DD261364A5 - Verfahren zur herstellung von ausgangsverbindungen fuer glucocorticosteroiden, die in der humanmedizin und veterinaermedizin angewendet werden kann - Google Patents

Verfahren zur herstellung von ausgangsverbindungen fuer glucocorticosteroiden, die in der humanmedizin und veterinaermedizin angewendet werden kann Download PDF

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DD261364A5
DD261364A5 DD87305598A DD30559887A DD261364A5 DD 261364 A5 DD261364 A5 DD 261364A5 DD 87305598 A DD87305598 A DD 87305598A DD 30559887 A DD30559887 A DD 30559887A DD 261364 A5 DD261364 A5 DD 261364A5
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Per T Andersson
Bengt I Axelsson
Bror A Thalen
Jan W Trofast
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Abstract

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Ausgangsverbindungen für die Synthese von Glococorticosteroiden, die in der Humanmedizin und Veterinärmedizin angewendet werden können. Mit der Erfindung werden Verfahren zur Herstellung der Ausgangsstoffe zur Verfügung gestellt. Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung von Ausgangsstoffen für die Glucocorticosteroidsynthese. Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst. daß man Verbindungen der allgemeinen Formel, worin die Substituenten die in der Beschreibung angegebene Bedeutung haben, hergestellt, indem beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (Formel) worin die Substituenten die in der Beschreibung angegebene Bedeutung besitzen, umgesetzt wird. Formeln.{Ausgangsstoffe für Glucocorticosteroidsynthesen, Herstellungsverfahren, Epimere}

Description

Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Es ist bekannt, daß bestimmte Glucocorticosteroide (GCS) für die lokale Therapie von Entzündungen, allergischen oder immunologischen Erkrankungen in den Atemwegen (z. B. Asthma, Rhinitis), in der Haut (Ekzeme, Psoriasis) oder in den Eingeweiden (von Geschwüren begleitete Kolitis, MorbusCrohn) verwendet werden können. Mit einer solchen lokalen Glucocorticoidtherapie bekommt man klinische Vorteile gegenüber einer allgemeinen Therapie (beispielsweise mit Glucocorticoidtabletten), insbesondere bezüglich einer Verminderung der unerwünschten Glucocorticoideffekte außerhalb des erkrankten Bereiches. Um solche klinischen Vorteile, beispielsweise bei einer ernsthaften Atemwegerkrankung, zu erreichen, müssen die GCS ein geeignetes pharmakologisches Profil haben. Sie sollten hohe Glucocorticoideigenaktivität an der Anwendungsstelle, aber auch eine rasche Inaktivierung beispielsweise durch Hydrolyse im Zielorgan oder nach der Aufnahme im allgemeinen Kreislauf haben.
Da eine Bindung von GCS an den Glucocorticoidrezeptor eine Voraussetzung für ihre entzündungshemmenden und antiallergischen Wirkungen ist, kann die Fähigkeit von Steroiden, ihre Rezeptoren zu binden, als eine geeignete Methode zur Bestimmung der biologischen Aktivität von GCS verwendet werden. Eine direkte Wechselbeziehung zwischen der Affinität von GCS gegenüber dem Rezeptor und ihren entzündungshemmenden Wirkungen wurde unter Verwendung desOhrenödemtests bei der Ratte gezeigt (Correlation between chemical structure, receptor bindung, and biological activity of some novel, highly active, 16a,17a-acetalsubstituted glucocorticoids, E. Dahlberg, A.Thalen, R.Brattsand, J-A. Gustafsson, U.Johansson, K.Roempke, andT.Saartok, MoI Pharmacol, 25,1984,70).
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Herstellung neuer besserer Verbindungen mit entzündungshemmender und antiallergischer Wirkung.
Mit der Erfindung werden Herstellungsverfahren für Ausgangsstoffe bereitgestellt, die für die Synthese von Glucocorticosteroide erforderlich sind.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Die Aufgabe der Erfindung besteht darin. Ausgangsstoffe für die Glucocorticosteroidsynthesen zur Verfügung zu stellen. Die Ausgangsverbindungen besitzen die allgemeinen Formel I
- OR
C = O
worin die 1,2-Stellung gesättigt oder eine Doppelbindung ist,
X1 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom bedeutet,
X2 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom bedeutet,
Ri Wasserstoff,
R2 Wasserstoff oder eine gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet und R7 Wasserstoff oder eine Acylgruppe mit 1 bis 10 Kohienstoffatomen, die in einer geraden oder verzweigten Ketten angeordnet sind, ist.
Die einzelnen stereoisomeren Komponenten in einem Gemisch eines Steroids der obigen Formel I können auf folgende Weise erläutert werden:
OR
C = 0
R,
(Epimeres S)
0R
C = O
'Rr
(Epimeres R)
In Diastereoisomeren gemäß II, III unterscheidet sich die Konfiguration lediglich an einem von mehreren asymmetrischen Kohlenstoffatomen. Solche Diastereoisomeren werden als Epimere bezeichnet.
Die Verbindungen nach der Erfindung werden durch Umsetzung von Verbindungen und der Formel
CH2OR7
C=O
worin die angezogenen und gestrichelten Linien zwischen C-I und C-2 eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung bedeuten und X1, X2 und X3 die obige Bedeutung haben, mit einem Aldehyd der Formel
O =
worin R2 die obige Bedeutung hat, hergestellt.
Der Aldehyd ist vorzugsweise Acetaldehyd, Propanal, Butanal, Isobutanal, Pentanal, 3-Methylbutanal, 2,2-Dimethylpropanal, Hexanal, Heptanal, Octanal, Nonanal und Dodecanal. Die Umsetzung wird durch Zugabe des Steroids zu einer Lösung des Aldehyds zusammen mit enem Säurekatalysator, wie Perchlorsäure, p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure in einem Ether, vorzugsweise Dioxan, oder halogenierten Kohlenwasserstoffen, vorzugsweise Methylenchlorid oder Chloroform, durchgeführt.
Verbindungen I, Il und III werden auch durch Umacetalisierung der entsprechenden 16a,17a-Acetonide /
C=O
HO
worin die ausgezogenen und gestrichelten Linien zwischen Ci und C2 eine Einfachbindung oder Doppelbindung bedeuten und X-i, X2 und R7 die obige Bedeutung haben, mit einem Aldehyd der Formel;
- Ti
O = C
worin R2 die obige Bedeutung hat, hergestellt.
Der Aldehyd ist vorzugsweise Acetaldehyd, Propanal, Butanal, Isobutanal, Pentanal, 3-Methylbutanal, 2,2-Dimethylpropanal, Hexanal, Heptanal, Octanal, Nonanal und Dodecanal. Die Umsetzung wird durch Zugabe des Steroids zu einer Lösung des Aldehyds zusammen mit einer starken anorganischen Säure als Katalysator vorzugsweise mit Perchlorsäure oder Chlorwasserstoffsäure in einem Ether, besonders Dioxan oder Tetrahydrofuran, einem halogeniertem Kohlenwasserstoff, vorzugsweise Methylenchlorid oder Chloroform, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, vorzugsweise Toluol, einem alizyklischen Kohlenwasserstoff, vorzugsweise Cyclohexan, oder einem aliphatischen Kohlenwasserstoff, vorzugsweise Heptan oder Isooctan, durchgeführt.
Die einzelnen Epimeren, die bei der Acetalisierung der 16α, 17 α-Hydroxylgruppen oder bei der Veresterung der 17 ß-Carbonsäuren gebildet werden, besitzen praktisch identische Löslichkeitseigenschaften. Demnach erwies essich als unmöglich, sie von dem Epimergemisch mit einer herkömmlichen Methode zur Auftrennung von Stereoisomeren, wie durch fraktionierte Kristallisation, abzutrennen und zu isolieren. Um die einzelnen Epimeren getrennt zu bekommen, werden die Stereoisomerengemische außer für III der vollen Chromatographie unterzogen, wobei die Epimeren im Hinblick auf unterschiedliche Mobilität auf der stationären Phase getrennt werden.
Die Chromatographie kann beispielsweise auf vernetzten Dextrangelen vom Typ Sephadex® LH, wie Sephadex® LH-20 in Kombination mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel als Eluiermittel durchgeführt werden. Sephadex® LH-20, das von der Pharmacia Fine Chemicals AB, Uppsala, Schweden hergestellt wird, ist ein perlförmiges hydroxypropyliertes Dextrangel, in welchem die Dextranketten vernetzt sind, um ein dreidimensionales Polysaccharidnetz zu ergeben. Als Eluiermittel wurden.
halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform oder ein Gemisch von Heptan, Chloroform und Ethanol in den Mengenverhältnissen 0 bis 50:50 bis 100:10 bis 1, vorzugsweise ein 20:20:1-Gemisch erfolgreich verwendet.
Das Verfahren zur Umwandlung einer Verbindung der Formel I, Il oder III in die entsprechenden 17-Carbonsäuren wird in einem geeigneten sauerstoffhaltigen Kohlenwasserstoff lösungsmittel, wie einem niedermolekularen Alkanol, durchgeführt. Methanol und Ethanol sind bevorzugt, besonders ersteres. Das Reaktionsmedium wird durch Zugabe einer geeigneten schwachen anorganischen Base, wie eines Alkalicarbonate, z. B. Natrium-, Lithium- oder Kaliumcarbonat, etwas alkalisch gemacht. Das letztere ist bevorzugt. Die Umwandlung einer Verbindung der Formel I, Il oder III in eine 17 ß-Carbonsäure findet bei Umgebungstemperaturen, d. h. bei 20 bis 25°C, statt.
Die Anwesenheit von Sauerstoff ist für die Reaktion erforderlich. Sauerstoff kann durch Einperlen eines Luft- oder Sauerstoffstromes in das Reaktionsgemisch zugeführt werden.
Der oxidative Abbau der 17ß-Seitenkette von Verbindungen der Formeln I, Il und III zu den entsprechenden 17ß-Carbonsäuren kann auch mit Periodsäure, Natriumhypobromat oder mit Natriumwismutat durchgeführt werden. Die Reaktion erfolgt in einem Gemisch von Wasser und eines geeigneten mit Sauerstoff angereicherten Kohlenwasserstofflösungsmittels, wie eines niedermolekularen Ethers. Dioxan und Tetrahydrofuran sind bevorzugt, besonders das erstere.
Die ursprünglichen 17ß-Carbonsäuren können in bekannter Weise verestert werden, um 17ß-Carboxylatesterzu liefern.
Ausführungsbeispiele
Die Erfindung wird durch die folgenden nicht beschränkenden Beispiele weiter erläutert. In den Beispielen wird eine Fließgeschwindigkeit von 2,5ml/an2 · h~1 in den präparativen devomatografischen Versuchen verwendet. Die Molekulargewichte werden in allen Beispielen mit Elektronenaufprall-Massenspektrometrie und den Schmelzpunkten auf einem Leitz-Wetzlar-Heißstufenmikroskop bestimmt. Alle HPLC-Analysen (HPLC = Hochleistungsflüssigkeitschromatografie) wurden auf einer Wabers-YBondepakCi8-Säule (300 χ 3,9mm Innendurchmesser) mit einer Fiießgeschwindigkeit von 1,0 ml/min und mit Ethanol-Wasser in Verhältnissen zwischen 50:50 und 60:40 als mobile Phase durchgeführt, wenn nichts anderes angegeben ist.
Beispiel 1
Dieses Beispiel beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von (22 RS)-, (22R)-und (22S)-11 ß,16a,17a,21-Tetrahydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-16a,17a-acetalen.
Herstellung von (22RS)-, (22R)-und (22S)-16a,17a-Butylidendioxy-6a,9a-difluor-11ß,21-dihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion.
A. In einer Suspension von 1,0g (62,9-Difluor-11 ß-16a,17a-21-tetrahydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion in 500ml Methylenchlorid wurden 0,32 ml frisch destilliertes n-Butanal und 2 ml 72%iger Perchlorsäure zugesetzt. Das Reaktionsgemisch ließ man 24h bei Raumtemperatur unter Rühren stehen. Das Reaktionsgemisch wurde mit 10%iger wäßriger Kaliumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst und mit Petrolether ausgefällt, was 883mg (22RS)-16a,17a-Butylidendioxy-6a,9a-difluor-11 ß,21-dihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion ergab. HPLC-Analyse zeigte 99%ige Reinheit und das Verhältnis 16:84 zwischen den 22 S-und22R-Epimeren. Molekulargewicht: 466 (berechnet 466,5).
Das (22RS)-Epimerengemisch wurde auf einer Sephadex LH-20-Säule (76 χ 6,3 cm) unter Verwendung von Heptan:Chloroform:Ethanol, 20:20:1, als mobile Phase chromatographiert. Die Fraktionen 12315-13425ml (A) und 13740 bis 15690ml (B) wurde aufgefangen und eingedampft, und der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und mit Petrolether ausgefällt. Die Fraktion A ergab 62mg (22S)-und Fraktion B 687mg (22R)-16a,17a-Butylidendioxy-6a,9a-difluo-11 ß,21-dihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion. Das (22S)-Epimere: Molekulargewicht466 (berechnet 466,5), F. = 196-2000C. Das(22R)-Epimere: Molekulargewicht 466 (berechnet 466,5), F. = 169-172°C.
B. Zu einer Lösung von 1,0g 6a,9a-Difluor-11 ß,21-dihydroxy-16a,17a-[(1-methylethyliden)-bis-(oxy)]-pregna-1,4-dien-3,20-dion in 500ml Methylenchlorid wurden 0,30ml frisch destilliertes n-Butanal und 2 ml 72%iger Perchlorsäure zugesetzt. Das Reaktionsgemisch ließ man 24hJbei 33°C unter Rühren stehen, extrahierte mit wäßriger Kaliumcarbonatlösung und Wasser, trocknete über Natriumsulfat und dampfte ein. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und mit Petrolether ausgefällt und ergab 848mg (22RS)-16,17a-Butylidendioxy-6a,9a-difluor-11 ß,21-dihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion. HPLC-Analyse zeigte 93%ige Reinheit und das Verhältnis 12:88 zwischen den 22S- und 22R-Epimeren.
B'. Zu einer Suspension von 4,0 g6a,9a-Difluor-11 ß,21-dihydroxy-16a,17a-[(methylethyliden)-bis-(oxy)]-pregna-1,4-dien-3,20-dion in 200ml Heptan wurden 1,2ml frisch destilliertes n-Butanal und 3,8ml Perchlorsäure (72%ig) zugegeben. Das Reaktionsgemisch ließ man 5 h bei Raumtemperatur unter heftigem Rühren stehen, extrahierte mit wäßrigem Kaliucarbonat und Wasser, trocknete über Natriumsulfat und dampfte ein, wobei eine Ausbeute von 4,0g (22 RS)-16a,17a-Butylidendioxy-6a,9adifluor-11 ß,21-dihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion erhalten wurde. HPLC-Analyse zeigte 98,5%ige Reinheit und das Verhältnis 3:97 zwischen den 22S- und22R-Epimeren. Nach zwei Umkristallisationen aus Chloroform-Petrolether wurden 3,1 g 22R-Epimeres erhalten, das nur 1,1 % des 22S-Epimeren und 1,3% anderer Verunreinigungen enthielt.
C. Ähnlich werden durch Befolgung des in dem Beispiel angegebenen Verfahrens durch Austausch von 6a,9a-Difluor-11 a-Difluor-11 ß-16a,17a,21-tetrahydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion gegen 11 β,16α,17α, 21-Tetrahydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion,9a-Fluor- und 6a-Fluor-11 ß,16a,17a,21-tetrahydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion oder die entsprechenden 16α,17α-Acetonide nichtfluorierte und fluorierte nichtsymmetrische (22RS)-, (22R)- und (22S)-11 ß,16a,17a,21-Tetrahydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion,16a,17a-acetale aus Acetaldehyd, Propanal, Butanal, Isobutanal, Pentanal, 3-Methylbutanal, 2,2-Dimethylpropanal, Hexanal, Heptanal, Octanal, Nodanal und Dodecanal hergestellt.
Beispiel 2
A. Prednacinolon-ieaHa-acetonid (20mg, 0,6mMol) wurde in 75ml CH2CI2 gelöst. n-Butanal (130mg, 1,8mMol) und70%ige Perchlorsäure (0,025ml) wurden zugesetzt. Die Lösung wurde bei 33°C 15h gerührt. Die gelbe Lösung wurde mit 2 χ 10ml 10%igem K2CO3und4 χ 10 ml H2O gewaschen, getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 257 mg (97,7%). HPLC ergab 91,1%ige Reinheit. Unumgesetztes Acetonid macht 7,4% der Verunreinigungen aus. Epimerenverhäitnis 14,6:85,4.
B. Triamcinolon-16a,17a-acetonid (0,5g, 1,1 mMol) wurde in 150ml CH2CI2 gelöst. n-Butanal (260mg, 3,6mMol) und 70%ige Perchlorsäure (0,22ml) wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde bei33°C 16h gerührt. CH2CI2 wurde in einen Scheidetrichter überführt, und der Reaktionskolben wurde mehrfach mit 10ml K2CO3 bzw. CH2CI2 gewaschen. Die Lösung wurde dann mit 2 x 10ml 10%igem K2CO3 und 4 χ 10ml H2O gewaschen, getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 438mg (84,9%). HPLC ergab 80,2%ige Reinheit. Epimerenverhäitnis 19:81.
C. Fluocinolin-16a,17a-acetonid (0,5g, 1,1 mMol) wurde in 150ml CH2CI2 gelöst. n-Butanal (260mg, 3,6mMol) und70%ige Perchlorsäure (0,22ml wurden zugegeben. Das Gemisch wurde bei 33°C24h gerührt. Die CH2CI2-Phase wurde in einen Schneidetrichter überführt. Der Reaktionskolben wurde mehrfach mit 15ml 10%igem K2CO3 bzw. CH2CI2gewaschen. Die Lösung wurde mit 2 χ 15ml 10%igem K2CO3 und 4 χ 15ml H2O gewaschen, getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 513mg (100%). HPLC ergab 97,4%ige Reinheit. Epimerenverhäitnis 8,6:91,4.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von Ausgangsverbindungen für Glucocorticosteroidsynthesen der allgemeinen Formel
    CH2 - OR7
    C=O
    l2
    oder einer stereoisomeren Verbindung derselben, worin die 1,2-Stellung gesättigt oder eine Doppelbindung ist,
    X1 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom bedeutet, X2 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom bedeutet,
    R-I Wasserstoff, '
    R2 eine gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und R7 ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die in einer geraden
    oder verzweigten Kette angeordnet ist, bedeutet, gekennzeichnet dadurch, daß man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    CH2R7
    0 0
    H H
    X,
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel f
    O = C
    worin X1, X2, R2, R7 und die ausgezogenen bzw. gestrichelten Linien die obige Bedeutung haben, in Gegenwart eines Säurekatalysators umgesetzt oder
    b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Liri~UK-
    C=O
    mit einer Verbindung der allgemeinen Forme!
    O=C ^
    worin Χι, X2, R2, R7 und die ausgezogenen bzw. gestrichelten Linien die obige Bedeutung haben, in Gegenwart eines Säurekataiysators umsetzt.
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