JPS58188898A - １１β−クロル−△↑１↑５−ステロイド、その製法及び該化合物を含有する黄体ホルモン作用を有する医薬調剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は１１β−クロル−Δ１５−ステロイド、その夷
法及び該化合物を含有する医４ｉ！調剤に関する。

一般式１によるアシル基Ｒ１はスｆｏイｖ化学において
エステル化に常用の酸から祷導される。有利な酸は炭素
原子数１５までの有機カル々酸、特に炭素原子数７まで
の低級及び中級脂肪族カルざン酸である。これらの酸は
不飽祇分枝鎖又は多塩基性であっても、又は常法で例エ
ハヒＰロキシ基、アシロキシ基、アルコキシ基、オキソ
基又はアミノ基又はハロビン原子により瞳換されていて
もよい。脂榎式駿、芳査画嘴、芳香族−脂肪族混酸及び
複素環式１浚も好適であり、これらは同様に常法で壇候
されていてよい。

例えば次のカルざン酸を挙げることかできる二蟻設、酢
酸、ゾロピオン酸、酪酸、イソ酪颯吉帽凱イソ吉４１稜
、カシロン酸、エナン）　ＦＩＬカプリル酸、ペラルゴ
ン酸、カプリン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデ
シル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、トリメチル酢
酸、ジエチル酢ｎ、ｔａｒｔ−ブチル酢酸、β−シクロ
ペンチルプロピオン酸、シクロヘキシル酢酸、シクロヘ
キサンカルぜン醒、フェニル酢酸、フェノキシ酢酸、モ
ノ−、シー及びトリクロル酢酸、アミノ酢酸、ジエチル
アミノ酢酸、ビペリゾノ酢酸、モルホリノ酢盾、乳識、
０−トリデカッイルグリコール酸、コノ・り酸、アジピ
ン酸、安息香酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、フラン
−２−カルボン酸。

一般式■の新規１１β−クロル−Δ１１５−ステロイｒ
は特許請求の範ｄ第１０項により一般式］の１７−オキ
ソ−ステロイｖＫ４ａ２を導入することにより製造され
る。

一＄、Ｒ２の導入は自体公知法により金属有機エチニル
−、クロルエチニル−又はプロピニル化合′吻で行なう
ことができる。このような全４有機化合物は例えばアル
カリ金属アセチリド、例えばカリウム−及びリチウムア
セチリ２、カリウム−及びリチウムクロルアセチリげも
しくはカリウム−及びリチウムメチルアセチリドである
。

金属有→化合物をその場で形成し、一般式〇の１７−ケ
トンと反応させる。こうして、例えば好適な溶剤中の１
７−ケトン上にアセチレン及びアルカリ金属、特にカリ
ウム、ナトリウム又はリチウムを０４−又はＣ５−アル
コール又はアンモニアの存在下に反応させるか又は例え
ばブチルリチウムの形で作用させる。リチウムクロルア
セチリドは１．２−ジクロルエチレンとエーテル性アル
カリ金属アルキル溶液、％にリチウムメチル・エーテル
溶液から形成すれる。

金礪有機エチニル化合物としてはエチニルマグネシウム
ハロゲン化物又はエチニル亜鉛ハロｒ／化物、特にエチ
ニルマグネシウムプロミト又はエチニルマグネシウムヨ
ーゾｒが好適である。

溶剤としては特にシアルキルエーテル、テトラヒドロ７
ラン、ジオキサン、ペンゾール、ドルオール等を使用す
る。この反応は一７８°Ｃ〜＋５０°Ｃａ）温度で行な
われる。

場合により引き続キ行なわれる１７−ヒｒロキシ基Ｑ）
エステル化はステロイド化学において牙三ヒｒロキシ基
をエステル化する１こめの常法により行なわれる。好適
なエステル化法としては、例えばステロイドを情無水物
又は酸塩化物と塩基性触媒、例えば炭酸水素ナトリウム
、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム
、水酸化カリウム、ビリシン、ルチジン、コリシン、ト
リエチルアミン又は４−ジメチルアミノビリジンの存在
下に反応させることを挙げることができる。有利な実施
形によればビリシン及び４−ジメチルアミノどリシンの
存在下にエステル化を実施てる。

