메틸에스테르 또는 에틸 에스테르를 사용하는 것이 적합하다.

방법 A-D의 공통점은 임의의 반응이 목적하는 경우 공정 완료 후 R 및 S 이성질체(C-22)로 분할되는 C-22 에피머 혼합물을 출발 물질로서 사용할 수 있는 점이다. 또한 임의의 공정 A-D는 출발 물질로서 R 또는 S 이성질체를 사용하여 행할 수 있으며, 그 경우에 있어서 공정은 각각 R 또는 S 이성질체 형태로 최종 생성물을 얻는다.

본 발명의 화합물은 염증 부위에 의존하여 다른 방식의 국부 투여, 예를 들면 경피, 비경구로 사용되거나 또는 호흡기관에 있어서 흡입제로 국부 투여를 위해 사용될 수 있다. 제제 고안의 중요한 목적은 유효 스테로이드 성분의 최적 생체내 이용율에 이르는 것이다. 경피 제제에 있어서, 이것은 스테로이드가 부형제 중에 높은 열역학적 활동도를 갖고 용해되는 경우 유리하게 달성될 수 있다. 이것은 적합한 글리콜(예, 프로필렌 글리콜 또는 1,3-부탄디올)을 그 자체로 또는 물과 혼합해서 구성되는 적합한 계 또는 용매를 사용하여 얻어진다.

또한 스테로이드를 가용화제로서 계면활성제의 도움으로 친지성상 중에서 완전히 또는 부분적으로 용해할 수 있다. 경피 조성물은 연고제, 수중유(O/W)크림, 유중수(W/O)크림 또는 로션제일 수 있다. 예멀젼 부형제에 있어서, 용해된 유효 성분으로 되는 계는 분산상 및 연속상을 만들 수 있다. 스테로이드는 또한 상기 조성물 중에 미세화된 고상 물질로서 존재할 수 있다.

스테로이드를 위한 가압된 에어로졸제는 경구 또는 비강내 흡입제로 의도된 것이다. 에어로졸계는 각 복용량이 유효 스테로이드 10-1000㎍, 적합하기로는 20-250㎍을 함유하는 방법으로 고안되었다. 가장 유효한 스테로이드는 보다 낮은 복용 범위 양으로 투여된다. 미세화된 스테로이드는 실질wjr 5㎛보다 적은 입자들로 구성되었고, 이 입자들은 분산제(예, 소르비탄 트리올레에이트, 올레산, 레시틴 또는 디옥틸술포 숙신산의 나트륨염)의 도움으로 포사약 혼합물 중에 현탁된다.

미세화된 스테로이드는 또한 담체 물질(예, 락토오스 또는 글루코오스)과 함께 혼합될 수 있다. 분말 혼합물은 각각 목적하는 스테로이드의 복용량을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐로 조제된다. 사용시 캡슐을 분말 흡입기 장치에 넣고 분말의 복용량은 기도로 흡입된다.

본 발명은 하기 비제한적 실시예에 의해서 구체적으로 설명된다. 실시예에 있어서 2.5㎖/㎠×시^-1의 유속이 예비 크로마토그래피 시행에서 사용된다. 모든 실시예에서 분자량은 전자 충격 질량 스펙트럼으로 측정하였고, 융점은 Leitz Wetzlar 고온 단계 현미경을 사용하여 측정하였다. 모든 HPLC 분석(HPLC=고성능 액상 크로마토그래피)은 달리 기재하지 않는 한 유속 1.0㎖/분이고, 이동상으로서 에탄올-물의 비가 50 : 50 내지 60 : 40 사이인 Watersμ Bondapak C₁₈컬럼(300×3.9㎜ 내부 직경)상에서 수행하였다.

[실시예 1]

메탄올 50㎖중에 용해시킨 (22R)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11α, 21-디히드록시프레그나-1,4-디엔-3,20-디온 0.825g의 용액에 메탄올 100㎖ 중에 용해시킨 아세트산 구리(II) 0.18g의 용액을 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 통해 40분동안 공기로 버블링시켰다. 메탄올의 대부분을 제거하고, 잔류물을 염화메틸렌 150㎖ 중에 용해시키고, 10% 염화 암모늄 수용액과 물로 세척하고, 건조시켰다. 증발시킨 후 잔류물을 염화 메틸렌-석유 에테르를 사용하여 침전시켜서 (22R)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β-히드록시-3,20-디옥소프레그나-1,4-디엔-21-알 메틸헤미아세탈 0.837g을 얻었다. HPLC로 측정한 순도는 98.5%이었다.

