DK166089B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 11beta-chlor-delta15-steroider - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 11beta-chlor-delta15-steroider Download PDFInfo
- Publication number
- DK166089B DK166089B DK092183A DK92183A DK166089B DK 166089 B DK166089 B DK 166089B DK 092183 A DK092183 A DK 092183A DK 92183 A DK92183 A DK 92183A DK 166089 B DK166089 B DK 166089B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- chloro
- methyl
- group
- oxo
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- -1 chloroethynyl Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims abstract description 7
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 230000001072 progestational effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 abstract 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 15
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 11
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 5
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 230000000757 progestagenic effect Effects 0.000 description 5
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 3
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- INJBMNNLSBCVGV-QDWSJHPCSA-N (8r,9r,10s,13r)-13-methyl-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C([C@@H]12)CC(=O)CC1CC[C@@H]1[C@@H]2CC[C@@]2(C)C1=CC=C2 INJBMNNLSBCVGV-QDWSJHPCSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N Propene Chemical group CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBLHOJQRZNGHLQ-ATIFRJIPSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-13-ethyl-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 SBLHOJQRZNGHLQ-ATIFRJIPSA-N 0.000 description 1
- UKDOTCFNLHHKOF-FGRDZWBJSA-N (z)-1-chloroprop-1-ene;(z)-1,2-dichloroethene Chemical group C\C=C/Cl.Cl\C=C/Cl UKDOTCFNLHHKOF-FGRDZWBJSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMNRNUNYBVFVQI-UHFFFAOYSA-N 10,13-dimethyl-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical class C1CC2CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCCC1(C)CC2 VMNRNUNYBVFVQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNBFTLCNQKKVHC-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanedial Chemical compound O=CC(C)(C)C=O WNBFTLCNQKKVHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutyric acid Chemical compound CC(C)(C)CC(O)=O MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWPQTFXULUUCGD-UHFFFAOYSA-N 3,4,5,7,8,9,10,10a-octahydropyrido[1,2-a][1,4]diazepine Chemical compound C1CCN=CC2CCCCN21 KWPQTFXULUUCGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWNQTOFTVFDVEP-FVZAWCQYSA-N OC([C@@]12CCC[C@H]1[C@@H]1CCC3=CCCC[C@@H]3[C@H]1CC2)C Chemical compound OC([C@@]12CCC[C@H]1[C@@H]1CCC3=CCCC[C@@H]3[C@H]1CC2)C QWNQTOFTVFDVEP-FVZAWCQYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000228143 Penicillium Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- BJYBJVMTVQAASG-UHFFFAOYSA-N [Mg]C#C Chemical compound [Mg]C#C BJYBJVMTVQAASG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- VWWMOACCGFHMEV-UHFFFAOYSA-N dicarbide(2-) Chemical compound [C-]#[C-] VWWMOACCGFHMEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- OUIQXDUPDANAAW-UHFFFAOYSA-N lithium;chloroethyne Chemical compound [Li+].ClC#[C-] OUIQXDUPDANAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001641 magnesium iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- LROBJRRFCPYLIT-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethyne;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[C-]#C LROBJRRFCPYLIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N propyne Chemical group CC#C MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/0088—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
- C07J1/0096—Alkynyl derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/005—Ketals
- C07J21/006—Ketals at position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P33/00—Preparation of steroids
- C12P33/12—Acting on D ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DK 166089B
i
Opfindelsen angår en ana 1 og ifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte llj3-chlor-Al5-steroider mec| den almene formel I
OR1 2 5 (I) hvori
Ri er et hydrogenatom eller en alkanoylgruppe med 1-7 car-15 bonatomer, og R2 er en ethynyl-, chlorethynyl- eller 1-propy-ny1 gruppe.
Alkanoylgruppen Ri i formlen I er afledt af syrer, som i steroidkemien sædvanligvis anvendes til forestri nger. Syrerne kan 20 være forgrenede.
Eksempelvis skal nævnes følgende carboxy1 syrer: Myresyre, eddikesyre, propionsyre, smørsyre, i sosmørsyre, valerianesyre, i sovaleri anesyre, capronsyre, ønanthsyre, tri methyl eddikesyre, 25 diethy1eddikesyre og tert.-buty 1eddikesyre.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at 17-oxosteroidet med formlen II
30 O
, I I
f I (ID
3 5 I
DK 166089B
2 hvori X betegner en fri oxogruppe eller en oxogruppe, der er beskyttet med en syrehydrolyserbar oxobeskytte!sesgruppe, og hvori 5 de stiplede linier betegner en dobbeltbinding i 4,5-, 5,6- eller 5,10-sti11 i ngen; eller den tilsvarende forbindelse, hvor der fra 3-stillingen til den beskyttede oxogruppe udgår én enkeltbinding og fra 3-stillingen til 4-stillingen udgår én dobbeltbinding og en anden dobbeltbinding udgår fra 5-stillingen, 10 omsættes med en forbindelse med formlen R2M, hvori R2 har den ovenfor angivne betydning, og M er et alkalimetal eller magnesium - eller zinkhalogenid, en eventuelt tilstedeværende 3-oxo-beskyttelsesgruppe hydrolyseres og 17-hydroxygruppen alt efter 15 den til sidst ønskede betydning af Ri eventuelt forestres, før eller efter fraspaltningen af oxobeskyttelsesgruppen, med en forbindelse med formlen rI'y, hvori Y betegner chlor, og hvori Ri' har den ovenfor for Ri angivne betydning med undtagelse af hydrogen, eller med anhydridet af en syre med formlen Rl'OH, 20 hvori r1* har den ovenfor angivne betydning.