場合により行なうエステル化の前文は後に行なってよい
３−オキソ保護基の加水分解は専門家に公知の方法によ
り実施される。加水分解のためには鉱酸、例えば過ｔ１
１素戚、硫酸又は塩ｌツ、又は有機酸、例えば蓚酸を挙
げることができる。

この加水分解は有利にアルコール溶液中又は他の極性溶
剤、例えばアセトン中で、約２０〜１００℃の温度で実
施でる。

一般式■のオキソ保護基Ｘは４Ａ又はＢ中に存在する一
個以上の二重結合と共に、この化合物が酸性加水分解に
より４．５−不飽和ケトンに変４１！！するような原子
の配置な構成する。何杓な実施形においては６−オキソ
基はケタール形成により保護されている。このケタール
基は通常遊離オキソ基の保護の１こめに便用てるアルコ
ール及びチオアルコールから誘導される。例え”ｆ　、
エチレングリコール、２．２−ジメチル−プロパンジオ
ール−（１，３）及びエタンジチオール−（１，２）で
ある。３−オキソ基はエノールエーテル形成、エノール
エステル形成、はエナミン形成によっても部分的に保護
されている。

１１β−クロル−ステロイドが重要な生物学的特性を有
するということはすでに公知である。

オランダ特許出、頓公開オフ２０９２９９号公報にハ例
えば１１β−クロル−１７α−エチニル−１８−メチル
−△４−エストレンカ記４　ｓ　、ｈ。

ており、この化合物は強力な黄体ホルモン作用を示す。

一般式五の新規１１β−クロル−△１５−ステロイげは
オランダ待杵出舶公開オフ２０９２９９号公報により公
知の１１β−クロルステロイドより少な（とも６倍強力
な政体ホルモン作用を有する。

黄体ホルモン作用は雌の幼若家兎に経口投与することに
よる常用のクララペルグチストで調べＴこ。

プラスの効果を達成でるために必要な最少電（エマクツ
アイル（ＭｃＰｈａｉｌ　）　１直１．５で表わされる
。

次の表にテストの結果を記載する。

表 Ａ　　１１β−クロル−１７α−０，１３，１エチニル
−１７β−ヒドロ　　　０．０３　　　　　２．９キシ
−１８−メチル−４，０，０１２，３１５−エストラジ
ェン−３０，００３１，４−オン Ｂ　　１１β−クロル−１７α−０，０！１　　　　２
．５エチニル−１７β−ヒｒ口　　　０．０１　　　　
１．４キシ−１８−メチル−４−０，００３１，１ニス
トレン−６−オン この表から黄体ホルモン作用にとっての閾価投与敏（マ
クファイル１．５）は本発明の化合物Ａにおいては約０
．００３〜であり、公知化合物Ｂでは約０．ＤＩＩＡ９
である。

黄体ホルモン作用を有しているので一般式ｌの化合物は
例えば避妊薬として吏用てることかできるが、この際こ
れを黄体ホルモン成分としてエストロデン作用ｙＨする
ホルモン成分、例えばエチニルエストラジオールと組み
合わせて、又は唯一の作用成分として使用する。しかし
ながら、この化合物を婦人科の疾病の治療のための１Ａ
剤中に使用することもできる。

この新規化合物をガーレン式裂剤で常用の添加物、担体
及び腐味削と共に自体公知法で加工し、虐用の医薬ｆＡ
炸］形とする。経口投与には特に錠剤、糖衣丸、カプセ
ル、丸薬、褐濁液又は溶液を挙げることができろ。非経
口的投与の場合、特に油浴液、例えばゴマ油溶液又はヒ
マシ油溶液をあ１することができ、これは場合により付
加的に希釈剤、列えばベンジルベンゾエート又はペンシ
ルアルコールを含有していてよい。

