CN1121722A - 螺甾烷基苷结晶-水合物 - Google Patents

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Abstract

一种(3β，5α，25R)-3-[(β-D-纤维素二糖基)氧基]螺甾烷-11-酮的结晶-水合物用作低胆甾醇血剂或抗动脉粥样硬化剂。

Description

螺甾烷基苷结晶—水合物
发明的背景技术
本发明涉及甾类糖苷和其应用方法，尤其是作为哺乳动物的低胆甾酵血剂和抗动脉粥样硬化剂。
许多已知的具有低胆甾醇血活性的产品是交联合成的聚合物衍生物，例如聚苯乙烯。例如交联的、水不溶性的胆汁酸结合的聚苯乙烯基树脂，如Cholestyramine剂具有砂粒状“口感”，因此，可口性差。另外，这些树脂珠粒体内效果通常较差。于是，这些物质的有效低胆甾醇血的剂量是过量的，一般每天为18-24g制剂产品。具有低胆甾醇血活性的其它已知聚合物包括天然产品脱乙酰壳多糖和欧洲专利申请公开号0212145中描述的脱乙酰壳多糖衍生物。但是这些物质的有效低胆甾醇血的剂量也高。
其它已知的低胆甾醇血控制剂包括植物提取物如“苜蓿皂草苷”。但这些植物提取物具有可改变的组成并包含大量无用的化学物质。由于各组份不同，因此难以制定标准剂量或预测杂质含量。因而这类提取物不适用于人。此外，这类提取物的提纯将是昂贵的。另一些合成生产的纯“皂草配基衍生的”化合物如由螺甾烷螺甾烯或甾醇衍生的化合物化合的物质抑制胆甾醇的吸收比苜蓿提取物(按重量计)更有效，于是能以适当大小的剂量给药。因为这些物质的化学组成是已知的并可将其以高的纯度合成，所以它们适用于任何温血动物，包括入。
但是，除非大量地给药，否则纯的皂角苷配基不能明显地抑制胆甾醇吸收。只有当与其它部分化合时，皂角苷配基才具有所期望的效果。这类皂角苷配基化合物的例子为紫花洋地黄皂角苷配基和薯芋皂苷配基化合物，尤其是其苷。P.K.Kintia，Iu.K.Vasilenko，G.M.Gorianu，V.A.Bobeiko，I.V.Suetina，N.E.Mashchenko，Kim.Pharm.zh.1981，15(9)，55中公开了3-0-(β-D-吡喃半乳糖基)核柯配基和其作为低胆甾酵血剂的应用。US4602003和4602005公开了某些甾类糖苷，尤其是3-0-(β-D-吡喃葡萄糖基)紫花洋地黄皂角苷配基和3-0-(β-D-纤维素二糖基)紫花洋地黄皂角苷配基和其用于控制高胆甾醇血。3-0-(β-D-纤维素二糖基)紫花洋地黄皂角苷配基例如与消胆胺比较具有优越的低胆甾酵血活性。
另外，下述的一些其它甾类糖苷已被公开，但这些出版物未提及低胆甾醇血活性。“Structural Features of the Antioxidant andfungicidal Activity of Steroid G1ycosides”，Dimoglo，A.S.；Choban I.N.；Bersuker，I.B.；Kintya，P.K.；Balashova，N.N.；Bioorg.Khim，11(3)，408-413，1985中公开了岩配基β-D-吡喃半乳糖苷和紫花洋地黄皂角苷配基β-D-乳苷。“Preparation and Properties of Some New Steroid β-D-Glucopyranosides，β-D-Glucopyranosiduronic Acids，andDerivatives”，Schneider，J.J.；Carb.Research，17，199-207，1971中公开了紫花洋地黄皂角苷配基β-D-吡喃葡糖醛苷(glucopyranuronoside)。“Steroi Glycoside with Activity asProstaglandin Synthetase Inhibitor”，Pegel，K.H.Walker，H.；US4260603 April，1981中公开了核柯配基β-吡喃半乳糖苷。“Hemolytic Properties of Synthetic Glycosides”，Segal，R.；Shud，F.，Milo-Goldzweig，I.；J.Pharm.Sci.67(11)1589-1592，1978中公开了紫花洋地黄皂角苷配基β-D-麦芽糖苷紫花洋地黄皂角苷配基β-L-吡喃岩藻苷，菝葜配基β-麦芽糖苷和紫花洋地黄皂角苷配基α-鼠李糖苷。“Steroid Glycosidesfrom the Roots of Capsicum Annuum 11：The Structure of theCapsicosides”，Gutsu，E.V.；Kintya，P.K.；Lazurevskii，G.V.；Khim.Prir.Soedin.，(2)，242-246，1987中公开了紫花洋地黄皂角苷配基α-D-吡喃阿拉伯糖苷和紫花洋地黄皂角苷配基β-D-吡喃半乳糖苷。“Molluscicidal Saponins from ComusFlorida L”，Hostettmann，K.；Hostettmann，K.；Hostettmann-Kaldas，M.；Nakanishi，K.；Helv，Chim.Acta，61，1990-1995.1978中公开了菝葜配基β-D-吡喃半乳糖苷。“SteroidalSaponins fromSeveral Species of Li liiflorae Plants”，Yang，C.；Li，K.；Ding.Y.；Yunnan Zhiwu Yanjiu Zengkan，Suppl.3，13-23，1990中公开了(25S)-核柯配基纤维素二糖苷。“Determination of the Absolute Configuration of a SecondaryHydroxy Groupin a Chiral Secondary Alcohol UsingGlycosidation shifts in Carbon-13 NMR Spectroscopy”，Seo，S.；Tomita，Y.；Tori，K.；Yoshimura，Y.；J.Am.Chem.Soc.，100(11)，3331-3339，1978中公开了菝葜配基β-苷和菝葜配基α-苷。“Steroid Glycosides from Asparagus Officinalis”，Lazurevskii，G.V.；Goryanu，G.M.；Kintya，P.K.；Dokl，Akad.Nauk.SSSR，231(6)，1479-81，1976中公开了萨酒皂草配基β-苷。
1992年6月26日提出的美国专利申请序号07/904914中公开了另一种具有显著的低胆甾醇血活性的甾类糖苷。该申请公开了二水合的(3β，5α，25R)-3-[(β-D-纤维素二糖基)氧基]螺甾烷-11-酮和其作为低胆甾酵血剂和抗动脉粥样硬化剂的应用。
                     发明的概述
本发明一方面涉及用作低胆甾醇血剂或抗动脉粥样硬化剂的螺甾烷基苷的结晶—水合物。该晶体具有下式结构：式I
本发明第二方面涉及具有下列X-射线衍射d-间距的结晶螺甾烷基苷：
20个最大峰的d间距
    23.7415.7811.829.487.906.776.346.265.915.755.614.724.614.134.003.913.643.382.632.49
具有上述d-间距的结晶螺甾烷基苷优选为一水合物。
本发明的第三方面是具有图1X-射线衍射图形的结晶螺甾烷基苷。
本发明的第四方面涉及防制哺乳动物高胆甾醇血或动脉粥样硬化的药物组合物，该药物组合物包含式I的结晶化合物和可药用的载体。所述药物组合物可包含具有如上所示的X-射线衍射d间距或图1X-射线衍射图形的式I结晶化合物。
本发明的第五方面涉及通过向患有高胆甾醇血症或动脉粥样硬化症的哺乳动物施用防制高胆甾醇血或动脉粥样硬化有效量的式I结晶化合物，来控制哺乳动物高胆甾醇血症或动脉粥样硬化症的方法。
