HU186686B - Process for preparing 11beta-chloro-delta15-steroids and pharmaceutical compositions containing thereof - Google Patents

Process for preparing 11beta-chloro-delta15-steroids and pharmaceutical compositions containing thereof Download PDF

Info

Publication number
HU186686B
HU186686B HU831328A HU132883A HU186686B HU 186686 B HU186686 B HU 186686B HU 831328 A HU831328 A HU 831328A HU 132883 A HU132883 A HU 132883A HU 186686 B HU186686 B HU 186686B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
chloro
methyl
estradiol
hydroxy
group
Prior art date
Application number
HU831328A
Other languages
English (en)
Inventor
Helmut Hofmeister
Karl Petzoldt
Klaus Annen
Henry Lauernt
Rudolf Wiechert
Yukeshige Noshino
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of HU186686B publication Critical patent/HU186686B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C07J1/0088—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
    • C07J1/0096—Alkynyl derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/005—Ketals
    • C07J21/006—Ketals at position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P33/00—Preparation of steroids
    • C12P33/12—Acting on D ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

(57) KIVONAT
A találmány tárgya eljárás az I általános képletű, új gesztagén-liatású 1 l/J-klor-A15-szteroidok és olyan gyógyszerkészítmények előállítására, melyek ezeket az új vegyületeket egymagában, vagy egy ösztrogénnel kombinálva tartalmazzák.
Az. I általános képletben
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1—7 szénatomos alkanoílcsoport, míg
R2 etinílcsoportot, klóretinilcsoportot vagy propinilcsoportot képvisel.
Az eljárást az jellemzi, hogy valamely II általános képletű 17-oxo-szteroidot, álról
X szabad oxocsoport vagy egy savasan hidrolizálható oxo-védőcsoport és / az 5,6-helyzetben levő kettős kötést jelent, egy R2 csoportot tartalmazó fémorganikus vegyülettel reagáltatnak. majd a 3-oxo-védőcsoportot hidrolizálják és R1 kívánt végső jelentésétől függően a 17-hidroxilcsoportot még az oxo-védőcsoport lehasítása előtt vagy ezen lehasítás után kívánt esetben észterezik.
186 ('86
A találmány új 1 l(3-klór-Als-szterűidok előállítási eljárására, továbbá az említett vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására vonatkozik.
Az I általános képletben
R! jelentése hidrogénatom vagy 1—7 szénatomos alkanoilcsoport, és
R2 etinilcsoportot, klóretinilcsoportet vagy propinilcsoportot képvisel.
Az I általános képletű vegyületekben levő R1 csoportot a szteroidok kémiájában észterezési? szokásosan alkalmazott savakból lehet levezetni, az 1—7 szénatomos alkánkarbonsavakbói.
Az ilyen savakra példaképpen az alábbiakat említjük: hangyasav, ecetsav, propionsav, vajsav, izovajsav, vaieriánsav, ízovaleriánsav, kapronsav, önantsav, trimeti!ecetsav, dietil-ecetsav, terc-butil-ecetsav.
Az I általános képletű új 1 lj8-klór-A15-szteroido kát lényegében véve úgy állítjuk elő, hogy valamely II általános képletű 17-oxo-szteroidba egy R2 csoportot viszünk be.
Az R2 helyettesítő bevitelét fémorganikus etinil-.. klóretinil- vagy propinilvegyüiettel reagáltatva valósítjuk meg. Ezek a fémorganikus vegyületek például alkálifémacetilidek lehetnek, ilyen vegyület például a kálium- és a litium-acetiíid, a kálium- és a litium-klór-acetilid, illetve a kálium-! és a litium-metii-acetilid.
Ezeket a fémorganikus vegyületeket in situ is képezhetjük és ilyen formában reagálíathatjuk a II általános képletű 17-ketonokkaI. így példának okáért eljárhatunk oly módon, hogy az alkalmas oldószerben oldott 17-ketont acetilénnel és egy alkálifémmel, különösen káliummal, nátriummal vagy lítiummal reagáltatjuk valamilyen négy vagy öt szénatomot tartalmazó alkohol vagy ammónia jelenlétében, illetve 17-ketor, például hutíllitiumból és acetilénből in situ előállított vegyülettel reagáltatjuk. A litium-klór-acetiiidet 1,2-diklór-etilénből és egy alkálifém-alkil éteres oldatából, különösen átérés ütium-meíil-oldatból kiindulva lehet előállítani.
Fémorganikus etiniívegyületként alkalmasak még az etinil-magnézium-halogenidek vagy az etinil-cink-halogenidek, különösen az etinil -magnézium-bromid vagy az etinil-magnézium-jodid.
Oldószerként különösen díaikii-éteieket, tetrahidro furánt, dioxánt, benzolt, toluolt és hasonlókat alkalmazhatunk. A reakciót -78 °C-tól +50 °C-ig terjedő hőmér sékleti határok között valósítjuk meg.