作用物質の、帰席は投与剤型に依存でる。こうして、例
えば経口投与のムニめの錠剤は有利に作用物爾０．０１
〜０．５々を含有し、非経口投与σ）ための溶液は有利
に浴ｅ、ｉｍあたつ作用物厨１〜１００ｍ９を含有１−
る。

本発明による医薬調剤の投与量は投与の形及び目的によ
り変わる。例えば、毎日の避廐用蟻は経１０投与に３い
て新規ｒスタｒンｏ、ｏ　ｉ〜０．５ｒｎＩ；Ｉであり
、場合によりエチニルエストラジオールＯｓＯ１〜０．
０５１ｎＱと組み合わ−ＶてもＬｒ本発明方法により使
用した一般式〇の出発物質は１１β−クロル−１８−メ
チル−４−ニストレン−３，１７−ジオン（オランダ特
許出如公開牙７２０９２９９号公＠）７：１＋−ら、次
Ｑ）ように製造でることかできる； １１β−クロル−１５α−ヒげロキシー１８−メチルー
４−ニストレン−３，１７−シオングルコース３．０％
、コーン・スチープ・リカー１．０％、ＮａＮＯ３０−
２％、ＫＷ、ＰＯ４０，１％、Ｋ２）ＴＰＯ，０，２％
、ＭｇＳＯ４−７８２００，０５％、Ｆｅ３Ｏ４−７Ｈ
２ｏ　Ｏ，００２係及びＫｃａｌ　Ｏ−０５９６からな
る６０分１１ｆｉ　１２０−Ｃでオートクレーブ中で滅
菌しに培＝ｌＩＭ５０［３１欠含刊てろ２１−エルレン
マイヤー・フラスコをペニシリウム・ライストリキー（
Ｐ８ｎｌＣ’ｉ１１．ｉｕｍ　ｒａｉｓｔｒｉｃｋｉｉ
、ＡＴＣＣ１０４９０）で接種し、２１日の１号〕６υ
Ｃで回転づ辰煙機を用いて４岐盪する・。

この培ｇＥ珊地と同じＩ組成で６０分間１２１℃で１，
１アテユで滅菌されに培地１５１が充填されｆこ２ＯＡ
’・−子１藷発酵装Ｔλな前記培養培地２５０ｎｔｌで
接種する。消泡剤とし℃シリコーンＳｋの添加下に２９
°Ｃ及び圧力０．７アテユで１ｔ！ｌ気（１５１／分）
及び−ｆｔｔ、拌（２２Ｏｒ、ｐ、ｍ）　”Ｆに２４時
間発芽させる。

その後、この予ｉ１１発酵層池帆９１な滅・η条件下に
取り出し、予浦発薄培地と同じ組成の前記と同様にｆＩ
Ｒ哨した培養培地１４７か入っている２０１−主発啼装
置をこの取り出しに予嘴発峙＠池で＃４する。予圃元廊
条件下での１２時間の増殖期間の後、ゾメチルホルムア
ミｒ１３ＯＮ中の１１β−クロル−１８−メチル−４−
ニストレン−３，１７−シオン２．６９の溶液を加え、
更に攪拌し、通気でる。発専の経過は試料を取り出し、
メチルイソブチルケトンケ用いて抽出し、薄脅クロマト
グラフィーにより分析することによりコントロールする
。１４時間の接触時１間の後、基質の変換は終了てる。

培地液体を濾過し、この濾液を６回それぞれメチルイソ
ブチルケトン１０１で抽出し、こり抽出液を同様にメチ
ルイソブチルケトンで抽出しｚ市糸の抽出液と合併Ｔる
。この溶液を循環蒸発獲・實中で′ａＩ＠シ、引き続き
浴温５０℃で回転蒸発装置ｒ用いて真空中蒸発乾固でる
。油状−結晶幾分を精製の１こめにシリカゲルカラムを
通してクロマトグラフィーを行ない、塩化メチレン５１
／順化メチレン３．５１！＋アセトン１．５１０）溶剤
清書溶液を用いて溶＠する。引き続き王な７ラクシヨン
（２，２８ｕ　）を塩化メチレン／イソプロピルエーテ
ルから再結晶でると、融点１６９〜１７０℃の純粋な１
１β−クロル−１５α−ヒドロキシ−１８−メチル−４
−ニストレン−３，１７−シオン１．８ｇが得られる。

１５α−アセトキシ−１１β−クロル−１８−メチル−
４−ニストレン−３，１７−ジオンピリゾン５　ｍｌ中
の１１β−クロル−１５α−とにロキシー１８−メチル
ー４−ニストレン−６，１７−シオン１．６ｇを室温で
アルゴン厚囲気１１Ｃ無水酢酸１．２Ｍと共に攪拌する
。１８時間後、この溶液を塩酸含有氷水中にＤ口える。

析出し１こ生成物を吸引濾過し、酢酸エステル中に溶か
し、水で洗浄する。イノプロピルエーテル更ら粗生成物
をＡ結晶した後、融点１２５．０℃の１５α−アセトキ
シ−１１β−りａルー１８−メチル−４−ニストレン−
３，１７−ジオン１．０ｇが得られる。

１５α−アセトキシ−１１β−クロル−６゜３−　（２
’　、　２’−ジメチル−トリメチレンジオキシン−１
８−メチル−５−ニストレン−１７−オン ［化メチレン１３Ｍ及び○−＠酸トリエチルエステル１
．３Ｍ中の１５α−アセトキシ−１１β−クロル−１８
−メチル−４−ニストレン−３，１７−シオン１．６Ｉ
に室温で２，２−ジメチル−１，６−デロパンゾオール
２．５μ及びｐ−トルオールスルホン酸１５Ｉｎ９Ｙ加
え１こ・７傳間後に塩化メチレンで希釈し、　ＮａＨＣ
Ｏ３−浴液及び水で洗浄し、乾燥させる。粗生成吻ケシ
リカｒル上ヘキサン／アセトン（０〜２０％）を用いて
クロマトグラフィーにρ１けた後、融点１９１．５℃の
１５α−アセトキシ−１１β−クロル−３、３−（２’
　、　２’−ジメチル−トリメチレンジオキシ）−１８
−メチル−５−ニストレン−１７−オン８００■が得ら
れる。

１１β−クロル−３、３−（２’　、　２’−ジメチル
−トリメチレンジオキシ）−１８−メチル−５，１５−
エストラジェン−１フーオン１５α−アセトキシ−１１
β−クロル−３゜３−　（２’　、　２’−ジメチル−
トリメチレンジオキシ）−１８−メチル−５−ニストレ
ン−１７−オン６００＋１＆’ｒゾオキサ７１５Ｍ中で
１．５−シアずビシクロ［５，４，０］つ／デクー５−
二ン１ｍｌと共に室温で攪拌する。１．５時間後、この
ｌ＠液を氷水中に加える。生じｆこ生成物を濾別し、酢
酸エステル中に溶かし、水で洗浄する。

粗生成物ヲシリカｒル上でヘキサン／アセトン（Ｏ〜２
０嘔）を用いてクロマトグラフィーを行なった後、融点
１４４．４’Ｃの１１β−クロル−３，３−（２’、２
’−７メチルートリメチレンゾオキシ）−１８−メチル
−５，１５−エストラジェン−１フーオン３００〜が得
られる。

１１β−クロル−１８−メチル−４，１５−エストラジ
ェン−３，１フーシオン １１β−クロル−６，５−（２’、２’＝７メチルート
リメチレンジオキシ）−１８−メチル−５，１５−エス
トラジェン−１フーオン３００■をアセトン１３ｍ／中
で半濃縮塩酸０．２ｍｌと共に室温で攪拌する。４５分
後炭酸水素ナトリウム醪液で中和し、この混合物を真空
中で４縮し、残分を酢酸エステル中に溶ρ）し、水で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。粗生成物をアセ
トン／ヘキサンから再結晶させると、１１β−クロル−
１８−メチル−４，１５−エストラゾエ；／−３、１７
−ゾオ／１２０ηが得られる。

例　　１ ａ）１１β−クロル−１７α−エチニル−３、３−（２
’　、　２’−ジメチル−トリメチレンジオキシ）−１
８−メチル−５，１５−エストラジェン−１フβ−オー
ル 氷水で冷却しり無水テトラヒドロフラン２００Ｍ中のブ
チルリチウム（ヘキサン中１５％溶液）９０ゴの溶液に
６０分間アセチレンを導通する。

テトラヒドロクラ／３０ゴ中の１１β−クロル−３、３
−（２’　、　２’−ジメチル−トリメチレンジオキシ
）−１８−メチル−５，１５−エストラゾエ／−１７−
オン２．６１をアルゴン雰囲気下に攪拌する。３０分後
、この混合物にや和塩化アンモニウム溶液を加え、酢酸
エステルで希釈し、水で洗浄する。粗生成物をヘキサ／
／酢酸エステル（０〜５０％）でシリカゲル上クロマト
グラフィーにかけた後、油状物碇として１１β−−クロ
ル−１７α−エチニル−３、３−（２’、２’−ジメチ
ル−トリメチレンジオキシ）−１８−メチル−５，１５
−エストラジェン−１７β−オール１．４９が得られる
。

ｂ）１１β−クロル−１７α−エチニル−１７β−ヒド
ロキシ−１８−メチル−４，１５−エストラジェン−３
−オン １１β−クロル−１７α−エチニル−６，３−（２’　
、　２’−ジメチル−トリメチレンジオキシ）−１８−
メチル・−５，１５−エストラジェン−１フβ−オール
１．４．Ｐゲアセトン２０罰中で半濃縮塩酸０．５ａと
共に室温で攪拌する。４５分後、ｍｔｔ水素ナトリウム
溶液で中和し、この混合物を真空中で・ａ組し、炭分ケ
酢酸エステル中に溶かし、水で洗浄し、硫酸す）　ＩＪ
ウム上で乾燥させる。粗生成物ンアセトン／ヘキサンか
ら再結鵡させると、融慨２０２．０℃の１１β−クロル
−１７α−エチニル−１７β−ヒげワキシー１日−メチ
ルー４．１５−エストラゾエン−３−オン７００〜が得
られる。

例　　２ ａ）１１β−クロル−１７α−クロルエチニル−３、３
−（２’　、　２’−ジメチル−トリメチレンジオキシ
）−１８−メチル−５，１５−エストラジェン−１フβ
−オール 無水エーテル１２Ｍ中の１．２−ジクロルエチレン１．
６Ｍにアルゴン雰囲気下に０℃で５％メチルリチウム・
エーテル溶液１２ｍｌｙｍ加てる。２０分庚、エーテル
１５ゴ及び無水テトラヒｒロアラン５解からなる混合物
中の１１β−クロル−３，５−（２’　、　２’−ジメ
チル−トリメチレンジオキシ）−１８−メチル−５，１
５−エストラジェン−１７−オ’／　６５０Ｉｖヲ２１
０え、室温で攪拌する。１５分後、注意深く飽和塩化ア
ンモニウム溶液を加え、エーテルで希釈し、水で洗浄し
、乾燥させる。粗生成（勿をシリカｒ５　、５−　（２
’　、　２’−ジメチル−トリメチレンジオキシ）−１
８−メチル−５，１５−エストラジェン−１７β−オー
ル５２０ｍ９が得られる。