Indføringen af gruppen R2 kan foretages ifølge i og for sig kendte metoder med en metalorganisk ethynyl-, chlorethynyl-eller 1-propynylforbi ndel se. Sådanne metal organiske forbin-25 delser er f.eks. alkali metalacetylider, såsom f.eks. kali um-og 1 i thiumacety1 id, -chloracetylid henholdsvis -methyl acetylid .
Den metal organ i ske forbindelse kan også dannes in situ og 30 bringes til reaktion med 17-ketonen med formlen II. Således kan man f.eks. lade acetylen og et alkalimetal, specielt kalium, natrium eller lithium eller i form af f.eks. buty11 i thi um, indvirke på 17-ketonen i et egnet opløsningsmiddel i nærværelse af en C4- eller Cs-alkohol eller af ammoniak. Lithiumchlor-35 acetylid kan også dannes af 1,2-dich1orethy1 en og en etherisk alkali metal al kyl - specielt 1 ithiummethylopløsning.
DK 166089 B
3
Som metalorganiske ethynylforbindelser egner sig også ethyny1 -magnesium- eller ethynylzinkhalogenider, specielt ethynylmag-nesiumbromid eller -jodid.
5 Som opløsningsmidler kan anvendes dialkylethere, tetrahydro- furan, dioxan, benzen, toluen, osv. Omsætningen sker sædvanligvis ved temperaturer mellem -78°C og 50°C.
Den eventuelt efterfølgende forestring af 17-hydroxygruppen 10 sker ifølge metoder, som man sædvanligvis i steroidkemien anvender til forestring af tertiære hydroxygrupper. Som egnede • forestringsmetoder skal f.eks. nævnes omsætningen af steroiderne med syreanhydrider eller syrech1 or i der i nærværelse af basiske katalysatorer, såsom natriumhydrogencarbonat, kalium-15 hydrogencarbonat, ka1 iumcarbonat, natriumhydroxid, kaliumhy droxid, pyridin, lutidin, collidin, triethylamin eller 4-dime-thylaminopyridin. Ifølge en foretrukket udførelsesform gennemføres forestringen i nærværelse af pyridin og 4-dimethylamino-pyridin.
20
Hydrolysen af 3-oxobeskyttelsesgruppen, som kan ske før men også efter den mulige forestring, gemmenføres ifølge de af fagmanden kendte metoder. Til hydrolysen kommer uorganiske syrer, såsom f.eks. perchlorsyre, svovlsyre eller saltsyre, 25 eller organiske syrer, såsom f.eks. oxalsyre, i betragtning. Hydrolysen gennemføres fortrinsvis i alkoholisk opløsning eller i andre polære opløsningsmidler, såsom f.eks. acetone, ved temperaturer mellem ca. 20°C og 100°C.
30 Oxobeskyttelsesgruppen X i formlen II danner med den eller de dobbeltbindinger, som findes i ring A eller ring B, et sådant arrangement af atomer, at forbindelsen ved sur hydrolyse bliver omdannet til et 4,5-umættet 3-oxosteroid. Ifølge en foretrukket udførelsesform er 3-oxogruppen beskyttet ved ketaldannelse.
35 Keta1 grupperne er afledt af de sædvanligvis til beskyttelse af frie oxogrupper anvendte alkoholer og thi oalkoholer. Eksempelvis skal nævnes: Ethylenglycol , 2,2-dimethy1propandi on-(1,3) 4
DK 166089 B
og ethandithiol-(l,2). 3-oxogruppen kan imidlertid også beskyttes partielt ved enolether-, enolester eller enamindannel-se.
5 Det er allerede kendt, at Ιΐβ-chlorsteroider har værdifulde biologiske egenskaber. I beskrivelsen til den hollandske patentansøgning nr. 7209299 beskrives f .eks. ll/3-chlor-17a-ethy-nyl-18-methy1-4-østrener, som udviser en kraftig gestagen virkning. De adskiller sig kun fra forbindelserne fremstillet 10 ifølge den foreliggende opfindelse ved, at de ikke indeholder en dobbeltbinding i 15,16-sti11 ingen.
I de danske fremlæggelsesskrifter nr. 138.749 og 143.604 beskrives de til forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden 15 ifølge den foreliggende opfindelse svarende forbindelser, som ikke indeholder Ιΐβ-chlorsubstituenten.
Det har nu overraskende vist sig, at de hidtil ukendte 11β-chlor-Al5-steroider med den almene formel I har en mindst tre 20 gange så kraftig gestagen virkning som de fra NL 7209299 kendte Ιΐβ-chlorsteroider og de fra de danske fremlæggelsesskrifter nr. 138.749 og 143.604 kendte Ål5_steroider.
Den gestagene virkning blev bestemt ved den sædvanlige Clau-25 beg-test efter oral administration til spæde hunkaniner.
Den til opnåelse af en positiv virkning nødvendige mindstemængde udtrykkes ved McPhai1-værien 1,5.
30 I den følgende tabel er testresultaterne sammenfattet.
35 .5
DK 166089B
5
TABEL
_Forbindelse_Dosis (mg)_McPhai 1 A H/J-chlor-17a-ethynyl-17/3~ 0,1 3,1 hydroxy-18-methyl-4,15- 0,03 2,9 østradien-3-on 0,01 2,3 0,003 1,4 10 B 110-chlor-l7a-ethynyl-l7ø- 0,03 2,5 hydroxy-18-methyl-4-østren- 0,01 1,4 3-on 0,003 1,1 15 C l7a-ethynyl-170-hydroxy- 0,03 2,5 18-methyl-4,15-østradien- 0,01 1,5 3-on 0,003 1,0 2 Π
Af tabellen fremgår det, at tærskeldosen (McPhail 1,5) for den gestagene virkning af forbindelsen A fremstillet ifølge opfindelsen ligger ved ca. 0,003 mg og af de kendte forbindelser B og C ligger ved ca. 0,01 mg.
2 S
På grund af den gestagene virkning kan forbindelserne med den almene formel I anvendes i præparater til behandlingen af gynækologiske forstyrrelser.
De hidtil ukendte forbindelser kan ifølge i og for sig kendte 3 0 metoder sammen med de i den galeniske farmaci sædvanlige tilsætningsstoffer, bærestoffer og smagskorrigerende stoffer forarbejdes til de sædvanlige lægemiddel former. Til den orale administration kommer specielt tabletter, drageer, kapsler, piller, supspensioner eller opløsninger på tale. Til den parente-35 rale administration kommer specielt olieagtige opløsninger, såsom f.eks. sesamolie- eller ricinusolieopløsninger, på tale, som eventuelt kan indeholde yderligere et fortyndingsmiddel,
DK 166089 B
6 såsom f.eks. benzylbenzonat eller benzyl alkohol. Koncentrationen af det virksomme stof er afhængig af administrationsformen. Således indeholder f.eks. tabletter til oral administration fortrinsvis 0,01-0,5 mg virksomt stof, og opløsninger til 5 parenteral administration indeholder fortrinsvis 1-100 mg virksomt stof pr. 1 ml opløsning.
Doseringen af de farmaceutiske præparater kan ændres efter form og anvendelsesformål. F.eks. ligger den daglige dosis ved 10 oral administration på 0,01-05 mg af det nye gestagen, eventuelt i kombination med 0,01-0,5 mg af det nye gestagen, eventuelt i kombination med 0,01-0,05 mg ethynyløstradiol.
De anvendte udgangsforbindelser med den almene formel II kan 15 fremstilles udfra 110-chlor-18-methyl-4-østren-3,17-dion (hollandsk patentansøgning nr. 7209299) på følgende måde: llg-chlor-15g-hvdroxv-18-methvl-4-østren-3,17-dion 20 En 2-liter Erlenmeyer-kolbe, som indeholder 500 ml af en i 30 min. ved 120*C i autoklav steriliseret næringsopløsning af 3,0% glucose, 1,0% majsstøbevæske, 0,2% NaN03, 0,1% KH2PO4, 0,2% K2HPO4, 0,05% MgS04, 7 H20, 0,002% FeS04, 7H20 og 0,05% KC1, podes med en skråkultur af stammen PeniciIlium raistric-25 kii (ATCC 10 490) og omrystes i 2 1/2 dag ved 30°C på et rotationsrysteapparat .
Med 250 ml af denne kultur podes et 20 liter forforgøringsap-parat, som er fyldt med 15 liter af i 60 min. ved 121°C og 1,1 30 ato steriliseret medium af den samme sammensætning som den 0-vennævnte kultur. Under tilsætning af "silicone SH" som anti-skummiddel dyrkes kulturens kim i 24 timer ved 29°C og 0,7 ato tryk under luftning (15 l/min) og omrøring (220 0/min).