A 17-hidroxilcsoportot ezután adott esetben észterezzük, ezt olyan módszerrel végezzük, amit a szteroidok kémiájában tercier hidroxilcsoportok észterezésére rend szerint alkalmazni szoktak. Alkalmas észterezési módszerként például azt az eljárást említjük meg, melynek során a szteroidot egy savanhidriddeí reagáltatjuk valamilyen bázisos katalizátor, mint például nátrium-hidrcgén-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, piridin, lutidir, kollidin, trietil-amin vagy 4-dinietilamino-piridin jelenlétében. Az egyik előnyös megvalósítási módszer érte mében az észterezést piridin és 4-dimetilainino-piridin jelenlétében folytatjuk le.
A 3-oxo-csoport védőesoportjának hídrolitikus lelassítását az esetleges észterezési lépés előtt vagy ez után is el lehet végezni. A lehasítást szakemberek előtt jól ismert módszerekkel végezzük. A hasítási reakcióhoz ásványi savak, mint például perklórsav, kénsav vagy sósav, illetne szerves savak, mint például oxálsav jöhetnek tekintetbe. 2
A hasítást előnyösen alkoholos oldatban, vagy valamilyen más poláris oldószerben, mint «például acetonban végezzük és körülbelül 20 °C és 100 C közötti hőmérsékleten dolgozunk.
A II általános képletű vegyületben levő X oxo-védőcsoport a B-gyürűben előforduló kettős kötéssel olyan elrendeződést képez, amely a vegyület savas hidrolízise esetén egy 4,5-helyzetben telítetlen 3-oxo-szteroidot eredményez. Egy előnyös megvalósítási mód szerint a
3-oxo-csoportot ketálképzéssel védjük meg. A ketálcsoportot a szabad oxocsoportok megvédésére szokásosan használt alkoholokkal vagy tioalkoholokkal alakíthatjuk ki, ilyen alkohol vagy tioalkohol például az etilénglikol, a 2,2-dimetil-l,3-propándioí és az 1,2-etándítiol. A 3-oxocsoportot azonban enoléter, enolészter vagy enamin kialakításával részlegesen is meg lehet védeni.
Ismert tény, hogy a 11/5-klór-sztsroidok értéke biológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. A 7209299 számú holland közzétételi iratban például 1 l/3-klór-17<x-etinil18-metil-A4-ösztréneket ismertetnek, ezek a vegyületek erős gesztagén hatást mutatnak.
Azt találtuk, hogy az 1 általános képletű új 11/1-kiórΔ15-szteroidok legalább háromszor erősebb gesztagén hatással rendelkeznek, mint a 7209299 számú holland közzétételi iratból ismertté vált 1 ljl-kiór-szteroidok.
A gesztagén hatást orális beadással infantilis nőstény nyulakon határoztuk meg, a szokásos Gauberg-íeszttel.
A pozitív hatás eléréséhez szükséges minimális menynyiséget az 1,5 McPhail-érték fejezi ki.
A következő táblázatban ezen teszt eredményeit foglaljuk össze:
Táblázat
Vegyület Dózis (mg) McPhail-érték
A) 1 íp-Klőr-17oi-etínil- 0,1 3,1
17 β-hidroxi-l 8-metil- 0,03 2,9
4,15-ösztradién-3-on 0,01 2,3
0,003 1,4
B) 1 Ij3-K!ór-17a-etinil- 0,03 2,5
17 0-hídroxi-18-rnetil- 0,01 1,4
4-ösztrén-3 -on 0,003 1,1
A táblázatból kitűnik, hogy a gesztagén hatás küszöbértéke (McPhaíl 1,5) a találmány szerinti A vegyület alkalmazása esetén körülbelül 0,003 mg, míg az ismert B vegyületnél ez az érték körülbelül 0,01 mg.
Gesztagén hatásuk alapján az I általános képletű vegyületeket például fogamzásgátló készítményekben, továbbá kombinált készítményekben, így például egy ösztrogén hatású hormonnal, mint például etinilösztradiolial együtt, mint gesztagénkomponensí alkalmazhatjuk, vagy pedig ezen vegyületeket egyedüli hatóanyagként is adagolhatjuk. A szóbanforgó vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeket nőgyógyászati zavarok kezelésére szolgáló készítményekben is alkalmazni lehet.
Az új vegyületeket a galenusi gyógyszerkészítésnél szokásosan használt hozzátétanyagokkal, hordozóanyagokkal és ízjavítő anyagokkal, önmagukban véve ismert módszerek segítségével, a szokásos gyógyszeralakokká lehet feldolgozni. Orális alkalmazásra különösen a tabletták, a drazsék, a kapszulákba töltött készítmények,
186 586 t
a pilulák, továbbá a szuszpenziók és az oldatok jönnek tekintetbe. Parenterális alkalmazásra elsősorban az olajos oldatok, mint például a szezámolajjal vagy ricinusoiajjal készített oldatok jönnek szóba, ezek adott esetben még valamilyen hígítószert, így például benzii-benzostot vagy bcnzil-alkoholt is tartalmazhatnak. A hatóanyag koncentrációja az alkalmazási módtól függ, így például az orális alkalmazásra szolgáló tabletták előnyösen 0,01 — 0,5 mg hatóanyagot, míg a parenterálisan alkalmazható oldatok előnyösen 1—100 mg/ml hatóanyagot tartalmaznak..