ｂ）１１β−りｏ　ルー　１７α−クロルエチニル−１
７β−ヒトａキシ−１８−メチル−４゜１５−エストラ
ジェン−６−オン アセトン１５ａｌ中の１１β−クロル−１７α−クロル
エチニル−３、３−（２’　、　２’−ゾメチルートＩ
Ｊメチレンゾオキシ）−１８−メチル−５，１５−エス
トラジェン−１フβ−オール４００〜を半磯縮項酸０．
５ゴと共に室温で１．５Ｑ間攪拌する。この混合物を炭
酸水素ナトリウムｆｇ液で中和し、真空中で十分に＃縮
する。この成分を酢酸エステル中に溶かし、水で洗浄し
、乾燥させる。粗生成吻をシリカゲル上ヘキサン／アセ
トン（０〜２０％）’ｅ用いてクロマトグラフィーにか
けると泡状生成物として１１β−例　　３ ａ）１１β−クロル−３，３−（２’、２’−ジメチル
−トリメチレンジオキシ）−１８−メチル−１７α−（
１−プロピニル）−５，１５−エストラジェン−１フβ
−オール メチルアセチレンヶ６０分間、氷水冷却無水テトラヒド
ロフラン６０ＩｒＬｌ中リプチルリチウム（ヘキサン中
１５俤）２０！ＩＬｌｆｇ液に導通する。

テトラヒｒロフラン１０１ｉＪ中の１１β−クロル−３
、３−（２’　、　２’−ゾメテルートリメチレ／ゾオ
キシ）−１８−メチル−５，１５−エストラジェン−１
フーオ／ｉ、ｉ　、ｒを加え、室温でアルゴン雰囲気下
に攪拌する。１時間後、轄和塩化アンモニウム溶ａ、ｔ
ｒａ加し、酢酸エステルで帝釈し、水で洗浄し、乾燥さ
せる。この粗生成物をへキサン／アセトン（０〜１５％
）ヲ用イてクロマトグラフィーにかけろ。油状物質とし
て１１β−クロル−３、３−（２’　、　２’−ジメチ
ル−トリメチレンジオキシ）−１８−メチル−１７α−
（１−７’ロビニル）−５，１５−エストラジェン−１
フβ−オール８５０〜が得られる。

ｂ）１１β−クロル−１７β−ヒドロ、キシ−１８−メ
チル−１７α−（ｉ−−ｙ°ロビニル）−４，１５〜エ
ストラゾエン−６−オン アセトン５ｙｎｌＩＰｖｉ　ｊ１β−クロル−１３−（
２’　、　２’−ジメチル−トリメチレンジオキシ）−
１８−メチル−１７α−（１−プロピニル）−５，１５
−エストラジェン−１フβ−オール７６０　ｍＱに室温
で牛漫縮鳴酸０．１ゴ？加える。

６０分後炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、この混合物
を真空中で十分に虚＠する。残分な酢酸エステル中に浴
かし、水で洗浄し、乾葉させる。粗生成物をヘキサン／
アセトン（０〜１５チンでクロマトグラフィーにかけ１
こ後、１１β−クロルー１７β−ヒーロキシー１８−メ
チル−１７α−（１−プロピニル）−４，１５−エスト
ラジェン−６−オン４８０　ｍＥｉが泡状生成物として
得られる。

例　　４ １７β−アセトキシ−１１β−クロル−１７α−エチニ
ル−１８−メチル−４，１５−エストラジェン−６−オ
ン ヒＩＪシン１０ｄ中の１１β−クロル−１７α−エチニ
ル−１７β−ヒＶロキシー１８−メチル−４，１５−二
ストラジエン−６−オン７００〜を室温で４−ジメチル
アミノビリジン１ｏ。

ダの添加下に無水酢酸６Ｍと反応させる。４時間後この
混合物ケ酢酸含有氷水中に加える。生じた生成物Ｙ吸引
１過し、酢酸エステル中に溶かし、水で洗浄する。この
粗生成物ケシリカゲル上ヘキサン／アセトン（０〜１０
％）−ＣＯＯマドグラフィーにかける。１７β−アセト
キシ−１１β−クロル−１７α−エチニル−１８−メチ
ル−４，１５−エストラゾエン〜３−オン５１０１ｎ９
が泡状物′賀とじて得られる。