本发明的第六方面涉及式I结晶化合物的制备方法。该方法包括从合适的溶剂优选甲醇中结晶。在该方法的一个优选方案中，将(3β，5α，25R)-3-[(β-D-纤维素二糖基)氧基]螺甾烷-11-酮在足够的甲醇中浆化足够的时间，冷却时获得(3β，5α，25 R)-3-[(β-D-纤维素二糖基)氧基]螺甾烷-11-酮-水合物。
于是，本发明通过提供(3β，5α，25R)-3-[(β-D-纤维素二糖基)氧基]螺甾烷-11-酮的热力学稳定的结晶形式带来了明显的技术进步。稳定的结晶形式实现促进了该化合物的开发和重新评价。另外，结晶形式具有优越的处理和制剂(如压成片)特性。与之相比，无定形或基本上无定形化合物具有粘的粘土样稠度，这使其极难于过滤。
在本文中将式I化合物定义为式I所示的具有绝对构型的单一对映体。
本发明的其它特征和优点从说明书和权利要求以及解释本发明的一个具体实施方案的附图中将是显而易见的。
              附图的简要说明
图1示出了本发明一优选晶体的X-射线衍射图形。
             本发明的详细描述
在室温条件(如23℃；50％相对温度)下，所期望的式I结晶化合物一般为一水合物。但也可将该结晶化合物描述为非化学计量的水合物，因为已分离的晶体含有变量的水，其取决于干燥该晶体物质的方法和该晶体物质暴露于环境的相对湿度。因此，虽然一水合物是“标准的”更稳定的状态，恒是该一水合物可增加或失去水，这取决于相对湿度：正如粉末X-射线衍射图形所示，水量的相对变化(从约0.5至约2摩尔当量)不改变晶体结构。例如，在62％相对湿度时，晶体可“含-与二水合物一致的4.5％水，并且X-射线衍射图形仍与所期望的结晶形式相同。甚至无水化合物能呈现出如X-射线衍射图形所示的晶体结构。因此，可将所期望的晶体描述为收湿的。通过参照解释所期望晶体的粉末X-射线衍射图形的图1，可更清楚地理解本发明。在图1中，强度(Y)(单位：cps)对2θ(X)(单位度)作图。
通过在合适的溶剂中浆化所述无定形物质(虽然清楚转变成所期望的晶相包括溶解无定形物质和沉淀所期望的晶形)，优选甲醇或甲醇-水(如下文所述，水量可多达化合物重量的10％)，接着结晶，可将基本上纯(少于约5％的杂质，水除外)的无定形(3β，5α，25R)-3-[(β-D-纤维素二糖基)氧基]螺甾烷-11-酮(如二水合物，一水合物)转变成所期望的结晶形式。无定形物质优选具有小于约10％(重量)的水，尤其优选具有约1～4％(重量)的。通常一部分水作为水合物进入晶体中。另外，结晶可在无水条件下进行，并且当暴露于环境湿度时易于形成水合物。化合物对溶剂的浓度优选为约1～100至约1～10％(重量/体积)。更优选的浓度为约1～100至约4～100％。溶解温度优选在室温(如17～30℃)到回流温度之间变化，60℃到回流温度是更有效的。通常在升高的温度下保持约8-24小时。如果使用升温溶解，所产生的悬浮液冷却至室温并将晶体粒化约12-60小时，然后按传统的方法，优选过滤和真空干燥收集结晶。
一般将经脱乙酰化(如下文制备1中所述)形成的粗(3β，5α，25R)-3-[(β-D-纤维素二糖基)氧基]螺甾烷-11-酮在上述所期望的晶体制备之前通过从合适的溶剂中再沉淀先提纯。溶剂优选为乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、C1-C5酮、C1-C4有机酸或C1-C4醇。将它们单独或与0-60％(重量)的水结合使用。特别优选的溶剂是丙醇/水，其比例为约50/50至约90/10(重量)。化合物对溶剂的浓度一般为约1～100至约5～100％(重量/体积)，优选为约1～100至约1～10％。通常将粗的脱乙酰化产品(基本上具有无定形特征)与所需的溶剂混合，优选加热(尽管在室温下就足够了)至回流温度达约10-60分钟，并按传统的过滤方法(如借助于硅藻土)过滤掉难溶物质(杂质)。使溶液冷却并经过滤收集得到的悬浮液。