35 Derpå udtages 0,9 liter af denne forkultur under sterile betingelser, og med denne podes en 20 liter hovedforgæringsbeholder, som er fyldt med 14 liter af et som ovenfor beskrevet
DK 166089B
7 steriliseret nær ingsmedium af samme sammensætning som forkulturen. Efter en vækstfase på 12 timer under forfermenteringsbetingelser tilsættes en opløsning af 2,6 g ll/S-chlor-18-me-thyl-4-østren-3,17-dion i 130 ml dimethylamid, og der omrøres 5 yderligere og luftes. Fermentationsforløbet kontrolleres ved udtagelse af prøver, som ekstraheres ved hjælp af methylisobu-tylketon og analyseres tyndt 1agskromatografi sk. Efter 14 timers kontakttid er omsætningen af substratet afsluttet. Kulturvæsken filtreres, filtratet ekstraheres tre gange med 10 10 liter methylisobutylketon hver gang, og ekstrakterne forenes med ekstrakten af det ligeledes ved hjælp af methylisobutylketon ekstraherede mycelium. Efter koncentrering af opløsningen i omløbsfordamperen inddampes derpå til tørhed ved 50eC bad-temperatur i vakuum på rotationsfordamperen. Den olieagtige-15 krystallinske rest kromatograferes til rensning over en kisel-gelsøjle og elueres ved hjælp af opløsningsmiddelgradienten 5 liter methylenchlorid/3,5 liter methylenchlorid + 1,5 liter acetone. Hovedfraktionen (228 g) omkrystalliseres til slut fra methylenchlorid/isopropylether, hvorved man opnår 1,8 g ren 20 ll/3-chlor-15a-hydroxy-18-methyl-4-østren-3,17-dion med smeltepunkt 169-170eC.
15a-acetoxv-118-ch1or-18-methvl-4-østren-3,17-dion 25 1,6 g ll/3-chlor-15a-hydroxy-18-methyl-4-østren-3,17-dion i 5 ml pyridin omrøres ved stuetemperatur under argon sammen med 1,2 ml acetanhydrid. Efter 18 timers forløb sættes opløsningen til saltsyreholdig is/vand. Det udfældede produkt suges fra, opløses i eddikeester og vaskes med vand. Efter omskrystallisation 30 af råproduktet fra isopropylether fås 1,0 g 15a-acetoxy-ll/3-chlor-18-methyl-4-østren-3,17-dion med smeltepunkt 125,0*C.
15a-acetoxv-l16-chlor-3.3-(2',21-dimethyltrimethylendioxv)-18-methvl-S-østren-17-on 35 1,3 g 15a-acetoxy-ll/3-chlor-18-methyl-4-østren-3,17-dion i 13 ml methylenchlorid og 1,3 ml o-myresyretriethylester behandles
DK 1660S9B
$ ved stuetemperatur med 2,5 g 2,2-dimethyl-1,3-propandion og 15 mg p-toluensulfonsyre. Efter 17 timers forløb fortyndes med methylenchlorid, vaskes med NaHC03~opløsning og vand og tørres. Efter kromatografering af råproduktet på kiselgel med 5 hexan/acetone (0-20%) fås 800 mg 15a-acetoxy-ll/3-chl oi—3,3-(2^21-dimethyltrimethylendioxy)-18-methyl-5-østren-17-on med smeltepunktet 191,5°C.
llfl-chlor-3.3-(2* ,2*-dimethyltrimethylendiozy)-18-methyl-5,15-10 østradien-17-on 600 mg 15a-acetoxy-ll/S-chlor-3,3-(2* ,2'-dimethyltrimethylen-dioxy)-18-methyl-5-østren-17-on omrøres i 15 ml dioxan sammen med 1 ml l,5-diazabicyklo[5,4,0]undec-5-en ved stuetemperatur.
15 Efter 1,5 times forløb sættes opløsningen til is/vand. Det udfældede produkt filtreres fra, opløses i eddikeester og vaskes med vand. Efter kromatografering af råproduktet på kiselgel med hexan/acetone (0-20%) fås 300 mg l^-chlor-3,3-{2',2'-dimethyl -trimethylendioxy)-18-methyl-5,15-østradien-17-on med smel-20 tepunkt 144,4°C.
llg-chlor-18-methvl-4,15-østradien-3,17-dion 300 mg 11/3-chl or-3,3-(2 1, 2 '-dimethy 1 trimethylendioxy )-18-me-25 thyl-5,15-østradien-17-on omrøres i 10 ml acetone sammen med 0,2 ml koncentreret saltsyre ved stuetemperatur. Efter 45 min. forløb neutraliseres med natriumhydrogencarbonatopløs-ning, blandingen inddampes i vakuum, resten opløses i eddikeester, vaskes med vand og tørres over natriumsulfat. Efter 30 omkrystallisation af råproduktet fra acetone/hexan fås 120 mg 110-chloi—18-methyl-4,15-østradi en-3,17-dion.
Opfindelsen illustreres nærmere ved hjælp af de følgende eksemp ler.
35
Eksempel 1
DK 166089 B
9 a) 118-chlor-17tt-ethynvl-3,3-(21, 21-dimethyltrimethvlendioxv)-18-methyl-5,15-østradien-17fl-ol 5
Acetylen ledes i 30 min. gennem en med is/vand afkølet opløsning af 90 ml butyllithium (15%'ig i hexan) i 200 ml absolut tetrahydrofuran. Oer tilsættes 2,6 g 110-chlor-3,3-(2’,2'-dimethyl trimethylendioxy)-18-methyl-5,15-øst rad i en-17-on i 30 ml tetrahydrofuran og omrøres under argon. Efter 30 min. forløb behandles blandingen med mættet ammoni-umchloridopløsning, fortyndes med eddikeester og vaskes med vand. Efter kromatografering af råproduktet på kiselgel med hexan/eddikeester (0-50%) fås 1,4 g lip-chlor-17a-ethyny1-3,3-(2', 2'-dimethyltrimethylendioxy)-18-methyl- 5,15-østradien-17/S-01 som en olie.
b) 116-chlor-17a-ethvnvl-176-hvdroxv-18-methvl-4.15-østradien-3-on 20 1,4 g lip-chlor-17a-ethyny1-3,3-(2^21-di methyltri methylen-dioxy)-18-methyl-5,15-østradien-170-01 omrøres i 20 ml a-cetone sammen med 0,5 ml halvkoncentreret saltsyre ved stuetemperatur. Efter 45 min. forløb neutraliseres med na-25 triumhydrogencarbonatopløsning, blandingen inddampes i va kuum, resten opløses i eddikeester, vaskes med vand og tørres over natriumsulfat. Efter omkrystallisation af råproduktet fra acetone/hexan fås 700 mg ll/3-chlor-17a- ethy-nyl-17/J-hydroxy-18-methy 1-4,15-østradien-3-on med smelte-30 punkt 202,0eC.
35 10
DK 166089 B
Eksempel 2 a) 11/S-chloi—17a-chlorethvnv 1-3,3-(2' ,21 -dimethyltrimethvlen-dioxv)-18-methvl-5,15-østradien-176-ol 5
Til 1,6 ml 1,2-dichlorethylen i 12 ml absolut ether dryppes ved 0°C under argon 12 ml af en 5%'ig etherisk methyl-1ithiumopløsning. Efter 20 min. forløb tilsættes 650 mg ll/5-chlor-3,3 - (2 *, 2' -dimethyltrimethylendioxy)-18-methyl-10 5,15-østradien-17-on i en blanding af 15 ml ether og 5 ml absolut tetrahydrofuran og omrøres ved stuetemperatur. Efter 15 min. forløb behandles forsigtigt med mættet ammoni-umchloridopløsning, fortyndes med ether, vaskes med vand og tørres. Efter kromatografering af råproduktet på kisel-15 gel med haxan/acetone (0-20%) fås 520 mg ll/J-chlor-17a- chlorethynyl-3,3-(2',2'-dimethyl tri methylendioxy)-18-me-thyl-5,15-østradien-170-o1 som et skumformet produkt.
b) 118-chlor-17a-chlorethvnvl-176-hvdroxv-18-methvl-4.15-østra- 20 dien-3-on 400 mg ll/3-chlor-17a-chlorethynyl-3,3-(2' , 2'-dimethyltrime-thylendioxy)-18-methyl-5,15-østradien-17/3-ol i 15 ml acetone omrøres sammen med 0,5 ml halvkoncentreret saltsyre i 25 1,5 time ved stuetemperatur. Blandingen neutraliseres med natriumhydrogencarbonatopløsning og inddampes kraftigt i vakuum. Resten opløses i eddikeester, vaskes med vand og tørres. Efter kromatografering af råproduktet på kiselgel med hexan/acetone (0-20%) fås 230 mg ll^-chlor-17a-chlor-30 ethynyl-170-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on med smel tepunkt 120eC (dekomp.).
35
Eksempel 3
DK 166089 B
11 a) 118-chlor-3.3-(2', 2'-dimethyl trimethylendioxv)-18-methyl-17a-(1-propvnvl)-5.15-østradien-178-ol 5
Methylacetylen ledes i 30 min. gennem en med is/vand afkølet opløsning af 20 ml butyllithium (15%'ig i hexan) i 60 ml absolut tetrahydrofuran. Der tilsættes 1,1 g 11/3-chlor- 3,3-(21,21-dimethyl trimethylendioxy)-18-methyl-5,15-østra-10 dien-17-on i 10 ml tetrahydrofuran og omrøres under argon ved stuetemperatur. Efter 1 times forløb tildryppes mættet ammoniumchloridopløsning, fortyndes med eddikeester, vaskes med vand og tørres. Råproduktet kromatograferes med hexan/acetone (0-15%). Der fås 850 mg 11/3-ch 1 or-3,3-(2 ' , 2 ' “ 15 dimethyltrimethylend ioxy)-18-methyl-17a-(1-propynyl)-5,15- østradien-170-ol som en olie.
b) lljS-chlor-17g-hvdroxv-18-methvl-17a-(1-propvnvl )-4,15-østradien-3-on 20
Til 760 mg ll|8-chlor-3,3-(2 r ,2'-dimethyltrimethylendioxy)-18-methyl-17a-(1-propynyl)-5,15-østradien-170-ol i 15 ml acetone sættes ved stuetemperatur 0,1 ml halvkoncentreret saltsyre. Efter 30 min. forløb neutraliseres med natrium-25 hydrogencarbonatopløsning, og blandingen inddampes kraf tigt i vakuum. Resten opløses i eddikeester, vaskes med vand og tørres. Efter kromatografer ing af råproduktet med hexan/acetone (0-15%) fås 480 mg lip-chlor-17|5-hydroxy-18-methyl-17a-(1-propynyl)-4,15-østradien-3-on med smelte-30 punkt 107*C (dekomp.).
35
DK 166089 B
12
Eksempel 4 176-acetoxv-110-chlor-17g-ethynvl-18-roethvl -4 r 15-østradien-3-on 5 700 mg ll/8-chlor-17g-ethynyl-17/3-hydroxy-18-methyl-4, 15-østra-dien-3-on i 10 ml pyridin omsættes ved stuetemperatur under tilsætning af 100 mg 4-dimethylaminopyridin med 6 ml acetanhy-drid. Blandingen sættes derpå efter 4 timer til iseddikesyre-10 holdigt is/vand. Det udfældede produkt suges fra, opløses i eddikeester og vaskes med vand. Råproduktet kromatograferes på kiselgel med hexan/acetone (0-10%). Der fås 510 mg 170-acetoxy-ll£-chlor-17g-ethynyl-18-methyl-4,15-østradien-3-on som skum. [<x]d = -60® (chloroform, 20°C).
15
Eksempel 5 176-butvrv1oxv-ll8-chlor-17a-ethvnv1-18-methyl-4,15-østradien-3-on 20 300 mg 110-chlor-17g-ethynyl-17|5-hydroxy-18-methyl-4,15-østra-dien-3-on i 5 ml pyridin omrøres ved stuetemperatur sammen med 2,0 ml smørsyreanhydrid og 100 mg 4-dimethylaminopyridin. Efter 6 timers forløb sættes blandingen til is/vand, ekstraheres med 25 methylenchlorid og vaskes med vand. Efter kromatografering af råproduktet på kiselgel med hexan/acetone (0-10%) fås 180 mg ll(5-chlor-17/5-butyryloxy-17a-ethynyl -18-methyl-4,15-østradien-3-on som en olie. [a]g = -45° (chloroform, 20®C).
30 Eksempel 6 118-chlor-17a-ethvnvl-17g-heptanovloxv-18-methvl-4.15-østradien- 3-on 35 350 mg 110-chlor-17a-ethynyl-17/3-hydroxy-18-methyl-4,15-østra- dien-3-on i 4 ml pyridin behandles ved stuetemperatur med 2 ml ønanthsyreanhydrid og 60 mg 4-dimethylaminopyridin. Efter 20
DK 166089 B
13 timers forløb sættes opløsningen til is/vand, ekstraheres med »ethylenchlorid og vaskes med vand. Efter kromatografering af råproduktet på kiselgel med hexan/acetone (0-8%) fås 230 mg 110-chlor-17a-ethynyl-170-heptanoyloxy-l8-methyl-4,15-østradi-5 en-3-on som en olie. [a]p = -53° (chloroform, 20°C).
Eksempel 7 llg-chlor-17g-chlorethvnyl-18-methyl-170-propionyloxv-4,15-10 østradien-3-on 200 mg 110-chlor-17a-chlorethynyl-170-hydroxy-18-methyl-4,14-østradien-3-on i 4 ml pyridin omrøres ved stuetemperatur sammen med 1,5 ml propionsyreanhydrid og 20 mg 4-dimethylaminopy-15 ridin. Efter 4 timers forløb sættes opløsningen til is/vand.
Det udfældede produkt suges fra, opløses i methylenchlorid, vaskes med vand og tørres. Efter kromatografering af råproduktet på kiselgel med hexan/acetone (0-8%) fås 150 mg 110-chlor-17o-chlorethynyl-18-methyl-170-propionyloxy-4,15-østra-20 dien-3-on som en olie. [a]p = -35° (Chloroform, 20°C).
Eksempel 8 17g-acetoxy-110-chlor-18-methvl-17a-(l-propynyl)-4,15-østra-25 dien-3-on 280 mg 110-chlor-170-hydroxy-18-methyl-17a-(1-propynyl)-4,15-østradien-3-on i 4 ml pyridin omrores sammen med 2 ml acetan-hydrid og 30 mg 4-dimethylaminopyridin ved stuetemperatur.
30 Efter 3 timers forløb sættes opløsningen til is/vand. Det udfældede produkt suges fra, opløses i eddikeester, vaskes med vand og tørres. Efter kromatografering af råproduktet på kiselgel med hexan/ acetone (0-10%) fås 175 mg 170-acetoxy-llØ-chlor-18-methyl-17a-(l-propynyl)-4,15-østradien-3-on som skum.
35 [a]p = -76° (chloroform, 20eC).
Claims (1)
- DK 166089 B Patentkrav. Analogifremgangsmåde til fremstilling af ll/3-chlor-Al5-stero-5 ider med den almene formel I 0r1 2 h T T ιί 10 *1 (I) 15 hvori Ri er et hydrogenatom eller en alkanoylgruppe med 1-7 car-bonatomer, og R2 er en ethynyl-, chlorethynyl- eller 1-propy-nylgruppe, kendetegnet ved, at 17-oxosteroidet med 20 formlen II O 25 _j] -YY (II) 30 hvori X betegner en fri oxogruppe eller en oxogruppe, der er beskyttet med en syrehydrolyserbar oxobeskyttelsesgruppe, og hvori de stiplede linier betegner en dobbeltbinding i 4,5-, 5,6- 35 eller 5,10-stillingen; eller den tilsvarende forbindelse, hvor der fra 3-stillingen til den beskyttede oxogruppe udgår én enkeltbinding og fra 3-stillingen til 4-stillingen udgår én dobbeltbinding og en anden dobbeltbinding udgår fra 5-sti 11 i ngen, DK 166089B omsættes med en forbindelse med formlen R^m, hvori r2 har den ovenfor angivne betydning, og M er et alkalimetal eller magnesium - eller zinkhalogenid, en eventuelt tilstedeværende 3-oxobeskyttelsesgruppe hydrolyseres og 17-hydroxygruppen alt 5 efter den til sidst ønskede betydning af R1 eventuelt forestres, før eller efter fraspaltningen af oxobeskyttelsesgruppen, med en forbindelse med formlen rI'y, hvori Y betegner chlor, og hvori R*' har den ovenfor for Ri angivne betydning med undtagelse af hydrogen, eller med anhydridet af en syre 10 med formlen Ri’OH, hvori R1' har den ovenfor angivne betydning. 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3214690 | 1982-04-16 | ||
| DE19823214690 DE3214690A1 (de) | 1982-04-16 | 1982-04-16 | 11ss-chlor-(delta)(pfeil hoch)1(pfeil hoch)(pfeil hoch)5(pfeil hoch)-steroide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK92183D0 DK92183D0 (da) | 1983-02-25 |
| DK92183A DK92183A (da) | 1983-10-17 |
| DK166089B true DK166089B (da) | 1993-03-08 |
| DK166089C DK166089C (da) | 1993-08-02 |
Family
ID=6161448
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK092183A DK166089C (da) | 1982-04-16 | 1983-02-25 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 11beta-chlor-delta15-steroider |
| DK191591A DK165879C (da) | 1982-04-16 | 1991-11-25 | 11beta-chlor-delta15-steroider til anvendelse i antikonceptionspraeparater |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK191591A DK165879C (da) | 1982-04-16 | 1991-11-25 | 11beta-chlor-delta15-steroider til anvendelse i antikonceptionspraeparater |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4464365A (da) |
| EP (1) | EP0092174B1 (da) |
| JP (1) | JPS58188898A (da) |
| AT (1) | ATE18408T1 (da) |
| AU (1) | AU555285B2 (da) |
| CA (1) | CA1244004A (da) |
| DD (1) | DD209636A5 (da) |
| DE (2) | DE3214690A1 (da) |
| DK (2) | DK166089C (da) |
| ES (1) | ES8401095A1 (da) |
| GR (1) | GR78213B (da) |
| HU (1) | HU186686B (da) |
| IE (1) | IE54751B1 (da) |
| ZA (1) | ZA832674B (da) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4232521A1 (de) * | 1992-09-22 | 1994-03-24 | Schering Ag | Gestagen wirksame 4,5;11,12-Estradiene, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Estradiene enthaltende Arzneimittel sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| DE10104327A1 (de) * | 2001-01-24 | 2002-07-25 | Schering Ag | 11beta-Halogensteroide, deren Herstellung und Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln sowie 11beta-Halogensteroide enthaltende pharmazeutische Präparate |
| EP2354150A1 (en) * | 2010-02-09 | 2011-08-10 | Laboratoire Theramex | Process for the preparation of gestodene |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3665021A (en) * | 1966-07-29 | 1972-05-23 | Glaxo Lab Ltd | 9alpha-unsubstituted-11beta-chloro-l9 nos-steroids |
| US3933799A (en) * | 1969-01-29 | 1976-01-20 | Glaxo Laboratories Limited | 11β-Halo-9,12-unsubstituted-C19 -steroids |
| NL7209299A (en) * | 1972-07-01 | 1974-01-03 | Delta-4-3-oxo-11-beta-halo steroids - with hormonal activity | |
| US4081537A (en) * | 1975-10-10 | 1978-03-28 | Schering Aktiengesellschaft | Δ15 -Steroids and pharmaceutical compositions thereof |
-
1982
- 1982-04-16 DE DE19823214690 patent/DE3214690A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-02-25 DK DK092183A patent/DK166089C/da active