例　　５ １７β−ブチリルオキシ−１１β〜クロル−１７α−エ
チニル−１８−メチル−４，１５−エストラジェン−６
−オン ピリジン５酩甲の１１β−クロル−１７α−エチニル−
１７β−ヒドロキシ−１８−７’チル−４，１５−エス
トラジェン−３−オン３００・′Ｗｉケ室温で＠酸無水
物２．Ｑｍｌ及び４〜ゾメチルアミノビリゾン１００〜
と共に攪拌する。６ｉ１−￥間後、この混合物ケ氷水中
（（８口え、塩化メチレンで抽出し、水で洗浄する。粗
生成物をシリカゲル上へキサン／アセトン（０〜１０％
）？用いてクロマトグラフィーにかけると、１１β−ク
ロル−１７β−ブチリルオキシ−１７α−エチニル−１
８−メチル−４，１５−エストラゾエン〜６−オン１８
０　ｍｇが油状物質として得られる。

例　　６ １１β−クロル−１７α−エチニル−１７β−へブタノ
イルオキシ−１８−メチル−４，１５−エストラジェン
−３−オン ピリジン４ゼ中の１１β−クロル−１７α−エチニル−
１７β−ヒドロキシ−１８−メチル−４，１５−エスト
ラゾエンー６−オン３５０卿に室温でエナント酸無水物
２ゴ及び４−ジメチルアミノビリジン６０１１ｇを加え
る。２０時間後、この溶液を氷水中に加え、塩化メチン
ｙで抽出し、水で洗浄する。粗生成物をシリカデル上ヘ
キサン／アセトン（０〜Ｂ係）を用いてクロマトグラフ
ィーにρ）けると、油状物質として１１β−クロル−１
７α−エチニル−１７β−へブタノイルオキシ−１８−
メチル−４，１５−エストラジェン−３−オン２６０ダ
か得られる。

例　　７ １１β−クロル−１７α−クロルエチニル−１８−メチ
ル−１７β−プロピオニルオキシ−４，１５−エストラ
ゾエ／−６−オン ピリゾン４ａ中の１１β−クロル−１７α−クロルエチ
ニル−１７／−ヒげロキシー１８−メチルー４．１５−
エストラゾエンー３−オン２００ηを室温でプロピオン
酸無水物１．５プ及び４−ジメチルアミノピリジン２０
Ｉｎ９と一緒に攪拌する。４時１用後、この溶液を氷水
中に加える。析出した生成物ケ吸引＃過し、順化メチレ
ン中に溶かし、水で′ｆＣ浄し、乾燥させる。粗生成物
ケシリカゲル上へキサン／アセトン（０〜１１３　％　
）　テクロマトグラフイーにかけると１１β−クロル−
１７α−クロルエチニル−１８−メチル−１７β−１０
ピオニルオキシ−４，１５−エストラジェン−６−オン
１５０＃１９かＹ由状物賀として１＠られる。