이 알데히드 100㎎을 디메틸포름아미드 1.25㎖ 중에 용해시켰다. 여기에 칼륨 시아나이드 13㎎, 산화망간(IV) 175㎎, 메탄올 0.5㎖ 및 진한 아세트산 0.1㎖를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 50분 동안 교반시켰다. 산화 망간(IV)을 여과시켜 제거하고, 여액에 염화 메틸렌 25㎖를 첨가하였다. 용액을 5% 탄산 칼륨 수용액과 물로 세척하였다. 건조시킨 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 아세톤-물을 사용하여 재결정화시켜서 메틸 (22R)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β-히드록시-3,20-디옥소프레그나-1,4-디엔-21-오에이트 66㎎을 얻었다. HPLC로 측정한 순도는 94.7%이었다.

융점 : 225°-236℃,

분자량은 494이었다.

[실시예 2]

메탄올 200㎖ 중에 용해시킨 (22R)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β, 21-디히드록시프레그나-1,4-디엔-3,20-디온 1g의 용액에 아세트산 구리(II) 0.5g을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3일동안 교반시켰다. 산소를 3시간 동안 도입하고 혼합물을 8일 동안 더 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 염화 메틸렌 300㎖ 중에 용해시키고, 10% 수산화 암모늄 25㎖로 4회, 물 25㎖로 2회 세척하고 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 이동상으로서 클로로포름을 사용하여 Sephadex LH-20 컬럼(72×6.3㎝)상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 분획물 2550-3000㎖(A) 및 3150-3825㎖(B)를 모으고 증발시켰다. A로부터 고상물 102㎎을 얻었고, 메틸 (22R)-16α, 17α-부틸리덴-디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β-히드록시-3,20-디옥소프레그나-1,4-디엔-21-오에이트로 확인되었고, B로부터 메틸 (22R)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β, 20-디히드록시-3-옥소프레그나-1,4-디엔-21-오에이트 586㎎을 단리시키고 확인하였다.

후자의 화합물 100㎎의 용액에 산화 망간(IV) 200㎎을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 이산화 망간(IV)을 Celite를 통해 여과시켜 제거하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 클로로포름 중에 용해시키고, 이동상으로 클로로포름을 사용하여 Sephadex LH-20 컬럼(72×6.3㎝)상에서 크로마토그래피시켰다. 분획물 2190-2560㎖를 모으고 증발시키고, 이동상으로 헵탄 : 클로로포름 : 에탄올(20 : 20 : 1)을 사용하여 Sephadex LH-20 컬럼(72×6.3㎝)상에서 재크로마토그래피시켰다. 분획물 5130-5745㎖를 모으고 증발시켜서 (22R)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β-히드록시-3, 20-디옥소프레그나-1,4-디엔-21-오에이트 35㎎을 얻었다. HPLC로 측정한 순도는 95.5%이었다.

융점 : 223°-235℃.

분자량은 494이었다.

[실시예 3]

무수 에탄올 300㎖ 중에 용해시킨 (22R)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β,21-디히드록시프레그나-1,4-디엔-3,20-디온 2.0g의 용액에 무수 에탄올 100㎖ 중에 용해시킨 아세트산 구리(II) 0.45g의 용액을 첨가하고, 실시예 1에서와 같이 반응시키고, 생성물을 단리시켜서 (22R)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β-히드록시-3,20-디옥소프레그나-1,4-디엔-21-알 에틸 헤미아세탈 2.0g을 얻었다.