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények adagolása a gyógyszerformától és a gyógyszerbeadás céljától függően változhat. Így például a napi kontraceptív dózis orális alkalmazás esetén 0,01-0,5 mg az új gesztagénbői, amit adott esetben 0,01-0,05 mg etiniiösztradiollal kombinálhatunk.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott II általános képletű kiindulási vegyületeket 110-klór-18-metil4-ösztrén-3,17-dionbói (7209299 számú holland közzétételi irat) kiindulva, az alábbiak szerint lehet előállítani:
p-Klór-15 a-hidroxi-18-metií4-ösztrén~3,17-dion
3,0% glükózt, 1,0% kukoricalekvárt, 0,2% nátriumnitrátot, 0,1% kálium-dihidrogén-foszfátot, 0,2% dikálium-hidrogén-fosztatot, 0,05 % magnézium-szulfát — víz (l/7)-et, 0,002% vas(II)-szulfát - víz (l/7)-et és 0,05% kálium-klorid.ot tartalmazó, előzetesen autóklávban 120 °C-on 30 percig sterilizált tápoldatbóí 500 ml-t beadagolunk egy 2 literes Erlenmayer-Iombikba, majd azt a Penicillium raistrickíi törzs (ATCC 10 490) ferdecsöves tenyészetével beoltjuk és ezt követően két és fél napon át 30 °C hőmérsékleten egy forgó rázóberendezéssel rázatjuk.
A fentivel azonos összetételű, előzetesen 123 °C-on és 1,1 atü nyomáson sterilizált táptalajból 15 liternyit elhelyezünk egy 20 literes eíőfermentorba cs azt a fenti eiőtenyésztési eljárással kapott előtenyészet 250 mijével beoltjuk Ezután habzásgátíó szerként Silicon SH-t adunk hozzá és a fermentálást 2.9°C-on, 0,7 atü nyomású levegővel végzett levegőztetés (15 liter/perc) és keverés (220 forduíat.íperc) közben 24 órán át lefolytatjuk.
Ezután a fentiek szerint kapott előtenyészetből steril körülmények között kiveszünk 0,9 litert és ezzel beoltjuk a 20 literes főfermentort, amely az előfermentálásnál már ismertetett összetételű és azonos módon sterilizált 14 liter táptalajt tartalmaz. Az előfermentálásnál alkalmazott körülményekkel azonos módon végzett, 12 óráig tartó növekedési szakasz után 130 ml dimetii-formamidbau oldott 2,6 g 11/3-klór-18-metil-4-ösztrcn-3,17-diont adunk a fermentációhoz, majd azt továbbkeveqük és levegőztetjük. A fermentáció előrehaladását úgy ellenőrizzük, hogy időnként mintákat veszünk belőle, ezeket metil-izobutil-ketonnal extraháljuk és vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatnak vetjük alá. 14 órás kontaktidő után a szubsztrátum átalakulása befejeződik. A tenyészlevet ezután szüljük és a szűrletet három Ízben, alkalmanként 10 liter mctíl-izobutil-kctomial cxtraliáljuk. Hasonló módon metil-izobutil-ketonnal extraháljuk a micéliumot is. A kivonatokat egyesítjük és az oldatot előbb keringető bepárlóban betöményltjük, majd egy forgó bepárlóberencíezésben 50 °C fürdőhőmérsékleten vákuum alatt szárazra pároljuk. A kapott olajos-kristályos maradékot tisztítás céljából szilikagélosz'opon kromatografáljuk, az eluálást növekvő mennyiségben acetont tartalmazó metilén-dikloriddal (5 liter metilén-diklorid/3,5 liter metilén- Jiklorid + 1,5 liter aceton) végezzük. A főfrakciót (2,28 g) végül metilén-diklorid - izopropil-éter elegyböl átkristályosítjuk. így 1,8 g tiszta Πβ-klór-lSahidroxi-I8-metil-4-ösztrén-3,17-dicnt kapunk, melynek olvadáspontja 169—170 °C.
a A cetoxi-11 {3k!ór-18-ineti!-4-ösztrén-3,17-dion ml piridinben levő 1,6 g llű-klór-15a-hidroxi-18metil-4-ösztrén-3,17-diont szobahőmérsékleten 1,2 ml ecetsavanhidriddel keverünk argongáz alatt. 18 órai reagáltatás után az oldatot sósavat tartalmazó jég—vízkeverékre öntjük. A kivált terméket leszívatjuk, etil-acetátbar. oldjuk és vízzel mossuk. A nyers terméket diizopropil-éterből átkristályosítjuk. Ily módon 1,0 g 15aacetoxi-1 lf?-kIór-l8-metil-4-ösztrén-3,17-diont kapunk, melynek olvadáspontja 125,0 C.