例　　８ １７β−アセトキシ−１１β−クロル−１８−メチル−
１７α−（１−プロピニル）−４゜１５−エストラジェ
ン−６−オン ピリジン４ｄ中の１１β−クロル−１７β−ヒＰロキシ
ー１８−メチル−１７α−（１−７゜ロビニル）−４，
１５−エストラツエン−３−オン ピリジン４ｄ中の１１β−クロル−１７β−ヒｒロキシ
ー１８−メチル−１７α−（１−デｏヒ：＝、ル）−４
、１５−エストラジェン−３−オフ２８０ηを無水酢酸
２Ｍ及び４−ジメチルアミノピリジン３０・ψと室温で
攪拌する。３時間後、この溶液を氷水中に加える。析出
した生Ｉ皮物な濾過し、酢酸エステル中に洛１３・［／
　ｓ水で洗浄し、乾燥させる。粗生成物をシリカｒｆｉ
ｌ上・＼キサン／アセトン（０〜１０％）でクロマトグ
ラフィーにかけると、１７β−アセトキシ−１１β−ク
ロル−１８−メチル−１７α−・（１−プロピニル）−
４，１５−エストラジェン−６−オン１７５■が泡状生
成物として傅られへ第１頁の続き 湾）発　　明　者　ヘンリー・ラウレントドイツ連邦共
和国ベルリン２８グ ラムベラカー・つ゛エータ２］− （１２）発　明　者　ルドルフ・ヴイーヒエルトドイツ
連邦共和国ベルリン３９ベ ツツオヴアー・シュトラーセ８ アー ・ゆ発　明　者　西野幸重 ドーイツ連邦共和国ベルリン２２ラ ンツエンドルファー・ヴ工−り ４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式１ 〔式中、Ｒ１は水素原子又はアシル基を表わし　Ｂ２は
   エチニル基、クロルエチニル基又はプロピニル基を表わ
   す〕の１１β−クロル−へ１５−ステロイｒ。 ２、１１β−クロル−１７α−エチニル−１７β−ヒド
   ロキシ−１８−メチル−４，１５−エストラジェン−３
   −オンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３．１１β−クロル−１７α−クロルエチニル−１７β
   −ヒドロキシ−１８−メチル−４゜１５−エストラジェ
   ン−３−オンである特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。 ４、１１β−クロル−１７β−ヒｒロキシー１８−メチ
   ル−１７α−（１−プロピ腎ニル）−４，１５−エスト
   ラツエン−３−オンである特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ５、１７β−アセトキシ−１１β−クロル−１７α−エ
   チニル−１８−メチル−４，１５−エストラジェン−６
   〜オンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６、１７β−ブチリルオキシ−ＩＬ／−・クロル−１７
   α−エチニル−１８−メチル−４，１５−エストラジェ
   ン−３−オンである％　＄Ａ青求の範囲第１項記載の化
   合物。 ７．１１β−クロル−１７α−エチニル−１７β−ヘプ
   タノイルオキシ−１８−メチル−４゜１５−エストラジ
   ェン−３−オンである特許請求の範囲第１項記、Ｉａ！
   の化合物。 ８．１１β−クロル−１７α−クロルエ仁ルー１８−メ
   チル−１７β−プロピオニルオキシ−４，１５−エスト
   ラジェン−３−オンである特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ９１７β−アセトキシ−１１β−クロル−１８−メチル
   −１７α−（１−プロピニル）−４，１５−エストラジ
   ェン−６−オンである特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 １０、一般式１ 〔式中　Ｒ１は水素原子又はアシル基を表わり、Ｒ”ハ
   エチニル基、クロルエチニル基又ザ はプロピニル基を表わす〕の１１β−クロル−Δ１δ−
   ステロイタを製造するために、一般式ｎ 〔式中、Ｘは遊離のオキソ基又は酸性加水分解ｏＴ能な
   オキソ保ａ基を表わし、スは４゜５位、５．６位又は５
   ．１０位に二車結合１１固又は３位又は５位からの三直
   結合２１固を表わす〕の１７−オキソ−ステロイドを自
   体公知法で基Ｒ２放出性薬剤を用いてｌ７−Ｃ−［子に
   ６級カルビノールの形成下にこの基Ｒ２を導入し、３−
   オキソ保護基を加水分等し、段縫的に所望なＲ１により
   、オキソ保１基脱喫の前又は・麦に１７−ヒＰロキシ基
   をエステル化することを特徴と℃る１１β−クロル−Δ
   １５−ステロイｒの英法。 １１、　一般式！ ＯＲ” 〔式中、Ｒ１は水素原子又はアシル基を表わし、Ｒ２は
   エチニル基、クロルエチニル基又＆ｔ　ｆ　ｔ：ｘ　ヒ
   ニル基を表ゎ丁〕の１１β−クロル−Δ１６−スチロイ
   げを含有することを特徴とする黄体ホルモン作用を有す
   る医４−剤。