메탄올을 에탄올로 바꾸어 이 알데히드를 실시예 1에 기재된 바와 같은 조건 하에서 반응시켰다. 조생성물 1.77g을 이동상으로서 헵탄 : 클로로포름 : 에탄올(20 : 20 : 1)을 사용하여 Sephadex LH-20 컬럼(76.5×6.3㎝)상에서 정제시켰다. 분획물 2655-3150㎖를 모으고 증발시켰다. 에탄올로부터 잔류물을 재결정화시킨 후 에틸 (22R)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β-히드록시-3,20-디옥소프레그나-1,4-디엔-21-오에이트 1.03g을 얻었다. HPLC로 측정한 순도는 97%이었다.

융점 : 227°-235℃,

분자량은 508이었다.

[실시예 4]

프로판올 100㎖ 중에 용해시킨 (22R)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β,21-디히드록시프레그나-1,4-디엔-3,20-디온 0.80g의 용액에 프로판올 150㎖ 중에 용해시킨 아세트산 구리(II) 0.35g의 용액을 첨가한 후, 실시예 1에 기재된 바와 같이 반응시키고 생성물을 단리시킨 결과 (22R)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β-히드록시-3,20-디옥소프레그나-1,4-디엔-21-알 프로필 헤미아세탈 0.95g을 얻었다.

메탄올을 프로판올로 바꾸어 이 알데히드를 실시예 1에 기재된 조건 하에서 반응시켰다. 조생성물을 이동상으로 헵탄 : 클로로포름 : 에탄올(20 : 20 : 1)을 사용하여 Sephadex LH-20 컬럼(76.5×6.3㎝)상에서 정제시켰다. 분획물 3450-3990㎖를 모으고 증발시켰다. 잔류물을 염화 메틸렌-석유 에테르로부터 석출시켜서 n-프로필 (22R)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β-히드록시-3,20-디옥소프레그나-1,4-디엔-21-오에이트 0.38g을 얻었다. HPLC로 측정한 순도는 98.9%이었다.

융점 : 192°-195℃, [α]_D ²⁵=+66.4°(C=0.256,CH₂Cl₂).

분자량은 522이었다.

[실시예 5]

메탄올 150㎖ 중에 용해시킨 (22R)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β,21-디히드록시프레그나-1,4-디엔-3,20-디온 1.0g의 용액에 메탄올 150㎖ 중에 용해시킨 아세트산 구리(II) 0.45g의 용액을 첨가하고, 실시예 1에 기재된 바와 같이 반응시키고 생성물을 단리시켰다. 생성물을 이소프로판올 15㎖ 중에 용해시키고, 증발시켰다. 이 방법을 2회 반복하여 (22R)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β-히드록시-3,20-디옥소프레그나-1,4-디엔-21-알 프로필 헤미아세탈 1.2g을 얻었다.

메탄올을 이소프로판올로 바꾸어 이 알데히드를 실시예 1에 기재된 조건 하에서 반응시켰다. 조생성물 이동상으로서 클로로포름을 사용하여 Sephadex LH-20 컬럼(71.5×6.3㎝)상에서 정제시켰다. 분획물 1845-2100㎖를 모으고 증발시켜서 염화 메틸렌-석유 에테르로부터 침전시킨 고상물 0.42g을 얻었다. 이소프로필 (22R)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β-히드록시-3,20-디옥소프레그나-1,4-디엔-21-오에이트 0.41g을 얻었다. HPLC로 측정한 순도는 96.5%이었다.

융점 : 198°-210℃, [α]_D ²⁵=+62.0°(C=0.292,CH₂Cl₂).

분자량은 522이었다.

[실시예 6]

메탄올 25㎖ 중에 용해시킨 (22R)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β,21-디히드록시프레그나-1,4-디엔-3,20-디온 200㎎의 용액에 메탄올 25㎖ 중에 용해시킨 아세트산 구리(II) 55㎎의 용액을 첨가하고, 실시예 1에 기재된 바와 같이 반응시키고, 생성물을 단리시켜서 (22R)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β-히드록시-3,20-디옥소프레그나-1,4-디엔-21-알 메틸 헤미아세탈 250㎎을 얻었다.

메탄올을 부탄올로 바꾸어 이 알데히드를 실시예 1에 기재된 조건 하에서 반응시켰다. 조생성물 이동상으로 헵탄 : 클로로포름 : 에탄올(20 : 20 : 1)을 사용하여 Sephadex LH-20 컬럼(87.5×2.5㎝)상에서 정제시켰다. 분획물 610-674㎖를 모으고, 증발시키고, 염화 메틸렌-석유 에테르에서 침전시켜서 부틸 (22R)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β-히드록시-3,20-디옥소프레그나-1,4-디엔-21-오에이트 76㎎을 얻었다. HPLC로 측정한 순도는 97.0%이었다.

융점 : 185°-188℃, [α]_D ²⁵=+63.3°(C=0.300,CH₂Cl₂)

분자량은 536이었다.

[실시예 7]

디메틸포름아미드 10㎖ 중에 용해시킨 (22R)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β-히드록시-3,20-디옥소프레그나-1,4-디엔-21-알 메틸 헤미아세탈 185㎎의 용액에 칼륨 시아나이드 40㎎ 및 빙초산 0.2㎖를 첨가하였다. 15분 동안 교반시킨 후, 산화 망간(IV) 0.5g을 첨가하였다. 이 반응혼합물을 실온에서 2시간 동안 더 교반시켰다. 산화 망간(IV)을 여과시켜 제거하고, 잔류물을 물 50㎖에 붓고, 에틸 아세테이트로 완전히 추출시켰다.

수용액을 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출물을 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 이동상으로서 클로로포름 : 에탄올 : 빙초산(95 : 5 : 0.25)을 사용하여 Sephadex LH-20 컬럼(88×2.5㎝)상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 분획물 985-1125㎖를 모으고 증발시켜서 (22R)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β-히드록시-3,20-디옥소프레그나-1,4-디엔-21-오익 에시드 60㎎을 얻었다. HPLC로 측정한 순도는 99.0%이었다. 질량 스펙트럼(화학적 이온화) : 481(MH⁺), 460(MH⁺-HF), 409(MH⁺-(CO₂)₂O).

[실시예 8]

물 1.2㎖ 중에 용해시킨 AgNO₃, 680㎎의 용액에 2M 수산화나트륨 4㎖를 교반시키면서 첨가하였다. 15분 후 상징액을 원심분리시키고, 용매를 기울여 따라냈다. 생성된 Ag₂O를 0.01M 수산화나트륨 3㎖중에 현탁시키고, 여기에 (22R)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β-히드록시-3,20-디옥소프레그나-1,4-디엔-21-알 메틸 헤미아세탈 185㎎을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 원심분리시키고, 상징액을 0.01M 수산화나트륨 3㎖중에 현탁시키고, 3회 원심분리시켰다. 합해진 알카리 상을 염화메틸렌으로 추출시키고, 2M 염산으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 이동상으로 클로로포름 : 에탄올 : 빙초산(95 : 5 : 0.25)을 사용하여 Sephadex LH-20 컬럼(88×2.5㎝)상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 분획물 900-1010㎖를 모으고, 증발시켜서 (22R)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β-히드록시-3,20-디옥소프레그나-1,4-디엔-21-오익 에시드 85㎎을 얻었다.

[실시예 9]

아세톤 1.5㎖중에 용해시킨 (22R)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β-히드록시-3,20-디옥소프레그나-1,4-디엔-21-알 메틸 헤미아세탈 130㎎의 용액에 0.1M Na₃PO₄수용액 3㎖와 칼륨 시아나이드 1㎖를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 메틸렌 블루(물 중의 1%)를 색이 남아있을 때까지 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 더 교반시키고, 약 2㎖로 농축시키고, NaHCO₃포화 수용액 25㎖를 첨가하였다. 혼합물을 염화 메틸렌으로 세척하고, 2M 염산으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출물을 건조시키고, 증발시키고, 잔류물을 이동상으로서 클로로포름 : 에탄올 : 빙초산(95 : 5 : 0.25)을 사용하여 Sephadex LH-20 컬럼(88×2.5㎝)상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 분획물 900-1005㎖를 모으고 증발시켜서 (22R)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β-히드록시-3,20-디옥소프레그나-1,4-디엔-21-오익 에시드 27㎎을 얻었다.

