CN1016508B - 新颖的16，17-缩醛取代的孕甾烷21-酸衍生物的合成方法 - Google Patents
新颖的16，17-缩醛取代的孕甾烷21-酸衍生物的合成方法Info
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Abstract
本发明涉及具有抗炎、抗过敏和抗皮肤疾病效能的化合物。该化合物是接如下通式：或其立体异构体组分。其中R1是选自具有1至4个碳原子的直链或支链烃基。本发明还涉及到制备这类化合物的方法。涉及到含这类化合物的药剂和治疗炎性、过敏、muscoskeletal及皮肤病症状的方法。
Description
本发明涉及到新颖的药物活性化合物及其它们的制备方法。本发明还涉及到含上述化合物的药物组合物以及用这类化合物治疗炎性、过敏或皮肤病的方法。
本发明的目的在于提供一种糖皮质激素甾族化合物，其具有在应用部位高抗炎能力和低的糖皮质激素全身能力。
糖皮质激素甾族化合物GCS是用于缓解气喘和鼻炎的最有效的药。一般认为，糖皮质激素甾族化合物是通过其在气道和肺组织内的抗炎和抗过敏作用而发挥治疗效能的。然而，长期口服这种化合物，会在肺外产生副作用，因此其应用受到很大的限制。目前，只有少数患有气喘和鼻炎的病人接受这种口服上述化合物的治疗。通过吸入气雾剂来提供糖皮质激素化合物，可达到较高的安全性。然而，目前在临床上广泛使用的靠有效吸入使用的糖皮质激素化合物-二丙酸氯米松、17α21-二丙酸盐和丁地去炎松-其安全系数仍然很低，为了防止在全身循环中产生两种不希望发生的作用，已有这类化合物的最高推荐剂量的报道（C.G.LOfdahl，T.Mell-strand和N.Svedmyr，欧洲呼吸分布杂志，增补136，65（1984），69：S.A.Johansson，K.-E.Anolersson，RBrattsand，E.Gruvstad和P.Hedner，欧洲临床药物学杂志22（1982），523：Loogood，J.C.Baskerville，B.Jennings，N.M.Lefcoe和S.-A.Johansson.过敏临床免疫学杂志70（1982，288）。上述现象可能与这一因素有关，即：这类化合物被吸收后，其血药浓度半哀期大于或等于2小时，并且化合物主
要在肝脏失去活性（R.Pauwls和M.vander Straeten，欧洲呼吸分布杂志122，63（1982），8：A.Ryrefeld，P.Anderson，S.Edsbacker，M.Tonnesson，D.Davies和R.Pauwels，欧洲呼吸分布杂志、增补122，63（1982），86。由于种原因，在一个模拟系统中，budsonide对于气道内的应用显示了较低的选择性（R.Brattsand，L.Kallstom.U.Johansson及M.Dahlback著《糖皮质激素甾族化合物炎症和支气管反应过度》，编者J.C.Hogg，R.Elliel-Micallet，R.Brattsand，Excerpta Medica1985，Amsterdam，pp150-153）。近来，有人以实验方式描述了其他化学结构（如氟皮质激素丁酯）的糖皮质激素甾族化合物（J.-F.Kapp，H.Koch，M.Topert，H.J.Kessler和E.Gerhards.Arzneim-Forsch.27（1977）2230）。这些化合物具有在肝外通过水解生物转换而被失活的能力，但根据Mutzel所做的研究（Arzeim.-Forsch.27（1977），2191），氟皮质激素丁酯的血药浓度半哀期时间同丁地去炎松的半哀期时间一样长。由于本身效力较低，氟皮质激素丁酯的使用剂量必须要比budesonide或BDP的使用剂量高得多（P.S.Burge，J.Efthimion，M.Turey-Warwich和P.T.J.Nelmes，临床过敏学12（1982）523）。
本发明的目的在于介绍一种通过吸入使用的新颖糖皮质激素甾族化合物。这类化合物的特点是其在气道内应用部位的抗炎和过敏效力较高，特别是显著改善了效力和激发治疗部位外糖皮激素作的活性之间的联系。
本发明是基于这样的研究：孕甾烷酸酯在应用部位具有较高的抗炎和抗过敏效力，而其糖皮质激素的全身效力较低。本发明的化合物可用来治疗和控制呼吸道、皮肤、关节或肠内的炎性、过敏或免疫疾病。
本发明的化合物特征为以下面结构式或其立体异构体成分
其中式R1选自于一个具有1至4个碳原子的直烃链或支烃链。
特别佳的R1取代基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和仲于基。
存在于具有上述结构式（Ⅰ）的甾族化合物的混合物单个立体异构体成分，可用下面的方式说明：
最佳的差向立体异构体为22R-异构体。
制备方法
A.在氰化物离子和一种式为R1-OH的醇存在下，氧化下式的醛
或其水合物或半缩醛，这里R1含义同上。
按这种方法进行的反应过程以及制备式（Ⅱ）化合物的顺序步骤，如下所述。
在顺序步骤中，用氧气（或空气）以及诸如铜（Ⅱ）盐的催化剂，在一种醇溶液中，将结构式为
的21-羟基甾族化合物转换成式（Ⅱ）的甾醛。
适用于该反应的铜（Ⅱ）盐为无机或有机酸的水溶性盐。适用的铜（Ⅱ）盐包括并不限于甲酸铜（Ⅱ）、乙酸铜（Ⅱ）、丙酸铜（Ⅱ）或丁酸铜（Ⅱ）。
可用于第一反应步骤的醇为通式R1OH的醇，其中R1的意义与式（Ⅰ）中所述的相同。特别佳的醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇或仲丁醇。
上述反应步骤最好在0℃至40℃的温度进行。反应时间取决于反应
温度。在室温时，反应时间为5-60分钟最好为40分钟，
取决于用于反应的醇是否含水或不含水反应中就会形成相应的水合物、半缩醛或其的混合物。生成物的性质，对于下一步的反应是很重要的。最好将相同的醇用于第二反应步骤。
通过氧化反应，可直接将式（Ⅱ）的醛的缩醛或半缩醛衍生物转换成通式（Ⅰ）的孕甾烷酸酯。将希望得到的对应于酯的醇用于缩醛作用步骤。在温度为0-25℃、最好为0℃时，用从次氯酸碱盐（如：次氯酸钠或次氯酸钾）产生的次氯酸以及用盐、最好为乙酸，进行氧化。适用的溶剂为酮（如丙酮、丁酮）和醇。将相同的醇用作羧酸酯的一部分。
可借助于各种氧化剂，将式（Ⅱ）的甾醛转换成式（Ⅰ）的孕甾烷酸酯。
例如，用醇和用有机氧化剂，如过硫酸铵、N-溴丁二酰亚胺、5，6-二氯-2，3-二氰苯醌或氯化三苯基四唑（），可以将式（Ⅱ）或其加成化合物转换成孕甾烷酸酯。
还可以用氧化的金属氧化物或金属盐，如氧化锰、氧化银、铬酸、高锰酸盐，及其类似物，在有醇和任意地在有酸存在的情况下，氧化甾醛（Ⅱ）。在存在一种醇和氰根离子情况下，也可以用大气氧对甾进行反应。
例如，按方法C，当通过方法A获得一种20-酮-21-酸时，便将酸转换成式（Ⅰ）的酯。
在有醇和氰根离子存在的情况下，采用氧化的重金属氧化物，反应最迅速，收率最高。用醇进行第二个反应步骤完成。这种醇是用来作为酯的一部分，并且是用于第一个反应步骤的。如果在第一反应步骤中使用了另一种醇，那么带这种醇的酯就会作为反应产物的杂质从醛Ⅱ到酯Ⅰ的反应中得到，因为这种醇是通过醛半缩醛而通入到第二反应步骤的。也可以同时将过量醇用作反应溶剂，尽管除了用醇之外，还可以掺合惰性溶剂到反应混合物中。适用的溶剂包括、但不仅限于烃（如：苯、环
己烷，或甲苯），氯化烃（如：二氯甲烷、氯仿或四氯乙烷），醚（如二乙醚、二异丙醚、二丁醚、乙二醇二甲醚、二噁烷或四氢呋喃），两极非质子传递溶剂（如：二甲基甲酰胺、N-甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮），等等。
第二反应步骤适用的氧化物包括：氧化银、氧化铝（Ⅳ）、四氧化三铅（Pb3O4）、氧化钒（Ⅴ）或氧化锰（Ⅳ）但并不跟于这些。用于这一反应步骤的催化剂为氰化物离子，最佳的是从碱金属氰化物（如氰化钠或氰化钾）的氰化物离子。如果将产生氰化物离子的碱性氰化物用作反应试剂，那么通过加入一定中和碱的量的酸（如无机酸，例如，硫酸、磷酸或盐酸;磺酸，例如对甲苯磺酸;或羧酸，例如甲酸或乙酸）到反应混合物中，保持PH在2.0至6.0，就能方便地进行反应。
在反应温度为0℃和50℃之间，最好在室温，可方便地进行反应。反应时间取决于温度的变化，一般为15至120分钟;室温时，最好为50分钟。
若要使上述反应延长一段时间，例如：48小时以上，那么主要产物将是具有下面方法B中所述的结构式的20-羟基-21羟酸酯，
B.氧化下面结构式化合物的20-羟基官能团。
20-羟基官能团可以在α或β位置;用一种金属氧化物或金属盐，在一种惰性溶剂里进行该反应。
按方法B所进行的本发明的反应，可以在一种惰性溶剂中进行。合
适的溶剂为：烃，如环己烷、苯、甲苯和二甲苯;醚，如二乙醚，二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、乙二醇二甲醚;酮，如丙酮、丁酮、甲基、异丁基酮;和醇，如甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇;和这些溶剂的混合物。
可以用氧化锰（Ⅳ）、氧化铅（Ⅳ）或乙酸铅（Ⅳ）进行方法B的氧化作用。为了在这个氧化过程中获得较高的收率，最好使用活泼的氧化锰（Ⅳ）。
最好在0℃和150℃之间的反应温度里进行氧化。例如，可以在室温或在使用的溶剂的沸腾温度时，进行方法B的氧化反应。
在本发明的反应方法中，起始化合物20-羟基官能团的构型是不重要的。因此，20α和20β羟基差向立体异构体及其混合物，均可被氧化反应成通式（Ⅰ）的孕甾烷酸衍生物。
C.用式R1-OH的化合物（其中R1的含义同上）或其功能上相等的衍生物，酯化下式的羧酸或其功能上相等的衍生物
式（Ⅳ）的化合物，是通过用一种氧化剂，将醛（Ⅱ）或其水合物或其半缩醛氧化而得到的。
按方法C在水溶液中，用一种氧化的金属氧化物，最好用从硝酸银和一种碱性氢氧化物（例如氢氧化钠或氢氧化钾）新鲜制得的氧化银，可制备得到用于本发明的20-酮21-酸。
另一方面，可用或亚甲蓝金属氧化物，如氧化锰或氧化银，来氧化
Ⅱ的氰醇衍生物。
也可以通过皂化式（Ⅰ）（R1＝烷基）的21-酯，制备20-酮-21酸。可用已有的技术，例如;在水中或在含水的醇溶液中，在有一种酸性催化剂（如次氯酸、硫酸或对甲苯磺酸）存在的情况下，或在一种碱性催化剂（碳酸氢钾、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾）存在的情况下，进行皂化。
用传统的技术进行式（Ⅳ）的游离酸的酯化。因此，可用一脂族C1-C4重氮化合物，如用重氮甲烷或重氮乙烷，来反应游离酸，从而分别产生相应的甲酯和乙酯。一种普遍适用的方法是：在N，N′-羧基二咪唑、二环己基碳二亚胺、阴离子交换树脂、受保护的AlCl3聚合物、吡啶盐、H3BO3-H2SO4、BF3Et2O、分子筛-H2SO4，1，1′-（碳酸基）二苯并三唑、6-氯-对氯苯磺酰基苯酚并三唑、三氟乙酸酐、相转移催化剂、三甲基氯硅烷、N.N-双（2-氧代-3-噁唑烷基）磷二酰胺氯化物及其类似物参与的情况下，用一种醇反应游离酸。也可将酸转换成一种混合的酐例如同氯甲酸异丁酯，并且可同用经选择的醇反应;或将这种酸转换银盐，后者也可同烷基囟化物反应。
另一种方法是，可以用一种适宜的烷基化剂，如一种烷基囟，或二烃硫酸酯，例如硫酸二甲或二乙酯，最好是在一种极性溶剂介质（如丙酮、丁酮、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷或三氯甲烷）中，较适宜地在温度为25-100℃的范围内，与具有一种碱金属（如锂、钠或钾）的20-酮-21-酸盐、一种胺盐（如三乙基-或三丁胺）、一种二环脒盐（如1，5-二氮二环〔5，4，0〕十一碳烯5-（DBU））、一种四价铵化合物（如一种四丁铵或三辛基甲基铵盐）进行反应。反应也可以在冠醚存在的情况下进行。
另一种制备式（Ⅰ）的酯的方法是将游离酸转换成相应的二甲基甲酰胺烷基缩醛。在强酸性催化剂（如盐酸、硫酸、高氯酸、三氟甲磺酸或
对甲苯磺酸）存在下，用一种醇或用一种经选择的低烷烃羧酸酯与游离酸反应。也可以在碱性催化剂存在下，将游离羧酸转换成其酰基氯或酸酐并同与选择的醇进行反应。
D.下式酯的酯交换反应
其中R2为具有式R1-OH醇的甲基或乙基，R1的含义同上。
最好在酸性或碱性催化剂参与的情况下，进行酯交换反应。
最好在酸性的或无水碱性催化剂参与的情况下，用式R1OH的醇反应上式的酯，从而实现按方法D所进行的酯交换反应。
所采用的最佳的催化剂为碱、碱土和烃氧基铝;最佳的酸性催化剂为对甲苯磺酸。最好在反应温度为0℃至180℃时反应。在反应过程中，过量使用醇。也可用一种惰性溶剂来稀释醇。适宜的溶剂为醚，如二正丁醚、四氢呋喃、二噁烷和乙二醇二甲醚;或二极非质子传递溶剂，如二甲基甲酰胺、N-甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮和乙腈。
最好将低烷基酯，如孕甾烷酸甲酯或乙酯，用作方法D结构式中的酯。
方法A-D中所具有的共同特点是：每一种方法均采用了C-22差向立体异构体混物作起始材料;反应结束后，该差向立体异构体分解成其R和S的异构体（C-22）。换言之，可用R或S异构体作为起始材料，实施方法A-D。在这种情况下，反应所得到的最终产物分别呈R或S
异构体。
根据发炎部位的不同，本发明的化合物可按各种不同的局部给药方式使用，例如可按经皮、肠胃外的给药方式使用，或通过吸入在呼吸道内局部给药使用。处方设计的一个重要目的，是要达到活性甾族化合物成分的最佳生物药效率。就经皮使用的处方而言，如果以高热力活性将甾族化合物溶解于赋形剂，就可有效地达到上述处方的要求。通过采用一种合适的系统或一种含有合适甘醇（如丙二醇或1，3-丁二醇，或诸如此类的醇，或其与水的结合体）的溶剂，就可使甾族化合物以高热力活性溶性溶解于赋形剂。
还可以借助于作为加溶剂的表面活性剂，将甾族化合物全部部分地溶解于亲脂相。
经皮处方的组成物可以是一种软膏，一种呈水浆的油，一种呈乳油状的水，或一种洗剂。在乳状液赋形剂中，含有经过溶解的活性成分的系统可以形成分散相以及连续相。甾族化合物也可以微粒固体物质存在于上述组成物中。
甾族化合物的受压气雾剂是供口腔或鼻腔吸入用的。该气雾剂系统是这样设计的：每次所提供的气雾剂剂量含10-1000微克、最佳的是含20-250微克的活性甾族化合物。对最活泼的甾族化合物而言按其剂量的下限给药的。呈微粒状的甾族化合物由大约小于5微米的微粉颗粒组成，这种颗粒借助于分散剂如脱水山梨醇、三油酸盐、油酸卵磷脂或二辛基磺琥珀酸而悬浮于挥发剂混合物里。
呈微粒状的甾族化合物还可以与载体物质（如乳糖或葡萄糖）混合。将粉状混合物配制成硬质胶囊，每一颗胶囊含所需剂量的甾族化合物。使用时，将胶囊置于一个粉末吸入器装置内;粉剂被吸入气道。
操作实施例
下面的非限制性实施例将进一步说明本发明。在实施例中，用于制
备色谱操作的流速为2.5毫升/厘米2/小时。在所有的实施例中，用电子碰撞质谱分析测定分子量，用热台显微镜测量熔点。除非另外指出，都用Waters μBondapakC18柱（内径为300×3.9毫米）进行高效液体色谱分析;流速为1.0毫升/分钟，作为流动相的乙醇与水之比在50∶50和60∶40之间。
实施例1
将于100毫升甲醇中的0.18克乙酸铜（Ⅱ）溶液加入到在50毫升甲醇中的0.825克（22R）-16α，17α-亚丁基二氧-6α，9α-二氟-11β，21-二羟孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮溶液中。室温时用四十分钟时间，向反应混合物通入空气。大部分甲醇被除掉，残余物溶解于150毫升的二氯甲烷，用10%的含水氯化铵和水洗涤，然后干燥。蒸发后的残余物从二氯甲烷-石油醚沉淀，生成0.837克（22R）-16α，17α-亚丁基二氧-6α，9α-二氟-11β-羟基-二氧孕甾-1，4-二烯-21醇甲基半缩醛。经高效液体色谱测得的纯度为98.5%。
将100毫克上述醛溶解于1.25毫升二甲基甲酰胺。加入氰化钾（13毫克）、氧化锰（Ⅳ）（175毫克）、甲醇（0.5毫升）和浓缩乙酸（0.1毫升）。在室温将反应混合物搅拌50分钟。通过过滤，去掉氧化锰（Ⅳ），并将25毫升二氯甲烷加入到滤液中。用5%的碳酸钾水溶液和水洗涤溶液。干燥后，将溶剂蒸发，并从丙酮-水将残余物再结晶，产生66毫克（22R）-16α，17α-二氧亚丁基-6α，9α-二氟-11β-羟基-3，20-20-二氧孕甾-1，4-二烯-21-Oate甲酯。高效液体色谱测定得纯度为94.7%。熔点：225-36℃。〔α〕25 D＝+72.0°（C＝0.400;CH2Cl2）。分子量为494。
实施例2
将乙酸铜（Ⅱ）（0.5克）加入到于200毫升甲醇中的1克（22R）-16α，17α-亚丁基二氧-6α，9α-二氟-11 β，21-二羟孕甾-1，4-二烯
-3，20-二酮溶液里。在室温搅拌混合物3天。用3小时的时间通入氧气，将混合物再搅拌8天。将溶剂蒸发，将残余物溶解于300毫升二氧甲烷，用4×25毫升10%的氢氧化铵、2×25毫升的水洗涤，干燥和蒸发。用三氯甲烷作流动相，在一个Sephadex LH-20柱（72×6.3厘米）上，用色谱分离法提纯残余物。收集和蒸发掉馏分2550-3000毫升（A）和3150-3825毫升（B）。从A得到102毫克固体，鉴定为（22R）-16α，17α-亚丁基二氧-6α，9α-二氟-11β-羟基-3.20-二氧孕甾-1，4-二氧-21-）oate甲酯，从B分离和鉴定得到586毫克（22R）-16α，17α-亚丁基二氧-6α，9α-二氟-11β，20-二羟基-3-氧代孕甾-1，4-二烯-21-oate甲酯。
将200毫克氧化锰（Ⅳ）到10毫克上述后者化合物的溶液中，在室温将反应混合物搅拌16小时。通过C盐滤掉二氧化锰（Ⅳ）并将溶剂蒸发。将残余物溶解于三氯甲烷;用三氯甲烷作为流动相，在Sephadx LH-20柱（72×6.3cm）中对残余物行色谱层分离。收集、蒸发馏分2190-2560毫升;用庚烷∶三氯甲烷∶乙醇20∶20∶1作为流动相，在Sephadex LH-20柱（72×6.3cm）中进行色层分离。收集蒸发馏分5130-5745毫升，得到35毫克（22R）-16α，17α-亚丁基二氧-6α，9α-二氟-11 β-羟基-3，20-二氧孕甾-1，4-二烯-21oate甲酯。由高效液体色谱测定的纯度为95.5%。熔点：223-35℃。分子量为494。
实施例3
将于100毫升无水乙醇中的0.45克乙酸铜（Ⅱ）溶液加到在300毫升无水乙醇中的2.0克（22R）-16α，17α-亚丁基二氧-6α，9α-二氟-11β，21-羟孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮的溶液中。对上述混合物进行反应，并如同例1，将其分离，产生了2.0克（22R）-16α，16α-亚丁基二氧-6α，9α-二氟-11β-羟基-3，20-二氧孕甾-1.4-二烯-21-醇乙基半缩醛。
将乙醇换成甲醇，在例1所述的条件下，将醛反应。收率：1.77克粗制品;用庚烷∶三氯甲烷∶乙醇，20∶20∶1作流动相，在SephadexLH-20柱中，将该粗制品提纯。收集和蒸发馏分2655-3150毫升。将残余物从乙醇中再结晶后，得到1，03克（22R）-16α，17α亚丁基二氧-6α，9α-二氟-11β-羟基-3，20-二氧孕甾oate-1，4-二烯-21-甲酯。通过高效液体色谱，测但其纯度为97%。熔点：227-35℃。〔α〕25 D＝+67.2°（C＝0.180;CH2CL2）分子量为508。
实施例4
将于150毫升丙醇中的0.35克乙酸铜（Ⅱ）溶液加到在100毫升丙醇中的0.80克（22R）-16α，17α亚丁基二氟-11A，21-二氧-二烯孕甾-3，20-二酮溶液。按例1所述的那样，将上述混合物反应，分离。得到0.95克（22R）-16α，17α亚丁基二氧-6α，9α-二氟-11β-羟基-3，20-二氧孕甾-1，4-二烯一醇丙基半缩醛。将丙醇换成甲醇，在例1所述的条件下，反应上述醛。用庚烷∶三氯甲烷∶乙醇2020∶1作流动相，在Sephdex LH-20柱（76.5×6.3cm）中，将得到的粗制品提纯。收集、蒸发馏分3450-3990毫升。将残余物从二氯甲烷-石油醚沉淀，产生0.38克（22R）-16α，17α亚丁基二氧-6α，9α-二氟-11β-羟基-3.20-二氧孕甾-1，4-二烯-21-羰基甲酸正丙酯。由高效液体色谱测得其纯度为98.9%。熔点：192-195℃。〔α〕25 D＝+66.4°（C＝0.256，CH2CL2）分子量为522。
实施例5
将在150毫升甲醇中的0.45克乙酸铜（Ⅱ）溶液加到在150毫升甲醇中的1.0（22R）-16α，17α亚丁基二氧-11β，21-二羟孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮溶液中。按例1所述的方法，将上述混合物反应，将反应产物分离。将这种产物溶解于15毫升的异丙醇，并且蒸发。将此过程重复二次，得到1.2克（22R）-16α，17α亚丁基二氧-6α，9α-二氟-11β
-羟基-3.20-二氧孕甾-1.4-二烯-21醇丙基半缩醛。
用异丙醇换成甲醇，在例1所述的条件下，将醛反应。用三氯甲烷作流动相，在Sephadex LH-20柱（71.5×6.3cm）中，将得到的粗制品提纯。收集。蒸发馏分1845-2100毫升，产生了0.42克从二氧甲烷一石油醚沉淀的固体。收率：0.41克（22R）-16α，17α亚丁基二氧-6α，9α-二氟-11β-羟基-3，20-二氧孕甾-1.4-二烯-21羰基甲酸异丙酯。由高效液体色谱定的纯度为96.5%。熔点：198-210℃〔α〕25 D＝+62.0（C＝0.292;CH2Cl2）。分子量为522。
实施例6
将在25毫升甲醇中的55毫克乙酸铜（Ⅱ）溶液加到在25毫升甲醇中的200毫克（22R）-16α，17α亚丁基二氧-6α，9α-二氟-11β-21-二羟孕甾-1，4-二烯-3.20-二酮溶液里。按例1所用的方法，将上述混合物反应，并且将得到的反应产物分离，产生250毫克（22R）-16α，17α亚丁基二氧-6α，9α-二氟-11β-羟基-3.20-二氧孕甾-1.4-二烯-21醇甲基半缩醛。
用丁醇换成甲醇，在例1所述的条件下，将醛反应。用庚烷∶三甲烷∶乙醇20∶20∶1作流动相，在Sephadex LH-20柱（87.5×2.5cm）中，将粗制品提纯。收集、蒸发馏分610-674毫升，从二氯甲烷-石油醚沉淀得到76毫克（22R）-16α，17α亚丁基二氧-6α，9α-二氟-11β-羟基-3.20-二氧孕甾-1.4-二烯-21羰基甲酸丁酯。由高效液体色谱测定的纯度为97.0%。熔点：185-188℃。〔α〕25 D＝+63.3°（C＝0.300;CH2Cl2）。分子量为536。
实施例7
将0.2毫升冰醋酸和40毫克氰化钾加到在10毫升二甲基酰胺中的185毫克（22R）-16α，17α亚丁基二氧-6α，9α-二氟-11β-羟基-3.20-二氧孕甾醇甲基半缩醛的溶液里。搅拌15分钟后，加入0.5克氧
化锰（Ⅳ）。在室温下，将反应混合物再搅搏2小时。通过过滤，去掉氧化锰（Ⅳ），将残余物倒入50毫升的水中，用乙酸乙酯充分地萃取。
用盐酸将水溶液酸化，并用乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥和蒸发。用三氯甲烷∶乙醇∶冰醋酸95∶5∶0.25作流动相，在Sepadex LH-20柱（88×2.5cm）中，用色谱分离法提练残余物。收集、蒸发馏分985-1125毫升，得到60毫克（22R）-16α，17α亚丁基二氧-6α，9α-二氟-11β-羟基-3.20-二氧孕甾-1.4-二烯-21-酸。由高效液体色谱测定的纯度为99.0%。质谱（化学电离）：481（MH+），460（MH+-HF），409〔MH+（CO2）2O〕。
实施例8
搅拌下，将4毫升2M的氢氧化铵加到溶解于1.2毫升水的680毫升AgNO3中。15分钟后，将上层清液离心，并将溶剂去。将生成的Ag2O悬浮于3毫升0.01M的氢氧化铵里;加185毫克（22R）-16α，17α亚丁基二氧-6α，9α-二氟-11β-羟基-3.20二氧孕甾-1，4-二烯-21醇甲基半缩醛。室温时，将悬浮液搅拌1小时，然后离心，将上层清液悬浮于3毫升0.01M的氢氧化钠里，再离心三次。用二氯甲烷萃取合并得到的碱性相，用2M的盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取。将溶剂蒸发，用三氯甲烷∶乙醇∶冰醋酸95∶5∶0.25作流动相，在Sepadex LH-20柱（88×2.5厘米）上，用色谱分离法提纯残余物。收集、蒸发馏分900-1010毫升，得到85毫克（22R）-16α，17α亚丁基二氧-6α，9α-二氟-11β-羟基-3.20-二氧孕甾-1.4-二烯-21酸。
实施例9
将3毫升0.1MNa3PO4水溶液和1毫克氰化钾加到在1.5毫升丙酮中的130毫克（22R）-16α，17α亚丁基二氧-6α，9α-二氟-11β-羟基-3.20-二氧孕甾-1.4-二烯-21醇甲基半缩醛溶液中。在室时，搅拌反应混合物30分钟。滴入亚甲蓝（1%的水溶液），直到颜色保留为止。
再搅拌反应混合物30分钟，将其浓缩到约2毫升，加入25毫升饱和的NaHCO3水溶液用二氯甲烷洗涤混合物;用2M的盐酸对其酸化，用乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥、蒸发，用三氯甲烷∶乙醇∶冰醋酸95∶5∶0.25作流动相，在Sepadex LH-20柱（88×2.5厘米）上，通过色谱分离法，提纯残余物。收集、蒸发馏分900-1005毫升，得到27毫克（22R）-16α，17α亚丁基二氧-6α，9α-二氟-11β-羟基-3，20-二氧孕甾-1.4-二烯-21-酸。
实施例10
将285毫克甲基碘加到100毫克（22R）-16α，17α亚丁基二氧-6α，9α-二氟-11β-羟基-3.20-二氧孕甾-1.4-二烯-21-酸与在10毫升二甲基甲酰胺中的35毫克碳酸氢钾的溶液里。在室时，搅拌该反应混合物过夜，加入50毫升水，用二氯甲烷萃取混合物。分离有机相，用10毫升饱和硫代硫酸钠水溶液、2×10毫升水洗涤，然后干燥、蒸发。用三氯甲烷作流动相Sephadex LH-20柱（72×6.3厘米）上，通过色谱分离方法提纯残余物。收集、蒸发馏分2115-2550毫升。将残余物溶解于二氯甲烷，与石油醚一起沉淀，得到88毫克（22R）-16α，17α-亚丁基二氧-6α，9α-二氟-11β-羟基-3，20-二氧孕甾羰基甲酸甲酯。由高效液体色谱测得的纯度为96.2%。熔点：227-35℃。分子量为494。
实施例11
将0.2毫升三乙胺和0.5毫升甲基碘加到在10毫升二甲基甲酰胺的100毫克（22R）-16α，17α-亚丁基二氧-6α，9α-二氟-11β-羟基-3.20二氧孕甾-1.4-二烯-21酸溶液里。在45℃时，将反应混合物搅拌4小时，然后冷却至室温，用50毫升二氯甲烷稀释，用水洗涤，最后干燥、蒸发、用三氯甲烷∶乙醇∶冰醋酸95∶5∶0.25作为流动相，在Sphadex LH-20柱（88×2.5cm）上，通过色谱分离法提纯残余物。收集、
蒸发馏分265-320毫升，残余物从二氯甲烷-石油醚（沸点40-60℃）沉淀，产生89毫克（22R）-16α，17α-亚丁基二氧-6α，9α-二氟-11β-羟基-3，20-二氧羰基甲酸甲酯。由高效液体色谱法测定的纯度98.8%。熔点：231-36℃。分子量为494。
实施例12
将65毫升重氮杂二环[5.4.0]十一碳烯和0.5毫升甲基碘加到在15毫升苯中的100毫克（22R）-16α，17α-亚丁基二氧-6α9α-二氟-11β-羟基-3.20-二氧孕甾-1，4-二烯-21-酸溶液里。50℃，将反应混合物搅拌4小时，用50毫升二氯甲烷烯释，用水洗涤，然后干燥、蒸发。用三氯甲烷∶乙醇∶冰醋酸95∶5∶0.25作流动相，在Sephadex LH-20柱（88×2.5厘米）上，用色谱分离法提纯残余物。收集、蒸发了馏分295-335毫升。将残余物溶解于二氯甲烷，用石油醚（沸点40-60℃沉淀，得到93毫克（22R）-16α，17α-亚丁基二氧-6α，9α-二氟-11β-羟基-3，20-二氧孕甾羰基甲酸甲基-1，4-二烯-21甲酯。经高效液体色谱测定的纯度为9.89%。熔点：231-36℃。分子量为494。
实施例13
将（22R）-16α，17α-亚丁基二氧-6α，9α-二氟-11β-羟基-3，20-二氧孕甾-1，4-二烯-21酸（100毫克）和四丁铵硫酸氢（100毫克）加到0.5毫升1M的氢氧化钠中。加入在10毫升二氯甲烷中的0.54毫升甲基碘溶液。将混合物搅拌回流过夜。冷却后，另外加入20毫升二氯甲烷。分离两种液层。用2×10毫升水洗涤有机层，然后干燥、蒸发。用三氯甲烷作为流动相，在Sephadex LH-20柱（76×6.3厘米）上，通过色谱分离法提纯粗制品。收集、蒸发馏分2130-2250毫升，残余物从二氯甲烷-石油醚（沸点4-60℃）沉淀，产生了106毫克（22R）-16α，17α-亚丁基二氧-6α，9α-二氟-11β-羟基-3，20-二氧孕甾-1，4-二烯-21-羰基甲酸甲酯。通过高效液体色谱测定的纯度为93.9%。熔点：225
-35℃。分子量为494。
实施例14
将（22R）-16α，17α-亚丁基二氧-6，9α-二氟-11β-羟基-3，20-二氧孕甾-1，4-二烯-酸（100毫克）和80毫克氯化三辛基甲基铵（Aliquat 336）加到2.5毫升饱和NaHCO3水溶液中。加入在10毫升二氯甲烷中的0.5毫升甲基碘溶液。在45℃时，搅拌该混合物20小时，然后冷却，用20毫升二氯甲烷对其稀释。将两种液层分离。用3×5毫升水对有机层洗涤，然后干燥、蒸发。用三氯甲烷∶乙醇∶冰醋酸95∶5∶0.25作流动相，在Sephadex LH-20柱（88×2.5厘米）上，通过色谱分离法提纯粗制品。收集、蒸发馏分300-350毫升。残余物从二氯甲烷-石油醚（沸点40-60℃）沉淀，产生28毫克（22R）-16α，17α-亚丁基二氧-6α，9α-二氟-11β-羟基-3，20-二氧孕甾-1，4-二烯-21羰基甲酸甲酯。由高效液体色谱测定的纯度为98.7%。熔点为231-236℃。分子量为494。
实施例15
将（22R）-16α，17α-亚丁基二氧-6α，9α-二氟-11β羟基-3，20-二氧孕甾-1，4-二烯-21酸（100毫克）溶解于5毫升二氯甲烷，将由此产生的混合物与5毫升的重氮甲烷乙醚溶液混合。10分钟后，滴加入乙酸，直到黄色消失为止。将混合物蒸发，将残余物溶解于二氯甲烷，并用石油醚去沉淀之，得到76毫克（22R）-16α，17α-亚丁基二氧-6α，9α-二氟-11β-羟基-3，20-二氧孕甾-1，4-二烯-21-羰基甲酸甲酸。经高效液体色谱测定的纯度为96.7%。熔点：228-35℃。分子量为494。
实施例16
先加入将0.06毫升冰醋酸，然后在搅拌下，慢慢加入0.5毫升、2摩尔的次氯酸钠水溶液到冷却在冰浴器中的于25毫升甲醇的0.82毫克
（22R）-16α，17α-亚丁基二氧-6α，9α-二氟-11β-羟基-3，20-二氧孕甾-1，4-二烯-21-醇甲基半缩醛溶液中。将有机相干燥、蒸发。将残余物溶解于二氯甲烷，用石油醚（沸点40-60℃）去沉淀，得到9毫克（22R）-16α，17α-亚丁基二氧-6α，9α-二氟-11β-羟基-3，20-二氧孕甾-1，4-二烯-21-羰基甲酸甲酯。经高效液体色谱测定的纯度为93.8%。熔点：225-35℃。分子量为494。
实施例17
将20毫克叔丁钾盐加到于12毫升正丙醇中的100毫克（22R）-16α，17α-亚丁基二氧-6α，9α-二氟-11β-羟基-3，20-二氧孕甾-1，4-二烯-21羰基甲酸甲酯溶液中。在氩保护下，将反应混合物回流1小时，然后冷却，倒入25毫升的冰水中，用二氯甲烷萃取。用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤萃取液，然后干燥、蒸发，产生213428毫克（22R）-16α，17α-亚丁基二氧-6α，9α-二氟-11β-羟基3，20-二氧孕甾-1，4-二烯-21羰基甲酸丙酯。经高效液体色谱测定的纯度为99.2%。熔点：262-70℃。分子量为566。
实施例18，药物制剂
下列非限制性的实施例将说明供各种不同给药形式使用的处方。经皮处方中活性甾族化合物的量一般为0.001～0.2%（w/w），最好为0.01～0.1%（w/w）。
处方1，软膏
甾族化合物，微粉颗粒状 0.025克
液体石蜡 10.0克
白色软性石蜡 加100.0克
处方2，软膏
甾族化合物 0.025克
丙二醇 5.0克
脱水山梨（糖）醇倍半油酸盐 5.0克
液体石蜡 10.0克
白色软性石蜡 加100.0克
处方3，呈水浆的油
甾族化合物 0.025克
鲸蜡醇 5.0克
甘油-硬脂酸酯 5.0克
液体石蜡 10.0克
聚西托醇1000 2.0克
柠檬酸 0.1克
柠檬酸钠 0.2克
丙二醇 35.0克
水 加100.0克
处方4，呈水浆的油
甾族化合物，微粉颗粒状 0.025克
白色软性蜡 15.0克
液体石蜡 5.0克
鲸蜡醇 5.0克
Sorbimacrogol stearete 2.0克
脱水山梨（糖）醇-硬脂酸 0.5克
山梨酸 0.2克
柠檬酸 0.1克
柠檬酸钠 0.2克
水 加100.0克
处方5，呈乳油的水
甾族化合物 0.025克
白色软性石蜡 35.0克
液体石蜡 5.0克
脱水山梨（糖）醇倍半油酸盐 5.0克
山梨酸 0.2克
柠檬酸 0.1克
柠檬酸钠 0.2克
水 加100.0克
处方6，洗剂
甾族化合物 0.25毫克
异丙醇 0.5毫升
羧基乙烯基聚合物 3毫克
氢氧化钠 9.S.
水 加1.0克
处方7，用于注入的悬浮液
甾族化合物，呈微粉颗粒状 0.05-10毫克
羧基甲基纤维素钠 7毫克
氯化钠 7毫克
聚氧乙烯山梨糖醇酐-油酸 0.5毫克
苯甲醇 8微克
水，无菌的 加1.0毫克
处方8，用于口腔和鼻腔吸入的气雾剂
甾族化合物，呈微粉颗粒状 0.1%w/w
脱水山梨糖醇三油酸盐 0.7%
三氯氟代甲烷 24.8%
三氯四氟代甲烷 24.8%
二氯二氟代甲烷 49.6%
处方9，用于喷雾的溶液
甾族化合物 7.0毫克
丙二醇 5.0克
水 加10.0克
处方10，用于吸入的粉末
一种填充着下列物质的混合物的胶囊：
甾族化合物，呈微粉状 0.1毫克
乳糖 20毫克
粉末是通过一种吸入装置而被吸入的。
药理分析
抗炎效果
向小鼠支气管内滴注了糖皮质激素甾族化合物后，用一种模拟方法，研究化合物在小鼠肺内应用部位对抗炎效果的选择性。
将葡聚糖凝胶珠（Sephadex）滴入小鼠肺部内后，导致了支气管和沛泡的发炎。这就引起了间质肺水肿，增加了肺的重量。可以同滴注赋形剂相比较，随着肺重量的增加，将发炎情况分级。可以通过用糖皮质激素甾族化合物预处理，最好是通过向支气管内滴注或吸入给药的方式，抵抗肺水中的形成。理想的是，糖皮质激素仅在肺内（而不是在肺外）的应用部位获得抗炎作用。因为如果在肺外发生作用的话，那么，长期使用，就会产生限制治疗的系统副作用。
下面的试验原始记录证实了糖皮质激素作用在治疗的肺内与肺外之间的差异。用乙醚轻微地将Sprague-Dawley小鼠（225克）麻醉，将容积为0.5毫升/公斤的糖皮质激素试验制剂正好滴入到其右肺叶，这通过一个薄和弯的钢导管经过口腔和气管来滴入左肺叶。（这种将化合物滴入左肺叶的应用方式的选择率已由Evans Blue所做的各个独立试验得到证实，结果发现大于95%的物质滴入在左肺叶，小于5%的物质滴入在右肺叶）。三十分钟后，将葡聚糖凝胶悬浮液（容积为1毫升/公斤中的5毫克/公斤）滴入气管的分叉点上方，以便使悬浮到达左右肺叶。二十四小时后，小鼠被处死。将其左右肺叶分割剥离，分别称重。另外还记录了其胸腺的重量。对照组用赋形剂代替糖皮质激素甾族化合物，用盐水代替葡聚糖凝胶悬浮液，以分别确定无药品保护的葡聚糖凝胶水肿的肺重量和正常肺的重量。对每一种糖皮质激素制剂，在0.01～10毫克/公斤的范围内，至少试验了三个剂量，并且每一次试验六个平行剂量。将糖皮质激素甾族化合物悬浮于0.75%的碳甲基纤维素钠（CMC-Na）、0.04%的吐温80（聚山梨醇酯八十）和0.7%的氯化钠加到100%的赋形剂中。
对于气道疾道局部抗炎的准确治疗来说，理想的化合物应该是能在受局部治疗的左肺叶产生抗炎作用，而不是在右肺叶上，而采用糖皮质激素甾族化合物，首先通过系统循环（从左肺吸收后），就可达到上述
要求。左右肺中所需的ED（降低水肿50%的剂量）之间的比率，可作为计算应用部位选择活性的参数。就一种理想的糖皮质激素甾族化合物而言，这种选择率应该是高的。
试验结果如表一所示，其中上面部分代表已有的糖皮质激素甾族化合物所达到的效果。丁地去炎松（Budesonide）没有达到肺应用部位的选择率，因为左右肺所需的ED＊非常相似（选择率约1.5）。在采用最高试验剂量（0.3毫克/公斤）时，丁地去炎松可减少胸腺重量22%（p＜0.01）。已有的糖皮质激素甾族化合物-氟皮质激素丁酯可达到一定的选择率，-当用于降低右肺水肿的剂量比用于抑制左肺水肿所需的剂量高出约2～3倍时。
本发明的新化合物在局部治疗左肺叶时，令人意想不到地显示了更加好的活性选择率（表1）。选择率达到6或甚至更高。用这类化合物，至少可将左肺水肿抑制60%，而不对右肺产生任何严重副作用。按实施例1和5，在剂量10毫克/公斤时，该化合物完全不影响胸腺的重量;按实施例3，用同样的剂量，该化合物含导致胸腺重量的细微减少（减少15%，p＜0.05）。
与氟皮质激素丁酯（100毫克/公斤）所显示的低效力相比，新化合物在应用部位具有更高的抗炎效力（左肺叶ED50值≤5毫克/公斤）。
表1 用葡聚糖凝胶模型所测试的糖皮质激素甾族化合物的效果。根据给定的葡聚糖凝胶的相应对照组得出的试验结果。
化合物 ED＊ 50选择率 胸腺
按实施例 左肺叶 ED50＊ 右肺 退化 %
毫克/公斤 ED50＊ 左肺 （剂量，毫克/公斤）
丁地去炎松 0.2 1.4 22（0.3）
氟皮质激素丁酯 10 2.5 6（10）
（FCB）
1 1.5 6.0 -3（10）
3 1.7 5.9 15（10）
5 5 10.5 -1（10）
4 ＜1 ＞10 6（10）
＊ED50＝减少水肿50%所需的糖皮质激素甾族化合物的剂量
Claims (1)
1、一种合成按通式(Ⅰ)的化合物或其立体异构体组分的方法，
其中R1选自具有1至4个碳原子的直链或支链烃基，其特征在于：
a1)在氰化物离子和一种按式R1-OH的醇存在下，将按下式的醛或其水合物或半缩醛进行氧化，
其中R1的含义同上，或
a2)用次氯酸将按下式的化合物进行氧化，
其中A是乙缩醛部分-CH(OR1)2或是半缩醛部分-CH(OH)OR1，其中R1具有上述相同的含义，或
b)将按下式的化合物的20-羟基官能团进行氧化：
或
c)应用式R1OH的化合物或其等效功能的衍生物，或用按式R1′-CH2=N2的重氮化合物，与按下式的羧酸或其等效功能的衍生物进行酯化：
其中R1的含义同上，R1′为具有1至3个碳原子的直链或支链烃基，或
d)由按下式的酯与按式R1-OH的醇进行酯交换反应
其中R2为甲基或乙基，其中R1的含义同上，当所得产物是差向立体异构体的混合物时，则可进一步将该混合物拆分，得到立体异构体组分。
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