a-A cetoxi-1 lfi-k!ór-3,3-( 2 ’,2'-dimetil-trimetiléndioxi}-18-metil-5-osztrén-l 7-on ml metilén-dikloridban és 1,3 ml ortohangyasavtrietilészterben levő 1,3 g 15a-acetoxi-l 16-klór-18-metil4-ösztrén-3,17-dionhoz szobahőmérsékleten 2,5 g2,2-dimetil-1,3-propándíolt és 15 mg p-toluolszuifcnsavat adunk. 7 óra múlva az elegyet metilén-dikloriddal hígítjuk, majd nátrium-bidrogén-karbonát-oldattai és vízzel mossuk, ezt követően szárítjuk. A nyers terméket szilikagélcn, hexán-aceton (0% -20%) eleggyel kromatografáljuk. így 800 mg 15a-acctoxi-l i/3-klór-3,3-(2',2'-dimeti!-trimetilén-dioxi)-18-inetil-5-ösztrén-17-ont kapunk, melynek olvadáspontja 191,5 °C.
fi-Klór-3,3-(2\2'-di;-netil-trÍmetilén-dioxi)18-metil-5,15-öszíradién-l 7-on
600 mg 15a-aceíoxi-ll/i-klór-3,3-(2',2’-dimetil-trimeti'én-dioxi)-18-me til-5-ösztrén-17-ont 15 ml dioxánban szobahőmérsékleten keverés közben 1 ml 1,5-diaza-biciklof5,4,0]-undec-5-énnel reagáltatunk. Másfél óra múlva az oldatot jeges vízre öntjük és a kivált terméket leszívatjuk, ezt etil-acetátban oldjuk és vízzel mossuk. A nyers terméket szilikagéien hexán-aceton (0% - 20%) eleggyel kromatografáljuk és így 300 mg ll/3-klór-3,3(2',2’-dimetil-trimctílén-díoxi)-18-metil-5,15-ösztradíén ] 7-ont kapunk, ami 144,4 °C-on olvad.
fi-Klór-18-metil-4,15-ösztradién-3,17-dion
300 ntg 1 lí3-klór-3,3-(2',2'-dimetil-trimetilén-dioxi)· i8-metil-5,15-ösztradién-17-ont 10 ml acetonban 0,2 ml félig tömény sósavval szobahőmérsékleten keverünk. 45 perc múlva a reakcióelegyet nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, az oldatot vízzel mossuk és nátrium-szulfát fölött szárítjuk. A nyers terméket aeeton-hexán-elegybői átkristályosítjuk és így 120 mg 1 l(3-klór-18-metil-4,15-ösztradie'n-3,17-diont kapunk.
186 686
1. példa
a) 11 β-Klór 17a-ctinil-3,3-(2' ^'-dimcttl-trimetílénd ioxi )-18-met U5 ,J 5-ősz tradién-17β-ο l ml 15 %-os hexános butil-litiumnak 200 ml. abszolút tetrahidrofurármal készült oldatát jeges vízzel lehűtjük és az oldatba 30 percen át acetilént vezetünk. Ezután az oldathoz 2,6 g ll/3-kiói-3,3-(2’,2'-dimeti]-trimetiÍén-dioxi)-í8-metil-5,15-ösztradién-l 7-ont adunk 30 ml tetrahidrofuránban oldva és az elegyet argongáz alatt keverjük. 30 perc múlva a reakcióclegyhez telített ammónium-klorid-oldatot adunk, majd azt etil-acetáttal hígítjuk és vízzel mossuk. A nyers terméket szilikagélen, hexán - etil-acetát (0% — 50%) eleggyel kromatografáljuk és így 1,4 g llŰ-k!ór-17»-etinii-3,3-í2',2'-dimetil-trimetilén-dioxi)-18-metíi-5,15-ösztiadién-l7/3-olt kapunk, olajos anyag formájában.
b) 11 β-KIór-l 7a-etinil·! 7(3hidroxi 18-metil~4,15ösztradién-3~on
1,4 g 1 lj3-klór-17a-etinil-3,3-(2',2,-dimetil-trimetiléndioxi)-18-metil-5,15-ösztradién-17/?-oIt 20 ml acetonban 0,5 ml félig tömény sósavval keverünk, szobahőmérsékleten. 45 perc elteltével az elegyet nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal semlegesítjük, majd azt vákuumban bepároljuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk, vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. A nyers terméket aceton-hexán-elegyből átkristályosítjuk és így 700 mg 1 1/3-klór-l 7«-etiníl- 17j3-hidroxi- 18-metil-4,15-ösztradién3-ont kapunk, melynek olvadáspontja 202,0 °C.