[실시예 10]

디메틸포름아미드 10㎖중에 용해시킨 (22R)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β-히드록시-3,20-디옥소프레그나-1,4-디엔-21-오익 에시드 100㎎ 및 탄산수소 칼륨 35㎎의 용액에 메틸 요오다이드 285㎎을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 철야 교반시키고, 물 50㎖를 첨가하고, 혼합물을 염화 메틸렌으로 추출시켰다. 유기상을 분리시키고, 소듐 티오설페이트 포화 수용액 10㎖ 및 물 10㎖(2회)로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 이동상으로 클로로포름을 사용하여 Sephadex LH-20 컬럼(72×6.3㎝)상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 분획물 2115-2550㎖를 모으고 증발시켰다. 잔류물을 염화 메틸렌 중에 용해시키고, 석유 에테르(비점 : 40°-60℃)에서 침전시켜서 메틸 (22R)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β-히드록시-3,20-디옥소프레그나-1,4-디엔-21-오에이트 88㎎을 얻었다. HPLC로 측정한 순도는 96.2%이었다.

융점 : 227°-235℃.

분자량은 494이었다.

[실시예 11]

디메틸포름아미드 10㎖중에 용해시킨 (22R)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β-히드록시-3,20-디옥소프레그나-1,4-디엔-21-오익 에시드 100㎎의 용액에 트리에틸아민 0.2㎖ 및 메틸 요도다이드 0.5㎖를 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 4시간 동안 교반시키고, 실온으로 냉각시키고, 염화 메틸렌 50㎖를 첨가하여 희석시키고, 물로 세척한 후 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 이동상으로서 클로로포름 : 에탄올 : 빙초산(95 : 5 : 0.25)을 사용하여 Sephadex LH-20 컬럼(88×2.5㎝)상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 분획물 265-320㎖를 모으고, 증발시킨 후 잔류물을 염화 메틸렌-석유 에테르(비점 : 40°-60℃)에서 침전시켜서 메틸 (22R)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β-히드록시-3,20-디옥소프레그나-1,4-디엔-21-오에이트 89㎎을 얻었다. HPLC로 측정한 순도는 98.8%이었다.

융점 : 231°-236℃

분자량은 494이었다.

[실시예 12]

벤젠 15㎖중에 용해시킨 (22R)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β-히드록시-3,20-디옥소프레그나-1,4-디엔-21-오익 에시드 100㎎의 용액에 1,5-디아자비시클로[5.4.0]운데센-565㎖ 및 메틸 요오다이드 0.5㎖를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반시키고, 염화 메틸렌 50㎖를 첨가하여 희석시키고, 물로 세척하고, 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 이동상으로서 클로로포름 : 에탄올 : 빙초산(95 : 5 : 0.25)을 사용하여 Sephadex LH-20 컬럼(88×2.5㎝)상에서 정제시켰다. 분획물 295-335㎖를 모으고 증발시켰다. 잔류물을 염화 메틸렌 중에 용해시키고, 석유 에테르(비점 : 40°-60℃)를 사용하여 침전시켜서 메틸 (22R)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β-히드록시-3,20-디옥소프레그나-1,4-디엔-21-오에이트 93㎎을 얻었다. HPLC로 측정한 순도는 98.9%이었다.

융점 : 231°-236℃.

분자량은 494이었다.

[실시예 13]

(22R)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β-히드록시-3, 20-디옥소프레그나-1, 4-디엔-21-오익 에시드 100㎎ 및 황산 수소 테트라부틸암모늄 100㎎을 1M 수산화 나트륨 0.5㎖에 첨가하였다. 여기에 염화 메틸렌 10㎖중에 용해시킨 메틸 요오다이드 0.5㎖의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 철야 교반시키면서 환류시켰다. 냉각시킨 후, 추가로 염화 메틸렌 20㎖를 첨가하였다. 2개의 층을 분리시켰다. 유기층을 물 10㎖로 2회 세척하고, 건조시키고 증발시켰다. 조생성물을 이동상으로서 클로로포름을 사용하여 Sephadex LH-20 컬럼(72×6.3㎝)상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 분획물 2130-2550㎖를 모으고 증발시키고, 잔류물을 염화 메틸렌-석유 에테르(비점 : 40°-60℃)에서 침전시켜서 메틸 (22R)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β-히드록시-3,20-디옥소프레그나-1,4-디엔-21-오에이트 106㎎을 얻었다. HPLC로 측정한 순도는 93.9%이었다.

융점 : 225°-235℃.

분자량은 494이었다.

[실시예 14]

(22R)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β-히드록시-3,20-디옥소프레그나-1,4-디엔-21-오익 에시드 100㎎ 및 트리카프릴메틸암모늄 클로라이드(Aliquat 336) 80㎎을 NaHCO₃포화 수용액 2.5㎖에 첨가하였다. 여기에 염화 메틸렌 10㎖중에 용해시킨 메틸 요오다이드 0.5㎖의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 20시간 동안 교반시키고, 냉각시키고, 염화 메틸렌 20㎖를 첨가하여 희석시켰다. 2개의 층을 분리시켰다. 유기층을 물 5㎖로 3회 세척하고, 건조시키고 증발시켰다. 조생성물을 이동상으로서 클로로포름 : 에탄올 : 빙초산(95 : 5 : 0.25)을 사용하여 Sephadex LH-20 컬럼(88×2.5㎝)상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 분획물 300-350㎖를 모으고 증발시키고, 잔류물을 염화 메틸렌-석유 에테르(비점 : 40°-60℃)에서 침전시켜서 메틸 (22R)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β-히드록시-3,20-디옥소프레그나-1,4-디엔-21-오에이트 28㎎을 얻었다. HPLC로 측정한 순도는 98.7%이었다.

융점 : 231°-236℃.

분자량은 494이었다.

[실시예 15]

(22R)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β-히드록시-3,20-디옥소프레그나-1,4-디엔-21-오익 에시드 100㎎을 염화 메틸렌 5㎖중에 용해시키고, 에테르성 디아조메탄 용액 5㎖와 혼합시켰다. 10분 후, 아세트산을 황색이 사라질 때까지 적가하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 염화 메틸렌 중에 용해시키고, 석유 에테르(비점 : 40°-60℃)에서 침전시켜서 메틸 (22R)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β-히드록시-3,20-디옥소프레그나-1,4-디엔-21-오에이트 76㎎을 얻었다. HPLC로 측정한 순도는 96.7%이었다.

융점 : 228°-235℃.

분자량은 494이었다.

[실시예 16]

빙욕 중에서 냉각시킨, 메탄올 25㎖중에 용해시킨 (22R)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-3,20-디옥소프레그나-1,4-디엔-21-알 메틸 헤미아세탈 82㎎의 용액에 빙초산 0.06㎖에 이어서 2M 차아염소산 나트륨 0.5㎖를 교반시키면서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 더 교반시켰다. 여기에 염화 메틸렌 150㎖를 첨가하고, 용액을 10% 탄산 칼륨 수용액과 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 염화 메틸렌 중에 용해시키고, 석유 에테르(비점 : 40°-60℃)로 침전시켜서 메틸 (22R)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β-히드록시-3,20-디옥소프레그나-1,4-디엔-21-오에이트 9㎎을 얻었다. HPLC로 측정한 순도는 93.8%이었다.

융점 : 225°-235℃.

분자량은 494이었다.

[실시예 17]

N-프로판올 12㎖중에 용해시킨 (22R)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β-히드록시-3,20-디옥소프레그나-1,4-디엔-21-오에이트 100㎎의 용액에 칼륨 tert.-부틸레이트 20㎎을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 보호 하에서 1시간 동안 환류시키고, 냉각시키고, 빙수 25㎖에 붓고 염화 메틸렌으로 추출시켰다. 추출물을 탄산수소 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조시키고 증발시켜서 프로필(22R)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β-히드록시-3,20-디옥소프레그나-1,4-디엔-21-오에이트 28㎎을 얻었다. HPLC로 측정한 순도는 99.2%이었다.

융점 : 262°-270℃.

분자량은 566이었다.

[실시예 18]

약제

하기 비제한적 실시예들은 다른 국소 투여 형태로 의도된 제제를 구체적으로 설명한다. 경피 제제 중의 유효 스테로이드의 양은 통상적으로 0.001-0.2%(W/W), 적합하기로는 0.01-0.1%(W/W)이다.

제제 1, 연고제

제제 2, 연고제

제제 3, 수중유(O/W)크림

제제 4, 수중유(O/W)크림

제제 5, 유중수(W/O)크림

제제 6, 로션제

제제 7, 주사용 현탁제

제제 8, 경구 및 비내 흡입제용 에어로졸제

제제 9, 분무용 액제

제제 10, 흡입제용 분말

의 혼합물을 넣었다.

분말은 흡입 장치에 의하여 흡입된다.

소염효과

폐의 사용 부위에서 소염 효과에 대한 선택도는 쥐를 모델로 하여 당성피질성 스테로이드의 기관지내 점적 주입 후, 연구하였다.

쥐의 폐에 Sephadex 비드를 점적 주입하여 기관지 및 폐포 염증을 일으킨다. 이것은 간질성 폐 수종을 유발하며, 폐의 무게를 증가시키고, 염증은 부형제-점적된 조절기에 비교된 폐의 무게의 증가율로서 분류될 수 있다. 폐 수종 형성은 당성피질성 스테로이드로 전치료시켜서, 적합하기로는 기관지내 점적 주입법 또는 흡입제로서 국부 투여하여 저지할 수 있다. 이상적으로, 장기 치료에 있어서 전신 부작용을 제한하는 치료를 초래할 수 있으므로, 소염 작용은 폐에서 당성피질성 스테로이드 사용 영역 밖이 아닌, 사용 부위에서만 얻어져야 한다.

치료된 폐 부위와 이 영역 밖에서 당성피질성 스테로이드 작용 사이의 구별은 다음의 시험 절차로 시험되었다. 스프레귀-다울레이(Sprague-Dawley)종의 쥐(225g)를 에테르로 약하게 마취시키고, 0.5㎖/㎏의 용적의 당성피질성 스테로이드 시험 제제를 왼쪽 폐엽에 점적시켰다. 이것은 사용된 얇고 구부러진 철제 카테테르를 사용하여 입과 기관을 통해 왼쪽 폐엽에 점적 주입하여 달성되었다(왼쪽 폐엽에만 사용한 이 방법의 선택도는 에반스 블루를 사용한 분리 시험으로 입증되었고, 사용된 물질의 95% 이상이 왼쪽 폐에서, 5% 미만이 오른쪽 폐 절반에서 발견되었음을 알게 되었다). 30분후, Sephadex의 현탁액(1㎎/㎏의 용적중의 5㎎/㎏)을 좌폐엽과 우폐엽 모두에 이르게 하기 위해서 기관 우물 상부 분기점으로 점적 주입시켰다. 20시간 후, 쥐는 죽었고, 좌폐엽과 우폐엽을 해부하여 각각 무게를 측정하였다. 또한 흉선 중량도 기록하였다. 조절기는 약품으로 보호되지 않은 Sephadex 수종의 중량 및 정상 폐의 중량 각각을 측정하기 위해 당성피질성 스테로이드 제제 대신 부형제와 Sephadex 현탁액 대신 염수를 얻었다. 각각의 당성피질성 스테로이드 제제에 대하여 적어도 0.01-10㎎/㎏ 범위 내에서 3회 복용량 및 각각 6패러렐/복용량으로 시험되었다. 당성피질성 스테로이드를 CMC-Na 0.75%, Tween 80 0.04%, 및 0.7% NaCl 첨가 100%의 부형제 중에 현탁시켰다.

기도 질병의 완전한 국부 소염 치료에 있어서 화합물의 이상적인 프로필은 먼저 전신 순환을 통해 당성피질성 스테로이드에 의해 이를 것이 예상되는(좌폐에서 흡수 후) 우폐 절반이 아닌, 국부적으로 치료된 좌폐엽에서 염증을 저지해야 하는 것이다. 우폐 및 좌폐 절반 각각에서 요구되는 ED₅₀(수종을 50%까지 감소시키는 복용량) 사이의 비는 사용 부위에 대한 선택적 활성도의 추정에 대한 변수로서 사용될 수 있다. 이상적인 당성피질성 스테로이드에 있어서 이 선택도 비는 높아야 한다.

행한 시험의 결과를 표 1에 나타내었고, 여기서 윗 부분은 더 먼저 알려진 타입의 당성피질성 스테로이드에 의해 이루어진 효과이다. 부테소나이드는 좌폐 및 우폐 절반에 대하여 요구되는 ED₅₀의 비가 비슷하기 때문에 (선택도 비 : 약 1.5)폐의 사용 부위에 대한 임의의 선택도에 이르지 못한다. 가장 높은 시험 복용량(0.3㎎/㎏)에서, 부테소나이드는 흉선 중량을 22%(P<0.01) 감소시킨다. 더 먼저 알려진 당성피질성 스테로이드 FCB는 우폐 절반의 수종을 감소시키는 데 필요한 복용량이 좌폐 수종을 억제하는 데 필요한 복용량보다 약 2-3배 높기 때문에 약간의 선택도에 이르게 된다.

본 발명에 의한 신규 화합물은 놀랍게도 국부적으로 치료된 좌폐엽에 있어서의 활성도에 대해 훨씬 더 우수한 선택도를 나타내었다(표 1). 선택도 비는 6 또는 훨씬 높았다. 이들 화합물을 사용하여 우폐 절반의 수종에 대하여 중요한 효과 없이 좌폐의 수종을 적어도 60%까지 억제하는 것이 가능하다. 실시예 1 및 5에 의한 화합물 10㎎/㎏의 복용량에서는 흉선 중량에 전혀 영향을 미치지 않은 반면, 실시예 3에 의한 화합물은 동일한 복용량에서 흉선 중량을 약간 감소시켰다(15%, P<0.05).

신규 화합물은 사용 부위에서 FCB(10㎎/㎏)에 대해 나타낸 낮은 효능보다 더 높은 소염 효능을 갖는다(좌폐엽의 ED₅₀값≤5㎎/㎏).

[표 1]

* ED₅₀=수종을 50% 감소시키는데 요구되는 당성피질성 스테로이드 복용량.

Claims

하기 일반식(I)의 화합물 및 그의 입체이성질체의 제조 방법에 있어서

(상기 식 중, R₁은 1 내지 4개의 탄소원자수를 갖는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 중에서 선택됨), (A¹) 하기 식(II)의 알데히드 또는 그의 수화물 또는 헤미아세탈을 시아나이드 이온 및 하기 일반식(V)의 알코올 존재 하에서 산화시키거나

(상기 식 중, R₁은 상기 정의한 바와 같음), 또는 (A²) 하기 일반식(VI)의 화합물을 차아염소산으로 산화시키거나

(상기 식 중, A는 아세탈 잔기 -CH(OR₁)₂또는 헤미아세탈 잔기 -CH(OH)OR₁이고, 여기서 R₁은 상기 정의한 바와 같음), 또는 (B) 하기 일반식(VII)의 화합물 중의 20-히드록시기를 산화시키거나

(식 중, R₁은 상기 정의한 바와 같음), 또는 (C) 하기 식(IV)의 카르복실산 또는 그의 기능적 유도체를 하기 일반식(V)의 화합물 또는 그의 기능적 유도체 또는 하기 일반식(VIII)의 디아조 화합물로 에스테르화하거나

(상기 식 중, R₁은 상기 정의한 바와 같고, R₁'은 1 내지 3개의 탄소 원자수를 갖는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소임), 또는 (D) 하기 일반식(IX)의 에스테르를 하기 일반식(V)의 알코올로 트란스에스테르화하고

(상기 식 중, R₁은 상기 정의한 바와 같고, R₂는 메틸 또는 에틸임), 이후에 이렇게 얻은 화합물이 에피머혼합물이고, 순수한 에피머를 원할 경우, 혼합물을 각 입체이성질체로 분할함을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서, R₁이 메틸기임을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, R₁이 에틸기임을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, R₁이 n-프로필기임을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, R₁이 이소프로필기임을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서. R₁이 n-부틸기임을 특징으로 하는 방법.