按1992年6月26日提出的美国专利申请序号07/904914公开的方法制备(3β，5α·25 R)-3-[(β-D-纤维素二糖基)氧基]螺甾烷-11-酮(该公开文本引入本文作为参考)。
具体地要求授权的化合物可如下制备：
通过将(3β，5α，25R)-3-[(七乙酰基-β-D-纤维素二糖基)氧基]螺甾烷-11-酮与亲核碱如甲醇钠或氰化钾在溶剂(如甲醇，四氢呋喃，正丙醇或其混合物)中合并，于40-100℃(一般在回流温度下)的升高的温度下和0.5～50psi(一般在环境条件下)的压力下脱乙酰化约0.25～3小时，获得(3β，5α，25R)-3-[(β-D-纤维素二糖基)氧基]螺甾烷-11-酮。
将七乙酰基-β-D-纤维素二糖基溴化物和(3β，5α，25R)-3-羟基螺甾烷-11-酮在非质子传递，无水的反应惰性溶剂(如乙腈)中，于约20～100℃的温度下，在0.5～4当量的氟化锌的存在下偶合约0.5～12小时，制得(3β，5α，25R)-3-[(七乙酰基-β-D-纤维素二糖基)氧基]螺甾烷-11-酮。
上述反应的原料(如全乙酰化的糖卤化物)易于购得或通过本专业领域熟知的技术采用有机化学常规方法能容易地合成。具体地，(3β，5α，25R)-3-羟基螺甾烷-11-酮购自Aldrich化学公司，Milwaukee，Wl或Steraloids Inc.，Wi1ton，N.H。另外，在L.F.Fieser和M.Fieser，Steroids，Reinhold.Publ.Corp.，NewYork，1959及其参考文献中通常可发现(3β，5α，25R)-3-羟基螺甾烷-11-酮的制备方法，然而下文提供了特定的指导。
通过采用J.Chem.Soc.，1956，4330中描述的步骤使(3β，5α，25R)-3，12-二羟基螺甾烷-11-酮二乙酰化，并采用J.Chem.Soc.1956，4334中描述的步骤用钙和氨还原该产物可制备(3β，5α，25R)-3-羟基螺甾烷-11-酮。通过采用US3178418(该文献引入本文作为参考)中描述的步骤使核柯配基-溴化，接着按J.Chem.Soc.1956，4330中描述的步骤进行水解，可制备(3β，5α，25R)-3，12-二羟基螺甾烷-11-酮。
通过本身已知的方法例如色谱法和/或分级结晶法，根据其物理化学差异可将已经获得的和具有不对称碳原子的式I化合物分离或其非对映体。
本发明的化合物是胆甾醇吸收的有效抑制剂，由此适用于治疗用途，作为哺乳动物尤其是人的高胆甾醇血症控制剂。由于高胆甾醇血症与一般的心血管，大脑血管或末梢血管疾病的发展密切相关，因此本发明化合物可预防动脉粥样硬化尤其是动脉硬化的发展。
本发明化合物的高胆甾酵血症控制活性可用基于标准步骤的方法表明。例如在抑制胆甾醇的肠吸收中本发明化合物的体内活性可按Melchoir和Harwell(J.Lipid Res.，1985，26，306-315)的步骤测定。
活性可通过相对于对照组的降低胆甾醇吸收的低胆甾醇血剂的量用雄性金色叙利亚大田鼠进行测定。投给雄性金色叙利亚大田鼠无胆甾酵的食物(对照动物)或补加了1％胆甾酵和0.5％胆酸的食物4天。使动物禁食18小时，然后施用含有0.25％甲基纤维素、0.6％吐温80和10％乙醇的1.5ml口服水溶液的口服大药丸(对照动物)或另外还含有所需浓度的待测化合物的口服大药丸。给药后立即给予动物含有1％[3H]胆甾醇(2.0μCi/动物：210dpm/nmol)和0.5％胆酸的1.5ml液态大田鼠食物的第二个口服大药丸，并再禁食24小时。在第二次禁食结束时，杀死动物，切除肝脏并皂化，部分样品通过加入过氧化氢脱色并评价放射性。根据测定的肝重计算肝的总放射性。胆甾酵吸收的程度用服药丸后2 4小时肝内存在的作为口服药丸给药的总放射性的百分数表示。
化合物抗动脉粥样硬化的效果可通过兔主动脉中降低脂沉积的药剂的量来测定。喂给雄性新西兰白兔含有0.4％胆甾醇和5％花生油的食物一周(每天喂食一次)。一周后，一些兔(对照组)连续喂食，其余的兔给予补充了所期望浓度的待测化合物的食物。8.5周后，间断地进行药物治疗，并给动物含胆甾醇的食物2周，然后换成无胆甾醇的食物5周。杀死动物，从胸弓到支骼骨处取出主动脉。如Holman等(Lab.Invet.1985，7，42-47)描述的，清除主动脉上的外膜，纵向剖开，接着用苏丹IV染色。采用最佳图像分析系统(图像处理系统)，通过密度测定法测定被染色的表面积的百分数。通过与对照兔比较药物治疗组被染色的百分表面积的降低表示降低的脂沉积。
可用将化合物输送到肠腔的任何方法给药本发明化合物。这些方法包括口服途径、十二指肠内途径等。
当然，甾类糖苷的给药量将取决于待治疗的对象、病症的严重性、给药方式和处方医师的诊断。但有效的剂量是0.71～200mg/Kg/天，优选为2～50mg/Kg天，最优选为2～7mg/Kg/天。对于平均70Kg的人，该剂量为0.05～14g/天，优选为0.14～3.5g/天，最优选为0.14～0.5g/天。
对于口服给药，它是优选，可将药物组合物制成溶液、悬浮液、片剂、丸剂、胶囊、粉末、持续释放剂等。
根据打算给药的方式，可将药物组合物制成固体、半固体或液体剂量形式，如片、丸剂、胶囊、粉末、液体、悬浮液等。优选为适合于一次精确剂量给药的单位剂量形式。药物组合物将包含常规的药物载体或赋形剂和作为活性组分的本发明的化合物。另外，也可包含其它药剂或药物、载体、辅剂等。
本发明的药物组合物可包含0.1～95％的化合物，优选1～70％。在任何情况下，待给药的组合物或制剂将含有抗高胆甾醇血症或抗动脉粥样硬化症有效量的本发明化合物。
对于固态药物组合物，常规的无毒性固体载体包括例如制药级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。
液态药物组合物的制备可通过溶解或分散，或者制备该甾类糖苷并任选在载体中(如水、盐水、含水右旋糖、甘油、乙醇等)与药物辅剂混合，由此形成溶液或悬浮液。
具有一定量活性组分的各种药物组合物的制备方法是已知的，或者对于本领域的技术人员来说是显而易见的。例如参见Remington’sPharmaceutical Sciences.，Mack Publishing Company，Easter，Pa.，15th Edition(1975)。
                        实施例1
           结晶的(3β，5α，25R)-3-[(β-D-
           纤维素二糖基)氧基]螺甾烷-11-酮
在一个桨式搅拌的三颈园底烧瓶中，将来自部分结晶的未干燥的滤饼(参见下文制备A)(参看上文)悬浮在500ml的甲酵中。经Karl Fischer分析悬浮液含2.5％的水。将经搅拌的悬浮液加热回流16小时，冷却至室温，并粒化48小时。过滤分离标题化合物，真空干燥得到16.1g(回收率81％)。试样的粉末X-射线衍射表明标题化合物的期望结晶形式已被分离。
类似制备的物质分析如下。热重分析(加热速率为30℃/分)表明100℃时失重1.8％，300℃时失重3.0％。经费歇尔滴定测定的水含量为1.4％。对干燥的物质进行差示扫描量热(加热速度，20℃/分)得到2次小的吸热(约211℃和295℃)，接着分解。对C39H62O141H2O的分析计算值：
C 60.61；H 8.35实测值：
C 60.81；H 8.32
                    制备A
           (3β，5α，25R)-3-[(β-D-
        纤维素二糖基)氧基]螺甾烷-11-酮
                   脱乙酰作用
将(3β，5α，25R)-3-[(七乙酰基-β-D-纤维素二糖基)氧基]螺甾烷-11-酮(6.57g，6.26mmol)，甲醇钠(68mg，1.25mmol)，甲酵(35ml)和四氢呋喃的混合物加热回流1小时，接着在室温下搅拌12小时。30分钟内形成白色的沉淀。将最终的悬浮液真空浓缩，获得6.0g粗产品。经闪色谱法(洗脱液∶三氯甲烷；接着8∶2的三氯甲烷∶甲酵)提纯该物质，获得2.71g(得率：57％)的标题化合物。1H NMR(DMSO-d5)δ：5.22(d，J＝5Hz，1H)；5.00(m，3H)；4.64(s，1H)；4.58(t，J＝5Hz，1H)；4.54(t，J＝6Hz，1H)；4.34(q，J＝8Hz，1H)；4.27(d，J＝8Hz，1H)；4.23(d，J＝8Hz，1H)；3.68-2.94(m，15H)；2.34(m，2H)；2.08-0.81(m，23H)；0.92(s，3H)；0.86(d，J＝7Hz，3H)；0.72(d，J＝6Hz，3H)；0.59(s，3H).DEPT13C NMR(DMSO-d6)δ：210.4(s)，108.8(s)，103.6(d)，100.6(d)，81.1(d)，80.6(d)，77.2(d)，76.9(d)，76.5(d)，75.5(d)，75.1(d)，73.7(d)，73.6(d)，70.5(d)，66.4(t)，3.5(d)，61.5(t)，60.9(t)，50.5(d)，57.1(t)，54.7(d)，44.3(s)，44.1(d)，41.7(d)，36.8(d)，35.6(t)，35.2(s)，34.0(t)，32.6(t)，31.3(s)，30.2(d)，29.2(t)，28.9(t)，28.2(t)，17.5(q)，17.3(q)，14.8(q)，12.3(q).IR(KBr)：3407(s)，1700(m)cr-1.高分辨FAB MS(m/e)：计算值C39H62O14Na777.4037，测定值777.4108.元素分析：计算值C39H62O14·2H2O，C59.22 H8.41；测定值C59.48，H8.48.MP：＞300℃。
向桨式搅拌的三颈园底烧瓶中装入20g按上述反应制成的脱乙酰产物、600ml正丙醇和400ml水。加热回流悬浮液至形成溶液。向溶液中加入2.0g硅藻土。在保持回流温度的同时，过滤(非专门过滤)除去难溶物。常压蒸馏滤液直到总体积为600ml，然后冷却至室温，费歇尔分析悬浮液含40.5％水。将得到的悬浮液粒化1小时，过滤收集部分结晶的产物(中间相)。虽然部分地结晶。但产物未显示出所期望的X-射线衍射图形。
                     制备B
         (3β，5α，25R)-3-[(七乙酰基-β-D-
           纤维素二糖基)氧基]螺甾烷-11-酮
             氧化锌促进的游离螺甾烷偶合
将(3β，5α，25R)-3-羟基螺甾烷-11-酮(3.0g，6.97mmol)和无水氟化锌(2.88g，27.9mmol)在无水乙腈(175ml)中的悬浮液通过蒸馏除去75ml乙腈使其干燥。使悬浮液冷却，加入七乙酰-β-D-纤维素二糖基溴化物(9.75g，13.9mmol)，将得到的悬浮液加热到65℃3小时。冷却至室温后，加入二氯甲烷(150ml)，搅拌悬浮液10分钟并过滤。真空浓缩滤液得到10g粗产物。将该物质溶解在8∶2的三氯乙烷∶甲醇中，先吸附在硅胶上，通过闪色谱法(洗脱液：1∶1乙酸乙酯∶己烷，接着用纯乙酸乙酯)获得6.81g(得率：93％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：5：11(复合峰，2H)；5.04(t，J＝9Hz，1H)；4.90
(t，J＝9Hz，1H)；4.83(t，J＝8Hz，1H)；4.49(复合峰，4H)；4.34(dd，
J＝4.5&12.5Hz，1H)；4.04(t，J＝13Hz，1H)；4.03(t，J＝11Hz，
1H)；3.72(t，J＝9.5Hz，1H)；3.65(m，1H)；3.56(m，1H)；3.45(m，
1 H)；2.47(m，1 H)；2.22(s，2H)；2.08(s，3H)；2.06(s，3H)；2.00(s，
6H)；1.99(s，6H)；1.96(s，3H)；2.00-1.00(m，22H)；0.98(s，3H)；0.92
(d，J＝7Hz，3H)；0.77(d，J＝7Hz，3H)；0.68(s，3H).DEPT13C
NMR(CDCl3)δ：209.9(s)，170.5(s)，170.3(s)，170.2(s)，169.9(s)，
169.8(s)，169.5(s)，169.3(s)，169.0(s)，109.2(s)，100.8(d)，99.4(d)，
90.0(s)，80.6(d)，79.4(d)，76.6(d)，75.3(s)，72.9(d)，72.5(d)，72.5
(d)，71.9(d)，71.8(d)，71.6(d)，67.8(s)，66.9(t)，64.4(d)，62.1(t)，
61.5(t)，60.8(s)，60.7(d)，57.6(t)，55.7(d)，44.8(d)，44.3(s)，41.8(d)，
36.9(d)，35.6(t)，35.2(s)，34.1(t)，32.7(t)，31.3(t)，31.2(t)，30.2(d)，
29.0(t)，28.7(t)，28.0(t)，20.9(q)，20.7(q)，20.6(q)，20.5(q)，20.5(q)，
17.1(q)，17.0(q)，14.2(q)，12.0(q).IR(KBr)：1756(s)，1706(m)cm
1.MS(m/e)：1049(M＋H).元素分析C53H76O21·H2O，C
59.65，H 7.37；测定值C 59.86，H 7.25.MP：210-212℃.
                     制备C
(3β，5α，12β，25R)螺甾烷-3，12-二醇-11-酮(3β，5α，11β，25R)-11-溴螺甾烷-3-醇-12-酮：在玻璃内衬反应器中装入50加仑甲醇，然后向液面下通入氯化氢气体直到通入7.7Kg(5.0当量)为止。在通气完成后，向反应器中装入18.8Kg(42.2mol)(3β，5α，25R)螺甾烷-3-醇-12-酮(核柯配基)，50加仑甲醇和10加仑二氯甲烷。将混合物冷却至10℃，在2小时内加入8.4Kg溴在(52.7mol，1.25当量)10加仑二氯甲烷中的溶液，同时使罐温度保持在约10℃。一旦添加完成，使反应升温至室温并搅拌2小时。在该点的TLC表明反应完成。
用50加仑的水稀释反应物并搅拌10分钟。在分层后，用30加仑的二氯甲烷萃取水层2次。三份有机萃取液合并用30加仑的水洗涤2次，用30加仑的饱和盐水洗涤1次，然后用7.0Kg硫酸镁干燥。在30英寸的Lapp上过滤除去干燥剂，接着用2份3加仑二氯甲烷洗涤，将合并的滤液和洗液常压蒸馏至总体积为7加仑。装入2份10加仑的甲醇，之后继续蒸馏。当最终体积达到＜10加仑时，使混合物冷却至室温。将得到的悬浮液粒化2小时，在30英寸Lapp上过滤，用3加仑甲醇洗涤滤饼2次。于45～50℃下真空干燥滤饼，获得12.6Kg(得率：58.6％)的标题化合物。(3β，5α，12β，25R)螺甾烷-3，12-二醇-11-酮：在一个玻璃内衬反应器中装入12.4Kg(3β，5α，11β，25R)-11-溴螺甾烷-3-醇-12-酮(24.34mol)，33加仑叔丁酵，33加仑水和7.5Kg(189mo1·7.75当量)的粒状氢氧化钠。使反应在1.5小时内加热至回流温度，在回流温度保持4.5小时(釜温度为83℃)，然后冷却至室温。在该点TLC表明反应完全。
使反应蒸馏除去叔丁醇。这种蒸馏是在真空和常压下完成的。在浓缩期间，加入2份32.5加仑的水。一旦叔丁醇已被除去，就使含水悬浮液冷却至室温并粒化2小时。将悬浮液在30英寸Lapp上过滤，用3加仑水洗涤两次，于60℃空气干燥滤饼。获得11.1Kg的标题化合物。
                制备D
(3β，5α，25R)螺甾烷-3-醇-11-酮(3β，5α，12β，25R)-3，12-二乙酸基螺甾烷-11-酮：在一个玻璃内衬的反应器中装入26加仑吡啶、26加仑乙酐和11.0Kg(3β，5α，12β，25R)螺甾烷-3，12-二醇-11-酮(制备C)。使混合物回流2小时(釜温度128℃)并使之冷却至室温。使反应真空蒸馏至总体积为15加仑(蒸馏时釜温度为约45℃)。用25加仑乙酸稀释悬浮液并进一步真空蒸馏至总体积为15加仑(在结束时釜温约为80℃)。混合物用87加仑水稀释并冷却至室温。粒化5小时后，在30英寸Lapp上过滤分离出标题化合物，之后用2份3加仑的水洗涤。于60℃下真空干燥滤饼，获得12.2Kg(93.3％)。(3β，5α，25R)螺甾烷-3-醇-11-酮：将液氮通过内部蛇管，使不锈钢反应器冷却至-80℃。将氨加入到反应器中直到加入54.5Kg(80升，3，200mol，170当量)为止。
在开始装入氨的同时，向玻璃内衬反应器中装入10.0Kg(3β，5α，12β，25R)-3，12-二乙酰氧基螺甾烷-11-酮(18.84mol)和40加仑THF。使该溶液常压蒸馏直到总体积达到26加仑。
在氨加入结束时，在30分钟内加入2.8Kg钙(69.0克原子，3.7当量)，同时罐温保持在-50℃。在加完后，在20分钟内加入(3β，5α，12β，25R)-3。12-二乙酰氧基螺甾烷-11-酮的THF溶液(在加入结束时的釜温为-35℃)，接着用1.0加仑THF洗涤。将反应混合物在-35°至-40℃搅拌30分钟。在反应处于-35至-40℃的同时，加入3.33升溴苯(4.98Kg，31.7mol，1.68当量)，随后加入3.33升水。
在添加后，开始从反应器中蒸馏氨，使蒸馏物流入水洗塔中。一旦已除去了所有的氨，就将反应(此时24℃)移入玻璃内衬反应器中，随后用4加仑THF洗涤。将合并的溶液和洗液真空干燥至稠状油。向其中加入35加仑甲醇和3.3Kg(59mol)粒状氢氧化钾。将混合物加热回流1小时，冷却，然后加入10升乙酸和44加仑水。将悬浮液进一步冷却至室温并粒化1小时。在30英寸Lapp上过滤分离标题化合物，接着用5加仑3∶1水/甲醇洗涤。于55℃真空干燥获得7.05kg(86.9％)。
应该清楚，本发明并不局限于所给出和描述的具体实施例，可以做出各种变化和改进而不违背下文权利要求所定义的新概念的精神和范围。

Claims (10)

1.下式的螺甾烷基苷的结晶-水合物；
Figure A9419192900021
                 式I
2.具有下表中X-射线衍射d-间距的结晶螺甾烷基苷：  20个最大峰的d间距     23.7415.7811.829.487.906.776.346.265.915.755.614.724.614.134.003.913.643.382.632.49
3.根据权利要求2的结晶螺甾烷基苷，其中螺甾烷基苷是一水合物。
4.具有图1X-射线衍射图形的结晶螺甾烷基苷。
5.一种控制哺乳动物高胆甾醇血症或动脉粥样硬化症的药物组合物，它包括权利要求1的螺甾烷基苷的结晶-水合物和可药用的载体。
6.根据权利要求5的药物组合物，其中结晶-水合物具有下表中X-射线衍射d间距： 20个最大峰的d间距     23.7415.7811.829.487.906.776.346.265.915.755.614.724.614.134.003.913.643.382.632.49
7.根据权利要求5的药物组合物，其中结晶-水合物具有图1的X-射线衍射图形。
8.权利要求1的螺甾烷基苷结晶—水合物在防制哺乳动物高胆甾醇症和动脉粥样硬化症方面的应用。
9.制备结晶螺甾烷基苷的方法，它包括：于甲醇中浆化(3β，5α，25R)-3-[(β-D-纤维素二糖基)氧基]螺甾烷-11-酮，并使之形成结晶的(3β，5α，25R)-3-[(β-D-纤维素二糖基)氧基]螺甾烷-11-酮一水合物。
10.根据权利要求9的方法，其中将甲醇溶液加热，经冷却形成结晶。
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