JPH0764869B2

JPH0764869B2 - 新規なアンドロスタン−１７β−カルボン酸エステル

Info

Publication number: JPH0764869B2
Application number: JP61075678A
Authority: JP
Inventors: パウル・ホーカン・アンデルソン; ペル・テユーレ・アンデルソン; ベンクト・インゲマル・アクセルソン; ブロル・アーネ・ターレン; ヤン・ヴイリアム・トロフアスト
Original assignee: アクチエボラゲツト・ドラコ
Priority date: 1985-04-04
Filing date: 1986-04-03
Publication date: 1995-07-12
Anticipated expiration: 2010-07-12
Also published as: EP0200692A1; CS266580B2; ES553674A0; AR243535A1; DK138486D0; PT82339A; IE58309B1; FI86190C; EG18042A; DE3681334D1; ES8800261A1; DK165880B; HUT41810A; PL148734B1; GR860901B; EP0200692B1; FI861274A; NO861312L; AU594330B2; CA1278293C

Description

【発明の詳細な説明】（発明の属する技術分野）本発明は抗炎症または抗アレルギー作用を有するグルコ
コルチコステロイドその中間体およびそれらの製法に関
するものである。本発明はさらにそのグルココルチコス
テロイドを有効成分として含有する抗炎症、抗アレルギ
ー、骨絡筋系疾患または皮膚疾患の医薬組成物に関す
る。

本発明の目的は炎症を起こしている部位に投与する抗炎
症、抗アレルギー作用を有するアンドロスタン−17β−
カルボン酸エステルを提供することにある。そのエステ
ルは速やかに代謝されて、その結果浸透移行性が減少さ
れる。

（従来の技術）グルココルチコステロイド類は従来知られた抗炎症物質
のうちで、最も強力な作用を有し、かつ広汎に使用され
たものの一つであり、広範囲の炎症、免疫性およびアレ
ルギー性の呼吸器系疾患（たとえば喘息や鼻炎）、皮膚
系疾患（たとえば湿疹や乾癬）および腸疾患（たとえば
潰瘍性大腸炎やクローン病）の予防および症状の軽減に
極めて有用である。しかしながら、この系統の化合物は
浸透移行性の副作用が問題であり、これを少くすること
が課題であつた。そのための一手段としてステロイドを
治療すべき器官に局所的に、たとえば気道に投与して、
その浸透移行濃度をより小さくする方法がある。対象と
なる器官におけるまたは一般的循環における薬物の迅速
な不活化、たとえば加水分解はこの副作用を更に減少さ
せる。

（発明の開示）本発明に関するステロイド化合物は下記の一般式（Ｉ）
で表わされる：〔上記式中、X₁は水素原子、塩素原子、臭素原子または
弗素原子を表わし、X₂は水素原子、塩素原子、臭素原子
または弗素原子を表わし、R₁はβ−ヒドロキシ基、β−
塩素原子またはオキソ基を表わし、R₂は水素原子、メチ
レン基またはα−もしくはβ−メチル基を表わし、R₃は
水素原子または炭素原子数１〜８個のアシル基を表わ
し、R₄は水素原子、（C₁〜C₅）アルキル基またはフェニ
ル基を表わし、R₅は水素原子、（C₁〜C₅）アルキル基ま
たはフェニル基を表わし、Ｙは基CR₇R₈、Ｏ、ＳまたはN
R₉を表わし（ここで、R₇、R₈およびR₉は水素原子、炭素
原子数１〜８個の直鎖状もしくは分岐鎖状の炭化水素ま
たはフェニル基から選択される）、R₆は水素原子；メチ
ル基；フェニル基、アルケニル基またはシクロアルキル
基（フェニル基、アルケニル基またはシクロアルキル基
は、場合によりアルキル、ニトロ、カルボキシ、アルコ
キシ、ハロゲン、シアノ、カルボアルコキシまたはトリ
フルオロメチル基で置換されていてもよい）；少なくと
も１個のハロゲン原子で置換された（C₁〜C₅）アルキル
基；または;1個もしくは２個の３、４、５または６員環
の脂環族もしくは芳香族の環で置換されているか、また
は１個、２個もしくは３個の炭素原子数１〜18個の直鎖
状もしくは分岐鎖状の飽和もしくは不飽和の炭化水素基
で置換されたC₁アルキル基を表わし、そしては単結合または二重結合を表わす）。

式（Ｉ）におけるR₆は好適には炭素原子数１〜５個の炭
化水素基であつて、好適には、メチル、エチル、プロピ
ル、アリル、イソプロピル、メタリル、イソブチル、シ
クロプロピルメチル、シクロブチルまたはシクロペンチ
ル基である。

X₁およびX₂がハロゲン原子であるとき、それらは好適に
は弗素原子または塩素原子である。

R₃がアシル基であるとき、それは好適にはアセチル、プ
ロピオニル、ブチリルまたはバレロイル基であり、R₁は
通常はβ−ヒドロキシ基であり、そしては通常は二重結合である。

部分構造のうちR₄が水素原子であり、R₅がメチル基であるか、ま
たはR₄がメチル基であり、R₅が水素原子である化合物が
好適である。

本発明の式（Ｉ）を有する化合物において特に優れた活
性を示すものとしては９α−フルオロ−11β−ヒドロキ
シ−16β−メチル−３−オキソ−17α−プロピオニルオ
キシ−アンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボン酸
および９α−クロロ−11β−ヒドロキシ−16β−メチル
−３−オキソ−17α−プロピオニルオキシ−アンドロス
タ−1,4−ジエン−17β−カルボン酸の１′−エトキシ
カルボニルオキシエチル、１′−イソプロポキシカルボ
ニルオキシエチル、１′−プロポキシカルボニルオキシ
エチル、１′−シクロプロピルメトキシカルボニルオキ
シエチル、１′−シクロブトキシカルボニルオキシエチ
ル、１′−イソブトキシカルボニルオキシエチル、１′
−シクロペントキシカルボニルオキシエチル、１′−
（２−クロロエトキシ）カルボニルオキシエチルおよび
１′−アセトキシエチルなどのエステルが挙げられる。

式（Ｉ）のエステル部分における不斉中心が存在するた
め、本発明の化合物にはエピマーが生成し、従つて、本
発明はこれらの各エピマーおよびそれらの混合物の製造
をも包含する。エピマー類は実際は同一の溶解特性を有
し、それ故、分別結晶法等の慣用の立体異性体分割法で
エピマーをエピマー混合物から単離することはできなか
つた。しかしながら、エピマーはクロマトグラフイーの
固定相で異つた移動度を示し、これを利用して分別する
ことができる。たとえば、シリカゲルかまたは特に架橋
デキストランゲル（セフアデツクスLH-20等のセフアデ
ツクスLH型）を適当な溶出剤としての有機溶媒を用いて
分離が可能である。

セフアデツクスLH-20カラムには、溶出剤としてクロロ
ホルムのようなハロゲン化炭化水素かヘプタン：クロロ
ホルム：エタノール（0-50:50-100:10-1の割合、好適に
は20:20:1）の混合物が好んで使用されてきた。これら
の順相クロマトグラフイー系では、各エピマーにカラム
からの溶出順に従つてそれぞれ任意にＡおよびＢと称さ
れる。

本発明の化合物の出発物質である17β−カルボン酸は、
適当な21−ヒドロキシ−3,20−ジオキソプレグネ−４−
エンまたはプレグナ−1,4−ジエンの21位炭素を除去す
ることにより得られる。この反応はステロイド分野で公
知の任意の方法によりたとえば次亜臭素酸ナトリウム、
ビスマス酸ナトリウム、過沃酸ナトリウムまたは酸素
（空気）を用いてアルカリ溶液中で容易に行なわれる。
この酸化反応は過沃素酸のテトラヒドロフランと水のよ
うな混合溶媒等の溶液を用いて好適には、室温でおこな
われる。

21−ヒドロキシ−3,20−ジオキソプレグネ−４−エンま
たはプレグナ−1,4−ジエンとして適当なものとして
は、たとえばベタメタゾン、デキサメタゾン、パラメタ
ゾン、ベクロメタゾン、フルメタゾン等の公知の化合物
があげられる。

この分野で一般的に知られた以下の手法により、比較的
簡単な構造のステロイド化合物が所望の他の構造の化合
物へ変換される。

新規なアンドロスタン化合物を得るに際しての17α−ヒ
ドロキシ基のエステル化は常法たとえば、出発物質の17
α−ヒドロキシ化合物をカルボン酸もしくはその反応性
誘導体、たとえば酸無水物、酸ハライド、オルトエステ
ル等と、適当な酸触媒と溶媒の存在下に20ないし100℃
の温度で反応させることにより行なわれる。

好適なカルボン酸およびその反応性誘導体としては、た
とえば酢酸、プロピオン酸、酪酸等およびそれらに相当
する酸無水物、酸ハライド、オルトエステル等があげら
れる。

溶媒としては、水酸基を有しないもの、たとえば塩化メ
チレン、クロロホルム、ベンゼン等があげられ、そして
酸触媒としてはｐ−トルエンスルホン酸、スルホサリチ
ル酸、過塩素酸、強酸性陽イオン交換樹脂等があげられ
る。

本発明の化合物の製造に用いられる17β−カルボン酸の
17α−エステルの調製にあたつて、出発物質の17α−ヒ
ドロキシ−17β−カルボン酸を適当な酸無水物または酸
ハライドで処理して、アンドロスタン17β−カルボン酸
と出発物質の酸無水物または酸ハライドのカルボン酸エ
ステルとの混合酸無水物を得るのが有利である場合が多
い。この反応は通常は昇温下におこなわれ、得られた酸
無水物は酸性条件下（たとえば酢酸水溶液を用いて）ま
たは塩基性条件下（たとえば水性ピリジンまたはジエチ
ルアミン等の二級アミンのアセトン溶液）で加溶媒分解
される。

本発明の最終目的物は次の方法のいずれかにより製造さ
れる。

本発明のエステル化合物は、17β−カルボン酸の塩、た
とえばアルカリ金属塩またはテトラエチルアンモニウム
もしくはテトラブチルアンモニウム塩を、次式のハロゲ
ンエステルと反応させることにより得られる：（式中、Ｙ、R₆、R₄およびR₅は前記したものと同意義を
有し、そしてＺはハロゲン原子、好適には塩素もしくは
臭素原子、またはそれと同等の機能を有するたとえばス
ルホニルオキシ基のような基を表わす）。

この反応は、不活性溶媒、たとえばアセトン、メチルエ
チルケトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、塩化メチレンまたはクロロホルム中で０〜100℃
の温度で行なわれる。クラウンエーテルの存在下に反応
が行なわれることもある。

本発明の化合物は、炎症の生じている部位による異なつ
た局所投与法に用いることができ、たとえば、経皮的も
しくは非経口的に、または吸入による気道内の局所投与
により投与される。薬剤の目的とする重要な要素は、活
性はステロイド成分が最適なバイオアベーラビリテイに
到達することである。経皮的処方剤の場合には、このこ
とはステロイドを担体中に、熱力学的活性を用いて溶解
させるこにより有利に達成される。そのための適当な溶
媒系としては、グリコール類たとえばプロピレングリコ
ールか1,3−ブタンジオールを単独で、またはそれらを
水と混合したものがあげられる。

また界面活性剤を可溶化剤として用いることによりステ
ロイド化合物を脂肪親和性相中に完全にもしくは部分的
に溶解させることも可能である。

皮膚系組成物は、軟膏、O/Wクリーム、W/Oクリームまた
はローシヨン等の形態であつてもよい。エマルジヨンの
担体中で、溶解された活性成分を含有する系は分散相も
しくは連続相を形成しうる。ステロイド化合物は上記組
成物中で微細化された固体質としても存在しうる。

ステロイド化合物を加圧エアゾールとすることにより、
経口もしくは経鼻吸収用とすることができる。エアゾー
ル系は投与毎に10〜1000μｇ、好適には20〜250μｇの
活性ステロイドを含有する。ほとんどの活性ステロイド
は低い方の投与範囲で投与される。微細化ステロイドは
実質的に５μｍ以下の粒子であり、ソルビタントリオレ
エート、オレイン酸、レシチンもしくはジオクチルスル
ホコハク酸ナトリウム等の分散剤を用いてプロペラント
混合物中に懸濁される。

次に、本発明を以下に記載の実施例でより詳細に説明す
るが、本発明はこれらに限定されるものではない。マス
スペクトルは全て化学イオン化質量分析法により得ら
れ、それらのデータは化合物の分子量と全て一致する。
各エピマーの純度はHPLC（高速液体クロマトグラフイ
−）で測定され、その条件はμBondapak C₁₈カラム（30
0×3.9mm内径）中流速1.0ml/分であり溶媒はエタノール
／水系で、移動相中の比率は35:65ないし65:35であつ
た。実施例１ないし５に続いて同様の方法で製造、単
離、精製された化合物を表１および表２に示す。

実施例１１′−エトキシカルボニルオキシエチル９α−フルオル
−11β−ヒドロキシ−16β−メチル−３−オキソ−17α
−プロピオニルオキシアンドロスタ−1,4−ジエン−17
β−カルボキシレートの製造ベタメタゾン（4.0g）のテトラヒドロフラン（45ml）溶
液と過沃素酸（7.0g）の水（25ml）溶液とを混合し、室
温で２時間攪拌した。水（40ml）を加えて有機溶媒を減
圧下留去した。生成する結晶状の沈澱を取して、水
洗、乾燥すると９α−フルオル−11β,17α−ジヒドロ
キシ−16β−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−1,4
−ジエン−17β−カルボン酸（4.0g）が得られた。

この酸を塩化メチレン（80ml）に溶解し、トリエチルア
ミン（4.1ml）とプロピオニルクロリド（3.5ml）を０℃
で加えた。０℃で80分間攪拌した後、反応混合物を塩化
メチレンで希釈し、３％重炭酸ナトリウム水溶液、2N塩
酸および水で順次洗浄し、乾燥後溶媒を減圧下留去し
た。

得られた固型物をジエチルアミン（3.0ml）のアセトン
（130ml）溶液中で、90分間、室温で処理した。有機溶
媒を留去し、水で加えて、ついで混合物を酢酸エチルで
抽出した。2N塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出し、つ
いで常法で後処理することにより、９α−フルオル−11
β−ヒドロキシ−16β−メチル−３−オキソ−17α−プ
ロピオニルオキシアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−
カルボン酸（3.8g）が白色結晶状固体として得られた。

実施例１の変法１ジメチルホルムアミド（50ml）中に、９α−フルオル−
11β,17α−ジヒドロキシ−16β−メチル−３−オキソ
−アンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボン酸（2.5
g）、重炭酸カリウム（800mg）、18−クラウン−６（1
0.5mg）およびα−クロルエチルエチルカーボネート
（1.2g）を加え、80℃で３時間攪拌した。反応混合物を
10％食塩水（200ml）で希釈し、ついで塩化メチレン
（３×100ml）で抽出した。有機層を５％重炭酸ナトリ
ウム（100ml）および水（３×75ml）で順次洗浄し、減
圧下溶媒を留去した。残留物をセフアデツクスLH-20カ
ラムに付し、クロロホルムで溶出すると掲記化合物のエ
ピマー混合物が得られた。このものを更にセフアデツク
スLH-20カラムに付して、ヘプタ：クロロホルム：エタ
ノール（20:20:1）で溶出すると各エピマーが高純度で
得られ、このことはHPLC分析で確認された。

エピマーA:1.14g（72％）、m.p.187〜90℃、 ▲〔α〕²⁵ _D▼＝＋86.7°（ｃ＝0.2,CH₂Cl₂）、 HPLC分析によるエピマーＡの純度99.3％、エピマーB:1.27g（80％）、m.p.218〜21℃、 ▲〔α〕²⁵ _D▼＝＋0.9°（ｃ＝0.2,CH₂Cl₂）、 HPLC分析によるエピマーＢの純度99.2％、実施例１の変法２ 18−クラウン−６を使用することなく、80℃で３時間エ
ステル化反応を行つたところ、掲記化合物が84％の収率
で、エピマー混合物として得られた。他の条件は変法１
と同一であつた。

実施例１の変法３アセトニトリル（50ml）中に９α−フルオル−11β−ヒ
ドロキシ−16β−メチル−３−オキソ−17α−プロピオ
ニルオキシアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボ
ン酸（435mg）、重炭酸カリウム（111mg）およびα−ブ
ロムエチルカーボネート（209mg）を加え、40℃で５時
間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を塩化メチ
レンに溶解した。有機層を５％重炭酸ナトリウム水溶液
および水で順次洗浄し、乾燥後減圧下留去した。残渣を
変法１と同様にしてクロマトグラフイーに付して、１′
−エトキシカルボニルオキシエチル９α−フルオル−11
β−ヒドロキシ−16β−メチル−３−オキソ−17α−プ
ロピオニルオキシアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−
カルボキシレートの各純粋なエピマー（A:155mg、B:170
mg）が得られた。

同様にして、非プロトン性溶媒、たとえばジメチルホル
ムアミドやジメチルスルホキシド中で反応を行うことが
できる。

実施例１の変法４アセトン（25ml）中に９α−フルオル−11β−ヒドロキ
シ−16β−メチル−３−オキソ−17α−プロピオニルオ
キシアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボン酸（2
50mg）、重炭酸カリウム（69mg）、α−クロルエチルエ
チルカーボネート（102mg）および臭化リチウム（240m
g）を加え、17時間加熱還流した。次いで実施例１と同
様の後処理をして、１′−エトキシカルボニルオキシエ
チル９α−フルオル−11β−ヒドロキシ−16β−メチル
−３−オキソ−17α−プロピオニルオキシアンドロスタ
−1,4−ジエン−17β−カルボキシレート（20mg）をエ
ピマー混合物として得た。α−クロルエチルエチルカー
ボネート（1.5g）と臭化リチウム（3.4g）とをアセトン
（20ml）中で２時間加熱還流すると、α−クロルエチル
エチルカーボネート（58％）とα−ブロムエチルエチル
カーボネート（42％）とからなる油状物（0.8g）が得ら
れた。

実施例１の変法５９α−フルオル−11β−ヒドロキシ−16β−メチル−３
−オキソ−17α−プロピオニルオキシアンドロスタ−1,
4−ジエン−17β−カルボン酸カリウム塩（475mg）を塩
化メチレン（20ml）と水（10ml）とに加え、このものに
攪拌下、テトラブチルアンモニウムハイドロジエンサル
フエート（340mg）を加えた。2M水酸化ナトリウムでpH
を７に調整し、有機層を分取して溶媒を留去した。残渣
をアセトン（50ml）に溶解し、α−クロルエチルエチル
カーボネート（150mg）を加え、この溶液を50℃で４時
間攪拌した。アセトンを減圧下留去し、残渣を酢酸ｎ−
ブチルで抽出した。抽出液を３％重炭酸ナトリウム、つ
いで水（２回）で順次洗浄し、乾燥後溶媒を留去した。
残渣を変法１と同様にクロマトグラフイーに付して、掲
記化合物を純粋なエピマー（A:81mg、B:83mg）の形で得
た。

実施例１の変法６９α−フルオル−11β−ヒドロキシ−16β−メチル−３
−オキソ−17α−プロピオニルオキシアンドロスタ−1,
4−ジエン−17β−カルボン酸（451mg）と1,5−ジアザ
ビシクロ〔5.4.0〕ウンデセン−５（152mg）のベンゼン
（10ml）溶液にα−クロルエチルエチルカーボネート
（152mg）のベンゼン（5ml）溶液を加えて、６時間加熱
還流した。更に室温で一夜攪拌し、溶媒を減圧下留去し
た。残渣を塩化メチレンに溶解し、重炭酸ナトリウム水
および水（２回）で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去した。
変法１と同様にしてクロマトグラフイーに付して、掲記
化合物を純粋なエピマー（A:48mg、B:55mg）の形で得
た。

実施例２１′−イソプロピルカルバモイルオキシエチル９α−フ
ルオル−11β−ヒドロキシ−16β−メチル−３−オキソ
−17α−プロピオニルオキシアンドロスタ−1,4−ジエ
ン−17β−カルボキシレートの製造９α−フルオル−11β−ヒドロキシ−16β−メチル−３
−オキソ−17α−プロピオニルオキシアンドロスタ−1,
4−ジエン−17β−カルボン酸（1.4g）を重炭酸カリウ
ム（450mg）および１′−クロルエチルイソプロピルカ
ルバメート（695mg;α−クロルエチルクロルホルメート
とイソプロピルアミンとをジエチルエーテル中で反応さ
せて得たもの）と、ジメチルホルムアミド（30ml）中
で、80℃で３時間反応させて、ついで実施例１と同様の
後処理をして、１′−イソプロピルカルバモイルオキシ
エチル９α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16β−メチ
ル−３−オキソ−17α−プロピオニルオキシアンドロス
タ−1,4−ジエン−17β−カルボキシレートの各エピマ
ーを得た。

エピマーA:110mg、m.p.210〜14℃、 HPLC測定による純度99.7％、エピマーB:28mg、m.p.183〜186℃、 HPLC測定による純度99.1％、実施例３１′−ジエチルカルバモイルオキシメチル９α−フルオ
ロ−11β−ヒドロキシ−16β−メチル−３−オキソ−17
α−プロピオニルオキシアンドロスタ−1,4−ジエン−1
7β−カルボキシレートの製造９α−フルオル−11β−ヒドロキシ−16β−メチル−３
−オキソ−17α−プロピオニルオキシアンドロスタ−1,
4−ジエン−17β−カルボン酸（1.1g）を重炭酸カリウ
ム（10g）および１′−クロロエチルジエチルカルバメ
ート（825mg、α−クロルエチルクロルホルメートとジ
エチルアミンとをジエチルエーテル中で反応させて生
成）と、ジメチルホルムアミド（20ml）中で、室温で48
時間反応させ、ついで実施例１と同様な後処理をして、
１′−ジエチルカルバモイルオキシエチル９α−フルオ
ロ−11β−ヒドロキシ−16β−メチル−３−オキソ−17
α−プロピオニルオキシアンドロスタ−1,4−ジエン−1
7β−カルボキシレートの各エピマーを得た。

エピマーA:120mg、m.p.184〜87℃、 HPLC測定による純度98.8％、エピマーB:104mg、m.p.156〜60℃、 HPLC測定による純度99.8％、実施例４１′−アセチルオキシエチル９α−フルオロ−11β−ヒ
ドロキシ−16β−メチル−３−オキソ−17α−プロピオ
ニルオキシアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボ
キシレートの製造９α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16β−メチル−３
−オキソ−17α−プロピオニルオキシアンドロスタ−1,
4−ジエン−17β−カルボン酸（1.2g）を、重炭酸カリ
ウム（1.2g）、α−クロロエチルアセテート（1.2g、ア
セチルクロリド、パラアルデヒドおよび塩化亜鉛を窒素
雰囲気中、−10℃で２時間反応させて調製）と、ジメチ
ルホルムアミド（40ml）中で、50℃で20時間処理し、つ
いで実施例１と同様の後処理をして、１′−アセチルオ
キシエチル９α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16β−
メチル−３−オキソ−17α−プロピオニルオキシアンド
ロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボキシレートの各エ
ピマーを得た。

エピマーA:391mg、 HPLC測定による純度99.7％、エピマーB:393mg、m.p.211〜２℃、 HPLC測定による純度99.8％、実施例５１′−イソプロピルチオカルボニルオキシエチル９α−
フルオロ−11β−ヒドロキシ−16β−メチル−３−オキ
ソ−17α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−1,4−
ジエン−17β−カルボキシレートの製造９α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16β−メチル−３
−オキソ−17α−プロピオニルオキシアンドロスタ−1,
4−ジエン−17β−カルボン酸（1.0g）を、重炭酸カリ
ウム（350mg）、α−クロロエチルｏ−イソプロピルチ
オカーボネート（600mg、α−クロルエチルクロロホル
メートと２−プロパンチオールとをピリジンとジエチル
エーテル中で反応させて調製）と、ジメチルホルムアミ
ド（20ml）中で室温で48時間処理したのち、実施例１と
同様の後処理をして、１′−イソプロピルチオカルボニ
ルオキシエチル９α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16
β−メチル−３−オキソ−17α−プロピオニルオキシア
ンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボキシレートの
各エピマーを得た。

エピマーA:14mg、エピマーB:18mg、実施例34 医薬製剤下記の処方例は異なつた局所投与形態を目的とした製剤
例を示し、本発明の組成物はこれらに限定されるもので
はない。経皮系処方における活性ステロイド量は通常0.
001〜0.2（w/w）であり、好適には0.01〜0.1（w/w）で
ある。

処方1.軟膏微粒子化ステロイド 0.025g 流動パラフイン 10.0 g 白色軟質パラフイン全量を100.0gとする。

処方2.軟膏ステロイド 0.025g プロピレングリコール 5.0 g ソルビタン・セスキオレエート 5.0 g 流動パラフイン 10.0 g 白色軟質パラフイン全量を100.0gとする。

処方3.O/Wクリームステロイド 0.025g セタノール 5.0 g グリセリルモノステアレート 5.0 g 流動パラフイン 10.0 g セトマクロゴール1000 2.0 g クエン酸 0.1 g クエン酸ナトリウム 0.2 g プロピレングリコール 35.0 g 水全量を100.0gとする。

処方4.O/Wクリーム微粒子化ステロイド 0.025g 白色軟質パラフイン 15.0 g 流動パラフイン 5.0 g セタノール 5.0 g ソルビマクロゴールステアレート 2.0 g ソルビタンモノステアレート 0.5 g ソルビン酸 0.2 g クエン酸 0.1 g クエン酸ナトリウム 0.2 g 水全量を100.0gとする。

処方5.W/Oクリームステロイド 0.025g 白色軟質パラフイン 35.0 g 流動パラフイン 5.0 g ソルビタンセスキオレエート 5.0 g ソルビン酸 0.2 g クエン酸 0.1 g クエン酸ナトリウム 0.2 g 水全量を100.0gとする。

処方6.ローシヨンステロイド 0.25 mg イソプロパノール 0.5m カルボキシビニルポリマー３ mg NaOH 適量水全量を1.0gとする。

処方7.注射用懸濁液微粒子ステロイド 0.05〜10mg カルボキシメチルセルロース・７ mg ナトリウム塩食塩７ mg ポリオキシエチレン（20） 0.5mg ソルビタンモノオレエートフエニルカルビノール８ mg 滅菌水全量を1.0gとする。

処方8.経口、経鼻吸入用エアロゾル微粒子化ステロイド 0.1％ w/w ソルビタントリオレエート 0.7％ w/w トリクロロフルオロメタン 24.8％ w/w ジクロロテトラフルオロメタン 24.8％ w/w ジクロロジフルオロメタン 49.6％ w/w 処方9.微粉霧化溶液ステロイド 7.0mg プロピレングリコール 5.0 g 水全量を10.0gとする。

処方10.吸入用散剤微粒子化ステロイド 0.1mg ラクトース 20 mg 以上をゼラチンカプセル中に封入し、吸入器具を用いて
散剤を吸入する。

（発明の効果）本発明の新規アンドロスタン−17β−カルボン酸エステ
ルのグルココルチコイドレセプターに対する親和性本発明に係る全てのステロイド化合物は薬物学的活性を
有している。抗炎症活性の測定モデルとして、グルココ
ルチコイドレセプターに対する本発明の新規アンドロス
タン−17β−カルボン酸エステルの親和性を使用した。

高活性のグルココルチコイドで、局所および全身効果比
率の適当なブデソニド、すなわち〔22R,B〕−16α,17α
−ブチリデンジオキシ−11β,21−ジヒドロキシプレグ
ナー1,4−ジエン−3,20−ジオンと、本発明のエステル
のレセプター親和性を比較した。（ThalenおよびBratts
and,「Arzneim.-Forsch.」29,1687〜90（1979））。

本試験においては、１〜２ケ月齢のSprague-Dawley種の
雌ラツトが使用された。20mMトリス（pH7.4）、10％（w
/v）グリセロール、1mM EDTA,20mM NaMoO₄および10mMメ
ルカプトエタノールを含有する緩衝液10ml中で、Potler
Eluehjemホモジエナイザーを用いて組織を均質化し
た。均質化されたものを20,000×ｇで15分間遠心分離し
た。20,000×ｇの上清（230μｌ）を、100μｌフエニル
メチルスルホニルフルオライド（エステラーゼ阻害剤、
最終濃度0.5mM）、20μｌ無標識拮抗剤および50μｌ³H-
標識化デキサメタゾン（最終濃度3nM）とともに０℃で
料24時間インキユベートした。反応混合物を、2.5％（w
/v）活性炭および0.25％（w/v）デキストランT70の20mM
トリス（pH7.4）、1mM EDTAおよび20mM NaMoO₄中の懸濁
液60μｌ中で０℃で約10分間培養して、結合体と遊離体
のステロイドを分離した。500×ｇで10分間遠心分離
後、230μｌの上清をとり、Insta-Gel 10ml中でPackard
シンチレーシヨン分光光度計でカウントを測定した。上
清をａ）〔³H〕デキサメタゾンのみ、ｂ）〔³H〕デキサ
メタゾン＋1000倍量の過剰の未標識化デキサメタゾン、
およびｃ）〔³H〕デキサメタゾン＋0.03〜300倍量の
「過剰」の拮抗剤とインキユベートした。1000倍量の過
剰の未標識化デキサメタゾンを〔³H〕標識化デキサメタ
ゾン中に添加すると非特異的結合が測定された。拮抗剤
存在下でレセプターに結合した放射能を、拮抗剤の不存
在下でレセプターに結合した放射能で除して、それに10
0を掛けて、標識化デキサメタゾンの特異結合率とし
た。拮抗剤の各濃度につき、拮抗剤濃度の対数に対して
特異結合放射能率をプロツトした。各カーブを50％特異
結合レベルでブデソニドと対比させて比較して、比結合
親和度（RBA）が１とした。

実施例番号の本願化合物 RBA ブデソニド 1 １（エピマーＢ） 0.80 ２（エピマーＢ） 0.47 ３（エピマーＡ） 0.21 ３（エピマーＢ） 0.14 ４（エピマーＢ） 0.69 6b 0.42 7b 0.95 8b 1.50 9b 0.39 10b 1.45 11b 0.19 12b 0.8 13b 1.3 14b 1.2 15b 0.54 16b 0.51 17b 0.30 18b 1.1 19b 0.53 20b 0.81 21b 0.37 22b 0.77 24b 0.55 25b 0.40 26b 0.45 27b 1.26 28b 1.0 29b 0.58 30b 1.2 31b 0.99 32b 0.28 33b 0.28

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ブロル・アーネ・ターレンスウエーデン国エス−237 00 ビイエツレツド．モルクツレヴエイエン 35 (72)発明者ヤン・ヴイリアム・トロフアストスウエーデン国エス−222 47 ルンド. ヴアペンクローケン 34 (56)参考文献特開昭57−45200（ＪＰ，Ａ) 特開昭54−141758（ＪＰ，Ａ) 特開昭52−102264（ＪＰ，Ａ) 米国特許4285937（ＵＳ，Ａ) 米国特許4198336（ＵＳ，Ａ) 米国特許3828080（ＵＳ，Ａ) 米国特許3981894（ＵＳ，Ａ) 欧州特許出願公開135476（ＥＰ，Ａ)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次式を有する化合物〔式中、X₁は水素原子、塩素原子、臭素原子または弗素
原子を表わし、X₂は水素原子、塩素原子、臭素原子また
は弗素原子を表わし、R₁はβ−ヒドロキシ基、β−塩素
原子またはオキソ基を表わし、R₂は水素原子、メチレン
基またはα−もしくはβ−メチル基を表わし、R₃は水素
原子または炭素原子数１ないし８個のアシル基を表わ
し、R₄は水素原子、（C₁〜C₅）アルキル基またはフェニ
ル基を表わし、R₅は水素原子、（C₁〜C₅）アルキル基ま
たはフェニル基を表わし、Ｙは基CR₇R₈、Ｏ、ＳまたはN
R₉を表わし（ここでR₇、R₈およびR₉は水素原子、炭素原
子数１〜８個の直鎖状もしくは分枝鎖状の炭化水素基ま
たはフェニル基から選択される）、R₆は水素原子；メチ
ル基；フェニル基；アルケニル基またはシクロアルキル
基（フェニル基、アルケニル基またはシクロアルキル基
は場合によりアルキル、ニトロ、カルボキシ、アルコキ
シ、ハロゲン、シアノ、カルボアルコキシまたはトリフ
ルオロメチル基で置換されていてもよい）；少くとも１
個のハロゲン原子で置換された（C₁〜C₅）アルキル基；
または;1個もしくは２個の３、４、５または６員環の脂
環族もしくは芳香族の環で置換されているか、または、
１個、２個もしくは３個の炭素原子数１〜18個の直鎖状
もしくは分岐鎖状の飽和もしくは不飽和の炭化水素基で
置換されたC₁アルキル基を表わし、は単結合または二重結合を示す〕、またはその立体異性
体。
【請求項２】X₁が弗素原子または塩素原子を表わし、X₂
が弗素原子または塩素原子を表わし、R₁がβ−ヒドロキ
シ基を表わし、R₃がアセチル、プロピオニル、ブチリル
またはバレロイル基を表わし、R₄とR₅とが水素／メチル
であるかまたはメチル／水素であり、ＹがＯであり、R₆
が炭素原子数１〜５個のアルキル基を表わし、そしてが二重結合を表わす特許請求の範囲第１項に記載の化合
物。
【請求項３】次式で示される化合物（式中、X₁は水素原子、塩素原子、臭素原子または弗素
原子を表わし、X₂は水素原子、塩素原子、臭素原子また
は弗素原子を表わし、R₁はβ−ヒドロキシ基、β−塩素
原子またはオキソ基を表わし、R₂は水素原子、メチレン
基またはα−もしくはβ−メチル基を表わし、R₃は水素
原子または炭素原子数１〜８個のアシル基を表わし、そ
しては単結合または二重結合を表わす）またはその塩を次式
で示される化合物〔式中、R₄は水素原子、（C₁〜C₅）アルキル基またはフ
ェニル基を表わし、R₅は水素原子、（C₁〜C₅）アルキル
基またはフェニル基を表わし、Ｙは基CR₇R₈、Ｏ、Ｓま
たはNR₉を表わし、ここにR₇、R₈およびR₉は水素原子、
炭素原子数１〜８個の直鎖状もしくは分岐鎖状の炭化水
素またはフェニル基から選択され、R₆は水素原子；メチ
ル基；フェニル基、アルケニル基またはシクロアルキル
基（フェニル基、アルケニル基またはシクロアルキル基
は場合によりアルキル、ニトロ、カルボキシ、アルコキ
シ、ハロゲン、シアノ、カルボアルコキシまたはトリフ
ルオロメチルで置換されていてもよい）；少くとも１個
のハロゲン原子で置換された（C₁〜C₅）アルキル基；ま
たは;1個もしくは２個の３、４、５または６員環の脂環
族もしくは芳香族の環で置換されているかまたは、１
個、２個もしくは３個の炭素原子数１〜18個の直鎖状も
しくは分岐鎖状の飽和もしくは不飽和の炭化水素基で置
換されたC₁アルキル基を表わし、Ｚはハロゲン原子また
は機能的に均等な基を示す〕と反応させることを特徴とする次式を有する化合物（式中、X₁、X₂、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、Ｙ、R₆およびは前記したものと同意義を有する）の製造法。
【請求項４】X₁が弗素原子または塩素原子を表わし、X₂
が弗素原子または塩素原子を示し、R₁がβ−ヒドロキシ
基を表わし、R₃がアセチル、プロピオニル、ブチリルま
たはバレロイル基を表わし、R₄とR₅とが水素／メチルで
あるかまたはメチル／水素であり、ＹがＯであり、R₆が
炭素原子数１〜５個のアルキル基を表わし、そしてが二重結合を示す特許請求の範囲第３項に記載の製造
法。
【請求項５】活性成分として次式で示される化合物を含
有する抗炎症剤〔式中、X₁は水素原子、塩素原子、臭素原子または弗素
原子を表わし、X₂は水素原子、塩素原子、臭素原子また
は弗素原子を表わし、R₁はβ−ヒドロキシ基、β−塩素
原子またはオキソ基を表わし、R₂は水素原子、メチレン
基またはα−もしくはβ−メチル基を表わし、R₃は水素
原子または炭素原子数１ないし８個のアシル基を表わ
し、R₄は水素原子、（C₁〜C₅）アルキル基またはフェニ
ル基を示す。R₅は水素原子、（C₁〜C₅）アルキル基また
はフェニル基を表わし、Ｙは基CR₇R₈、Ｏ、ＳまたはNR₉
を表わし（ここでR₇、R₈およびR₉は水素原子、炭素原子
数１〜８個の直鎖状もしくは分岐鎖状の炭化水素基また
はフェニル基から選択される）、R₆は水素原子；メチル
基；フェニル基、アルケニル基またはシクロアルキル基
（フェニル基、アルケニル基またはシクロアルキル基
は、場合によりアルキル、ニトロ、カルボキシ、アルコ
キシ、ハロゲン、シアノ、カルボアルコキシ／またはト
リフルオロメチルで置換されていてもよい）；少くとも
１個のハロゲン原子で置換された（C₁〜C₅）アルキル
基；または;1個もしくは２個の３、４、５または６員環
の脂環族もしくは芳香族の環で置換されているか、また
は、１個、２個もしくは３個の炭素原子数１〜18個の直
鎖状もしくは分岐鎖状の飽和もしくは不飽和の炭化水素
基で置換されたC₁アルキル基を表わし、そしては単結合または二重結合を表わす〕。
【請求項６】X₁が弗素原子または塩素原子を表わし、X₂
が弗素原子または塩素原子を表わし、R₁がβ−ヒドロキ
シ基を表わし、R₃がアセチル、プロピオニル、ブチリル
またはバレロイル基を示し、R₄とR₅とが水素／メチルで
あるかまたはメチル／水素であり、ＹがＯであり、R₆が
炭素原子数１〜５個のアルキル基を表わし、そしてが二重結合を示す特許請求の範囲第５項に記載の抗炎症
剤。
【請求項７】単位投与形態である特許請求の範囲第５項
または第６項に記載の抗炎症剤。
【請求項８】有効成分化合物が医薬用担体と混合された
特許請求の範囲第５項または第６項に記載の抗炎症剤。
【請求項９】有効成分化合物が消炎剤として使用される
特許請求の範囲第５項または第６項に記載の抗炎症剤。