2. példa
a) 11 β-Klór-l 7a-klóretinil-3,3-(2',2'-dimetil-trimetiléndioxi)-18-metil-5,15-ösztradién-l 7 β-οΐ ml abszolút éterben levő 1,6 ml 1,2-diklór etilénhez 0 °C hőmérsékleten és argongáz alatt hozzácsepegtetünk 12 ml 5%-os éteres metil-litium-oldatot. Ehhez 20 perc múlva hozzáadunk 650 mg 11/34001-3,3-(2^2^ dimetil-trimetilén-dioxi)-18-metil-5,15-ösztradién-17-ont 15 ml éter és 5 ml abszolút íetrahidrofurán elegyében oldva és az egészet szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 15 perc múlva óvatosan telített ammónium-klorid-oídatot adunk, majd az éterrel hígítjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. A nyers terméket szilikagélen, hexán-aceton (0% — 20%) eleggyel kromatografáljuk. Ily módon 520 mg 1 l/3-klór-17a-klóretinil-3,3-(2’,2'-dimetil trÍmetilén-dioxi)-18-metil-5,15-ösztradién-17/3-olt kapunk, habos anyag formájában.
b) ΙΙβ-Klór-l 7o!-k/óref!m7-./ 7fi-hidr(}xi-18-metil4,15-ösztradién-3-on ml acetonban levő 400 mg 1 l(3-klór-17a-klóretinil 3,3-(2’,2'-dimetil-trimetilén-dioxi)-18-metil-5,15-ösztradién- 17j3-olt 1,5 órán át 0,5 mi felig tömény sósa'-vai keverünk, szobahőmérsékleten. Az elegyet ezután nát· rium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, majd vákuumban — a lehetséges legnagyobb mértékben — bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, az oldatot vízzel mossuk és szárítjuk. A nyers terméket szilikagéler, 4 hexán-aceton (0%-20%) elegye! kromatografáljuk. Ily módon 230 ing l!0-kiór-17o-klóretinil-170-iiidroxi18-mctil-4,15-ösztradicn-3-ont kapunk. Op.; 120 °C (bomlás közben).
3. példa
a) 11 $-Klór-3,3-(2’,2’-dimetil-trimetilén-dioxi)-18-metilθ 17a.-{ 1 -propinil )-5,15 -ősz tradién-17β·ο1 mi 15 %-os hexános butil-litium-oldatot 60 ml abszolút tetrahid/ofuránnal hígítunk, az oldatot jeges vízzel hűljük és 30 percen át metil-acetilént vezetünk bele. Ezután 1,1 g 1 l/3-klór-3,3-(2'.2,-dimeti!-tr}rnetilénü dioxi)-18-metil-5,15-ösztradién-17-on 10 ml teírahidrofuránnal készült oldatát adjuk az elegyhez és argongáz alatt szobahőmérsékleten keverjük. Egy óra múlva telített ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá, majd etilacetáttal hígítjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. A nyers terméket hexán-aceton (0 % - 15%·) eleggyel kromatografáljuk. Ily módon 850 mg ll/j-klór^Ö-^'^'-dnTietilt rimetilén-díoxi)-18-meíil-17 o-( 1 -propin;l)-5,15-ösztradién-17/3-clt kapunk, olajos anyag formájában.
b) 11 β-Klór-l 70-hidroxi-18-meti!-l 7a-fI-propinil)4,.15-ösztradién-3-on ml acetonban levő 760 mg 1 l(?-klór-3,3-{2',2'-dimetil· trímetilén-dioxi)-18-metil-17 α-( 1 -propinil)-5,1530 ösztradíén-170-o!hoz szobahőmérsékleten 0,1 mi félig tömény sósavat adunk. 30 perc múlva az elegyet nátriumhidrogén-karbonát-oidattal semlegesítjük, majd azt vákuumban — a lehetséges legnagyobb mértékben — bepároljuk. A maradékot eíil-acefátban oldjuk, az oldatot vízzel mossuk és szárítjuk. A nyers terméket hexánaceton (0%-15%) eleggyel kromatografáljuk és így 480 g n^-klór-l?/3-hidroxi-18-metil-17a-(l-propinil)4,15-ösztradién-3-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 107 °C (bomlás közben).
4. példa
17fi-Ac£!oxi-ll β-klór-l7a-etinil-18-rnetil-4,15-ösztradién-3-on mi piridinben levő 700 mg ll/3-klőr-17«-etinil17/3-hidroxi-18-metil-4,15-ösztradién-3-onhoz szobahőmérsékleten 100 mg 4-dimetilamino-piridint adunk, majd az elegyet 6 ml ecetsavanhidríddel reagáltatjuk. 4 óra múlva az elegyet' ecetsavat tartalmazó jeges vízre öntjük. A kivált terméket leszívatjuk, etil-acetátban oldjuk és az oldatot vízzel mossuk. A nyers terméket szilikagélen, hexán-aceton (0%—10%) eleggyel kromatografáljuk. Ily módon 510 mg 17/?-acetoxi-ll/3-k!ór-17ö-etiml-18metiI-4,15-ösztradién-3-oní kapunk, habos anyag formájában. [ajD = -60°.