- 1983-03-01 ES ES520206A patent/ES8401095A1/es not_active Expired
- 1983-03-16 AU AU12488/83A patent/AU555285B2/en not_active Ceased
- 1983-04-06 IE IE765/83A patent/IE54751B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-04-13 JP JP58063806A patent/JPS58188898A/ja active Granted
- 1983-04-14 DD DD83249872A patent/DD209636A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-04-14 GR GR71090A patent/GR78213B/el unknown
- 1983-04-14 DE DE8383103605T patent/DE3362381D1/de not_active Expired
- 1983-04-14 EP EP83103605A patent/EP0092174B1/de not_active Expired
- 1983-04-14 AT AT83103605T patent/ATE18408T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-04-15 CA CA000426011A patent/CA1244004A/en not_active Expired
- 1983-04-15 HU HU831328A patent/HU186686B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-04-15 ZA ZA832674A patent/ZA832674B/xx unknown
- 1983-04-18 US US06/485,800 patent/US4464365A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-11-25 DK DK191591A patent/DK165879C/da active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE830765L (en) | 1983-10-16 |
| ES520206A0 (es) | 1983-12-01 |
| DK191591D0 (da) | 1991-11-25 |
| AU555285B2 (en) | 1986-09-18 |
| IE54751B1 (en) | 1990-01-31 |
| DK166089C (da) | 1993-08-02 |
| US4464365A (en) | 1984-08-07 |
| DE3362381D1 (en) | 1986-04-10 |
| DK191591A (da) | 1991-11-25 |
| EP0092174B1 (de) | 1986-03-05 |
| DK165879C (da) | 1993-06-21 |
| GR78213B (da) | 1984-09-26 |
| ZA832674B (en) | 1983-12-28 |
| JPS58188898A (ja) | 1983-11-04 |
| HU186686B (en) | 1985-09-30 |
| DK92183A (da) | 1983-10-17 |
| CA1244004A (en) | 1988-11-01 |
| ATE18408T1 (de) | 1986-03-15 |
| AU1248883A (en) | 1983-10-20 |
| DK165879B (da) | 1993-02-01 |
| ES8401095A1 (es) | 1983-12-01 |
| JPH0358359B2 (da) | 1991-09-05 |
| EP0092174A1 (de) | 1983-10-26 |
| DD209636A5 (de) | 1984-05-16 |
| DE3214690A1 (de) | 1983-10-27 |
| DK92183D0 (da) | 1983-02-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK147405B (da) | 11,11-alkylidensteroider af estran- og 19-nor-pregnanraekken til brug som svangerskabsforebyggende midler | |
| JPS6117477B2 (da) | ||
| SU671733A3 (ru) | Способ получени производных 15-стероидов | |
| JPH0121759B2 (da) | ||
| GB1599863A (en) | Pharmaceutical compositions for use in the inhibition of the biosynthesis of mevalonic acid | |
| IL45738A (en) | D-homo-pregnenes,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4371529A (en) | 11-Methylene-Δ15 -steroids, their preparation and use in pharmaceuticals | |
| DK166089B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 11beta-chlor-delta15-steroider | |
| US2833793A (en) | 17-oxygenated derivatives of 5-androstene-1, 3-diol | |
| EP0591165A1 (en) | Heterocyclic steroid compounds | |
| US2940968A (en) | Dimethylated steroids and processes for producing same | |
| CS205010B2 (en) | Method of producing 7-hydroxy estradiols | |
| MXPA05001857A (es) | Intermedios esteroideos de 5-androsten-38-ol y procedimientos para su preparacion. | |
| US4016269A (en) | 17α-HYDROXY-1,3,5(10),15-ESTRATETRAENES AND PROCESS FOR THEIR PRODUCTION | |
| US3056809A (en) | Method for introducing an oxygen function into a steroid molecule containing an enol group and compounds thereof | |
| SE417973B (sv) | Sett att framstella i 15-stellning hydroxylerade 1alfa,2alfa-metylensteroider tillhorande pregnanserien | |
| MC1121A1 (fr) | Nouveaux d-homosteroides | |
| US3143543A (en) | Certificate of correction | |
| CS203913B2 (en) | Process for preparing derivatives of estradiene | |
| US2864819A (en) | belta5, 16-11, 20-diketo-16-(organic sulfonoxy)-pregnadiene-3-ketals and process | |
| US2958698A (en) | Process of producing 1-carboalkoxymethyl-2-acetonyl-2, 4beta-dimethyl-4-keto-dodecahydrophenanthrene 7-ketal | |
| DK146007B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af d-homosteroider | |
| US3226404A (en) | Ester 4-en-3-one and 16-oxygenated derivatives thereof | |
| US2958700A (en) | 1-carboalkoxymethyl-2-(beta, gamma-dihydroxyisobutyl)-2, 4b-dimethyl-4-keto-1, 2, 3,4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10a-dodecahydrophenanthrene 7-ketals | |
| US3299049A (en) | 3, 17-bisoxygenated spiro-2-oxiranyl-5alpha-androstanes |