HU200782B - Process for producing new androstane-17beta-carboxylic acid esters and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing new androstane-17beta-carboxylic acid esters and pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HU200782B
HU200782B HU861424A HU142486A HU200782B HU 200782 B HU200782 B HU 200782B HU 861424 A HU861424 A HU 861424A HU 142486 A HU142486 A HU 142486A HU 200782 B HU200782 B HU 200782B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hydrogen
group
formula
alkyl
beta
Prior art date
Application number
HU861424A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT41810A (en
Inventor
Paul Hakan Andersson
Per Ture Andersson
Bengt Ingemar Axelsson
Bror Arne Thalen
Jan William Trofast
Original Assignee
Draco Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE8501692A external-priority patent/SE8501692D0/xx
Priority claimed from SE8502932A external-priority patent/SE8502932D0/xx
Application filed by Draco Ab filed Critical Draco Ab
Publication of HUT41810A publication Critical patent/HUT41810A/hu
Publication of HU200782B publication Critical patent/HU200782B/hu

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J1/00Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J41/00Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0038Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 with an androstane skeleton, including 18- or 19-substituted derivatives, 18-nor derivatives and also derivatives where position 17-beta is substituted by a carbon atom not directly bonded to a further carbon atom and not being part of an amide group
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J3/00Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
    • C07J3/005Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom the carbon atom being part of a carboxylic function
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J31/00Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány új gyulladásellenes és allergiaellenes hatású glükokortikosztereoidok előállítására vonatkozik. A találmány kiterjed a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is, amelyek gyulladásos, allergiás, izomváz- vagy bőrmegbetegedések kezelésére használhatók.
A találmány célja, hogy olyan gyulladásellenes és allergiaellenes androsztán-17béta-karbonsavésztereket szolgáltasson, amelyek a gyulladás helyén alkalmazhatók. A sztereoidészter gyorsan lebomlik, és ennek következtében a szisztémás hatások csökkenek.
A glükokortikoszteroidok az ismert gyulladásellenes anyagok leghatásosabb és széleskörben használt csoportját alkotják. Különösen eredményesen használhatók a gyulladások, immun és allergiás megbetegedések megelőzésére vagy azok súlyosságának csökkentésére a légutakban (például asztma, szénanátha), bőrben (ekcéma, pezoriázis) és bélben (pl. vastagbélhurut, Morbus Crohn). Azonban az ilyen vegyületekkel szemben általános igény, hogy a szisztémás mellékhatásuk minimális legyen. A szisztémás mellékhatás csökkentésének egyik módja, hogy a szteroidot a kezelendő szerven helyileg alkalmazzuk, például a légútban, így a szteroíd szisztémás koncentrációja kisebb lesz. Egy gyors inaktiválás, például a kezelt szervben vagy a keringési rendszerben végbemenő hidrolízis tovább csökkenti a szisztémás mellékhatásokat.
A találmány szerint előállított vegyületek az (X) általános képlettel szemléltethetők, a képletben
Xj klór-, bróm- vagy fluoratom;
Xs hidrogén-, klór-, bróm- vagy fluoratom;
Rl béta-hidroxi-csoport;
Rz alfa- vagy béta-metil-csoport;
R3 1-6 szénatomos alkanoil-csoport,
Rl hidrogénatom és Rs 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
Rs hidrogénatom és Rí 1-4 szénatomos alkilcsoport;
Y oxigén- vagy kénatom, -CH2- csoport vagy -NR9 általános képletű csoport, ahol
R9 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport;
Re hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, 2-5 szénatomos alkenilcsoport, fenil- vagy nitro-benzilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkenilcsoport, 1-3 halogénatommal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, telített karbociklusos gyűrű, amely a gyűrűben 3-10 atomot tartalmaz, egy vagyy két aliciklusos 3-, 4-, 5- vagy 6-tagú gyűrűvel helyettesített metilcsoport, és
------egyes vagy kettőskőtés.
A 3 828 080 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás az (I) általános képletnek megfelelő szabad androsztán-17béta-karbonsavakat, valamint aciloxi-(2-4 szénatomosjalkilésztereikat is ismerteti. A leírás 68. példájában egy béta-aciloxi-etilésztert, nevezetesen a (2’-acetiloxi-etil)-9alfa-fluor-ll-béta-hidroxi-llbéta-metil-3-oxo-17alfa-propioniloxi-androszta-l,4-dién-17béta-karboxilátot említik. Megállapítottuk, hogy a csekély szerkezeti eltérés ellenére a találmányunk szerint előállított vegyületek hatása, így a 4. példa szerinti, szerkezetileg legközelebb álló l’-acetiloxi-etil-észter jelentősen felülmúlja az ismert vegyület hatását, amint azt a leírásunkban későbbiekben ismertetett összehasonlító hatástani adatok is bizonyítják.
Az (I) általános képletben Re általában előnyösen 1-5 szénatomos alkilcsoport, különösen metil-, etil-, propil-, allil-, izopropil-, metalil-, izobutil-, ciklopropil-metil-, ciklobutil- vagy ciklopentil-csoport.
Xi és X2 halogénatom jelentése előnyösen fluor- vagy klóratom. R3 előnyösen acetil-, propionil-, butiril- vagy valeroilcsoport és a------általában kettőskőtés.
A vegyületekben az (a) általános képletű csoportok közül az Rí helyén hidrogénatomot és Rs helyén metiicsoportot vagy az R4 helyén metiicsoportot és Rs helyén hidrogénatomot tartalmazó az előnyös.
A különösen jó gyógyhatású előnyös (I) általános képletű vegyületek csoportját a 9alfa-fluor-llbéta-hidroxi-16béta-metiI-3-oxo-17alfa-propioniloxi-androszta-l,4-dién-17 béta-karbonsav és a 9alfa-klór-llbéta-hidroxi16béta—metil-3-oxo-17alfa-propioniloxi-androszta-l,4-dién-17 béta-kar bonsav következő észterei képezik:
l’-(etoxi-karbonil-oxi)-etil-, l’-(izopropoxi-karbonil-oxi)-etil-, l’-(propoxi-karboníl-oxi)-etil-, 1 (ciklopropil-metoxi-karbonil-oxi)-etil-, 1 (ciklob utoxi-kar bonil-oxi)—e til—, 1'-(izobutoxi-kar bonil-oxi )-etil-, l'-(ciklopentoxi-karbonil-oxi)-etil-, l’-[(2-klór-etoxi)-karbonil-oxi]-etil- és az l’-acetoxi-etil-észter.
Az (I) általános képletű vegyületek észtercsoportjában levő aszimmetriacentrum miatt kialakult epimerek is a találmány körébe tartoznak, és a találmány kiterjed ezen epinierek, valamint elegyeik előállítására is. Az epimerek gyakorlatilag azonos oldhatósági jellemzőkkel rendelkeznek. Ennek megfelelően, a sztereoizomerek elválasztására általánosan alkalmazott módszerekkel, például frakcionált kristályosítással lehetetlen ezeket elválasztani. Azonban egy kromatográfiás rendszerben az álló fázison mutatott eltérő mozgékonyságuk felhasználásával elválaszthatók. Az elkülönítést kovasavgélen vagy különösen térhálósított Sephadex® LH típusú dextrán géleken, például Sephade/® LH-20-οη végezhetjük, alkalmas szerves oldószert használva
HU 200782 Β éluálószerként. A Sephadex® LH-20 oszlopon eredményesen alkalmazhatunk halogénezett szénhidrogént, például kloroformot, vagy heptán:kloroform:etanol 0-50:50-100:10-1, előnyösen 20:20:1 összetételű elegyet. Ezekben az egyenes fázis kromatográfiás rendszerekben az epimereket az oszlopról való eluálödásuk sorrendjének megfelelően A epimernek és B epimernek nevezzük.
A kiindulási 17béla-karbonsavakat ügy állítjuk elő, hogy egy megfelelő 21-hidroxi-3,20-dioxo-pregn-4-én vagy -pregna-l,4-dién 21-es szénatomját elimináljuk. Ez a szakember szamára ismert bármely módszerrel, például nátrium-hipibroniáttal, nátrium-bizmutáttal, nátrium-perjodáttal vagy a levegő oxigénjével alkalikus oldatban könnyen megvalósítható. Az oxidációt előnyösen perjódsavval, például tetrahidrofurán és viz elegyében és előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. A megfelelő 21-hidroxi-3,20-dioxopregn-4-ének vagy pregna-l,4-diének olyan ismert vegyületeket foglalnak magukba, mint a betametazon, dexametazon, parametazon, beklometazon, flumetazon és hasonlók. Az aránylag egyszerű szerkezetű szteroidokkal kapcsolatban ismert általános módszereket kívánság szerint alkalmazhatjuk más szerkezetek esetében is.
A 17alfa-hidroxi-csoport észterezését úgy valósíthatjuk meg, hogy például a kiindulási 17alfa-hidroxi-vegyületet megfelelő karbonsavval vagy annak reakcióképes származékával, igy savanhidridjével, savhalogenidjével vagy ortoészterévei alkalmas savkatalizátor és oldószer jelenlétében 20 és 100 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. A megfelelő karbonsavak és reakcióképes származékai például az ecetsav, propionsav, vajsav, stb. és a 'megfelelő savanhidridek, savhalogenidek és ortoészterek. Oldószerként hidroxilcsoportot nem tartalmazó oldószereket, így például metilén-kloridot, kloroformot, benzolt és hasonlókat használunk, míg az alkalmas savkatalizátorként például a p-toluolszulfonsavat, szulfoszalicilsavat, perklórsavat, az erősen savas kat.ioncserélő gyantákat és hasonlókat említjük.
A találmány szerinti vegyületek előállítására alkalmazható 17béta-karbonsavak Halfa-észtereinek előállítására gyakran előnyös, ha a kiindulási 17alfa-hidroxi-17béta-karbonsavat a megfelelő savanhidriddel vagy savhalogeniddel reagáltatjuk, ekkor az androsztán-17béta-karbonsav vegyesanhidridjét kapjuk a 17alfa-hidroxi-csoport a kiindulási savanhidridnek vagy savhalogenidnek megfelelő karbonsavval észterezett alakban lesz, a reakció emelt hőmérsékleten könnyen végbemegy, majd a kapott anhidridet savas körülmények (például vizes ecetsavat alkalmazva) vagy bázikus körülmények között (például vizes piridinnel vagy valamely szekunder aminnal, például dietil-aminnal acetonban) szolvolizáljuk.
A találmány szerinti célvegyületeket a következő módon állíthatjuk elő:
A 17béta-karbonsav-észtereket úgy kaphatjuk, hogy a 17béta-karbonsavat sója, például alkálifémsó vagy tetraetil-ammóniumvagy tetrabutil-ammóniumsó formájában a (II) általános képletü halogén-észterrel reagáltatjuk; a képletben Y, Re, Rí, Rs jelentése a fenti, és Z halogénatom, előnyösen klórvagy brómatom vagy ezzel funkcionálisan ekvivalens csoport, például szulfonil-oxi-csoport. A reakciót közömbös szerves oldószerben, például acetonban, metil-etil-ketonban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, metilén-kloridban vagy kloroformban és 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük, de megvalósíthatjuk koronaéter jelenlétében is.
A találmány szerinti vegyületeket a gyulladás helyétől függően különböző lokális módon, például perkután, parenterálisan vagy a légzőtraktusban inhalálással adagolhatjuk. A készítménytervezés egyik fontos célja, hogy a szteroidhatóanyag optimális hozzáférhetőségét biztosítsa. A perkután adagolható készítmények esetében ez a cél előnyösen ügy érhető el, hogy a szteroidot nagy termodinamikai aktivitású hordozóban oldjuk. Ehhez olyan oldószerrendszereket használunk, amelyek megfelelő ' glikolokat, például propilénglikolt vagy 1,3-butándiolt magában vagy vízzel elegyítve tartalmaznak.
A szteroidot felületaktív anyag segítségével liofil fázisban is fel lehet részben vagy teljesen oldani. A perkután készítmény lehet kenőcs, olaj a vízben vagy viz az olajban krém vagy tej (lotion). Az emulziós vivőanyagban az oldott hatóanyagból álló rendszer képezheti a diszperz, valamint a folyamatos fázist is. A szteroid a fenti készítményekben mikronizált szilárd anyagként is alkalmazható.
A szteroidot tartalmazó nyomás alatti aeroszolok orális vagy nazális inhalálásra készülnek. Az aeroszol rendszert úgy tervezik, hogy minden kibocsátott adagban 10-1000 jug, előnyösen 20-250 pg szteroid-hatóanyag legyen. A leghatásosabb szteroidokat a dózistartomány alsó részének megfelelő mennyiségben adagoljuk. A mikronizált S2teroid lényegében 5 μπι-nél kisebb részecskékből áll, amelyeket egy diszpergálószer, például szorbitan-trioleát, olajsav, lecitin vagy a dioktil-szulfoborostyánkősav nátriumsója segítségével egy hajtóanyag keverékben szuszpendálunk.
‘ A találmányt a továbbiakban á következő példákkal szemléltetjük,· a korlátozás szándéka, nélkül. Minden tőmegspektrumot kémiai ionizációs tömegspektrometriás módszerrel vettunk fel, és ezek mindegyike összhangban van a vegyületek molekulasúlyával. A epimerek tisztaságát HPLC (nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás) rendszerben, pBondapak Cis oszlopot (belső át/•érő 300x3,9 mm) 1,0 ml/perc átfolyási se-35
HU 200782 Β bességet és mobil fázisként etanol és viz 35:65 és 65:35 között változó arányú elegyét használva vizsgáltuk.
Az 1. · táblázatban szereplő vegyületeket az 1-5. példában leirt módon állítjuk elő, különítjük el és tisztítjuk.
1. példa (1 ’-Etoxikarboniloxi-etil)-9alfa-fhior-l 1 béta-hidroxi-1 6béta~metiI-3-oxo-l 7alfa-propioniloxi-androszta-l,4-dién-l 7 béta-kar boxilát
4,0 g betametazon 45 ml tetrahidrofuránnal készült oldatának és 7,0 g perjódsav 25 ml vízzel készült oldatának elegyét szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. 40 ml vizet adunk hozzá, és a szerves oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott kristályos csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk, igy 4,0 g 9alfa-fluor-11 bé ta, 17alfa-dihidroxi- 16béla-metil-3-oxo-androszta-l,4-dién-17 béta-karbon savat kapunk.
A savat 80 ml metilén-kloridban szuszpendáljuk, és 4,1 ml trietil-amint és 3,5 ml propionil-kloridot adunk hozzá 0 °C-on. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 80 percig keverjük, majd metilén-kloriddal hígítjuk, és egymást követően 3%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 2n sósavval és vizzel mossuk, majd szárítjuk és vákuumban bepároljuk.
A szilárd maradékot 130 ml acetonban 3,0 ml dietil-aminnal szobahőmérsékleten 90 percig reagáltatjuk. A szerves oldószer lepárlása után vizet adunk az elegyhez, és etil-acetáttal extraháljuk. 2n sósavval való savanyítás és etil-acetáttal való extrakció után a szokásos feldolgozási módot követve
3,8 g 9alfa-fluoi— llbéta-hidroxi-16béta-metil-3-oxo-17alfa-propioniloxi-androszta-l,4-dién-17béta-karbonsavat kapunk fehér kristályos anyag formájában.
1. módszer
2,5 g 9alfa-fluor-llbéta,17alfa-dihidroxi-16béta-metil-3-oxo-androszta-l,4-dién-17béta-karbonsav-17alfa-propionát, 800 mg kálium-hidrogén-karbonát, 10,5 mg 18-korona-6-éter és 1,2 g (alfa-klór-etil)-etil-karbonát elegyét 50 ml dimetil-formamidban 80 °C-on 3 órán át keverjük. A reakcióelegyet 200 ml 10%-os nátrium-klorid-oldattal hígítjuk és 3 alkalommal 100-100 m) metilén-kloriddal extraháljuk, A szerves fázist egymást kővetően 100 ml 5%-os nátriuni-hidrogén-karbonát-oldattal és 3 alkalommal 75-75 ml vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk.
Sephadex® LH-20 adszorbensen kloroformmal kromatografálva a cim szerinti vegyület epimerelegyét kapjuk.
Egy további kromatográfiás lépés (Sephade>10 LH-20 adszorbens, heptán:kloroform:etanol= 20:20:1 összetételű eluálószer) eredményeként az epimereket - a HPLC analízis szerint - jó tisztaságban kapjuk.
A epimer: 1,14 g (72%); O.p. 187-190 °C;
_[cC]d25 = +86,7° (c = 0,2, metilén-klorid)
HPLC-analízÍs: 99,3%
MS-CI (CHí): MH* = 551; M* + 29 = 579 Cfl3 |
NMR (>H): 1 6,71 ppm, kvartett (-0-CH-0-,
B epimer: 1,27 g (80%); O.p. 218-221 °C
IlPLC-analizis MS-CI (CHí): [oí]d23 = +0,9° (c = 0,2, metilén-klorid) : 99,2% MH* - 551; M‘ + 29 = 579
NMR (Hl): CH3 1 6,81 ppm, kvartett. (-O-CH-O-)
2. módszer
Az éterezési lépést 80 °C-on és 3 órán át végezzük, de 18-korona-6-éter nélkül, igy a cím szerinti vegyület epimer elegyét 84%-os hozammal kapjuk. A körülmények egyébként az 1. módszernél leírtakkal azonosak.
3. módszer
435 mg 9alfa-fluor-llbéta-hidroxi-16béta-metil-3-oxo-17alfa-propioniloxi-androszta-l,4-dién-17béla-karbonsav, 111 mg kálium-hidrogén-karbonát és 209 mg (alfa-bróm-etil)-etil-karbonát elegyét 50 ml acetonitrilben 40 °C-on 5 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot^ metilén-kloridban oldjuk. A szerves fázist egymást kővetően 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vizzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az A módszernél ismertetett kromatográfiás feldolgozás után 155 mg tiszta (l’-etoxikarboniloxi-etil)-9alfa-fluor-llbét.a-hídroxi-16béta-metil-3-oxo-17alfa-propioniloxi-androszta-l,4-dién-17béta-karboxilát A epimert és 170 mg B epimert kapunk.
A reakciót bármely aprotikus oldószerben, így dimetil-formamidban vagy dimetilszulfoxidban is elvégezhetjük.
4. módszer
250 mg 9alfa-fluoi—llbóta-hidroxi-16béa-me til-3-oxo-17alfa-propioniloxi-androszta-Í,l-dién-17béta-karbonsav, 69 mg kálium-hidrogén-karbonát, 102 mg (alfa-klór-etil)-etil-karbonát és 240 mg litium-bromid elegyét 25 ml acetonban 17 órán át forraljuk. Az A módszernél leírt feldolgozási módot kö5
HU 200782 Β vetve 20 mg (l'-etoxikarboniloxi-etil)-9alfa-fluor-llbéta-hidroxi-16béta-metil-3-oxo-17alfa-propioniloxi-androszta-l,4-dién-17béta-karboxilát epime’relegyet kapunk..
Ha 1,5 g (alfa-klór-etil)-etil-karbonát és
3,4 g litium-bromid elegyét 20 ml acetonban 2 órán át. forraljuk, 0,8 g (alfa-klór-etil)-etil-karbonátból (58%) és (alfa-bróm-etil)-etil-karbonátból (42%) álló elegyet kapunk olaj formájában.
5. módszer
475 mg 9alfa-fluor-llbéta-hidroxi-16béta-metil-3-oxo-17alfa-propioniloxi-androszta-l,4-dién-17béta-karbonsav-káliumsóhoz 20 ml metilén-kloridban és 10 ml vízben keverés közben 340 mg teterabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot adunk. A pH-t 2 mólos nátrium-hidroxiddal 7-re állítjuk. A szerves fázist lepároljuk. A maradékot 50 ml acetonban oldjuk és 150 mg (alfa-klór-etil)-etil-karbonátot adunk hozzá. Az oldatot 4 órán át 50 °C-on keverjük. Az acetont vákuumban lepároljuk és a maradékot n-butil-acetáttal ex;raháljuk, a szerves fázist 3%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és kétszer vízzel’ mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az 1. módszernél leírt kromatográfiás eljárást alkalmazva a cím szerinti vegyület' tiszta epimerjeit (A: 81 mg; B: 83 mg) kapjuk.
6. módszer
451 mg 9-alfa-fluor-llbéta-hidroxi-16béta-metil-3-oxo-17alfa-propioniloxi-androsztal,4-dién-17béta-karbonsav, 152 mg 1,5-diazabiciklo[5.4.0]undecén-5 10 ml benzollal készült oldatához 152 mg (alfa-klór-etil)-etil-karbonát 5 ml benzollal készült oldatát adjuk. Az így kapott oldatot 6 órán át forraljuk, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot metilén-kloridban feloldjuk, nátrium-hidrogén-kar bonát-oldattal és két alkalommal vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az 1. módszernél ismertetett kromatográfiás eljárást alkalmazva a cím szerinti vegyület tiszta epimerjeit (A: 48 mg;. B:
mg) kapjuk.
2. példa (1 ’-Izopropilkarbatnoiloxi-e til) - Salfa-fluoro-llbéta-hidroxi-16béta-metil-3-oxo-17alfa-propioniloxi-androszta-l,4-dién-17béta-karboxilá t
1,4 g 9alfa-fluor-llbéta-hidroxi-16béta-metil-3-oxo-17alfa-propioniloxi-androszta-l,4-dién-17béta-karbonsavat 450 mg kálium-hidrogén-karbonáttal és 695 mg (l’-kíör6
-etil)-izopropil-karbamáttal [amelyet (alfa-klór-etil)-klór-formiátból és izopropH-aminból dietil-éterben állítunk eló] 30 ml dimetil-. -formamidban 80 °C-on 3 órán át reagáltatunk, majd az 1. példában leirt módon .dolgozzuk fel a reakcióelegyet, így 110 mg, 210-214 °C-on olvadó (l'-izopropilkarbamoiloxi-etil)-9alfa-fluor-llbéta-hidroxi-16béta-metil-3-oxo-17alfa-propioniloxi-androszta-l,4-dién-17béta-karboxilát A epimert [HPLC:, 99,7%; NMR(1H): 6,69 ppm (kvartett, -O-CH/CH3/-O-); MS-CI (CHi): MH* : 564, M* + 29 = 592] és 28 mg, 183-186 °C-on olvadq B- epimert [HPLC: 99,1%,; NMR(3H): 6,81 ppm (kvartett,. -O-CH/CH3/-O-) MS-CI (CHí): MH+: 564, M* + + 29 = 592].
3. példa (l’-Dietilkarbamoiloxi-etil)-9alfa-fluoj—llbéta-hidroxi-16béta-metil-3-axo-17alfa-propioniloxi-androszta-l,4-díén-17béta-karb<?xilát
1,1 g 9alfa-fluor-llbéta-hidroxi-16béta-metil-3-öxo-17alfa-propioniloxi-androszta-l,4-dién-17béta-karbonsavat 10 g kálium-hidrogén-karbonáttal és . 825 mg (l’-klór-etil)-dietil-karbaniáttal [amelyet , (alfa-klóretil)-klórformiátból 'és dietilaminból dietiléterben készítünk] ' 20 ml dimetil-formamidban, szobahőmérsékleten 48 órán át reagáltatunk, majd az .1. példában leirt módon dolgozzuk fel a reakcióelegyet, így 120 mg, 184-187 °C-t -on olvadó (l’-dietilkarbamoiloxi-etil)-9alfa-fluor-llbéta-hidroxi-16béta-metil-3-oxo-17alfa-propioniloxi-androszta-l,4-dién-17béta-karboxilát A epimert [HPLC: 99,8%; NMR. UH):
6,71 ppm (kvartett,· -O-C.fi/CH3/-O-); MS-CI (CH<): MIF : 606, M* + 29 = 634] kapunk. ..
4. példa (1 ’-Acetiloxi-etil)-9alfa-fhior-llbéta-hidroxi-16béta-metil-3-oxo- 17alfa-propioniloxi-androszta-l,4-dién-17béta-karboxilát
1,2 g 9alfa-fluor-llbéta-hidroxi-16béta-metil-3-oxo-17alfa-propioniloxi-androszta-l,4-dién-17béta-karbonsavat 1,2 g kálium-hidrogén-karbonáttal és 1,2 mg (alfa-klór-etil)-acetáttal (amelyet (acetil-kloridból, paraldehidből és cink-kloridból, nitrogén alatt -10 °C hőmérsékleten 2 óra alatt készítünk) 40 ml dimetil-formamidban, 50 °C-on 20 órán át reagáltatunk, majd a reakcióelegyet az 1. példában leírtak szerint dolgozzuk fel, így 391 mg, (l’-acetiloxi-etil)-9alfa-fluor-llbéta-hidroxi-16béta-metil-3-oxo-17alfa-propioniloxi-androszta-l,4-dién-17béta-karboxilát A epimert [HPLC: 99,7%; NMR(1H): 6,79 ppm (kvartett, -O-CH/CH3/-O-); MS-CI (CHí): MH+ : 521, M* + 29 = 549] és 393 mg B epimert [O.p, 211-212 °C; HPLC: 99,8%,; NMR
HU 200782 Β (1H): 6,93 ppm (kvartett, -O-CH/CH3/-O-);
MS-CI (CH+): MH*: 521, Mi +' 29 =549],
5. példa (l'-Izopropiltiokarboniloxi-e til )-9al fa-fluor— -llbéta-hidroxi-16béta-metil-3-oxo-17alfa-propioniloxi-androszta-l,4-dién-17béta-karboxilát
1,0 g 9alfa-fluor-llbéta-hidroxi-16béta-metil-3-oxo-17alfa-propioniloxi-androszta-l,4~dién-17béta-karbonsavat 350 mg kálium-hidrogén-karbonéttal és 600 mg (alfa-klór-etil)-S-izopropil-tio~karbonáttal [amelyet (alfa-klór-etil)-klór-formiátból és 2-propán-tiolból piridinben és dietil-éterben készítünk) 20 ml dimetil-formamidban, szobahőmérsékleten, 48 órán ét reagáltatunk, majd a reakcióelegyet az 1. példában leirt módon feldolgozzuk, igy 14 mg, (l’-izopropiltiokarboniloxi-etil)-9alfa-fluor-llbéta-hidroxi-16béta- metil- 3-oxo-17 alf a-propioniloxi-an d rosztal,4-dién-17béta-karboxilát A epimert [NMR í1!!): 6,92 ppmis (kvartett, -O-CH/CH3/-O-); . MS-CI (CH4): MH* : 581, M* + 29 = 609] és B epimert [NMR UH): 6,98 ppm (kvartett, -O-CH/CH3/-O-); MS-CI (CH4): MÍi*: 581] kapunk. . . . ' r
A találmány szerint előállított vegyületeket és fizikai állandóit az 1. és 2. táblázatban foglaljuk össze.
-611
00 co © tr
d d d d d
σ> © © © © ©
«1
N
-O
X l-H «□ (0
-o
S A * 3
Öl
CS £-
© © c* t* t-- t* © © t* t* 00 00 t* l*- r- t*
© © •*r CM CM 00 00 © © © © d Q
CO CO © © © © © © C- t*- co co fr- t* t- c— cn Cft o
© © © © © © © © © © © © © © © © © © ©
δηφΑβ>ο>0ΐ0)θ)0ΐ0)θ)ηθ)θ)ΰΐ0>0ΐα 0000000000000*00000
Π>·* ^«*4^*4α)ςη(»)η·Κ«-(^ιΗΗΗΠ<ΟΙΠ ίθ(η*»»ί*Γ,)ητΐ·’<,ΐΛΐΛ^<Γν*ν**
w.x xxwxxxxxxxxxx x.x.x a, 8 8, S S S S 8 8 SS 8 SS S 3 3 3 3 S O 0*0 ÜOOOOÜÜOOOOOOOOO
O-CH-O-C-O-Re δ 5
a <n λ q d O C 11 w
*.bS & Q O> fi O> o !>· © + Ή + +1 + +1
W Ο A O • w o © · τ?· , +-i · t*
CO Λ CO O C* + + + + + t— o co d
CO 00 m ο ίο o 00 * ló
Ö l·· H b-Η + I +
O © °3 d co co + +
-3,?
'S <é > ° ο * *—< ©Ο Ο N tH © o co n σι o co to ω w co oo o ·? c* t> φ n t- ©cm
I 1 I I I I I t I t <·—ι I I I I I I I I υ>οοιη®ΦΝαθΗφΐη ι ct»©©v-©cmcmtí· ©»-(cooc-rrm©to©c*-coo©©©©cM© HMr-iqHOQKr-IHNCnHHCqHNNNH
0« w
ti aj B
A.ti . N < « m x £ 4? Sá N X X áj 3* ο o 5 ő
I I N M X X υ ü I I
X X X X O Ü o o fM tM W N
X X X X o o o o
N N n rt N N *ín ??' ?? rt rt τ » m ουκι““ϊΞςς~ 77 .ÍJ lt~SSÍ7777S3ffi®K:i:S n «ΟΟΟϋοΟκ-^π-^ — = sü~n7íí!~üuuüu ο o ' 1 1 ' '
X X
OOoüXS-• 1 ” ι γ γ ® g
X X X X o o o u
N N N N
X X X X O O O ü o o o o o o o o Ilii n <n n *o p, n <o <o <*s fo w w 10
X X X X o u o o
Μ ΡΊ ΓΊ CM
X X o o o o ο υ
I I
S X .X X X X U CJ U ü o o
1. Γ4 η ΓΊ N ΙΊ N
X X X x x-x X Ο Ο Ό UU d U o o o o o o o O Ü U O 0 O ü I I I I I I I dcacxcici<aeq.cicicici<acaoaei«icica<a.
XXXXXXXXXXXXWXXXXXX
CiibiXXXXXX[xiXXX[xiXXIxibi[xih ce X «X ld Λ «X oj X «5 X cS X oJX ce X oj lűlOt'l'COCOIXOlOGrtHMNncl.r.J'in
15b F. H 0 -COCH2CH3 - -- -CH(CH2)5 B 209-18 ±0°. 033Η«Ε0βΊ 604.7 ·7
16a F H 0 -COCH2CH3 -CH2C(CH3)=CH2 ’ A 144-6 +75.2° C31H41FO9 · 576.7 99.4
16b F H 0 -COCH2CH3 -CH2C(CH3)=CH2 B 188-92 +3.4° C31H41FO· 576.7 98.9
-713
HU 200782 Β .2 Ο (Λ ·—1
Ιχ
Ν ** ω . Η *
Γ-“1 ·□ (0
Ο
X ,3 «
Ν Τι. Μ b d
Η
CM 42 Ο 2 77 R tr *3u
I
Μ Ο •ti fi *>
« β > Ο ο Λ ί<
φ β
•Γ^
Λ «
ti cö ο a < ω
Η®Ο«ΛΐΛΐη<ΰί*00 CMb-r-©b-©O©b-b©©©©©b-©b-©b-© ©©©©©©©©©©©©©©©©©©©©© ©©©©©©©©© οοοοοοοοοοοοοοοοοοοοο
b fH f-l b t— b- b- b- b- b- © © «> b- © © © © fH r-4 i~4 rH fH fH fH rH fH fH
© © b- b^ 00 00 oc> © © © © 00 00 CM CM b^ b- fH fH f1 tH
© © 00 © © © © b- b“ © © © © C- b- © © 00 © © © © « cn © © © © ©
© © © © © © © u: © © ©Mo © © © © © © © © © © © © © © © © ©
b 43 b 43 o b »“d o b o z o z n O A o A o CT o A o A O A O A O CT o A o 5 A 2 <5 M A 2 A o A O CT o CT o A 2 •A O A o A o A O A o
O O o C b b b fc- b bi b b .b b b b b b b 6 o o o o o o 6 Ö 5
8 8 8 8 3 s 8 2 P) r»» 3 tn w tn v A P) A Pl 3 P) »P 3 8 s s 2 Pl A Pl V V* •H V •4 «Ρ fi *
X X X X X X X X a; a; X X X X X X X X X X X X X X X X X X
a a a a X 8 3 3 P) <n 3 r4 Pl 8 8 n P? 8 a 8 8 8 8 8 8 Pl P3 o Pl 3 <n
u o o Q o o o o o O o Q ü o ü U o u o o ü o o o o o O o o ü
• © © © : ο
ΙΩ ® τΗ + + +
Ο © ΙΩ ιΩ ω Ο) I I I I © © © ά © Ο © Ο © ©'»—I f-l η ο © © ττ ι~ι τ-ί © © τρ © «Ο © © © © + I + I + I
Ν ΙΩ Ν Ο) ΙΩ ® Γ* Ν 05 Η
III. Ο Ο ο t— f-ι Ο Ο fH
CM Η Η Η
I I I I I I © © 00 Τ-Ι 00 © b- © © © fH © f-l Η Η rí CM Η
Η Ν Φ ® ® «Ο © Ο © Ο + I + + + b· Ο © Ο
8) ο 00
Ο ©
Tf f- CŰ rH Tj Ο Ο © Iliit η σι ο Ο cd Ο ’f
CO © Ο HJ* co oo co
CM CM CM CM Η H fi ft © CO I ©©©©©©
I I I I I I i-H © b- © fH O IO »-4 fH c* oo CO
_ _ tv (V o G g g tv tv Z Z = S X X = «
O U 3g 5 *- * ~ £ o ü
S π N N
Ο Ο X X
O O tn X O •η pi .pj n p) X X X X X ο ο ο ο υ
Ν Ν Ν Ν Ν
X X X X X ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο Ü Ü Ü ϋ ϋ I I I I I
X
XXX© ο ϋ ο «
N M pi -r* pj X
S Λ ϊΐο o
X X 7»
U X X u <_> tV U tJ (V tV uooooo®®o I I 1 I I I 9'? I
X X Ü I
X 2 X 2 «*> M X Pl P4 X N Pl X fM Pl X (M X o tv X u
X o X o ü O u ü X X
N (M X X X 32 Ü u
X ü 1 X o 1 o Q o * ü X f4 X
1 1 * ü ü
η η λ ρ» .κ κ a τ Ο Ο Ο ο ο ο ο ϋ ο υ ο ο I I I ο
I
X X X 'ίο η · η η «ο η «η η η Ο © © X ΧΧΧΧΧΧΧΧ J222J20ÜÜOÜOÜOU
Ν Μ Ν IMNCMMNCMÍNM
XXXWSS®®WWXX OooOOOOOOUOO ϋϋϋοοοοοοοοο 0000ÜÜÜÜÜÜÜÜ ©©©ΙΙΙΙΙΙΙΙΙ I I I η ρ» «ο ρι X X X X © © © © Ν Ν'Ν Ν
X X X X © ϋ © © ο ο ο ο © © © © 1111 <η η ρι ρι ρι
32 X Μ X ο ο ο υ Ο.
tV (V tv tv tv
X X X X X o u o o o o o o o o
O O ü O ü
I I I I I q <a q q q q β q α <a <a ώ *8 'ti “d y *8 8 qqqqqqqqqq
XXXXXXXXXXXXXXXXbbbbXXXXXXXXX'x bbbbbbbbb [itfct&tlSiJitlittutítUtfclitQQQQuUQOOü
4 Xi Xi ti. Λ ti X ti Xi ti ti 43 ti X) ti XJ ti 42 ti X) ti xa ti X3 ti XI ti X)
b“ b- © © © © O o «Ή ί—1 CM CO M* © © © © b- t~- © © © © O O »-H i-H CM ©
f-l rH i—l «-Η i—4 rH CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM co CO <o © © ©
-815
Táblázat
‘3 (0 (0
J3 l> 8 & g.3
Λ
E-|
C ft m
··§ &>
μ.
0>
e *s<
ω í2
CM 00 tó co 03 cn c- c* r-l to to to to t ι to to CM CO < CQ
X X O o
X X o o 1 i
X X o u
CN CN
X X o o
I I
Ul Ul
CÖ X) co co co co
-917
HU 200782 Β
34. példa (1 ’-Etoxikarboniloxi-etil)-9affa-klói—l 1 béta-hidroxi-16béta-iaetil-3-oxo-17aIfa-propioniIoxi-androszt-4-én-l 7 béta-kar boxilát
Kitermelés: 58%. HPLC: 99,9%. MS-CI(CH«): :MH + 569, M* + 29 = 597.
35. példa [1 '-(Dlciklohexil-inetoxi-karboniloxi)-etil]-9alfa-fluor-llbéta-hldroxi-16béta-tnetil-3-oxo—17alfa-propioniloxi-androszta-l,4-dién-l 7béta-karboxilát .
A kiindulási anyagként alkalmazott (1-klór-etil)-diciklohexilmetil-karbonátot 4,8 g diciklohexilkarbinolból és 4,3 g klórhangyasav-(l-klór-etil)-észterből 50 ml vízmentes dietiléterben 2,5 g piridin jelenlétében állítjuk elő. A kívánt terméket a 2. példában leírtakkal analóg módon eljárva kapjuk. Kromatografálással A-epimert [HPLC: 97,8%, MS-CI(CH<):MH* = 701, M4 + 29 = 729) és B-epimert (HPLC: 82,5%, MS-CI(CHí,:MH‘ = = 701, M4 + 29 = 729)] kapunk.
36. példa [ 1 ’-(Ciklohexeniloxi-karboniloxi)-etil]-9alfa-. -fluor-llbéta-hidroxi-llbéta-aetil-3-oxo-17alfa-propioniloxi-an droszta-l,4-dién-l 7béta-karboxilát
A kiindulási anyagot 1,5 g ciklohexenonnak 0,3 g nátrium-bórhidriddel ÍJ. tf. arányú etanol/víz elegyben végzett redukálásával, majd klórhangyasav-(l-klór-etil)-észterrel vízmentes dietiléterben piridin jelenlétében való reagáltatásával kapjuk. A cim szerinti vegyületet az 1-5. példákban leírtakkal analóg módon állítjuk elő, különítjük és tisztítjuk.
A-epimer: HPLC 97,5%, MS-CI(CH4):MH4 = 603, M4 + 29 = 631; ·
B-epimer: HPLC 97,8%, MS-CI(CH<):MH4 = 603,
M4 + 29 = 631.
i
37. példa
Gyógyászati készítmények
A következő nem korlátozó jellegű példák szemléltetik a különféle helyi alkalmazásra megfelelő készítményeket. A perkután adagolható készítményekben a szteroid-hatóanyag mennyisége általában 0,001-0,2 tőmeg%, előnyösen 0,01-0,1 tömeg%.
1. Kenócs
Szteroid, mikronizált 0.025 g
Folyékony paraffin 10.0 g
Fehér lágy paraffinnal kiegészítve 100.0 g-ra
2. Kenőcs
Szteroid 0.025 g
Propilénglikdl 5.0 g
Szorbitán-szeszkvioleát 5.0 g
Folyékony paraffin 10.0 g
Fehér lágy paraffinnal kiegészítve 100,0 g-ra
Olaj a vízben krém
Szteroid 0.025 g
Cetanol 5.0 g
Gliceril-monosztearát 5.0 g
Folyékony paraffin 10.0 g
Cetomacrogol 1000 2.0' g
Citromsav 0.1 g
Nátrium-citrát 0.2 g
Propilénglikol 35.0 g
Vizezel kiegészítve 100.0 g-ra
Olaj a vízben krém
Szteroid, mikronizált 0.025 g
Fehér lágy paraffin 15.0 g
Folyékony paraffin 5.0 g
Cetanol 5.0 g
Szorbimacrogol-sztearát 2.0 g
Szorbitán-monosztearát 0.5 g
Szorbinsav 0.2 g
Citromsav 0.1 g
Nátrium-citrát 0.2 g
Vízzel kiegészítve 100.0 g-ra
Viz az olajban krém
Szteroid 0.025 g
Fehér lágy paraffin 35.0 g
Folyékony paraffin 5.0 g
Szorbitán-szeszkvioleát 5.0 g
Szorbinsav 0.2 g
Cítromsav 0.1 g
Nátrium-citrát 0.2 g
Vízzel kiegészítve 100.0 g-ra
Tej (lotion)
Szteroid 0.25 mg
Izopropanol 0.5 ml
Karboxi-vinil-polimer 3.0 mg
Nátrium-hidroxid q.s.
Vízzel kiegészítve 1.0 g-ra
Szuszpenzió injekció
Szteroid, mikronizált 0.05-10 mg
N átrium-kar boxi-metil-
-cellulóz 7 mg
Nátrium-klorid ' 7 mg
Poli (oxi-etilén )(20)-
-szörbitán-monooleát 0.5 g
Fenil-karbinol 8 mg
Steril vízzel kiegészítve 1.0 ml-re
-1019
HU 200782 Β
8. Aeroszol orális és nazális inhalálásra
Szteroid, mikronizált Szorbitán-trioleát' ' Triklór-fluor-metán Diklór-tetrafluor-metán Diklór-difluor-metán 0.1 tömegX 0.7 tómeg% 24.8 tömeg% 24.8 tömeg% 49.6 tömeg%
9. Porlasztható oldat
Szteroid 7.0 mg
Propilénglikol 5.0 g
Vízzel kiegészítve . 10.0 g-ra
10. Por inhalálásra
Zselatin kapszulát a következő eleggyel töltünk meg:
Szteroid, mikronizált 0.1 mg
Tejcukor 20 mg
A por inhalálásra alkalmas készülékkel inhalálható.
dexametazon elegyével és c) (3H) dexametazon és 0,03-300-szoros feleslegben vett kompetitor elegyével inkubáltuk. A nemspecifikus kötődést akkor határoztuk meg,. amikor a nem jelzett dexametazont ezerszeres feleslegben adtuk a (3H)dexametazonhoz.
A jelzett dexametazon százalékos specifikus kötődését úgy kapjuk meg, hogy a kompetitor jelenlétében a receptorhoz kötődő radioaktivitást osztjuk a kompetitor távollétében mért receptorhoz kötődő radioaktivitással és az eredmény százszorosát vesszük. Minden kompetitor koncentrációra kapott %-os specifikusan kötött radioaktivitást ‘ a kompetitor koncentráció logaritmusának függvényében ábrázolunk. A görbéket az 50%-os specifikus · kötésszintnél összehasonlítjuk,· és a budanozidra vonatkoztatjuk, igy a budenozidra vonatkoztatott relativ kötődési affinitást kapjuk (RBA).
Hatásvizsgálat
Az üj androsztán-17béta-karbonsav-észterek affinitása a glükokortkoid receptorhoz
A találmány szerinti minden szteroid fiziológiásán aktív vegyület. Az új androsztán-l'7béta-karbonsav-észtereknek a glükokortikoid receptorhoz való affinitását használtuk modellként a gyulladásgátló hatás meghatározásához.» A receptor-affinitásukat a budezonidhoz, a (22R,S)-16alfa-, 17alfa-butilidéndioxi-17béta, 21-dihidroxi-pregna-l,4-dién-3,20-dionéhoz hasonlítottuk, amely nagyon hatásos glükókortikoid, kedvező lokális és szisztémás hatásaránnyal [Thalén és Brattsand, Arzneim. Forsch. 29, 1687-96 (1979)].
A vizsgálathoz 1-2 hónapos him Sprague-Dawley patkányokat használtunk. A csecsemőmirigyet eltávolítottuk és jéghideg εόoldatba helyeztük. A szövetet Potter Elvehjem készülékben 10 ml pufferben homogenizáltuk, amely 20 mM trisz-puffert (pH 7,4), 10 .vegyes%-os glicerines oldatban), T mM EDTA-t, 20 mM nátrium-molibdenátot és 10 mM merkapto-etanolt tartalmazott. A homogenizátúmot 15 percig 20 000 x g-n centrifugáltuk. A felülúszó 230 μΐ-es részleteit 24 óra hosszat 0 °C-dn 100 μΐ fenil-metil-szulfonil-fluoriddaj (észterázgétló, végső koncentráció 0,5 mM), 20 μΐ nem jelzett korapetitorral és 50 μΐ (3H)dexametazonnal inkubáltuk. A kötött és szabad szteroidot úgy választottuk el, hogy az elegyet 60 pl 2,5%-os ezennel és 0,25% dextránt T70-nel 20 mM trisz-pufferben (pH 7,4), 1 mM EDTA és 20 mM .nátrium-molibdenát jelenlétében 10 percig 0 °C-on inkubáltuk. Ezután az elegyet 500 x g-n 10 percig centrifugáltuk, a felülúszó 230 μΐ-ét 10 ml lusta Gel-ben Packard szcintilláciÓB spektrofométerben számláltuk. A felülúszókat a) (3H)dexa-metazonnal, b) (3H)dexametazon és ezerszeres feleslegben vett nem jelzett
Vegyület a példa száma szerint RBA
Budezodin 1
1 (B epimer) 0.80
2 (B epimer) 0.14
3 (B epimer) 0.47
4 (B epimer) 0.69
6b 0.42
7b 0.95
8b 1.50
9b 0.39
10b 0.82
13b 1.3
14b 1.2
15b 0.54
16b 0.51
19b 0.53
22b 0.77
24b 0.55
26b 0.45
28b 1.0
32b 0.86
US-A-3 828 080 sz. leírás
68. példájának vegyülete 0.12
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű androsztán-17béta-karbonsav-észterek - a .képletben
    Xi klór-, bróm- vagy fluoratom,
    X2 hidrogén-, klór-, bróm- vagy fluoratom,
    Rí béta-hidroxi-csoport,
    R2 alfa- vagy béta-metil-csopórt,
    R3 1-6 szénatomos alkanoílcsoport,
    R4 hidrogénatom és Rs 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
    -1121
    HU 200782 Β
    Rs hidrogénatom és Ra 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    Y oxigén- vagy kénatom, -CHz- csoport
    I vagy -NRg általános képletű csoport, ahol
    R9 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport;
    Re hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, 2-5 szénatomos alkenilcsoport, fenil- vagy nitro-benzilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkenilcsoport, 1-3 halogénatommal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, telített karbociklusos gyűrű, amely a gyűrűben 3-10 atomot tartalmaz, egy vagy két aliciklusos 3-, 4-, 5- vágy 6-tagú gyűrűvel helyettesített metilcsoport, és ' .
    ----- egyes vagy kettőskötés és sztereoizomerjeik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az (I) általános képletnek megfelelő 17béta-karbonsavat vagy sóját egy (II) általános képletű vegyülettel a képletekben Xi, Xz, ϊζι-íU, Y és ·----- jelentése a fenti, és Z halogénatom vagy egy annak funkcionálisan megfelelő csoport - reagáltatunk, kívánt esetben a sztereoizomereket szétválasztjuk. (Elsőbbsége: 1985. 06.
    13.)
  2. 2. Eljárás az (I) általános képletű androsztán-17béta-karbonsav-észterek - a képletben
    Xi klór-, bróm- vagy fluoratom,
    X2 hidrogén-, klór-, bróm- vagy fluoratom,
    Rí béta-hidroxi-csoport,
    R2 alfa- vagy béta-metil-csoport,
    R3 1-6 szénatomps alkanoilcsoport,
    Rí hidrogénatom és Rs 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
    Rs hidrogénatom és Rí 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    Y oxigén- vagy kénatom, -CH2- csoport
    I .
    vagy -NRg általános képletű csoport, ahol
    Rs hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport;
    R6 1-10 szénatomos ' alkilcsoport, 2-5 szénatomos alkenilcsoport, fenil- vagy nitro-benzilcsoport, 3τ6 szénatomos cikloalkenilcsoport, 1-3 halogénatommal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, telített karbociklusos gyűrű, amely a gyűrűben 3-10 atomot tartalmaz, egy vagy két' aliciklusos 3-, 4-, 5- vagy 6-tagú gyűrűvel helyettesített metilcsoport, és
    ----- egyes vagy kettóskötés és sztereoizomerjeik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az (I) általános képletnek megfelelő 17béta-karbonsavat vagy sóját egy (II) általános képletű vegyülettel a képletekben Xi, X2, R1-R6, Y és :----- jelentése a fenti, és Z halogénatom vagy egy annak funkcionálisan megfelelő csoport - reagáltatunk, kívánt esetben a sztereóizomereket szétválasztjuk. (Elsőbbsége: 1985. 04.
    04.)
  3. 3. Á 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sztereóizomerjeik előállítására, amelyek képletébe^
    Xi fluor- vagy klóratom,
    X2 fluor- vagy klóratom,
    Rí béta-hidroxi-csoport,
    R2 alfa- vagy béta-metilcsoport,
    Rj acetil-, propionil-, butiril- vagy valeroilcsoport, ,
    Rí és Rs hidrogénatom és metilcsoport vagy metilcsoport és hidrogénatom, .
    Y oxigénatom,
    Re 1-5 szénatomos alkilcsoport,
    ----- kettőskötés azzaljellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1985. 04. 04.)
  4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás (1*— -e toxikar boiiiloxi-etil )-9alfa-klór-l lbéta- hidroxi- 16béta-metil-3-oxo-17alfa-propioniloxi-androszta-l,4-dién-17béta-karboxilát és epímerjei előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1985. 04. 04.)
  5. 5. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igéhypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű hatóanyagot - a képletben Xi,
    X2, Ri-Re, Y és -----: jelentése az 1.
    igénypontban megadott - a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltőés/vagy egyéb segédanyagaival együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. (Elsőbbsége: 1985. 06. 13.)
  6. 6. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 2-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított (I) általános képletű hatóanyagot a képletben Xi, X2, Ri-R6, Y és -----1 jelentése a 2. igénypontban megadott - a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. (Elsőbbsége: 1985. 04. 04.)
    Kiadja az Országos Találmányi Hivatal, Budapest - A kiadásért felei: dr. Szvoboda Gabriella osztályvezető R 4954 - KJK
    90.3260.66-13-2 Alföldi Nyomda Debrecen - Felelős vezető: Szabó Viktor vezérigazgató
HU861424A 1985-04-04 1986-04-03 Process for producing new androstane-17beta-carboxylic acid esters and pharmaceutical compositions comprising same HU200782B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8501692A SE8501692D0 (sv) 1985-04-04 1985-04-04 Novel androstane-17beta-carboxylic acid esters
SE8502932A SE8502932D0 (sv) 1985-06-13 1985-06-13 Novel androstane-17beta-carboxylic acid esters

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT41810A HUT41810A (en) 1987-05-28
HU200782B true HU200782B (en) 1990-08-28

Family

ID=26658930

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU861424A HU200782B (en) 1985-04-04 1986-04-03 Process for producing new androstane-17beta-carboxylic acid esters and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4804656A (hu)
EP (1) EP0200692B1 (hu)
JP (1) JPH0764869B2 (hu)
KR (1) KR860008207A (hu)
CN (1) CN86102263A (hu)
AR (1) AR243535A1 (hu)
AT (1) ATE67210T1 (hu)
AU (1) AU594330B2 (hu)
CA (1) CA1278293C (hu)
CS (1) CS266580B2 (hu)
DE (1) DE3681334D1 (hu)
DK (1) DK165880C (hu)
EG (1) EG18042A (hu)
ES (1) ES8800261A1 (hu)
FI (1) FI86190C (hu)
GR (1) GR860901B (hu)
HU (1) HU200782B (hu)
IE (1) IE58309B1 (hu)
IL (1) IL78144A0 (hu)
MY (1) MY102057A (hu)
NO (1) NO165679C (hu)
NZ (1) NZ215587A (hu)
PH (2) PH22578A (hu)
PL (1) PL148734B1 (hu)
PT (1) PT82339B (hu)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5256408A (en) * 1990-06-12 1993-10-26 Insite Vision Incorporated Aminosteroids for ophthalmic use
US5252319A (en) * 1990-06-12 1993-10-12 Insite Vision Incorporated Aminosteroids for ophthalmic use
US5209926A (en) * 1990-06-12 1993-05-11 Insite Vision Incorporated Aminosteroids for ophthalmic use
US5124154A (en) * 1990-06-12 1992-06-23 Insite Vision Incorporated Aminosteroids for ophthalmic use
US5652363A (en) * 1995-10-05 1997-07-29 C.D. Searle & Co. Pyrido-1,4-oxazinylalkyl-benzamide derivatives
SI0876392T1 (en) * 1995-12-29 2000-12-31 Glaxo Group Limited Lactone derivatives of 17.beta.-carboxy, carbothio and amide androstane derivatives
JP2000513380A (ja) * 1997-06-30 2000-10-10 グラクソ、グループ、リミテッド 化合物
US6818787B2 (en) 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7232924B2 (en) 2001-06-11 2007-06-19 Xenoport, Inc. Methods for synthesis of acyloxyalkyl derivatives of GABA analogs
US7186855B2 (en) 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3828080A (en) * 1972-01-20 1974-08-06 Glaxo Lab Ltd Androstane-17beta-carboxylic acids and processes for the preparation thereof
GB1438940A (en) * 1972-07-19 1976-06-09 Glaxo Lab Ltd 17beta-haloalkoxycarbonyl-17alpha-oxysteroids
GB1517278A (en) * 1974-08-30 1978-07-12 Glaxo Lab Ltd Alkyl and haloalkyl androsta-1,4,15-triene and-4,15-diene-17beta-carboxylates
CH628355A5 (de) * 1976-02-24 1982-02-26 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung neuer androstadien-17beta-carbonsaeuren und ihrer ester und salze.
US4198336A (en) * 1978-04-05 1980-04-15 Syntex (U.S.A.) Inc. Chemical process for preparing androsta-4-ene 17α-carboxylic acids
US4188385A (en) * 1978-04-05 1980-02-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Thioetianic acid derivatives
US4710495A (en) * 1980-07-10 1987-12-01 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Soft steroids having anti-inflammatory activity
SE449106B (sv) * 1980-07-10 1987-04-06 Otsuka Pharma Co Ltd Steroid med anti-inflammatorisk verkan samt komposition innehallande denna
ZA814440B (en) * 1980-07-10 1982-10-27 Otsuka Pharma Co Ltd Soft steroids having anti-inflammatory activity
ZA817929B (en) * 1980-12-22 1982-10-27 Upjohn Co 5alpha-and 5beta-androstane-17beta-carboxylates
US4607028A (en) * 1983-08-18 1986-08-19 Ciba-Geigy Corporation Novel carboxylic acid esters

Also Published As

Publication number Publication date
US4804656A (en) 1989-02-14
IE58309B1 (en) 1993-09-08
MY102057A (en) 1992-03-31
KR860008207A (ko) 1986-11-14
FI86190C (fi) 1992-07-27
EG18042A (en) 1991-08-30
DK138486A (da) 1986-10-05
IL78144A0 (en) 1986-07-31
JPS61286399A (ja) 1986-12-16
CS266580B2 (en) 1990-01-12
CS232786A2 (en) 1989-04-14
DK138486D0 (da) 1986-03-25
ES553674A0 (es) 1987-11-01
PL148734B1 (en) 1989-11-30
NO165679C (no) 1991-03-27
NO165679B (no) 1990-12-10
EP0200692B1 (en) 1991-09-11
PH22578A (en) 1988-10-17
FI86190B (fi) 1992-04-15
FI861274A0 (fi) 1986-03-25
CA1278293C (en) 1990-12-27
AU594330B2 (en) 1990-03-08
PT82339A (en) 1986-05-01
DK165880B (da) 1993-02-01
DE3681334D1 (de) 1991-10-17
PT82339B (pt) 1988-10-14
FI861274A (fi) 1986-10-05
NZ215587A (en) 1989-08-29
ES8800261A1 (es) 1987-11-01
IE860878L (en) 1986-10-04
AR243535A1 (es) 1993-08-31
DK165880C (da) 1993-06-21
AU5556686A (en) 1986-10-09
NO861312L (no) 1986-10-06
GR860901B (en) 1986-07-29
EP0200692A1 (en) 1986-11-05
PH25535A (en) 1991-07-24
CN86102263A (zh) 1987-02-04
HUT41810A (en) 1987-05-28
ATE67210T1 (de) 1991-09-15
JPH0764869B2 (ja) 1995-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3996359A (en) Novel stereoisomeric component A of stereoisomeric mixtures of 2&#39;-unsymmetrical 16,17-methylenedioxy steroid 21-acylates, compositions thereof, and method of treating therewith
US5482934A (en) Pregna-1,4-diene3,20-dione-16-17-acetal-21 esters, process for their preparation, composition, and methods for the treatment of inflammatory conditions
US5981517A (en) Androstene derivatives
AU657690B2 (en) Steroids which inhibit angiogenesis
US4172132A (en) 1,3,5(10),6,8,14-19-Nor-pregnahexaenes, their use as anti-psoriatic agents, and pharmaceutical formulations useful therefor
HU200782B (en) Process for producing new androstane-17beta-carboxylic acid esters and pharmaceutical compositions comprising same
US3984544A (en) Retinoic acid esters of steroids of the pregnane series, their use in the treatment of acne and pharmaceutical formulations useful therefor
US4567172A (en) 6α-Methylprednisolone derivatives
HU191539B (en) Process for producing new 6,16-dimethyl-corticoides and pharmaceutical compositions containing them
JPH0533714B2 (hu)
US4024131A (en) 16-Methyl-9α-halo steroid esters, ethers and preparation thereof
US4515787A (en) Steroids
PH26685A (en) Novel steroid derivatives pharmaceutical compositions containing them and method of use thereof
CA1129407A (en) Antiinflammatory steroid of the androstane series
US4011315A (en) 21-acetals and mixed acetals of steroidal 21-aldehydes, intermediates and methods of preparation
US3932388A (en) -Azido-4,6-pregnadieno(3,2-c)pyrazoles, processes for their preparation and intermediates useful therein
JPH0762028B2 (ja) 新規16,17−アセタ−ル置換アンドロスタン−17β−カルボン酸エステル
US4284827A (en) Process to prepare metalated olefins
US3975378A (en) 20-Cyano-20,21-epoxy steroids
US4065452A (en) 21,21-Dihalo steroids
NO864979L (no) Androstan-17 beta-karboksylsyreforbindelser.
NO791144L (no) 4-halogenetansyre og derivater derav, samt fremgangsmaate til deres fremstilling
NO791143L (no) 4,6-dihalogensteroider, og fremgangsmaate til deres fremstilling
DD244137A5 (de) Verfahren zur herstellung von androstan-17beta-carbonsaeureestern

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee