NO164243B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive 16,17-acetalsubstituerte pregnan-21-oinsyrederivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive 16,17-acetalsubstituerte pregnan-21-oinsyrederivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO164243B NO164243B NO865004A NO865004A NO164243B NO 164243 B NO164243 B NO 164243B NO 865004 A NO865004 A NO 865004A NO 865004 A NO865004 A NO 865004A NO 164243 B NO164243 B NO 164243B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- preparation
- compound
- compounds
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 36
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- -1 PREGNAN-21-ACETIC ACID DERIVATIVES Chemical class 0.000 title description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 65
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 8
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 150000008049 diazo compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 20
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 15
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 15
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 12
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 11
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 9
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 8
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 8
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GWZUYOSMTQIJMY-DIKHCDEOSA-N 2-[(8s,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]acetic acid Chemical class C1CCC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)CC(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC21 GWZUYOSMTQIJMY-DIKHCDEOSA-N 0.000 description 7
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 7
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 5
- 235000007319 Avena orientalis Nutrition 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 4
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- YADSGOSSYOOKMP-UHFFFAOYSA-N dioxolead Chemical compound O=[Pb]=O YADSGOSSYOOKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L hydroxy(oxo)manganese;manganese Chemical compound [Mn].O[Mn]=O.O[Mn]=O AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000075850 Avena orientalis Species 0.000 description 3
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical class [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002804 anti-anaphylactic effect Effects 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GNTDGMZSJNCJKK-UHFFFAOYSA-N divanadium pentaoxide Chemical compound O=[V](=O)O[V](=O)=O GNTDGMZSJNCJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 3
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- ROOXNKNUYICQNP-UHFFFAOYSA-N ammonium persulfate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O ROOXNKNUYICQNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- FITUNPSTVBUGAH-UHFFFAOYSA-N chloroform;heptane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCCCCCC FITUNPSTVBUGAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical compound Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 description 2
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M methylene blue Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 description 2
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGRXAHXMIDCTNV-UHFFFAOYSA-N (6-chlorobenzotriazol-1-yl) 4-chlorobenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)ON1C2=CC(Cl)=CC=C2N=N1 VGRXAHXMIDCTNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 2,3,5-triphenyltetrazolium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC=C1C(N=[N+]1C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710134784 Agnoprotein Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000209761 Avena Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010066091 Bronchial Hyperreactivity Diseases 0.000 description 1
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylacetamide Chemical compound CNC(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical class C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- XYDQMRVDDPZFMM-UHFFFAOYSA-N [Ag+2] Chemical class [Ag+2] XYDQMRVDDPZFMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006359 acetalization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001870 ammonium persulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- PPQNDCSTOHZQEH-UHFFFAOYSA-N bis(benzotriazol-1-yl) carbonate Chemical compound N1=NC2=CC=CC=C2N1OC(=O)ON1C2=CC=CC=C2N=N1 PPQNDCSTOHZQEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000036427 bronchial hyperreactivity Effects 0.000 description 1
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910001919 chlorite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052619 chlorite group Inorganic materials 0.000 description 1
- QBWCMBCROVPCKQ-UHFFFAOYSA-N chlorous acid Chemical compound OCl=O QBWCMBCROVPCKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- PUHAKHQMSBQAKT-UHFFFAOYSA-L copper;butanoate Chemical compound [Cu+2].CCCC([O-])=O.CCCC([O-])=O PUHAKHQMSBQAKT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HFDWIMBEIXDNQS-UHFFFAOYSA-L copper;diformate Chemical compound [Cu+2].[O-]C=O.[O-]C=O HFDWIMBEIXDNQS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LZJJVTQGPPWQFS-UHFFFAOYSA-L copper;propanoate Chemical compound [Cu+2].CCC([O-])=O.CCC([O-])=O LZJJVTQGPPWQFS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- OOZFJMRPUVMHEW-UHFFFAOYSA-N dioctyl sulfate Chemical compound CCCCCCCCOS(=O)(=O)OCCCCCCCC OOZFJMRPUVMHEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910003439 heavy metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008309 hydrophilic cream Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000000796 hypoacidity effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J lead(2+);tetraacetate Chemical compound [Pb+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000008308 lipophilic cream Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001078 lithium Drugs 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- ZUZLIXGTXQBUDC-UHFFFAOYSA-N methyltrioctylammonium Chemical compound CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC ZUZLIXGTXQBUDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000005489 p-toluenesulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940093956 potassium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 229940093932 potassium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- WVULZDFWPQCPPJ-UHFFFAOYSA-N potassium;hydrochloride Chemical compound Cl.[K] WVULZDFWPQCPPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 231100001038 reduction in thymus weight Toxicity 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003378 silver Chemical class 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000406 trisodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019801 trisodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/0026—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
- C07J71/0031—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals at positions 16, 17
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye, terapeutisk aktive 16,17-acetalsubstituerte pregnan-21-oinsyrederivater som kan anvendes for behandling av inflammatoriske, allergiske eller dermatologiske tilstander.
Formålet med oppfinnelsen er å tilveiebringe et glykokortiko-steroid som er i besittelse av antiinflammatorisk virkning ved påføringsstedet og lav glukokortikoidsystemisk virkning.
Glukokortikosteroider (GCS) er de mest verdifulle legemidlene for lindring av astma og rhinitis. Det er utbredt akseptert at GCS utøver sin terapeutiske effekt ved antiinflammatoriske og antianafylaktiske virkninger i luftveis- og lungevev. Den langvarige orale bruk av GCS vanskeliggjøres av alvorlige bivirkninger utenfor lungeområdet. Følgelig gjennomgår bare en mindre del av pasienter med astma eller rhinitis i dag oral GCS-terapi. En bedre sikkerhet kan oppnås ved å av-levere GCS ved inhalering av aerosolpreparater. Også de virkningsfulle inhalerte GCS som for tiden er utbredt klinisk benyttet, nemlig beklometason-17oc,21-dipropionat og budesonid, har en temmelig snever sikkerhetsmargin, og for begge har uønskede GCS-virkninger i det generelle kretsløp blitt rapportert med de høyeste av de anbefalte dosene for inhalering (C.-G. LOfdahl, T. Mellstrand og N. Svedmyr, Eur. J. Respir. Dis. Suppl. 136, 65 (1984), 69: S.-Å. Johansson, K.— E. Andersson, R. Brattsand, E. Gruvstad og P. Hedner, Eur. J. Clin. Pharmacol. 22 (1982), 523 J. H. Toogood, J. C. Baskerville, B. Jennins, N. M. Lefcoe og S.-Å. Johansson, J. Allergy Clin. Immunol. 70 (1982), 288). Dette kan skyldes at slike forbindelser etter absorpsjon har en plasma-halveringstid på i 2 timer og og inaktiveres hovedsakelig i leveren (R. Pauwels og M. van der Straeten, Eur. J. Respir. Dis. Suppl. 122, 63 (1982), 83: Å. Ryrfeldt, P. Andersson, S. Edsbacker, M. TOnnesson, D. Daviés og R. Pauwells, Eur. J. Respir. Dis. Suppl. 22, 63 (1982), 86). I overensstemmelse med dette viser budesonid en lav selektivitet for anvendelse i luftveiene i et modellsystem (R. Brattsand, L. K&llstrOm, TJ. Johansson og M. Dahlback i Glucocorticosteroids Inflammation and Bronchial Hyperreactivity, Editor J. C. Hogg, R. Elliel-Micallef, R. Brattsand, Excerpta Medica 1985, Amsterdam, sidene 150-153). Nylig har GCS med andre kjemiske struktu-rer, f.eks. gluokortinbutylester (FCB) blitt beskrevet i eksperimentelle systemer (J.-F. Kapp, H. Koch, M. TOpert, H. J. Kessler og E. Gerhards. Arznein.-Forsch. 27 (1977), 2230). Disse forbindelsene har det potensial at de inaktiveres av biotransformasjon ved hydrolyse også utenfor leveren, men som studert av Mtltzel (Arzeim.-Forsch. 27 (1977) 2191) har FCB en lang halveringstid i plasma slik som budesonid. P.g.a. en lavere virkningsgrad må FCB anvendes i mye høyere doser enn budesonid eller BDP (P.S. Burge, J. Efthimiou, M. Turner-Warwich og P. T. J. Nelmes, Clinical Allergy 12,
(1982), 523).
Et formål med oppfinnelsen er å tilveiebringe nye GCS-forbindelser for anvendelse ved inhalering. De er kjennetegnet ved rimelig antiinflammatorisk og antianafylaktisk virksomhet ved anvendelsesstedet i- luftveiene, og særlig har de et markert forbedret forhold mellom denne virkning og aktiviteten med hensyn til å fremkalle GCS-virkninger utenfor det behandlede området.
Foreliggende oppfinnelse er basert på den observasjon at visse pregnansyreestere er i besittelse av høy antiinflammatorisk og antianafylaktisk virkningsgrad ved anvendelsesstedet, men i kombinasjon med bare glukokortikoid-systemiske effekter. Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsén kan anvendes for behandling, og bekjempelse av inflammatoriske, allergiske eller immonologiske sykdommer i respirasjonspassasjene, i huden, i ledd eller i magen.
De nye 16,17-acetalsubstituerte pregnan-21-oinderivatene har formelen:
eller en stereoisomerisk komponent derav, hvor R^ er valgt fra en rett eller forgrenet hydrokarbonkjede med 1-4 karbonatomer.
Særlig foretrukne R1-substituenter er metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl og sek.-butyl.
De individuelle stereoisomere komponentene som er til stede i en blanding av et steroid med formel (I) kan belyses på
følgende måte:
Den foretrukne epimer er 22 R-isomeren.
De nye forbindelsene med formel (I) fremstilles ifølge oppfinnelsen ved de alternative fremgangsmåter a)-d) som er kjennetegnet ved de trekk som fremgår fra karakteristikken i krav 1, idet krav 2-6 viser fremstilling av særlig foretrukne forbindelser.
Disse fremgangsmåtene skal omtales mer detaljert i det nedenstående.
A. Oksydasjon av et aldehyd med formelen: eller dets hydrat eller hemiacetaler i nærvær av cyanidioner og en alkohol med formelen:
hvor Ri har den ovenfor angitte betydning.
Fremgangsmåten ifølge denne metode er beskrevet nedenfor i forbindelse med det forutgående trinn for fremstilling av forbindelsen med formel II.
I det forutgående trinn blir et 21-hydroksysteroid med
formelen r
omdannet ved bruk av oksygen (eller luft) og en katalysator slik som et kobber(II)salt i en alkohol-oppløsning, til steroidaldehydet med formel II.
Egnede kobber(II )salter for denne reaksjonen er vannoppløse-lige salter av uorganiske eller organiske syrer. Egnede kobber(II)salter innbefatter, men er ikke begrenset til kobber(II)formiat, kobber(II)acetat, kobber(II)propionat eller kobber(II)butyrat.
Alkoholer som kan benyttes i det første reaksjonstrinnet, er alkoholer med den generelle formel R^OH, hvor R^ har de samme betydninger som i formel I. Spesielt foretrukne alkoholer er metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol eller sek.-butanol.
Det forutgående reaksjonstrinnet oppnås fortrinnsvis ved en reaksjonstemperatur på 0-40°C. Reaksjonstiden er avhengig av reaksjonstemperaturen, 5-60 min., fortrinnsvis 40 min. ved romtemperatur.
Avhengig av om vandige eller vannfrie alkoholer benyttes for reaksjonen, blir det tilsvarende hydrat, hemiacetaler eller blandinger derav dannet under denne reaksjonen. Beskaffen-heten av det resulterende produkt er viktig med hensyn til den etterfølgende reaksjon. Den samme alkoholen blir fortrinnsvis benyttet som i det andre reaksjonstrinnet.
Acetal- eller hemiacetalderivatene av aldehydet med formel II kan omdannes direkte til pregnansyreesterene med den generelle formel I ved oksydasjon. Alkoholen tilsvarende esteren, som er ønsket, benyttes i acetaliseringstrinnet. Oksydasjonen foretas med klorundersyrling utviklet fra et alkalihypokloritt, f.eks. natrium- eller kaliumhydrokloritt, og en syre, fortrinnsvis eddikssyre, ved en temperatur på 0-25°C, fortrinnsvis ved 0°C. Egnede oppløsningsmidler er ketoner, f.eks. aceton, metyletylketon, og alkoholer. Samme alkohol vil bli benyttet som er ønsket som del av karboksyl-syreesteren.
Omdannelsen av steroidaldehydet med formel II til pregnansyreestere med den generelle formel I kan oppnås ved hjelp av en rekke forskjellige oksydasjonsmidler.
Det er f.eks. mulig å omdanne II eller dens addisjons-forbindelser til pregnansyreesterene med alkoholer og organiske oksydasjonsmidler, slik som ammoniumpersulfat, N-bromsuksinimid, 5,6-diklor-2,3-dicyanobenzokinon eller trifenyltetrazoliumklorid.
Det er også mulig å oksydere steroidaldehydet II med oksyderende metalloksyder eller metallsalter, slik som manganoksyd, sølvoksyd, kromsyre, permanganat og lignende i nærvær av alkoholer og eventuelt syrer. Steroidaldehydet II kan også omsettes med atmosfærisk oksygen i nærvær av en alkohol og cyanidioner.
Når en 20-keto-21-oinsyre oppnås ved fremgangsmåte A, blir syren omdannet til esteren med formel II f.eks. ifølge metode
C.
Den hurtigste reaksjonen og de høyeste utbyttene oppnås når oksyderende tungmetalloksyder benyttes i nærvær av alkohol og cyanidioner. Det andre prosesstrinnet vil bli utført ved bruk av alkoholen som er ment som del av ester funksjonen og også benyttet i den første reaksjonstrinnet. Dersom en annen alkohol benyttes i det første reaksjonstrinnet, vil esteren med denne alkoholen oppnås som urenhet i produktet fra reaksjonen fra aldehydet II til esteren L, siden denne alkoholen innføres i det andre reaksjonstrinnet via aldehyd-hemiacetalet. Overskudd alkohol kan også benyttes samtidig som reaksjonsoppløsningsmiddel, skjønt det naturligvis også er mulig å blande inerte oppløsningsmidler med reaksjonsblandingen i tillegg til alkoholene. Egnede inerte opp-løsningsmidler er, men er ikke begrenset til, hydrokarboner,
' r' f.eks. benzen, cyklpheksan eller toluen; klorerte hydrokarboner, f.eks. metylenklorid, kloroform eller tetraklor-etan; etere, f.eks. dietyleter, diisopropyleter, dibutyleter, glykoldimetyleter, dioksan eller tetrahydrofuran; dipolare
For det andre reaksjonstrinnet innbefatter egnede oksyder, men er ikke begrenset til, sølvoksyd, bly(IV)oksyd, mønje (Pb304), vanadium(V)oksyd eller mangan(IV)oksyd. Katalysato-ren benyttet for dette reaksjonstrinnet er cyanidioner, fortrinnsvis oppnådd fra alkalimetallcyanider, f.eks. natrium- eller kaliumcyanid. Dersom alkalicyanider anvendes som reagenser som gir cyanidioner, blir reaksjonen hensiktsmessig utført ved tilsetning til reaksjonsblandingen av en alkalinøytraliserende mengde syre, f.eks. mineralsyre slik som svovelsyre, fosforsyre eller saltsyre; sulfonsyre slik som p-toluensulfonsyre, eller karboksylsyre slik som maursyre eller eddiksyre for opprettholdelse av pH-verdien ved fra ca. 2,0 til 6,0.
Reaksjonen utføres hensiktsmessig ved en reaksjonstemperatur mellom 0 og +50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur. Reaksjonstiden er, avhengig av temperaturen, 15-120 min., fortrinnsvis 50 min. ved romtemperatur.
Dersom den ovenfor beskrevne reaksjon får forløpe i en lengre tidsperiode, f.eks. mer enn 48 timer, vil hovedproduktet være 20-hydroksy-21-karboksylsyreesteren med formelen angitt i nedenstående metode B.
B. Oksydas jon av 20-hydroksygruppen i forbindelsen med
formelen:
20-hydroksygruppen kan være i a- eller 3-stillingen, og
fremgangsmåten utføres i et inert oppløsningsmiddel med et oksyderende metalloksyd eller metallsalt.
Foreliggende fremgangsmåte ifølge metode B kan utføres i et inert oppløsningsmiddel . Egnede oppløsningsmidler er hydrokarboner, f.eks. cykloheksan, benzen, toluen, og xylen; klorerte hydrokarboner, f.eks. metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid; etere, f.eks. dietyleter, diisopropyleter, dibutyleter, tetrahydrofuran, dioksan, glykoldimetyleter; ketoner, f.eks. aceton, metyletylketon, metylisobutylketon; og alkoholer, f.eks. metanol, etanol, isopropanol og tert.-butanol; og blandinger av disse oppløsningsmidlene.
Oksydasjonen ifølge metode B kan utføres ved bruk av mangan-(IV)oksyd, bly(IV)oksyd eller bly( IV)acetat. For å oppnå høyere utbytter i denne prosessen blir aktivt mangan(IV) fortrinnsvis benyttet.
Oksydasjonen bevirkes fortrinnsvis ved en reaksjonstemperatur mellom 0 og 150°C. Det er således mulig å foreta oksydasjonen ifølge metode B ved romtemperatur eller ved koketempera-turen for det benyttede oppløsningsmiddelet.
Konfigurasjonen til 20-hydroksygruppen i utgangsforbindelsen har ingen betydning i foreliggende fremgangsmåte. Derfor kan både 20a- og 203-hydroksyepimerene samt deres blandinger oksyderes til pregnansyrederivatene med den generelle formel
I.
C. Fbrestring av en karboksylsyre med formelen:
eller et funksjonelt ekvivalent derivat derav, med en forbindelse med formelen:
R^OH
eller et funksjonelt derivat derav hvor R^ har den ovenfor angitte betydning.
Forbindelsen med formel IV oppnås ved oksydasjon av aldehydet II eller et hydrat eller hemiacetal derav, med et oksydas j onsmiddel.
20-keto-21-ionsyrene som benyttes i foreliggende fremgangsmåte ifølge metode C kan fremstilles ved oksydasjon av en forbindelse med generell formel II med et oksyderende metalloksyd, fortrinnsvis sølvoksyd, som er friskt fremstilt fra sølvnitrat og et alkalihydroksyd, f.eks. natrium- eller kallumhydroksyd i vannoppløsning. Andre nyttige oksydasjonsmidler er tetrabutylammoniumpermanganat, sølv(II)komplekser, kloritt, og lignende.
Alternativt kan cyanohydrinderivåtet med formel II oksyderes med metylenblått eller med metalloksyder, slik som manganoksyd eller sølvoksyd.
20- keto-21-oinsyrene kan også fremstilles ved forsåpning av 21- esterene med formel I ( R± = alkyl). Forsåpningen kan ut-føres med konvensjonelle teknikker, f.eks. ved forsåpning av esterene I vann eller en vandig alkohol i nærvær av en sur katalysator, f.eks. saltsyre, svovelsyre eller p-toluensulfonsyre eller i nærvær av en basisk katalysator, f.eks. kal iumhydrogenkarbonat, kaliumkarbonat, natrium- eller kallumhydroksyd.
Forestringen av de frie syrene med formel IV utføres ved konvensjoelle teknikker. Således kan de frie syrene omsettes med en alifatisk C^_C4 diazoforbindelse f.eks., med diazo-metan eller dlazoetan, under dannelse av den tilsvarende metyl- og etylester, respektivt. En generelt anvendelig metode er omsetningen av de frie syrene med en alkohol i nærvær av N,N'-karbonyldiimidazol, dicykloheksylkarbodiimid, anionutvekslerharpikser, polymerbeskyttet A1C13, pyridinium-salter, H3BO3-H2SO4, BF3Et20, molekularsikter-B^SC^, 1,1'-(karbonyldioksy )dibenzotriazol, 6-klor-l-p-klorbenzen-sulfonyloksybenzotriazol, trifluoreddiksyreanhydrid, faseoverføringskatalysatorer, trimetylklorsilan, N,N-bis(2-okso-3-oksazolidinyl)fosfordiamidinklorid og lignende. Syrene kan også omdannes til et blandet anhydrid, f.eks. med isobutylklorkarbonat, og omsettes med den valgte alkohol . eller til sølvsaltene, idet de sistnevnte omsettes med et alkylhalogenid.
Alternativt kan et salt av 20-keto-21-oinsyren med et alkalimetall, f.eks. litium, natrium eller kalium, et salt av et amin, f.eks. trietyl- eller tributylamin, et salt av et bicyklisk amidin, f.eks. 1,5-diazabicyklo[5.4.0]undecen-5(DBU), et salt av en kvartær ammoniumforbindelse slik som et salt av tetrabutylammonium eller trikaprylmetylammonium, omsettes med et passende alkyleringsmiddel, f.eks. et alkylhalogenid eller dialkylsulfat, f.eks. dimetyl- eller dietyl-sulfat, fortrinnsvis i et polart oppløsningsmiddelmedium slik som aceton, metyletylketon, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, metylenklorid eller kloroform, hensiktsmessig- ved en temperatur ■ i området 25-100°C. Reaksjonen kan også foretas i nærvær av en kroneeter.
En annen metode for fremstilling av esteren med formel I er ved omdannelse av de frie syrene til de tilsvarende dimetyl-formamidalkylacetaler. De frie? syrene kan også omsettes i nærvær av en sterkt sur katalysator, f.eks. hydrogenklorid, svovelsyre, perklorsyre, trifluormetylsulfonsyre eller p-toluensulfonsyre, med en alkohol eller med en laverealkan-karboksylsyreester av den valgte alkoholen. De frie kar-boksylsyrene kan også omdannes til deres syreklorid eller syreanhydrid og omsettes med de valgte alkoholer i nærvær av basiske katalysatorer.
D. Transforestring av en ester med formelen:
hvor R2 er metyl eller etyl, med en alkohol med formelen:
hvor Ri har den ovenfor angitte betydning.
Transforestringen foretas fortrinnsvis i nærvær av en sur eller en basisk katalysator.
Foreliggende fremgangsmåte ifølge metode D utføres ved omsetning av esterene av den ovenfor angitte formel med den ønskede alkohol med formel R^OH i nærvær av en fortrinnsvis sur eller vannfri basisk katalysator.
Foretrukne basiske katalysatorer som benyttes, er alkalimetall-, j ordalkal imetal 1 - og aluminiumalkoholater og foretrukken sur katalysator er p-toluensulfonsyre. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved en reaksjonstemperatur mellom 0 og 180°C. Under denne reaksjonen anvendes alkoholen i overskudd. Alkoholen kan også fortynnes med et inert oppløsnings-middel. Egnede oppløsningsmidler er etere, f.eks. di-n-butyleter, tetrahydrofuran, dioksan og glykoldimetyleter; eller dipolare aprotiske oppløsningsmidler, f.eks. dimetylformamid, N-metylacetamid, dimetylsulfoksyd, N-metylpyrroli-don og acetonitril.
Som estere med den ovenfor angitte formel for prosessen i metode D blir laverealkylestere fortrinnsvis benyttet, f.eks. metyl- eller etylesteren av pregnansyren.
Felles for metodene A-D er det forhold at en hvilken som helst prosess kan som utgangsmateriale benytte en C-22 epimerblanding som, om ønsket, etter fullføring av prosessen, spaltes i dens R- og S.-isomerer (C-22). Alternativt kan en hvilken som helst av prosessene A-D foretas ved bruk som utgangsmateriale av en R- eller S-isomer, i hvilket tilfelle prosessen resulterer i oppnåelse av sluttproduktene i form av en R- eller S-isomer, respektivt.
Farmasøytiske preparater
Forbindelsene med formel (I) kan benyttes for forskjellige måter for lokal administrasjon avhengig av inflammasjons-stedet, f.eks. perkutant, parenteralt eller for lokal administrasjon i respirasjonskanalen ved inhalering. Et viktig formål for formuleringstypen er å oppnå optimal biotilgjengelighet for den aktive steroidbestanddelen. For perkutane preparater blir dette fordelaktig oppnådd dersom steroidet er oppløst med en høy termodynamisk aktivitet i bæreren. Dette oppnås ved bruk av et egnet system eller oppløsningsmidler omfattende egnede glykoler, slik som propylenglykol eller 1,3-butandiol, enten som sådan eller i kombinasjon med vann.
Det er også mulig å oppløse steroidet enten fullstendig eller delvis i en lipofil fase ved hjelp av et overflateaktivt
■middel som et oppløseliggjørende middel. De perkutane preparatene kan være en salve, en olje-i-vann-krem, en vann-i-olje-krem eller en lotium. I emulsjonsbærerne kan
systemet omfattende den oppløste aktive komponenten utgjøre den disperse fasen samt den kontinuerlige fasen. Steroidet kan også eksistere i de ovenfor angitte preparater som et mikronisert, fast stoff.
Aerosoler under trykk for steroider er ment for oral- eller nasal inhalering. Aerosolsystemet er konstruert på en slik måte at hver avleverte dose inneholder 10-1000 jjg, fortrinnsvis 20-250 pg av det aktive steroid. De mest aktive steroi-dene administreres I den nedre delen av doseringsområdet. Det mikroniserte steroidet består av partikler som er vesentlig mindre enn 5 pm, hvilke er suspendert i en driv-middelblanding med hjelp av et dispergeringsmiddel, slik som sorbitantrioleat, oleinsyre, lecitin eller natriumsalt av. dioktylsulforavsyre.
Det mikroniserte steroidet kan også blandes med et bærerstoff slik som laktose eller glukose. Pulverblandlngen anbringes i harde gelatinkapsler, hver inneholdende den ønskede dose av steroidet. Ved bruk anbringes kapselen i en pulver-inhaleringanordningsanordning, og pulverdosen inhaleres i luftveiene.
Oppfinnelsen vil bli ytterligere illustrert ved følgende eksempler. I eksemplene anvendes en strømningshastighet på 2,5 ml/cm^ x h_<1> ved de preparative kromatografiske forsøk. Molekylvekter er i alle eksemplene bestemt ved hjelp av elektronstøt-massespektrometri og smeltepunktene i et Leitz-Wetzlar-varmtrinnmikroskop. Alle HPLC-analyser (HPLC = High Performance Liquid Chromatography) ble foretatt på en Water pBondapak C^g kolonne (300 x 3,9 mm indre diameter) med en strømningshastighet på 1,0 ml/min. og med etanol-vann i forhold mellom 50:50 og 60:40 som mobil fase, dersom intet annet er angitt.
Eksempel 1
En oppløsning av 0,18 g kobber(II)acetat I 100 ml metanol ble tilsatt til en oppløsning av 0,825 g (22R)-16a,17a-butyliden-d i ok sy-6a , 9a-di fluor -113 ,21-dihydroksypregna-l ,4-dien-3 ,20-dion i 50 ml metanol. Luft ble boblet gjennom reaksjonsblandingen i 40 min. ved romtemperatur. Det meste av metanolen ble fjernet og resten oppløst i 150 ml metylenklorid, vasket med 10$ vandig ammoniumklorid og vann, og tørket. Resten ble etter inndampning utfelt fra metylenklorid-petroleumeter, hvilket ga 0,837 g (22R )-16a,17a-butylidendioksy-6a,9a-difluor-lle-hydroksy-3,20-dioksypregna-1,4-dien-21-al-metylhemiacetal. Renheten bestemt ved HPLC var 98,5#.
100 mg av dette aldehydet ble oppløst i 1,25 ml dimetylformamid. Kaliumcyanid (13 mg), mangan(IV)oksyd (175 mg), metanol (0,5 ml) og kons. eddiksyre (0,1 ml) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 50 min. ved romtemperatur. Mangan(IV)oksydet ble fjernet ved filtrering og 25 ml metylenklorid ble tilsatt til filtratet. Oppløsningen ble vasket med 5% vandig kaliumkarbonat og vann. Etter tørking ble oppløsningsmidlene inndampet og resten omkrystallisert fra aceton-vann, hvilket ga 66 mg metyl-(22R)-16a,17a-butylidendioksy-6a,9a-dlfluor-lle-hydroksy-3,20-dioksopregna-1,4-dien-21-oat. Renheten bestemt bestemt ved HPLC var 94,7*. Smeltepunkt 225-236°C [a]<25> = +72,0° (c = 0,400; CH2C12). Molekylvekten var 494.
Eksempel 2
Kobber(II)acetat (0,5 g) ble tilsatt til en oppløsning av 1 g ( 22R )-16a , 17a-butyléndioksy-6a,9a-difluor-lle,21-dihydroksy-pregna-l ,4-dien-3,20-dion i 200 ml metanol. Blandingen ble omrørt i 3 dager ved romtemperatur. Oksygen ble innført i 3 timer, og blandingen ble omrørt i ytterligere 8 dager. Opp-løsningsmiddelet ble inndampet og resten ble oppløst i 300 ml metylenklorid, vasket med 4 x 25 ml 10$ ammoniumhydroksyd, 2 x 25 ml vann, tørket og inndampet. Resten ble renset ved kromatografi på en Sephadex LH-20 kolonne (72 x 6,3 cm) ved bruk av kloroform ssom mobil fase. Fraksjonene 2550-3000 ml (A) og 3150-3825 ml (B) ble oppsamlet og inndampet. Fra A ble 102 mg av et fast stoff oppnådd, identifisert som metyl-(22R)-16<q>,17a-butylidendioksy-6a,9a-difluor-lle-hydroksy-3,20-dioksopregna-l,4-dien-21-oat og fra B ble 586 mg metyl-(2 2R )-16q , 17a-butylendioksy-6a,9a-difluor-lle,20-dihydroksy-3-oksopregna-l,4-dien-21-oat isolert og identifisert.
Til en oppløsning av 100 mg av sistnevnte forbindelse ble 200 mg mangan(IV) oksyd tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur. Mangan(IV)dioksyd ble fjernet ved filtrering gjennom celitt, og oppløsningsmiddelet ble inndampet. Resten ble oppløst i kloroform og kromatogra-fert på en Sephadex LH-20 kolonne (72 x 6,3 cm) ved bruk av kloroform som mobil fase. Fraksjonen 21°>90-2560 ml ble oppsamlet, inndampet og rekromatografert på en Sephadex LH-20 kolonne (72 x 6,3 cm) under anvendelse av heptan-kloroform:-etanol, 20:20:1, som mobil fase. Fraksjonen 5130-5745 ble oppsamlet og inndampet, hvilket ga 35 mg av metyl-(22R)-16a,17a-butylidendioksy-6a,9a-di fluor-lle-hydroksy-3,20-dioksopregna-1,4-dien-21-oat. Renheten bestemt ved HPLC var 95,5#. Smeltepunkt: 223-235°C. Molekylvekten var 494.
Eksempel 3
En oppløsning av 0,45 g kobber (II )acetat I 100 ml absolutt etanol ble tilsatt til oppløsning av 2,0 g (22R )-16a,17a-butylidendioksy-6a,9a-difluor-lle-hydroksy-3,20-dioksopregna-1,4-dien-3,20-dion i 300 ml absolutt etanol, ble omsatt og produktet isolert som beskrevet I eksempel 1, hvilket ga 2,0 g (22R)-16a,17a-butylidendioksy-6a,9a-difluor-lle-hydroksy-3,20-dioksopregna-l,4-dien-21-al-etylhemiacetal.
Dette aldehydet ble omsatt under betingelsene beskrevet i eksempel 1 ved å benytte etanol Istedet for metanol. Utbytte: 1,77 g råprodukt som ble renset på en Sephadex LH-20 kolonne (76,5 x 6,3 cm) ved anvendelse av heptan-kloroform:etanol, 20:20:1, som mobil fase. Fraksjonen 2655-3150 ml ble oppsamlet og inndampet. Etter omkrystallisering av resten fra etanol ble 1,03 g etyl-( 22R )-16a, 17cx-butyliden-dioksy-6oc ,9cx-dif luor-lle-hydroksy-3 ,20-dioksopregna-l ,4-dien-21-oat oppnådd. Renheten bestemt ved HPLC var 9756. Smeltepunkt: 227-235°C. [a]<25> = + 67,2° (c = 0,180; CH2C12). Molekylvekten var 508.
Eksempel 4
En oppløsning av 0,35 g kobber (II )acetat i 150 ml propanol ble tilsatt til en oppløsning av 0,80 g (22R )-16a ,.17a-buty 1 idendioksy-6a ,9a-difluor-llp, 21-dIhydroksypregna-l ,4-dien-3,20-dion i 100 ml propanol ble omsatt og produktet isolert som beskrevet i eksempel 1, hvilket ga 0,95 g (22R)-16a,17a-but<y>lidendioks<y>-6a,9a-di fluor-1lp-hydroksy-3,20-dioksopregna-1,4-dien-21-al-propylhemiacetal.
Dette aldehydet ble omsatt under betingelsene beskrevet i eksempel 1, idet propanol ble benyttet istedenfor metanol. Råproduktet ble renset på Sephadex LH-20 kolonne (76,5 x 6,3 cm) ved bruk av heptan:kloroform:etanol, 20:20:1, som mobil fase. Fraksjonen 3450-3990 ml ble oppsamlet og inndampet. Resten ble utfelt fra metylenklorid-petroleumeter, og dette ga 0,38 g n-propyl-(22R)-16a,17a-butylidendioksy-6a,9a-difluor-1 lp-hy dr ok sy-3,2 0-dioksopregna-l,4-dien-21-oat. Renheten bestemt ved HPLC var 98,9#. Smeltepunkt: 192-195°C.
[a]<25>= +66,4° (c = 0,256.; CH2C12). Molekyl v ek ten var 522.
Eksempel 5
En oppløsning av 0,45 g kobber(II)acetat i 150 ml metanol ble tilsatt til en oppløsning av 1,0 g (22R)-16a,17a-butyliden-dioksy-6a,9a-difluor-11B,21-hydroksypregna-l,4-dlen-3,20-dion i 150 ml metanol ble omsatt og produktet Isolert som beskrevet i eksempel 1. Produktet ble oppløst i 15 ml isopropanol og inndampet. Denne fremgangsmåten ble gjentatt 2 ganger, hvilket ga 1,2 g (22R )- lba , 17cx-butylidenddioksy-6a , 9a-difluor-lle-hydroksy-3, 2 0-d 1 oksopregna-1,4-dien-21-al-propylhemiacetal.
Produktet ble omsatt under betingelsene beskrevet i eksempel 1 idet isopropanol ble benyttet istedenfor metanol. Råproduktet ble renset på en Sephadex LH-20 kolonne (71,5 x 6,3 cm) ved bruk av kloroform som mobil fase. Fraksjonen 1845-2100 ml ble oppsamlet og inndampet, hvilket ga 0,42 g av et fast stoff, som ble utfelt fra metylenklorid-petroleumeter. Utbyttet: 0,41 g av isopropyl-(22R)-16a,17a-butylidendioksy-6a,9a-difluor-llB-hydroksy-3,20-dioksopregna-1,4-dien-21-oat. Renheten bestemt ved HPLC var 96.55É. Smeltepunkt: 1,98-210°C. [a]<25> = +62,0° (0,292; CH2C12). Molekylvekten var 522.
Eksempel 6
En oppløsning av 55 mg kobber (11 )acetat i 25 ml metanol ble tilsatt til en oppløsning av 200 mg (22R )-16a,17a-butyliden-dioksy-6a,9a-difluor-lle-hydroksypregna-1,4-dien-3,20-dion i 25 ml metanol og omsatt, og produktet ble isolert som beskrevet i eksempel 1, hvilket ga 250 mg (22R )-16a,17a-butylidendioksy-6a,9a-difluor-lle-hydroksy-3,20-dioksopregna-1,4-dien-21-al-metylhemlacetal.
Dette aldehydet ble omsatt under betingelsene beskrevet i eksempel 1 Idet butanol ble benyttet Istedenfor metan21-ol. Råproduktet ble renset på en Sephadex LH-20 kolonne (87,5 x 2,5 cm) ved bruk av heptan:kloroform:etanol, 20:20:1, som mobil fase. Fraksjonen 610-674 ml ble oppsamlet, inndampet og utfelt fra metylenklorid-petroleumeter, hvilket ga 76 mg butyl-(22R )-16a,17a-but<y>lendioksy-6a,9a-difluor-lle-hydroksy-3,20-dioksopregna-l,4-dien-21-oat. Renheten bestemt ved HPLC var 97,056. Smeltepunkt: 185-188°C. [a]<25> = + 63,3° (c = 0,300; CH2C12). Molekylvekten var 536.
Eksempel 7
Til en oppløsning av 185 mg (22R )-16a,17a-butylidendioksy-6cx, 9a-di fluor-lle-hydroksy-3,20-dioksopregna-l,4-dien-21-al-metylhemiacetal i 10 ml dimetylformamid ble det tilsatt 40 mg kaliumcyanid og 0,2 ml iseddik. Etter omrøring i 15 min. ble 0,5 g mangan(IV)oksyd tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 2 timer. Mangan(IV)-oksydet ble fjernet ved filtrering, og resten ble helt i 50 ml vann og grundig ekstrahert med etylacetat.
Den vandige oppløsningen ble surgjort med saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble tørket og Inndampet. Resten ble renset ved kromatografl på en Sephadex LH-20 kolonne (88 x 2,5 cm) ved bruk av kloroform:etanol:iseddik, 95:5:0,25 som mobil fase. Fraksjonen 985-1125 ml ble oppsamlet og inndampet, og dette ga 60 mg (22R )-16a,17a-butylidendioksy-6a,9a-difluor-11e-hydroksy-3,20-dioksopregna-1,4-dien-21-oinsyre. Renheten bestemt ved HPLC var 99,056. Massespektrum (kjemisk ionisasjon): 481 (MH<+>), 460 (MH<+->HF), 409 (MH<+->(C02)20).
Eksempel 8
Til 680 mg AgN03 oppløst i 1,2 ml vann ble det tilsatt 4 ml 2M na.tr iumhydroksyd under omrøring. Supernatanten ble sentrifugert etter 6 min., og oppløsningsmiddelet dekantert. Det dannede Ag20 ble suspendert i 3 ml 0,01 M natriumhydroksyd, og 185 mg (22R)-16a,17a-butylendioksy-6a,9a-difluor-llP-hydroksy-3, 2 0-dioksopregna-l ,4-dien-21-al-metylhemiacetal ble tilsatt. Suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, sentrifugert og supernatanten suspendert i 3 ml 0,01 M natriumhydroksyd og sentrifugert 3 ganger. De kombinerte alkaliske fasene ble ekstrahert med metylenklorid, surgjort med 2M saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Oppløsningsmiddelet ble inndampet og resten renset ved kromatografi på en Sephadex LH-20 kolonne (88 x 2,5 cm) med kloroform:etanol:iseddik, 95:5:0,25, som mobil fase. Fraksjonen 900-1010 ml ble oppsamlet og inndampet, og dette ga 85 mg (22R )-16a,17a-butylidendioksy-6a,9a-difluor-ll<p->hydroksy-3,20-dioksopregna-l,4-dien-21-oinsyre.
Eksempel 9
Til en oppløsning av 130 mg (22R)-16a,17a-butylidendioksy-6a , 9a-difluor-llp-hydroksy-3,20-dioksopregna-l,4-dien-21-al-metylhemiacetal i 1,5 ml aceton ble det tilsatt 3 ml 0,1 M vandig Na3P04 og 1 mg kaliumcyanid. Reaksjonsblandingen ble omrørt-ved romtemperatur i 30 min. Metylenblått ( 1% i vann) ble tilsatt dråpevis inntil fargen besto. Reaksjonsblandingen ble omrørt . i ytterligere 30 min., konsentrert til 2 ml, og 25 ml mettet vandig NaHC03 ble tilsatt. Blandingen ble vasket med metylenklorid, surgjort med 2M saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble tørket og inndampet,, og resten renset ved kromatografi på en Sephadex LH-20 kolonne (88 x 2,5 cm) ved bruk av kloroform:etanol:iseddik 95:5:0,25 som mobil fase. Fraksjonen 900-1005 ml ble oppsamlet pg inndampet, hvilket ga 27 mg (22R)-16a,17a-butyli-dendioksy-6a , 9a-di fluor-llp-hydroksy-3,20-dioksopregna-l ,4-dien-21-ionsyre.
Eksempel 10
Til en oppløsning av 100 mg (22R)-16a,17a-butylidendioksy-6a,9a-di fluor-llP-hydroksy-3 ,2 0-dioksopregna-l ,4-dien-21-oinsyre og 35 mg kaliumhydrogenkarbonat i 10 ml dimetylformamid, ble det tilsatt 285 mg metyliodid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over, 50 ml vann ble tilsatt, og blandingen ekstrahert med metylenklorid. Den organiske fasen ble separert, vasket med 10 ml mettet vandig natriumtiosulfat, 2 x 10 ml vann, tørket og inndampet. Resten ble renset ved kromatografi på en Sephadex LH-20 kolonne (72 x 6,3 cm) med kloroform som mobil fase, Fraksjonen 2115-2550 ml ble oppsamlet og inndampet. Resten ble oppløst i metylenklorid og utfelt med petroleumeter (kp. 40-60°C), hvilket ga 88 mg metyl-(22R )-16a,17a-butylidendioksy-6a,9a-difluor-llP-hydroksy-3,20-dioksopregna-l,4-dien-21-oat. Renheten bestemt ved HPLC var 96,256. Smeltepunkt: 227-235°C. Molekylvekten var 494.
Eksempel 11
Til en oppløsning av 11 mg (22R )-16a,17a-butylidendioksy-6a,9a-difluor-llp-hydroksy-3,2 0-dioksopregna-l ,4-dien-21-oinsyre i 10 ml dimetylformamid ble det tilsatt 0,2 ml trietylamin og 0,5 ml metyliodid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 45°C i 4 timer, avkjølt til romtemperatur, fortynnet med 50 ml metylenklorid, vasket med vann, tørket og inndampet. Resten ble renset ved kromatografi på en Sephadex LH-20 kolonne (88 x 2,5 cm) ved bruk av kloroform:-etanol:iseddik, 25:5:0,25 som mobil fase. Fraksjonen 265-320 ml ble oppsamlet og inndampet, og resten ble utfelt fra metylenklorid-petroleumeter ( kp. 40-60°C) hvilket ga 89 mg metyl-(22R)-16a,l 7a - bu ty 1 i dend i oksy-6a ,9a-difluor-lle-hydroksy-3,20-dioksopregna-l,4-dien-21-oat. Renheten bestemt ved HPLC var 89,856. Smeltepunkt: 231-236°C. Molekylvekten var 494.
Eksempel 12
Til en oppløsning av 100 mg (22R )-16a,17a-butylidendioksy-6a , 9a-di fluor-11 p-hydroksy-3 ,2 0-dioksopregna-l ,4--dien-21-oinsyre i 15 ml benzen ble det tilsatt 65 ml 1,5-diaza-bicyklo[5.4.0]undecen-5 og 0,5 ml metyliodid. Reaksjonsblandingen ble omrørt bved 50°C i 4 timer, fortynnet med 50 ml metylenklorid, vasket med vann, tørket og inndampet. Resten ble renset på en Sephadex LH-20 kolonne (88 x 2,5 cm) med kloroform:etanol:iseddik, 95:5:0,25, som mobil fase. Fraksjonen 295-335 ml ble oppsamlet og Inndampet. Resten ble oppløst i metylenklorid og utfelt med petroleumeter (kp. 40-60°C), hvilket ga 93 mg metyl-(22R)-16a,17a-butylidendioksy-6a,9a-dlfluor-ll<p->dioksopregna-1,4-dlen-21-oat. Renheten bestemt ved HPLC var 98,9*. Smeltepunkt: 231-236°C. Molekylvekten var 494.
Eksempel 13
(22R )-16a , 17a-butylidendioksy-6a,9a-difluor-lle-hydroksy-3,20-dioksopregna-l,4-dien-21-oinsyre (100 mg) og tetra-butylammoniumhydrogensulfat (100 mg) ble tilsatt til 0,5 ml IM natriumhydroksyd. En oppløsning av 0,5 ml metyliodid i 10 ml metylenklorid ble tilsatt. Blandingen ble tilbakeløpskokt under omrøring natten over. Etter avkjøling ble ytterligere 20 ml metylenklorid tilsatt. De to lagene ble separert. Det organiske laget ble vasket med 2 x 10 ml vann, tørket og Inndampet. Råproduktet ble renset ved kromatografi på en Sephadex LH-20 kolonne (72 x 6,3 cm) ved bruk av kloroform som mobil fase. Fraksjonen 2130-2550 ml ble oppsamlet og inndampet, og resten utfelt fra metylenklorid-petroleumeter (kp. 40-60°C), hvilket ga 106 mg metyl-(22R)-16a,17a-butyliden-dioksy-6a,9a-difluor-llP-hydroksy-3,20-dioksopregna-l,4-dien-
21-oat. Renheten bestemt ved HPLC var 93,9$. Smeltepunkt: 225-235°C. Molekylvekten var 494.
Eksempel 14 i
(2 2R )-16a , 17a-butylidendioksy-;6a , 9a-di fluor-11 p-hydroksy-3,20-dioksopregna-l,4-dien-21-oinsyre (100 mg) og 80 mg tri-kaprylmetylammoniumklorid (Aliquat 336) ble tilsatt til 2,5 ml mettet vandig NaHCOs. En oppløsning av 0,5 ml metyliodid i 10 ml metylenklorid ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 45°C i 20 timer, avkjølt og fortynnet med 20 ml metylenklorid. De to lagene ble separert. Det organiske laget ble vasket med 3 x 5 ml vann, tørket og inndampet. Råproduktet ble renset ved kromatografi på en Sephadex LH-20 kolonne (88 x 2,5 cm) med kloroform:etanol:iseddik, 95:5:0,25, som mobil fase. Frasjonen 300-350 ml ble oppsamlet og inndampet og resten utfelt fra metylenklorid-petroleumeter (kp. 40-60°C) hvilket ga 28 mg metyl-(22R)-16a,17a-butylidendioksy-6a,9a-difluor-llP-hydroksy-3, 2 0-di oksopregna-1 ,4-di en-21-oat. Renheten bestemt ved HPLC var 98,7*. Smeltepunkt 231-236°C. Molekylvekten var 494.
i
Eksempel 15
(22R)-16a,17a-butyli dens ioksy-6a,9a-difluor-llp-hydroksy-3,20-dioksopregna-l,4-dien-21-oinsyre (100 mg) ble oppløst i 5 ml metylenklorid og blandet med 5 ml eterisk diazometan-oppløsning. Etter 10 min. ble eddiksyre tilsatt dråpevis inntil gulfargen hadde forsvunnet. Blandingen ble inndampet og resten oppløst i metylenklorid og utfelt med petroleumeter (kp. 40-60°C), hvilket ga 76 mg metyl-(22R)-16a,17a-butylidendioksy-6a,9a-difluor-li<p->hydroksy-3,20-dioksopregna-1,4-dien-21-oat. Renheten bestemt ved HPLC var 96,7*. Smeltepunkt: 228-235°C. Molekylvekten var 494.
Eksempel 16
Til en oppløsning av 82 mg (22R)-16a,17—butylldendioksy-6a , 9a-difluor-lle-hydroksy-3,20-dioksopregna-l, 4-dien-21-al-metylhemiacetal i 25 ml metanol, avkjølt i et isbad, ble det tilsatt 0,06 ml iseddik og deretter langsomt 0,5 ml 2M vandig natriumhypokloritt under omrøring. Reaksjonsblandingen ble omrørt I ytterligere 1 time. Metylenklorid (150 ml) ble tilsatt, og oppløsningen ble vasket med 10* vandig kaliumkarbonat og mettet natriumklorid. Den organiske fasen ble tørket og inndampet. Resten ble oppløst i metylenklorid og utfelt med petroleumeter (kp. 40-60°C), hvilket ga 9 mg metyl-(22R)-16a,17a-butylidendioksy-6a,9a-difluor-lle-hydroksy-3,20-dioksopregna-l,4-dien-21-oat. Renheten bestemt ved HPLC var 93,8*. Smeltepunkt 225-235°C. Molekylvekten var 494 .
Eksempel 17
Til en oppløsning av 100 ml metyl-(22R)-16a,17a-butyliden-dioksy-6a,9a-difluor-lle-hydroksy-3,20-dioksopregna-l,4-dien-21-oat i 12 ml n-propanol ble det tilsatt 20 mg kalium-tert.-butylat. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt under argonbeskyttelse i 1 time, avkjølt, helt i 25 ml Isvann og ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktet ble vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat, tørket og inndampet, hvilket ga 28 mg propyl-(22R)-16a,17a-butylidendioksy-6a,9a-difluor-lie-3,20-diokso-l,4-dien-21-oat. Renheten bestemt ved HPLC var 9.9,2*. Smeltepunkt: 262-270°C. Molekylvekten var 566.
Farmakologi
Anti- inflammatorisk effekt
i
Selektiviteten for anti-inflammatorisk effekt ved påførings-stedet i lungen har blitt undersøkt i et modellsystem hos rotte etter intrabronkial instillasjon av glukokortikosteroi-det.
Instillasjon av Sephadex-kuler i i rottelunge leder til bronkial og alveolar inflammasjon'. Dette fremkaller Inter-stitielt lungeødem som øker lungevekten, og inflammasjonen kan graderes som økningen av lungevekten sammenlignet med en kontrollgruppe som har mottatt bærer. Lungeødemdannelsen kan motvirkes ved forbehandling med glukokortikosteroider, fortrinnsvis ved lokal administrasjon som intrabronkial instillasjon eller som inhalering. Ideelt bør en anti-inf lammatorisk virkning oppnås bare ved stedet for glukokortikosteroid-påføring i lungen, men ikke utenfor dette området siden dette ved langvarig behandling kan lede til terapibegrensende systemiske bivirkninger.
i
Differensieringen mellom glukokortikosteroid-virknlng i det behandlede lungeområdet og utenfor dette området, har blitt testet ved følgende testprotokoll. Sprague-Dawley-rotter (225 g) ble svakt bedøvet med eter, og glukokortikosterold-testpreparatet i et volum på 0,5 ml/kg ble Inngitt bare i den venstre lungelappen. Dette ble oppnådd ved instillasjon med et tynt og bøyet stålkateter Innført via munnen og luftrøret Inn i venstre lungelapp (selektiviteten for denne tilførings-i
metode i bare venstre lungelapp har blitt verifisert ved separate forsøk med Evans-blått, hvorved det ble funnet at
>955É av tilført stoff ble funnet i den venstre og < 5* i den høyre lungehalvdelen. 30 min. senere ble en suspensjon av
Sephadex (5 mg/kg i et volum på 1 ml/kg) Innført 1 luftrøret godt over bifurkasjonen slik at suspensjonen nådde både venstre og høyre lungelapper. 20 timer senere ble rottene avlivet, og venstre og høyre lungelapper ble dissekert ut og veid separat. Også tymusvekten ble registrert. Kontroll-grupper mottok bærer istedenfor glukokortikosteroid-preparat og saltoppløsning istedenfor Sephadex-suspensjon for å bestemme vekten av ikke-legemiddelbeskyttet Sephadex-ødem og den normale lungevekt, respektivt. For hvert glukokortikosteroid-preparat ble minst 3 doser i området 0,01-10 mg/kg og med hver > 6 paralleler/dose testet. Glukokortikosteroidene ble suspendert i en bærer av CMC-Na 0,75*, Tween 80, 0,04*. og 0,7* NaCl ad 100*.
For en absolutt lokalanti-Inflammatorisk behandling av luft-veissykdommer er den ideelle profil for en forbindelse at den bør motvirke inflammasjonen i den lokalt behandlede venstre lungelapp, men ikke i den høyre lungehalvdelen, som forventes å nås av glukokortikosteroid først via det systemiske krets-løpet (etter absorpsjon fra den venstre lungen). Forholdet mellom de nødvendige ED5Q-verdier (doser som reduserer ødemet med 50*) i høyre og venstre lungehalvdeler, respektivt, kan anvendes som en parameter for bestemmelse av den selektive aktiviteten for anvendelsesstedet. For et ideelt glukokortikosteroid bør dette selektivitetsforhold være høyt.
Resultatene fra de foretatte forsøk er gitt i tabell 1 hvor den øvre delen representerer effekter oppnådd med tidligere kjente typer av glukokortikosteroider. Budesonid når ikke noen selektivitet for anvendelses- eller påføringsstedet I lungen, ettersom de nødvendige ED5Q-verdier for venstre og høyre lungehalvdeler var temmelig like (selektivitetsforhold
1,5. Ved den høyeste testede dosen (0,3 mg/kg) reduserer budesonid tymusvekten med 22* (p < 0,01). Det tidligere kjente glukokortikosteroid FCB når en viss selektivitet ettersom reduksjon av ødemet i den venstre lungehalvdelen
krever en dose som er ca. 2-3 ganger høyere enn den dose som er nødvendig for å inhibere det venstre lungeødemet.
De nye forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse, viser overraskende en meget bedre selektivitet for aktivitet bare i den lokalt behandlede venstre lungelapp (tabell 1). Selektivitetsforholdet når 6 eller enda høyere tall. Med disse forbindelser er det mulig å inhibere ødemet i den venstre lungen med minst 60* uten noen betydelige effekter på ødemet i den høyre lungehalvdelen. Ved dosen 10 mg/kg påvirker forbindelsene i eksemplene 1 og 5 i det hele tatt ikke tymusvekten, men forbindelsen ifølge eksempel 3 ved samme dose induserer en svak reduksjon i tymusvekt (med 15*, p < 0,05).
De nye forbindelsene har alle en høyere anti-inflammatorisk virkningsgrad ved påførings- eller anvendelsesstedet (ED50-verdi i venstre lungelapp < 5 mg/kg) enn den lave virkningsgrad som er demonstrert for FCB (10 mg/kg).
i
1
Claims (6)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeu-
i
tisk aktiv forbindelse med formelen:
eller en stereoisomer komponent derav, hvor R^ er valgt fra en rett eller forgrenet hydrokarbonkjede med 1-4 karbonatomer, karakterisert ved at man a<*>) oksyderer et aldehyd med formelen:
eller dets hydrat eller hemiacetaler i nærvær av cyanidioner og en alkohol med formelen:
hvor Rj har den ovenfor angitte betydning, eller a<2>) oksyderer en forbindelse med formelen:
hvor A er en acetaldel -CH(0R1)2 eller en hemiacetaldel -CH(OH)OR1p hvor R^ har den ovenfor angitte betydning, utført med klorundersyr1 ing, eller b) oksyderer 20-hydroksygruppen i forbindelsen med f ormelen: c) forestrer en karboksylsyre med formelen:
eller et funksjonelt ekvivalent'derivat derav med en forbindelse med formelen:
eller et funksjonelt derivat derav, hvor R^ har den ovenfor angitte betydning, eller med en diazoforbindelse med formelen:
hvor Rj_' er en rett eller forgrenet hydrokarbonkjede med 1-3 karbonatomer, eller d) transforestrer en ester med formelen:
hvor R2 er metyl eller etyl med en alkohol med formelen:
hvor Ri har den ovenfor angitte betydning,
hvoretter, dersom den således oppnådde forbindelse er en epimer blanding, og en ren epimer er ønsket, spalter blandingen I stereoisomere komponenter.
2. Analogifremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av formel (I) hvor R^ er en metylgruppe, ifølge krav 1, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Analogifremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av formel (I) hvor R^ er en etylgruppe, ifølge krav 1, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
4. Analogifremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av formel (I) hvor R^ er en n-propylgruppe, ifølge krav 1, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
5. Analogifremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av formel (I) hvor R^ er en i sopropylguppe, Ifølge krav 1, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
6. Analogifremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av formel (I) hvor R^ er en n-butylgruppe, ifølge krav 1, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8506015A SE8506015D0 (sv) | 1985-12-19 | 1985-12-19 | Novel 16,17-acetalsubstituted pregnane 21-oic acid derivatives |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO865004D0 NO865004D0 (no) | 1986-12-11 |
| NO865004L NO865004L (no) | 1987-06-22 |
| NO164243B true NO164243B (no) | 1990-06-05 |
| NO164243C NO164243C (no) | 1990-09-19 |
Family
ID=20362521
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO865004A NO164243C (no) | 1985-12-19 | 1986-12-11 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive 16,17-acetalsubstituerte pregnan-21-oinsyrederivater |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0232690B1 (no) |
| JP (1) | JPH0780900B2 (no) |
| KR (1) | KR940004067B1 (no) |
| CN (1) | CN1016508B (no) |
| AR (1) | AR242797A1 (no) |
| AT (1) | ATE57935T1 (no) |
| AU (1) | AU591950B2 (no) |
| CA (1) | CA1318664C (no) |
| CS (1) | CS266597B2 (no) |
| DD (1) | DD256703A5 (no) |
| DE (1) | DE3675378D1 (no) |
| DK (1) | DK168601B1 (no) |
| ES (1) | ES2018656B3 (no) |
| FI (1) | FI84488C (no) |
| GR (1) | GR3001052T3 (no) |
| HU (1) | HU196831B (no) |
| IE (1) | IE59241B1 (no) |
| IL (1) | IL80679A (no) |
| IS (1) | IS1559B (no) |
| JO (1) | JO1499B1 (no) |
| LT (1) | LT3912B (no) |
| LV (1) | LV10959B (no) |
| MY (1) | MY100750A (no) |
| NO (1) | NO164243C (no) |
| NZ (1) | NZ218614A (no) |
| PH (1) | PH23237A (no) |
| PL (1) | PL151627B1 (no) |
| PT (1) | PT83984B (no) |
| RU (1) | RU1839673C (no) |
| SE (1) | SE8506015D0 (no) |
| ZA (1) | ZA868750B (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU203769B (en) * | 1989-03-09 | 1991-09-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new steroide derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| SE8903914D0 (sv) | 1989-11-22 | 1989-11-22 | Draco Ab | Oral composition for the treatment of inflammatory bowel diseases |
| US5643602A (en) * | 1989-11-22 | 1997-07-01 | Astra Aktiebolag | Oral composition for the treatment of inflammatory bowel disease |
| US6166024A (en) * | 1995-03-30 | 2000-12-26 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Use of topical azathioprine and thioguanine to treat colorectal adenomas |
| CA2936741C (en) | 2014-10-31 | 2018-11-06 | Purdue Pharma | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
| US10722473B2 (en) | 2018-11-19 | 2020-07-28 | Purdue Pharma L.P. | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DD95565B1 (de) * | 1971-10-04 | 1986-10-29 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung neuer pregnansaeurederivate |
| DE2150268C3 (de) * | 1971-10-04 | 1980-11-06 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Pregnansäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel |
| DE2204360C2 (de) * | 1972-01-27 | 1982-11-04 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue Pregnansäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| SE378109B (no) * | 1972-05-19 | 1975-08-18 | Bofors Ab | |
| DK135380C (da) * | 1972-12-22 | 1977-10-03 | Schering Ag | Analogifremgangsmade til fremstilling af pregnan-21-syrederivater |
| DE2264003C2 (de) * | 1972-12-22 | 1982-11-04 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue Pregnansäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| SE8403905D0 (sv) * | 1984-07-30 | 1984-07-30 | Draco Ab | Liposomes and steroid esters |
-
1985
- 1985-12-19 SE SE8506015A patent/SE8506015D0/xx unknown
-
1986
- 1986-11-18 ZA ZA868750A patent/ZA868750B/xx unknown
- 1986-11-18 IL IL80679A patent/IL80679A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-12-11 IE IE324586A patent/IE59241B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-12-11 NO NO865004A patent/NO164243C/no unknown
- 1986-12-12 AU AU66448/86A patent/AU591950B2/en not_active Ceased
- 1986-12-12 EP EP86850436A patent/EP0232690B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-12 NZ NZ218614A patent/NZ218614A/xx unknown
- 1986-12-12 ES ES86850436T patent/ES2018656B3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-12 AT AT86850436T patent/ATE57935T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-12-12 DE DE8686850436T patent/DE3675378D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-15 PH PH34590A patent/PH23237A/en unknown
- 1986-12-15 JO JO19861499A patent/JO1499B1/en active
- 1986-12-16 FI FI865128A patent/FI84488C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-12-16 DK DK605186A patent/DK168601B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-12-17 MY MYPI86000221A patent/MY100750A/en unknown
- 1986-12-17 PL PL1986263041A patent/PL151627B1/pl unknown
- 1986-12-18 AR AR86306261A patent/AR242797A1/es active
- 1986-12-18 JP JP61300242A patent/JPH0780900B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-18 DD DD86297902A patent/DD256703A5/de unknown
- 1986-12-18 KR KR1019860010870A patent/KR940004067B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-12-18 HU HU865302A patent/HU196831B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-12-18 RU SU864028689A patent/RU1839673C/ru active
- 1986-12-18 CA CA000525677A patent/CA1318664C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-12-19 CN CN86108634A patent/CN1016508B/zh not_active Expired
- 1986-12-19 PT PT83984A patent/PT83984B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-12-19 IS IS3179A patent/IS1559B/is unknown
- 1986-12-19 CS CS869604A patent/CS266597B2/cs unknown
-
1990
- 1990-11-06 GR GR90400871T patent/GR3001052T3/el unknown
-
1993
- 1993-08-27 LV LVP-93-1046A patent/LV10959B/lv unknown
- 1993-12-28 LT LTIP1682A patent/LT3912B/lt not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0170642B1 (en) | Liposomes containing steroid esters | |
| JP3292928B2 (ja) | 新規なプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−１６，１７−アセタール−２１−エステル、その製法および抗炎症用医薬組成物 | |
| US5939409A (en) | Processes for the production of anti-inflammatory steroids | |
| Kwon et al. | New steroidal antiinflammatory antedrugs: steroidal [16. alpha., 17. alpha.-d]-3'-carbethoxyisoxazolines | |
| US20070117974A1 (en) | One-pot processes for preparing prednisolone derivatives | |
| JPH0533714B2 (no) | ||
| NO164243B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive 16,17-acetalsubstituerte pregnan-21-oinsyrederivater | |
| EP0200692B1 (en) | Androstane-17-beta-carboxylic-acid esters, process for their preparation and pharmaceutical compound containing them | |
| EP0387090A2 (en) | Steroid derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| US5215979A (en) | 16,17-acetalsubstituted pregnane 21-oic acid derivatives | |
| DK167150B1 (da) | 16,17-acetalsubstituerede androstan-17beta-carboxylsyrer | |
| EP0994119B1 (en) | Stereoselective process for the preparation of the 22R epimer of budesonide | |
| AP157A (en) | Novel steroid derivatives. | |
| NO864979L (no) | Androstan-17 beta-karboksylsyreforbindelser. |