5. példa
17β-Butiriloxi-I1 β-klór-l 7a-etmil-18-metil-4,15ösztradién-3-on
300 mg 1 l(3-klór-17a-etinil-!7/3-hidroxi-18-metil-4,15ösztradién-3-ont 5 ml piridinben szobahőmérsékleten
186 686
2,0 ml vajsavanhiáriddel és 100 mg 4-dimetilaminopiridinnel keverünk. 6 óra múlva az elegyet jeges vízre öntjük, metilén-dikloriddal extraháljuk és vízzel mossuk. A nyers terméket szilikagélen, hexán-aceton (0% — 10%) eleggyel kromatografáljuk. Ily módon 180 mg 11 β-klór17 (3-bu tiriloxi-17a-etinil-18-metil-4,15-ösztradién-3-ont kapunk, olajos anyag formájában, [aj D = —45°.
6. példa
HQ-Kiór-l 7a-etmil-17@~heptanoil<)xi-]8~metil-4,15ösztradién-3-οιι ml piridinben levő 350 mg llf?-klór-17a-eíinil-17j3hidroxi-18-metíl-4,15 -ösztradién-3-onhoz szobahőmérsékleten 2 ml önantsavanhidridet és 60 mg 4-dimetilamino-piridint adunk. 20 óra múlva a reakcióoldatot jeges vízre öntjük, majd metilén-dikloriddal extraháljuk és vízzel mossuk. A nyers terméket szilikagélen, hexánaceton (0% - 8%) eleggyel kromatografáljuk és így 230 mg 1 lő-klór-17a-etinsi-17p-heptanoiioxl· 18-metil·
4,15-ösztradién-3-ont kapunk, olajos anyag formájában. WD = —53°.
7. példa
Ιβ-Klór-l 7a-klóretinil-l8-meiil-l 7@-propioniloxi4,15-ösztradién-3-on ml piridinben levő 200. mg ll^-klór-17a-k!óretinil17í3-hidiOXÍ-18-metil-4,15-ösztradién-3-onhoz szobahőmérsékleten 1,5 ml propionsavanhidridet és 20 mg 4-dimeíilamino-piridint adunk és az elegyet keverjük. 4 órai teagáltatás után az oldatot jeges vízre öntjük. A kivált terméket leszívatjuk, majd metilén-dikloridban oldjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. A nyers terméket szilikagélen, hexán-aceton (0% — 8%) eleggyel kromatografáljuk. így 150 mg ll/3-k!ór-17«-klórettnÍl-18-met!l-17/3propíoniloxi-4,I5-ösztradién-3-oiit kapunk, olajos anyag formájában. [a]D = --53°.
8. példa
17^-Acetoxi-l 18-klórJ8meiil-l 7a-( l-propinitj-4,15ösztradién-3-on
280 mg 1 l(l-klór-17/3-hidroxi-18-metil-17a-(l-propinil)-4,15-ösztradién-3-ont 4 ml piridinben 2 ml ecetsavanhidriddel és 30 mg 4-dimetílamino-piridinnel szobahőmérsékleten keverünk, 3 óra múlva azjoldatot jeges vízre öntjük. A kivált terméket leszívatjuk, etil-ace tatban oldjuk, majd az oldatot vízzel mossuk és szárítjuk. A nyers terméket szilikagélen, hexán-aceton (0% —10%) elegygyel kromatografáljuk. Ily módon 175 mg 37(3-acetoxi1 ljS-klór-18-metil-17 a-(l -propinií)-4,15-ösztradién-3-ont kapunk, habos anyag formájában. [a]p - -76°.

Claims (10)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az I általános képletű 110-klór-Als-szíeroídok előállítására — ebben a képletben
    R1 jelentése hidrogénatom vagy 1—7 szénatomos alkanoilcsoport és
    R2 etínilcsoportot, klóretinilcsoportot vagy propinílcsoportot képvisel — azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű 17-o> o-szteroidoí, ahol
    X szabad oxocsoport vagy egy savasan hidrolizálható oxo-védő csoport és / ' az 5,6-helyzetben levő kettős kötést jelent, egy R2 csoportot tartalmazó fémorganikus vegyülettel reagáltatunk, majd a 3-oxo-védőcsoportot hidrolizáljuk és R1 kívánt végső jelentésétől függően a 17-hidroxilcsoportot még az oxo-védőcsoport lehasítása előtt vagy ezen lehasítás után kívánt esetben észterezzük.
  2. 2 Az 1. igénypont szerinti eljárás 110-klór-17aetinil-17/3-hidioxi-18metil-4,15-ösztradién-3-on előállítására, azzaljellemezve, hogy 1 lj3-klór-3,3-(2',2'-dimetiltrimetíie'n-dioxi)-18-metil-5,15-ösztradién-17-ont etinilezünk, majd a 3-oxocsoport védőcsoportját lehasítjuk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás llj3-klór-17a-klóreíin;l-17j3-hidroxi-18-metil-4,15-ösztradién-3-on előállítására, azzaljellemezve,, hogy a ll/3-klór-3,3-(2’,2'-dimeti!-trimetilén-dioxi)-18-metil-5,15-ösztradién-17-ont egy klóretinilcsoport bevitelére alkalmas fémorganikus reagenssel reagáltatjuk, majd a 3-oxocsoport védőcsoportját lehasítjuk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1 l(3-klór-17βhidroxi-18-mctil-17α-( 1 -piopinil)-4,l5 ösztradién-3-on előállítására, azzaljellemezve, hogy 11β4ύόι-3,3-(2',2'din;etí!-trimetilén-dioxi)-18-metil-5,Í5-ösztradién-17-ont prcpinilezünk a megfelelő fémorganíkus vegyülettel, majd a 3-oxocsoport védőcscportját lehasítjuk.
  5. 5. Λζ 1, és a 2. igénypont szerinti eljárás 170-acetox;-l ld-klór-17oí-etiníl-í8~metíl-4,15-ösztradién-3-on előáiiriására, azzaljellemezve, hogy a lí/l-klór-17a-etinil173-hidroxi-18-metil-4,15-öszt!adién-3-on hidroxilcsoportját előnyösen ecetsavanhidriddel észterezzük.
  6. 6. Az i. és a 2. igénypont szerinti eljárás 170-butiriloxi-1 l(3-kiór-l 7a-etinil-18-i? til-4,15-ösztradién-3-on előállítására, azzaljellemezve, hogy a 1 l$-klór-I7a-etínil17j3-hidroxi-18-metil-4,15-ösztradién-3-on hidroxilcsoportját előnyösen vajsavanhidriddel észterezzük.
  7. 7. Az. 1. és a 2. igénypont szerinti eljárás 11/3-kIórna-etinil-17(3-heptanoiloxi-18 metiI-4,15-ösztradién-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a 1 Ιβ-klór-l 7a-etinil17)3-hídroxi-18-metil-4,15-ösztradién-3-on hidroxilcsoportját önantsavanhidriddel észterezzük.
  8. 8. Az I. és a 3. igénypont szerinti eljárás 1 Ιβ-klór17a-klóretiml-l8-metíI-17/3-propioniloxi-4,15-ösztradién3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a 1 l/3-klór-17akióretinií-170-hidroxi-18-metil-4,15-ösztradién-3-on hidrcxilcsoportját előnyösen propionsavanhidriddel észterezzük.
  9. 9. Az 1. és a 4. igénypont szerinti eljárás 170-acetoxi11/J-klór-18-metil-17α-( 1 -propini!)-4,15 -ösztradién-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a U/3-klÓr-17/J-hidroxÍ*I8-inetiI-17a-(l-propinll)-4,í5-ö5ztradién-3-on hidroxilcsoporlját előnyösen ecetsavanhidriddel észterezzük.
  10. 10. Eljárás gesztagért-hatású és nőgyógyászati zavarok kezelésére, valamint adott esetben egy ismert ösztrogéntel kombinálva fogamzásgátlásra alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított í álta5
    186 686 lános képletű vegyületet, ahol R1 és RJ jelentése az 1. igénypontban megadott, de különösen a 2-9. igénypontok bármelyike szerint előállított 110-klór-A15szteroidot önmagában, vagy adott esetben egy ösztrogénnel kombinálva, a galenikus gyógyszerkészítésnél szokásosan használt hozzátétanyagokkal, hordozóanyagokkal és kívánt esetben ízjavítókkal orális vagy parenterális beadásra alkalmas gyógyszerkészítményekké, így főleg tablettákká, drazsékká, kapszulázott készítményekké, pilulákká, szuszpenziókká, oldatokká vagy 5 kívánt esetben még valamilyen alkalmas hígítószeri is tartalmazó olajos oldatokká fomiulázzuk.
    Egy lap képletekkel
HU831328A 1982-04-16 1983-04-15 Process for preparing 11beta-chloro-delta15-steroids and pharmaceutical compositions containing thereof HU186686B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19823214690 DE3214690A1 (de) 1982-04-16 1982-04-16 11ss-chlor-(delta)(pfeil hoch)1(pfeil hoch)(pfeil hoch)5(pfeil hoch)-steroide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU186686B true HU186686B (en) 1985-09-30

Family

ID=6161448

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU831328A HU186686B (en) 1982-04-16 1983-04-15 Process for preparing 11beta-chloro-delta15-steroids and pharmaceutical compositions containing thereof

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4464365A (hu)
EP (1) EP0092174B1 (hu)
JP (1) JPS58188898A (hu)
AT (1) ATE18408T1 (hu)
AU (1) AU555285B2 (hu)
CA (1) CA1244004A (hu)
DD (1) DD209636A5 (hu)
DE (2) DE3214690A1 (hu)
DK (2) DK166089C (hu)
ES (1) ES8401095A1 (hu)
GR (1) GR78213B (hu)
HU (1) HU186686B (hu)
IE (1) IE54751B1 (hu)
ZA (1) ZA832674B (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4232521A1 (de) * 1992-09-22 1994-03-24 Schering Ag Gestagen wirksame 4,5;11,12-Estradiene, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Estradiene enthaltende Arzneimittel sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE10104327A1 (de) * 2001-01-24 2002-07-25 Schering Ag 11beta-Halogensteroide, deren Herstellung und Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln sowie 11beta-Halogensteroide enthaltende pharmazeutische Präparate
EP2354150A1 (en) 2010-02-09 2011-08-10 Laboratoire Theramex Process for the preparation of gestodene

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3665021A (en) * 1966-07-29 1972-05-23 Glaxo Lab Ltd 9alpha-unsubstituted-11beta-chloro-l9 nos-steroids
US3933799A (en) * 1969-01-29 1976-01-20 Glaxo Laboratories Limited 11β-Halo-9,12-unsubstituted-C19 -steroids
NL7209299A (en) * 1972-07-01 1974-01-03 Delta-4-3-oxo-11-beta-halo steroids - with hormonal activity
US4081537A (en) * 1975-10-10 1978-03-28 Schering Aktiengesellschaft Δ15 -Steroids and pharmaceutical compositions thereof

Also Published As

Publication number Publication date
ATE18408T1 (de) 1986-03-15
DK92183A (da) 1983-10-17
DK191591A (da) 1991-11-25
DK165879C (da) 1993-06-21
GR78213B (hu) 1984-09-26
JPS58188898A (ja) 1983-11-04
AU555285B2 (en) 1986-09-18
DK191591D0 (da) 1991-11-25
ES520206A0 (es) 1983-12-01
JPH0358359B2 (hu) 1991-09-05
ES8401095A1 (es) 1983-12-01
EP0092174B1 (de) 1986-03-05
EP0092174A1 (de) 1983-10-26
IE54751B1 (en) 1990-01-31
DK166089B (da) 1993-03-08
DD209636A5 (de) 1984-05-16
DK166089C (da) 1993-08-02
CA1244004A (en) 1988-11-01
DE3214690A1 (de) 1983-10-27
AU1248883A (en) 1983-10-20
IE830765L (en) 1983-10-16
DE3362381D1 (en) 1986-04-10
DK92183D0 (da) 1983-02-25
US4464365A (en) 1984-08-07
ZA832674B (en) 1983-12-28
DK165879B (da) 1993-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4071625A (en) 19-Oxygenated-5α-androstanes for the enhancement of libido
JP2664390B2 (ja) 新規な１１−アリールステロイド誘導体
US4322416A (en) 10-Alkynyl steroids
FI56389C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 18-metyl-4,15-estradienderivat
US4239681A (en) Androst-4-en-19-ols
US4071624A (en) Androst-4-en-19-ones for the enhancement of libido
US5093502A (en) 14α,17α-dihydroxy-17β-substituted steroids
US4371529A (en) 11-Methylene-Δ15 -steroids, their preparation and use in pharmaceuticals
IL45738A (en) D-Homo-paragons, a process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
HU186686B (en) Process for preparing 11beta-chloro-delta15-steroids and pharmaceutical compositions containing thereof
HU176715B (en) Process for preparing 17alpna-ethinyl-3,7,17beta-trihadroxy-estratriene derivatives
US4150127A (en) Novel steroid compounds having an oxygen function in the 19-position
US4224320A (en) Novel steroids of the pregnane series, substituted in the 17-position, their manufacture and their use
NO168481B (no) 14,17beta-ethano-14beta-oestratrienderivater, befruktningshindrende middel, og anvendelse derav for befruktningskontroll hos kvinner.
CS203912B2 (en) Process for preparing derivatives of estradiene
US4052421A (en) 13-ethinyl-steroids and processes for their manufacture
US4172075A (en) Fluoro-steroids and processes for their manufacture
US4022892A (en) 17β-Ethynyl-3,17α-estradiol and derivatives thereof
US3983112A (en) 17β-Ethynyl-3,17α-estradiol and derivatives thereof
US4390530A (en) 3-Deoxy-Δ15 -steroids
US3626061A (en) Compositions comprising 7{60 -methyl-17{60 -lkylated estradiols
HU186687B (en) Process for preparing 11beta-chloro-steroids and pharmaceutical compositions containing such compounds
US4026922A (en) D-Homo-pregnene steroids
US2864819A (en) belta5, 16-11, 20-diketo-16-(organic sulfonoxy)-pregnadiene-3-ketals and process

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee