HU200782B - Process for producing new androstane-17beta-carboxylic acid esters and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents
Process for producing new androstane-17beta-carboxylic acid esters and pharmaceutical compositions comprising same Download PDFInfo
- Publication number
- HU200782B HU200782B HU861424A HU142486A HU200782B HU 200782 B HU200782 B HU 200782B HU 861424 A HU861424 A HU 861424A HU 142486 A HU142486 A HU 142486A HU 200782 B HU200782 B HU 200782B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- hydrogen
- group
- formula
- alkyl
- beta
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- PBXJGQQGODZSQR-CWQDBKDDSA-N (8r,9s,10s,13s,14s,17s)-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-17-carboxylic acid Chemical class C1CCC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC21 PBXJGQQGODZSQR-CWQDBKDDSA-N 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 21
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract 5
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006729 (C2-C5) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical group [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 2
- 241001169121 Gabriella Species 0.000 claims 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- -1 nitro, carboxy Chemical group 0.000 abstract description 14
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 4
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 abstract 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 abstract 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 abstract 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 23
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 7
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 7
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 6
- YVRGKFXJZCTTRB-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl ethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC(C)Cl YVRGKFXJZCTTRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008309 hydrophilic cream Substances 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 3
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 11-deoxycorticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 0.000 description 2
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003676 Glucocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 2
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJRCEJOSASVSRA-UHFFFAOYSA-N propane-2-thiol Chemical compound CC(C)S KJRCEJOSASVSRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-N sorbic acid group Chemical group C(\C=C\C=C\C)(=O)O WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-N 0.000 description 2
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 2
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N (2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;(z)-octadec-9-enoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- QQCBOIWDENXRLP-BYZMTCBYSA-N (8s,9s,10r,13r,14s,17s)-17-ethyl-10,13-dimethyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydro-3h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical class C1CC2=CCC=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC)[C@@]1(C)CC2 QQCBOIWDENXRLP-BYZMTCBYSA-N 0.000 description 1
- ZQCAOHVYAHPGEW-UDCWSGSHSA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-dimethyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydro-3h-cyclopenta[a]phenanthrene-17-carboxylic acid Chemical class C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ZQCAOHVYAHPGEW-UDCWSGSHSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXJCCZJOIKIAD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyethoxy)hexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCOC IQXJCCZJOIKIAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKRZYVQFKUXDEZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromoethyl ethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC(C)Br RKRZYVQFKUXDEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGKKDGMMKSOGLM-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl acetate Chemical compound CC(Cl)OC(C)=O CGKKDGMMKSOGLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001478 1-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWILHZQYNPQALT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-morpholin-4-ylpropanal Chemical compound O=CC(C)(C)N1CCOCC1 WWILHZQYNPQALT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- 241000208231 Bursera Species 0.000 description 1
- 101100310222 Caenorhabditis briggsae she-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 229940122601 Esterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 208000023178 Musculoskeletal disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229950009789 cetomacrogol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 238000000262 chemical ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011210 chromatographic step Methods 0.000 description 1
- GPNHMOZDMYNCPO-PDUMRIMRSA-N clascoterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 GPNHMOZDMYNCPO-PDUMRIMRSA-N 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N cyclohex-2-enone Chemical compound O=C1CCCC=C1 FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- DEFUSPNGFCCTEU-UHFFFAOYSA-N dicyclohexylmethanol Chemical compound C1CCCCC1C(O)C1CCCCC1 DEFUSPNGFCCTEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002329 esterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000008308 lipophilic cream Substances 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- SQYNKIJPMDEDEG-UHFFFAOYSA-N paraldehyde Chemical compound CC1OC(C)OC(C)O1 SQYNKIJPMDEDEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003868 paraldehyde Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- PNYYBUOBTVHFDN-UHFFFAOYSA-N sodium bismuthate Chemical compound [Na+].[O-][Bi](=O)=O PNYYBUOBTVHFDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229960005078 sorbitan sesquioleate Drugs 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical class CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0038—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 with an androstane skeleton, including 18- or 19-substituted derivatives, 18-nor derivatives and also derivatives where position 17-beta is substituted by a carbon atom not directly bonded to a further carbon atom and not being part of an amide group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
- C07J3/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom the carbon atom being part of a carboxylic function
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány új gyulladásellenes és allergiaellenes hatású glükokortikosztereoidok előállítására vonatkozik. A találmány kiterjed a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is, amelyek gyulladásos, allergiás, izomváz- vagy bőrmegbetegedések kezelésére használhatók.
A találmány célja, hogy olyan gyulladásellenes és allergiaellenes androsztán-17béta-karbonsavésztereket szolgáltasson, amelyek a gyulladás helyén alkalmazhatók. A sztereoidészter gyorsan lebomlik, és ennek következtében a szisztémás hatások csökkenek.
A glükokortikoszteroidok az ismert gyulladásellenes anyagok leghatásosabb és széleskörben használt csoportját alkotják. Különösen eredményesen használhatók a gyulladások, immun és allergiás megbetegedések megelőzésére vagy azok súlyosságának csökkentésére a légutakban (például asztma, szénanátha), bőrben (ekcéma, pezoriázis) és bélben (pl. vastagbélhurut, Morbus Crohn). Azonban az ilyen vegyületekkel szemben általános igény, hogy a szisztémás mellékhatásuk minimális legyen. A szisztémás mellékhatás csökkentésének egyik módja, hogy a szteroidot a kezelendő szerven helyileg alkalmazzuk, például a légútban, így a szteroíd szisztémás koncentrációja kisebb lesz. Egy gyors inaktiválás, például a kezelt szervben vagy a keringési rendszerben végbemenő hidrolízis tovább csökkenti a szisztémás mellékhatásokat.
A találmány szerint előállított vegyületek az (X) általános képlettel szemléltethetők, a képletben
Xj klór-, bróm- vagy fluoratom;
Xs hidrogén-, klór-, bróm- vagy fluoratom;
Rl béta-hidroxi-csoport;
Rz alfa- vagy béta-metil-csoport;
R3 1-6 szénatomos alkanoil-csoport,
Rl hidrogénatom és Rs 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
Rs hidrogénatom és Rí 1-4 szénatomos alkilcsoport;
Y oxigén- vagy kénatom, -CH2- csoport vagy -NR9 általános képletű csoport, ahol
R9 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport;
Re hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, 2-5 szénatomos alkenilcsoport, fenil- vagy nitro-benzilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkenilcsoport, 1-3 halogénatommal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, telített karbociklusos gyűrű, amely a gyűrűben 3-10 atomot tartalmaz, egy vagyy két aliciklusos 3-, 4-, 5- vagy 6-tagú gyűrűvel helyettesített metilcsoport, és
------egyes vagy kettőskőtés.
A 3 828 080 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás az (I) általános képletnek megfelelő szabad androsztán-17béta-karbonsavakat, valamint aciloxi-(2-4 szénatomosjalkilésztereikat is ismerteti. A leírás 68. példájában egy béta-aciloxi-etilésztert, nevezetesen a (2’-acetiloxi-etil)-9alfa-fluor-ll-béta-hidroxi-llbéta-metil-3-oxo-17alfa-propioniloxi-androszta-l,4-dién-17béta-karboxilátot említik. Megállapítottuk, hogy a csekély szerkezeti eltérés ellenére a találmányunk szerint előállított vegyületek hatása, így a 4. példa szerinti, szerkezetileg legközelebb álló l’-acetiloxi-etil-észter jelentősen felülmúlja az ismert vegyület hatását, amint azt a leírásunkban későbbiekben ismertetett összehasonlító hatástani adatok is bizonyítják.
Az (I) általános képletben Re általában előnyösen 1-5 szénatomos alkilcsoport, különösen metil-, etil-, propil-, allil-, izopropil-, metalil-, izobutil-, ciklopropil-metil-, ciklobutil- vagy ciklopentil-csoport.
Xi és X2 halogénatom jelentése előnyösen fluor- vagy klóratom. R3 előnyösen acetil-, propionil-, butiril- vagy valeroilcsoport és a------általában kettőskőtés.
A vegyületekben az (a) általános képletű csoportok közül az Rí helyén hidrogénatomot és Rs helyén metiicsoportot vagy az R4 helyén metiicsoportot és Rs helyén hidrogénatomot tartalmazó az előnyös.
A különösen jó gyógyhatású előnyös (I) általános képletű vegyületek csoportját a 9alfa-fluor-llbéta-hidroxi-16béta-metiI-3-oxo-17alfa-propioniloxi-androszta-l,4-dién-17 béta-karbonsav és a 9alfa-klór-llbéta-hidroxi16béta—metil-3-oxo-17alfa-propioniloxi-androszta-l,4-dién-17 béta-kar bonsav következő észterei képezik:
l’-(etoxi-karbonil-oxi)-etil-, l’-(izopropoxi-karbonil-oxi)-etil-, l’-(propoxi-karboníl-oxi)-etil-, 1 (ciklopropil-metoxi-karbonil-oxi)-etil-, 1 (ciklob utoxi-kar bonil-oxi)—e til—, 1'-(izobutoxi-kar bonil-oxi )-etil-, l'-(ciklopentoxi-karbonil-oxi)-etil-, l’-[(2-klór-etoxi)-karbonil-oxi]-etil- és az l’-acetoxi-etil-észter.
Az (I) általános képletű vegyületek észtercsoportjában levő aszimmetriacentrum miatt kialakult epimerek is a találmány körébe tartoznak, és a találmány kiterjed ezen epinierek, valamint elegyeik előállítására is. Az epimerek gyakorlatilag azonos oldhatósági jellemzőkkel rendelkeznek. Ennek megfelelően, a sztereoizomerek elválasztására általánosan alkalmazott módszerekkel, például frakcionált kristályosítással lehetetlen ezeket elválasztani. Azonban egy kromatográfiás rendszerben az álló fázison mutatott eltérő mozgékonyságuk felhasználásával elválaszthatók. Az elkülönítést kovasavgélen vagy különösen térhálósított Sephadex® LH típusú dextrán géleken, például Sephade/® LH-20-οη végezhetjük, alkalmas szerves oldószert használva
HU 200782 Β éluálószerként. A Sephadex® LH-20 oszlopon eredményesen alkalmazhatunk halogénezett szénhidrogént, például kloroformot, vagy heptán:kloroform:etanol 0-50:50-100:10-1, előnyösen 20:20:1 összetételű elegyet. Ezekben az egyenes fázis kromatográfiás rendszerekben az epimereket az oszlopról való eluálödásuk sorrendjének megfelelően A epimernek és B epimernek nevezzük.
A kiindulási 17béla-karbonsavakat ügy állítjuk elő, hogy egy megfelelő 21-hidroxi-3,20-dioxo-pregn-4-én vagy -pregna-l,4-dién 21-es szénatomját elimináljuk. Ez a szakember szamára ismert bármely módszerrel, például nátrium-hipibroniáttal, nátrium-bizmutáttal, nátrium-perjodáttal vagy a levegő oxigénjével alkalikus oldatban könnyen megvalósítható. Az oxidációt előnyösen perjódsavval, például tetrahidrofurán és viz elegyében és előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. A megfelelő 21-hidroxi-3,20-dioxopregn-4-ének vagy pregna-l,4-diének olyan ismert vegyületeket foglalnak magukba, mint a betametazon, dexametazon, parametazon, beklometazon, flumetazon és hasonlók. Az aránylag egyszerű szerkezetű szteroidokkal kapcsolatban ismert általános módszereket kívánság szerint alkalmazhatjuk más szerkezetek esetében is.
A 17alfa-hidroxi-csoport észterezését úgy valósíthatjuk meg, hogy például a kiindulási 17alfa-hidroxi-vegyületet megfelelő karbonsavval vagy annak reakcióképes származékával, igy savanhidridjével, savhalogenidjével vagy ortoészterévei alkalmas savkatalizátor és oldószer jelenlétében 20 és 100 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. A megfelelő karbonsavak és reakcióképes származékai például az ecetsav, propionsav, vajsav, stb. és a 'megfelelő savanhidridek, savhalogenidek és ortoészterek. Oldószerként hidroxilcsoportot nem tartalmazó oldószereket, így például metilén-kloridot, kloroformot, benzolt és hasonlókat használunk, míg az alkalmas savkatalizátorként például a p-toluolszulfonsavat, szulfoszalicilsavat, perklórsavat, az erősen savas kat.ioncserélő gyantákat és hasonlókat említjük.
A találmány szerinti vegyületek előállítására alkalmazható 17béta-karbonsavak Halfa-észtereinek előállítására gyakran előnyös, ha a kiindulási 17alfa-hidroxi-17béta-karbonsavat a megfelelő savanhidriddel vagy savhalogeniddel reagáltatjuk, ekkor az androsztán-17béta-karbonsav vegyesanhidridjét kapjuk a 17alfa-hidroxi-csoport a kiindulási savanhidridnek vagy savhalogenidnek megfelelő karbonsavval észterezett alakban lesz, a reakció emelt hőmérsékleten könnyen végbemegy, majd a kapott anhidridet savas körülmények (például vizes ecetsavat alkalmazva) vagy bázikus körülmények között (például vizes piridinnel vagy valamely szekunder aminnal, például dietil-aminnal acetonban) szolvolizáljuk.
A találmány szerinti célvegyületeket a következő módon állíthatjuk elő:
A 17béta-karbonsav-észtereket úgy kaphatjuk, hogy a 17béta-karbonsavat sója, például alkálifémsó vagy tetraetil-ammóniumvagy tetrabutil-ammóniumsó formájában a (II) általános képletü halogén-észterrel reagáltatjuk; a képletben Y, Re, Rí, Rs jelentése a fenti, és Z halogénatom, előnyösen klórvagy brómatom vagy ezzel funkcionálisan ekvivalens csoport, például szulfonil-oxi-csoport. A reakciót közömbös szerves oldószerben, például acetonban, metil-etil-ketonban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, metilén-kloridban vagy kloroformban és 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük, de megvalósíthatjuk koronaéter jelenlétében is.
A találmány szerinti vegyületeket a gyulladás helyétől függően különböző lokális módon, például perkután, parenterálisan vagy a légzőtraktusban inhalálással adagolhatjuk. A készítménytervezés egyik fontos célja, hogy a szteroidhatóanyag optimális hozzáférhetőségét biztosítsa. A perkután adagolható készítmények esetében ez a cél előnyösen ügy érhető el, hogy a szteroidot nagy termodinamikai aktivitású hordozóban oldjuk. Ehhez olyan oldószerrendszereket használunk, amelyek megfelelő ' glikolokat, például propilénglikolt vagy 1,3-butándiolt magában vagy vízzel elegyítve tartalmaznak.
A szteroidot felületaktív anyag segítségével liofil fázisban is fel lehet részben vagy teljesen oldani. A perkután készítmény lehet kenőcs, olaj a vízben vagy viz az olajban krém vagy tej (lotion). Az emulziós vivőanyagban az oldott hatóanyagból álló rendszer képezheti a diszperz, valamint a folyamatos fázist is. A szteroid a fenti készítményekben mikronizált szilárd anyagként is alkalmazható.
A szteroidot tartalmazó nyomás alatti aeroszolok orális vagy nazális inhalálásra készülnek. Az aeroszol rendszert úgy tervezik, hogy minden kibocsátott adagban 10-1000 jug, előnyösen 20-250 pg szteroid-hatóanyag legyen. A leghatásosabb szteroidokat a dózistartomány alsó részének megfelelő mennyiségben adagoljuk. A mikronizált S2teroid lényegében 5 μπι-nél kisebb részecskékből áll, amelyeket egy diszpergálószer, például szorbitan-trioleát, olajsav, lecitin vagy a dioktil-szulfoborostyánkősav nátriumsója segítségével egy hajtóanyag keverékben szuszpendálunk.
‘ A találmányt a továbbiakban á következő példákkal szemléltetjük,· a korlátozás szándéka, nélkül. Minden tőmegspektrumot kémiai ionizációs tömegspektrometriás módszerrel vettunk fel, és ezek mindegyike összhangban van a vegyületek molekulasúlyával. A epimerek tisztaságát HPLC (nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás) rendszerben, pBondapak Cis oszlopot (belső át/•érő 300x3,9 mm) 1,0 ml/perc átfolyási se-35
HU 200782 Β bességet és mobil fázisként etanol és viz 35:65 és 65:35 között változó arányú elegyét használva vizsgáltuk.
Az 1. · táblázatban szereplő vegyületeket az 1-5. példában leirt módon állítjuk elő, különítjük el és tisztítjuk.
1. példa (1 ’-Etoxikarboniloxi-etil)-9alfa-fhior-l 1 béta-hidroxi-1 6béta~metiI-3-oxo-l 7alfa-propioniloxi-androszta-l,4-dién-l 7 béta-kar boxilát
4,0 g betametazon 45 ml tetrahidrofuránnal készült oldatának és 7,0 g perjódsav 25 ml vízzel készült oldatának elegyét szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. 40 ml vizet adunk hozzá, és a szerves oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott kristályos csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk, igy 4,0 g 9alfa-fluor-11 bé ta, 17alfa-dihidroxi- 16béla-metil-3-oxo-androszta-l,4-dién-17 béta-karbon savat kapunk.
A savat 80 ml metilén-kloridban szuszpendáljuk, és 4,1 ml trietil-amint és 3,5 ml propionil-kloridot adunk hozzá 0 °C-on. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 80 percig keverjük, majd metilén-kloriddal hígítjuk, és egymást követően 3%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 2n sósavval és vizzel mossuk, majd szárítjuk és vákuumban bepároljuk.
A szilárd maradékot 130 ml acetonban 3,0 ml dietil-aminnal szobahőmérsékleten 90 percig reagáltatjuk. A szerves oldószer lepárlása után vizet adunk az elegyhez, és etil-acetáttal extraháljuk. 2n sósavval való savanyítás és etil-acetáttal való extrakció után a szokásos feldolgozási módot követve
3,8 g 9alfa-fluoi— llbéta-hidroxi-16béta-metil-3-oxo-17alfa-propioniloxi-androszta-l,4-dién-17béta-karbonsavat kapunk fehér kristályos anyag formájában.
1. módszer
2,5 g 9alfa-fluor-llbéta,17alfa-dihidroxi-16béta-metil-3-oxo-androszta-l,4-dién-17béta-karbonsav-17alfa-propionát, 800 mg kálium-hidrogén-karbonát, 10,5 mg 18-korona-6-éter és 1,2 g (alfa-klór-etil)-etil-karbonát elegyét 50 ml dimetil-formamidban 80 °C-on 3 órán át keverjük. A reakcióelegyet 200 ml 10%-os nátrium-klorid-oldattal hígítjuk és 3 alkalommal 100-100 m) metilén-kloriddal extraháljuk, A szerves fázist egymást kővetően 100 ml 5%-os nátriuni-hidrogén-karbonát-oldattal és 3 alkalommal 75-75 ml vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk.
Sephadex® LH-20 adszorbensen kloroformmal kromatografálva a cim szerinti vegyület epimerelegyét kapjuk.
Egy további kromatográfiás lépés (Sephade>10 LH-20 adszorbens, heptán:kloroform:etanol= 20:20:1 összetételű eluálószer) eredményeként az epimereket - a HPLC analízis szerint - jó tisztaságban kapjuk.
A epimer: 1,14 g (72%); O.p. 187-190 °C;
_[cC]d25 = +86,7° (c = 0,2, metilén-klorid)
HPLC-analízÍs: 99,3% | |
MS-CI (CHí): | MH* = 551; M* + 29 = 579 Cfl3 | |
NMR (>H): | 1 6,71 ppm, kvartett (-0-CH-0-, |
B epimer: | 1,27 g (80%); O.p. 218-221 °C |
IlPLC-analizis MS-CI (CHí): | [oí]d23 = +0,9° (c = 0,2, metilén-klorid) : 99,2% MH* - 551; M‘ + 29 = 579 |
NMR (Hl): | CH3 1 6,81 ppm, kvartett. (-O-CH-O-) |
2. módszer
Az éterezési lépést 80 °C-on és 3 órán át végezzük, de 18-korona-6-éter nélkül, igy a cím szerinti vegyület epimer elegyét 84%-os hozammal kapjuk. A körülmények egyébként az 1. módszernél leírtakkal azonosak.
3. módszer
435 mg 9alfa-fluor-llbéta-hidroxi-16béta-metil-3-oxo-17alfa-propioniloxi-androszta-l,4-dién-17béla-karbonsav, 111 mg kálium-hidrogén-karbonát és 209 mg (alfa-bróm-etil)-etil-karbonát elegyét 50 ml acetonitrilben 40 °C-on 5 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot^ metilén-kloridban oldjuk. A szerves fázist egymást kővetően 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vizzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az A módszernél ismertetett kromatográfiás feldolgozás után 155 mg tiszta (l’-etoxikarboniloxi-etil)-9alfa-fluor-llbét.a-hídroxi-16béta-metil-3-oxo-17alfa-propioniloxi-androszta-l,4-dién-17béta-karboxilát A epimert és 170 mg B epimert kapunk.
A reakciót bármely aprotikus oldószerben, így dimetil-formamidban vagy dimetilszulfoxidban is elvégezhetjük.
4. módszer
250 mg 9alfa-fluoi—llbóta-hidroxi-16béa-me til-3-oxo-17alfa-propioniloxi-androszta-Í,l-dién-17béta-karbonsav, 69 mg kálium-hidrogén-karbonát, 102 mg (alfa-klór-etil)-etil-karbonát és 240 mg litium-bromid elegyét 25 ml acetonban 17 órán át forraljuk. Az A módszernél leírt feldolgozási módot kö5
HU 200782 Β vetve 20 mg (l'-etoxikarboniloxi-etil)-9alfa-fluor-llbéta-hidroxi-16béta-metil-3-oxo-17alfa-propioniloxi-androszta-l,4-dién-17béta-karboxilát epime’relegyet kapunk..
Ha 1,5 g (alfa-klór-etil)-etil-karbonát és
3,4 g litium-bromid elegyét 20 ml acetonban 2 órán át. forraljuk, 0,8 g (alfa-klór-etil)-etil-karbonátból (58%) és (alfa-bróm-etil)-etil-karbonátból (42%) álló elegyet kapunk olaj formájában.
5. módszer
475 mg 9alfa-fluor-llbéta-hidroxi-16béta-metil-3-oxo-17alfa-propioniloxi-androszta-l,4-dién-17béta-karbonsav-káliumsóhoz 20 ml metilén-kloridban és 10 ml vízben keverés közben 340 mg teterabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot adunk. A pH-t 2 mólos nátrium-hidroxiddal 7-re állítjuk. A szerves fázist lepároljuk. A maradékot 50 ml acetonban oldjuk és 150 mg (alfa-klór-etil)-etil-karbonátot adunk hozzá. Az oldatot 4 órán át 50 °C-on keverjük. Az acetont vákuumban lepároljuk és a maradékot n-butil-acetáttal ex;raháljuk, a szerves fázist 3%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és kétszer vízzel’ mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az 1. módszernél leírt kromatográfiás eljárást alkalmazva a cím szerinti vegyület' tiszta epimerjeit (A: 81 mg; B: 83 mg) kapjuk.
6. módszer
451 mg 9-alfa-fluor-llbéta-hidroxi-16béta-metil-3-oxo-17alfa-propioniloxi-androsztal,4-dién-17béta-karbonsav, 152 mg 1,5-diazabiciklo[5.4.0]undecén-5 10 ml benzollal készült oldatához 152 mg (alfa-klór-etil)-etil-karbonát 5 ml benzollal készült oldatát adjuk. Az így kapott oldatot 6 órán át forraljuk, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot metilén-kloridban feloldjuk, nátrium-hidrogén-kar bonát-oldattal és két alkalommal vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az 1. módszernél ismertetett kromatográfiás eljárást alkalmazva a cím szerinti vegyület tiszta epimerjeit (A: 48 mg;. B:
mg) kapjuk.
2. példa (1 ’-Izopropilkarbatnoiloxi-e til) - Salfa-fluoro-llbéta-hidroxi-16béta-metil-3-oxo-17alfa-propioniloxi-androszta-l,4-dién-17béta-karboxilá t
1,4 g 9alfa-fluor-llbéta-hidroxi-16béta-metil-3-oxo-17alfa-propioniloxi-androszta-l,4-dién-17béta-karbonsavat 450 mg kálium-hidrogén-karbonáttal és 695 mg (l’-kíör6
-etil)-izopropil-karbamáttal [amelyet (alfa-klór-etil)-klór-formiátból és izopropH-aminból dietil-éterben állítunk eló] 30 ml dimetil-. -formamidban 80 °C-on 3 órán át reagáltatunk, majd az 1. példában leirt módon .dolgozzuk fel a reakcióelegyet, így 110 mg, 210-214 °C-on olvadó (l'-izopropilkarbamoiloxi-etil)-9alfa-fluor-llbéta-hidroxi-16béta-metil-3-oxo-17alfa-propioniloxi-androszta-l,4-dién-17béta-karboxilát A epimert [HPLC:, 99,7%; NMR(1H): 6,69 ppm (kvartett, -O-CH/CH3/-O-); MS-CI (CHi): MH* : 564, M* + 29 = 592] és 28 mg, 183-186 °C-on olvadq B- epimert [HPLC: 99,1%,; NMR(3H): 6,81 ppm (kvartett,. -O-CH/CH3/-O-) MS-CI (CHí): MH+: 564, M* + + 29 = 592].
3. példa (l’-Dietilkarbamoiloxi-etil)-9alfa-fluoj—llbéta-hidroxi-16béta-metil-3-axo-17alfa-propioniloxi-androszta-l,4-díén-17béta-karb<?xilát
1,1 g 9alfa-fluor-llbéta-hidroxi-16béta-metil-3-öxo-17alfa-propioniloxi-androszta-l,4-dién-17béta-karbonsavat 10 g kálium-hidrogén-karbonáttal és . 825 mg (l’-klór-etil)-dietil-karbaniáttal [amelyet , (alfa-klóretil)-klórformiátból 'és dietilaminból dietiléterben készítünk] ' 20 ml dimetil-formamidban, szobahőmérsékleten 48 órán át reagáltatunk, majd az .1. példában leirt módon dolgozzuk fel a reakcióelegyet, így 120 mg, 184-187 °C-t -on olvadó (l’-dietilkarbamoiloxi-etil)-9alfa-fluor-llbéta-hidroxi-16béta-metil-3-oxo-17alfa-propioniloxi-androszta-l,4-dién-17béta-karboxilát A epimert [HPLC: 99,8%; NMR. UH):
6,71 ppm (kvartett,· -O-C.fi/CH3/-O-); MS-CI (CH<): MIF : 606, M* + 29 = 634] kapunk. ..
4. példa (1 ’-Acetiloxi-etil)-9alfa-fhior-llbéta-hidroxi-16béta-metil-3-oxo- 17alfa-propioniloxi-androszta-l,4-dién-17béta-karboxilát
1,2 g 9alfa-fluor-llbéta-hidroxi-16béta-metil-3-oxo-17alfa-propioniloxi-androszta-l,4-dién-17béta-karbonsavat 1,2 g kálium-hidrogén-karbonáttal és 1,2 mg (alfa-klór-etil)-acetáttal (amelyet (acetil-kloridból, paraldehidből és cink-kloridból, nitrogén alatt -10 °C hőmérsékleten 2 óra alatt készítünk) 40 ml dimetil-formamidban, 50 °C-on 20 órán át reagáltatunk, majd a reakcióelegyet az 1. példában leírtak szerint dolgozzuk fel, így 391 mg, (l’-acetiloxi-etil)-9alfa-fluor-llbéta-hidroxi-16béta-metil-3-oxo-17alfa-propioniloxi-androszta-l,4-dién-17béta-karboxilát A epimert [HPLC: 99,7%; NMR(1H): 6,79 ppm (kvartett, -O-CH/CH3/-O-); MS-CI (CHí): MH+ : 521, M* + 29 = 549] és 393 mg B epimert [O.p, 211-212 °C; HPLC: 99,8%,; NMR
HU 200782 Β (1H): 6,93 ppm (kvartett, -O-CH/CH3/-O-);
MS-CI (CH+): MH*: 521, Mi +' 29 =549],
5. példa (l'-Izopropiltiokarboniloxi-e til )-9al fa-fluor— -llbéta-hidroxi-16béta-metil-3-oxo-17alfa-propioniloxi-androszta-l,4-dién-17béta-karboxilát
1,0 g 9alfa-fluor-llbéta-hidroxi-16béta-metil-3-oxo-17alfa-propioniloxi-androszta-l,4~dién-17béta-karbonsavat 350 mg kálium-hidrogén-karbonéttal és 600 mg (alfa-klór-etil)-S-izopropil-tio~karbonáttal [amelyet (alfa-klór-etil)-klór-formiátból és 2-propán-tiolból piridinben és dietil-éterben készítünk) 20 ml dimetil-formamidban, szobahőmérsékleten, 48 órán ét reagáltatunk, majd a reakcióelegyet az 1. példában leirt módon feldolgozzuk, igy 14 mg, (l’-izopropiltiokarboniloxi-etil)-9alfa-fluor-llbéta-hidroxi-16béta- metil- 3-oxo-17 alf a-propioniloxi-an d rosztal,4-dién-17béta-karboxilát A epimert [NMR í1!!): 6,92 ppmis (kvartett, -O-CH/CH3/-O-); . MS-CI (CH4): MH* : 581, M* + 29 = 609] és B epimert [NMR UH): 6,98 ppm (kvartett, -O-CH/CH3/-O-); MS-CI (CH4): MÍi*: 581] kapunk. . . . ' r
A találmány szerint előállított vegyületeket és fizikai állandóit az 1. és 2. táblázatban foglaljuk össze.
-611
00 | co | © | tr | ||
d | cő | d | d | d | d |
σ> | © | © | © | © | © |
«1
N
-O
X l-H «□ (0
-o
S A * 3
Öl
CS £-
© | © | c* | t* | t-- | t* | © | © | t* | t* | 00 | 00 | t* | l*- | r- | t* | |||
© | © | •*r | CM | CM | 00 | 00 | © | © | © | © | d | Q | ||||||
CO | CO | © | © | © | © | © | © | C- | t*- | co | co | fr- | t* | t- | c— | cn | Cft | o |
© | © | © | © | © | © | © | © | © | © | © | © | © | © | © | © | © | © | © |
δηφΑβ>ο>0ΐ0)θ)0ΐ0)θ)ηθ)θ)ΰΐ0>0ΐα 0000000000000*00000
Π>·* ^«*4^*4α)ςη(»)η·Κ«-(^ιΗΗΗΠ<ΟΙΠ ίθ(η*»»ί*Γ,)ητΐ·’<,ΐΛΐΛ^<Γν*ν**
w.x xxwxxxxxxxxxx x.x.x a, 8 8, S S S S 8 8 SS 8 SS S 3 3 3 3 S O 0*0 ÜOOOOÜÜOOOOOOOOO
O-CH-O-C-O-Re δ 5
a <n λ q d O C 11 w
*.bS & Q O> fi O> o !>· © + Ή + +1 + +1
W Ο A O • w o © · τ?· , +-i · t*
CO Λ CO O C* + + + + + t— o co d
CO 00 m ο ίο o 00 * ló
Ö l·· H b-Η + I +
O © °3 d co co + +
-3,?
'S <é > ° ο * *—< ©Ο Ο N tH © o co n σι o co to ω w co oo o ·? c* t> φ n t- ©cm
I 1 I I I I I t I t <·—ι I I I I I I I I υ>οοιη®ΦΝαθΗφΐη ι ct»©©v-©cmcmtí· ©»-(cooc-rrm©to©c*-coo©©©©cM© HMr-iqHOQKr-IHNCnHHCqHNNNH
0« w
ti aj B
A.ti . N < « m x £ 4? Sá N X X áj 3* ο o 5 ő
I I N M X X υ ü I I
X X X X O Ü o o fM tM W N
X X X X o o o o
N N n rt N N *ín ??' ?? rt rt τ » m ουκι““ϊΞςς~ 77 .ÍJ lt~SSÍ7777S3ffi®K:i:S n «ΟΟΟϋοΟκ-^π-^ — = sü~n7íí!~üuuüu ο o ' 1 1 ' '
X X
OOoüXS-• 1 ” ι γ γ ® g
X X X X o o o u
N N N N
X X X X O O O ü o o o o o o o o Ilii n <n n *o p, n <o <o <*s fo w w 10
X X X X o u o o
Μ ΡΊ ΓΊ CM
X X o o o o ο υ
I I
S X .X X X X U CJ U ü o o
1. Γ4 η ΓΊ N ΙΊ N
X X X x x-x X Ο Ο Ό UU d U o o o o o o o O Ü U O 0 O ü I I I I I I I dcacxcici<aeq.cicicici<acaoaei«icica<a.
XXXXXXXXXXXXWXXXXXX
CiibiXXXXXX[xiXXX[xiXXIxibi[xih ce X «X ld Λ «X oj X «5 X cS X oJX ce X oj lűlOt'l'COCOIXOlOGrtHMNncl.r.J'in
15b F. H 0 -COCH2CH3 - -- -CH(CH2)5 B 209-18 ±0°. 033Η«Ε0βΊ 604.7 ·7
16a F H 0 -COCH2CH3 -CH2C(CH3)=CH2 ’ A 144-6 +75.2° C31H41FO9 · 576.7 99.4
16b F H 0 -COCH2CH3 -CH2C(CH3)=CH2 B 188-92 +3.4° C31H41FO· 576.7 98.9
-713
HU 200782 Β .2 Ο (Λ ·—1
Ιχ
Ν ** ω . Η *
Γ-“1 ·□ (0
Ο
X ,3 «
Ν Τι. Μ b d
Η
CM 42 Ο 2 77 R tr *3u
I
Μ Ο •ti fi *>
« β > Ο ο Λ ί<
φ β
•Γ^
Λ «
ti cö ο a < ω
Η®Ο«ΛΐΛΐη<ΰί*00 CMb-r-©b-©O©b-b©©©©©b-©b-©b-© ©©©©©©©©©©©©©©©©©©©©© ©©©©©©©©© οοοοοοοοοοοοοοοοοοοοο
b | fH | f-l | b | t— | b- | b- | b- | b- | b- | © | © | «> | b- | © | © | © | © | fH | r-4 | i~4 | rH | fH | fH | fH | rH | fH | fH | |
có | © | © | b- | b^ | 00 | 00 | oc> | có | © | © | © | © | 00 | 00 | oó | oő | CM | CM | b^ | b- | fH | fH | có | có | f1 | tH | có | có |
© | © | 00 | © | © | © | © | b- | b“ | © | © | © | © | C- | b- | © | © | 00 | © | © | © | © | « | cn | © | © | © | © | © |
© | © | © | © | © | © | © | u: | © | © | ©Mo | © | © | © | © | © | © | © | © | © | © | © | © | © | © | © | © | © |
b 43 | b 43 | o b »“d | o b | o z | o z | n O | A o | A o | CT o | A o | A O | A O | A O | CT o | A o | 5 | A 2 | <5 M | A 2 | A o | A O | CT o | CT o | A 2 | •A O | A o | A o | A O | A o |
O | O | o | C | b | b | b | fc- | b | bi | b | b | .b | b | b | b | b | b | b | 6 | o | o | o | o | o | o | 6 | Ö | 5 | |
8 | 8 | 8 | 8 | 3 | s | 8 | 2 P) | r»» | 3 | tn w | tn v | A P) | A Pl | 3 | P) »P | 3 | 8 | s | s | 2 Pl | A Pl | V | V* | •H | V | •4 | «Ρ | fi * | |
X | X | X | X | X | X | X | X | a; | a; | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | ||
a | a | a | a | X | 8 | 3 | 3 | P) | <n | 3 | r4 Pl | 8 | 8 | n | P? | 8 | a | 8 | 8 | 8 | 8 | 8 | 8 | Pl | P3 | o Pl | 3 | Pí | <n |
u | o | o | Q | o | o | o | o | o | O | o | Q | ü | o | ü | U | o | u | o | o | ü | o | o | o | o | o | O | o | o | ü |
• © © © : ο
ΙΩ ® τΗ + + +
Ο © ΙΩ ιΩ ω Ο) I I I I © © © ά © Ο © Ο © ©'»—I f-l η ο © © ττ ι~ι τ-ί © © τρ © «Ο © © © © + I + I + I
Ν ΙΩ Ν Ο) ΙΩ ® Γ* Ν 05 Η
III. Ο Ο ο t— f-ι Ο Ο fH
CM Η Η Η
I I I I I I © © 00 Τ-Ι 00 © b- © © © fH © f-l Η Η rí CM Η
Η Ν Φ ® ® «Ο © Ο © Ο + I + + + b· Ο © Ο
8) ο 00
Ο ©
Tf f- CŰ rH Tj Ο Ο © Iliit η σι ο Ο cd Ο ’f
CO © Ο HJ* co oo co
CM CM CM CM Η H fi ft © CO I ©©©©©©
I I I I I I i-H © b- © fH O IO »-4 fH c* oo CO
_ _ tv (V o G g g tv tv Z Z = S X X = «
O U 3g 5 *- * ~ £ o ü
S π N N
Ο Ο X X
O O tn X O •η pi .pj n p) X X X X X ο ο ο ο υ
Ν Ν Ν Ν Ν
X X X X X ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο Ü Ü Ü ϋ ϋ I I I I I
X
XXX© ο ϋ ο «
N M pi -r* pj X
S Λ ϊΐο o
X X 7»
U X X u <_> tV U tJ (V tV uooooo®®o I I 1 I I I 9'? I
X X Ü I
X 2 | X 2 | «*> M X | Pl P4 X | N Pl X | fM Pl X | (M X o | tv X u |
X o | X o | ü | O | u | ü | X | X |
N | (M | X | X | X | 32 | Ü | u |
X ü 1 | X o 1 | o | Q | o * | ü | X | f4 X |
1 | 1 | * | ü | ü |
η η λ ρ» .κ κ a τ Ο Ο Ο ο ο ο ο ϋ ο υ ο ο I I I ο
I
X X X 'ίο η · η η «ο η «η η η Ο © © X ΧΧΧΧΧΧΧΧ J222J20ÜÜOÜOÜOU
Ν Μ Ν IMNCMMNCMÍNM
XXXWSS®®WWXX OooOOOOOOUOO ϋϋϋοοοοοοοοο 0000ÜÜÜÜÜÜÜÜ ©©©ΙΙΙΙΙΙΙΙΙ I I I η ρ» «ο ρι X X X X © © © © Ν Ν'Ν Ν
X X X X © ϋ © © ο ο ο ο © © © © 1111 <η η ρι ρι ρι
32 X Μ X ο ο ο υ Ο.
tV (V tv tv tv
X X X X X o u o o o o o o o o
O O ü O ü
I I I I I q <a q q q q β q α <a <a ώ *8 'ti “d y *8 8 qqqqqqqqqq
XXXXXXXXXXXXXXXXbbbbXXXXXXXXX'x bbbbbbbbb [itfct&tlSiJitlittutítUtfclitQQQQuUQOOü
4 | Xi | CŰ | Xi | ti. | Λ | ti | X | ti | Xi | ti | ti | 43 | ti | X) | ti | XJ | ti | 42 | ti | X) | ti | xa | ti | X3 | ti | XI | ti | X) |
b“ | b- | © | © | © | © | O | o | «Ή | ί—1 | CM CO | M* | © | © | © | © | b- | t~- | © | © | © | © | O | O | »-H | i-H | CM | © | |
f-l | rH | i—l | «-Η | i—4 | rH | CM | CM | CM | CM | CM CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | co | CO | <o | © | © | © |
-815
Táblázat
‘3 (0 (0
J3 l> 8 & g.3
Λ
E-|
C ft m
··§ &>
μ.
0>
e *s<
ω í2
CM 00 tó co 03 cn c- c* r-l to to to to t ι to to CM CO < CQ
X X O o
X X o o 1 i
X X o u
CN CN
X X o o
I I
Ul Ul
CÖ X) co co co co
-917
HU 200782 Β
34. példa (1 ’-Etoxikarboniloxi-etil)-9affa-klói—l 1 béta-hidroxi-16béta-iaetil-3-oxo-17aIfa-propioniIoxi-androszt-4-én-l 7 béta-kar boxilát
Kitermelés: 58%. HPLC: 99,9%. MS-CI(CH«): :MH + 569, M* + 29 = 597.
35. példa [1 '-(Dlciklohexil-inetoxi-karboniloxi)-etil]-9alfa-fluor-llbéta-hldroxi-16béta-tnetil-3-oxo—17alfa-propioniloxi-androszta-l,4-dién-l 7béta-karboxilát .
A kiindulási anyagként alkalmazott (1-klór-etil)-diciklohexilmetil-karbonátot 4,8 g diciklohexilkarbinolból és 4,3 g klórhangyasav-(l-klór-etil)-észterből 50 ml vízmentes dietiléterben 2,5 g piridin jelenlétében állítjuk elő. A kívánt terméket a 2. példában leírtakkal analóg módon eljárva kapjuk. Kromatografálással A-epimert [HPLC: 97,8%, MS-CI(CH<):MH* = 701, M4 + 29 = 729) és B-epimert (HPLC: 82,5%, MS-CI(CHí,:MH‘ = = 701, M4 + 29 = 729)] kapunk.
36. példa [ 1 ’-(Ciklohexeniloxi-karboniloxi)-etil]-9alfa-. -fluor-llbéta-hidroxi-llbéta-aetil-3-oxo-17alfa-propioniloxi-an droszta-l,4-dién-l 7béta-karboxilát
A kiindulási anyagot 1,5 g ciklohexenonnak 0,3 g nátrium-bórhidriddel ÍJ. tf. arányú etanol/víz elegyben végzett redukálásával, majd klórhangyasav-(l-klór-etil)-észterrel vízmentes dietiléterben piridin jelenlétében való reagáltatásával kapjuk. A cim szerinti vegyületet az 1-5. példákban leírtakkal analóg módon állítjuk elő, különítjük és tisztítjuk.
A-epimer: HPLC 97,5%, MS-CI(CH4):MH4 = 603, M4 + 29 = 631; ·
B-epimer: HPLC 97,8%, MS-CI(CH<):MH4 = 603,
M4 + 29 = 631.
i
37. példa
Gyógyászati készítmények
A következő nem korlátozó jellegű példák szemléltetik a különféle helyi alkalmazásra megfelelő készítményeket. A perkután adagolható készítményekben a szteroid-hatóanyag mennyisége általában 0,001-0,2 tőmeg%, előnyösen 0,01-0,1 tömeg%.
1. Kenócs
Szteroid, mikronizált 0.025 g
Folyékony paraffin 10.0 g
Fehér lágy paraffinnal kiegészítve 100.0 g-ra
2. Kenőcs
Szteroid 0.025 g
Propilénglikdl 5.0 g
Szorbitán-szeszkvioleát 5.0 g
Folyékony paraffin 10.0 g
Fehér lágy paraffinnal kiegészítve 100,0 g-ra
Olaj a vízben krém | |
Szteroid | 0.025 g |
Cetanol | 5.0 g |
Gliceril-monosztearát | 5.0 g |
Folyékony paraffin | 10.0 g |
Cetomacrogol 1000 | 2.0' g |
Citromsav | 0.1 g |
Nátrium-citrát | 0.2 g |
Propilénglikol | 35.0 g |
Vizezel kiegészítve | 100.0 g-ra |
Olaj a vízben krém | |
Szteroid, mikronizált | 0.025 g |
Fehér lágy paraffin | 15.0 g |
Folyékony paraffin | 5.0 g |
Cetanol | 5.0 g |
Szorbimacrogol-sztearát | 2.0 g |
Szorbitán-monosztearát | 0.5 g |
Szorbinsav | 0.2 g |
Citromsav | 0.1 g |
Nátrium-citrát | 0.2 g |
Vízzel kiegészítve | 100.0 g-ra |
Viz az olajban krém | |
Szteroid | 0.025 g |
Fehér lágy paraffin | 35.0 g |
Folyékony paraffin | 5.0 g |
Szorbitán-szeszkvioleát | 5.0 g |
Szorbinsav | 0.2 g |
Cítromsav | 0.1 g |
Nátrium-citrát | 0.2 g |
Vízzel kiegészítve | 100.0 g-ra |
Tej (lotion) | |
Szteroid | 0.25 mg |
Izopropanol | 0.5 ml |
Karboxi-vinil-polimer | 3.0 mg |
Nátrium-hidroxid | q.s. |
Vízzel kiegészítve | 1.0 g-ra |
Szuszpenzió injekció | |
Szteroid, mikronizált | 0.05-10 mg |
N átrium-kar boxi-metil- | |
-cellulóz | 7 mg |
Nátrium-klorid ' | 7 mg |
Poli (oxi-etilén )(20)- | |
-szörbitán-monooleát | 0.5 g |
Fenil-karbinol | 8 mg |
Steril vízzel kiegészítve | 1.0 ml-re |
-1019
HU 200782 Β
8. Aeroszol orális és nazális inhalálásra
Szteroid, mikronizált Szorbitán-trioleát' ' Triklór-fluor-metán Diklór-tetrafluor-metán Diklór-difluor-metán | 0.1 tömegX 0.7 tómeg% 24.8 tömeg% 24.8 tömeg% 49.6 tömeg% |
9. Porlasztható oldat | |
Szteroid | 7.0 mg |
Propilénglikol | 5.0 g |
Vízzel kiegészítve . | 10.0 g-ra |
10. Por inhalálásra
Zselatin kapszulát a következő eleggyel töltünk meg:
Szteroid, mikronizált 0.1 mg
Tejcukor 20 mg
A por inhalálásra alkalmas készülékkel inhalálható.
dexametazon elegyével és c) (3H) dexametazon és 0,03-300-szoros feleslegben vett kompetitor elegyével inkubáltuk. A nemspecifikus kötődést akkor határoztuk meg,. amikor a nem jelzett dexametazont ezerszeres feleslegben adtuk a (3H)dexametazonhoz.
A jelzett dexametazon százalékos specifikus kötődését úgy kapjuk meg, hogy a kompetitor jelenlétében a receptorhoz kötődő radioaktivitást osztjuk a kompetitor távollétében mért receptorhoz kötődő radioaktivitással és az eredmény százszorosát vesszük. Minden kompetitor koncentrációra kapott %-os specifikusan kötött radioaktivitást ‘ a kompetitor koncentráció logaritmusának függvényében ábrázolunk. A görbéket az 50%-os specifikus · kötésszintnél összehasonlítjuk,· és a budanozidra vonatkoztatjuk, igy a budenozidra vonatkoztatott relativ kötődési affinitást kapjuk (RBA).
Hatásvizsgálat
Az üj androsztán-17béta-karbonsav-észterek affinitása a glükokortkoid receptorhoz
A találmány szerinti minden szteroid fiziológiásán aktív vegyület. Az új androsztán-l'7béta-karbonsav-észtereknek a glükokortikoid receptorhoz való affinitását használtuk modellként a gyulladásgátló hatás meghatározásához.» A receptor-affinitásukat a budezonidhoz, a (22R,S)-16alfa-, 17alfa-butilidéndioxi-17béta, 21-dihidroxi-pregna-l,4-dién-3,20-dionéhoz hasonlítottuk, amely nagyon hatásos glükókortikoid, kedvező lokális és szisztémás hatásaránnyal [Thalén és Brattsand, Arzneim. Forsch. 29, 1687-96 (1979)].
A vizsgálathoz 1-2 hónapos him Sprague-Dawley patkányokat használtunk. A csecsemőmirigyet eltávolítottuk és jéghideg εόoldatba helyeztük. A szövetet Potter Elvehjem készülékben 10 ml pufferben homogenizáltuk, amely 20 mM trisz-puffert (pH 7,4), 10 .vegyes%-os glicerines oldatban), T mM EDTA-t, 20 mM nátrium-molibdenátot és 10 mM merkapto-etanolt tartalmazott. A homogenizátúmot 15 percig 20 000 x g-n centrifugáltuk. A felülúszó 230 μΐ-es részleteit 24 óra hosszat 0 °C-dn 100 μΐ fenil-metil-szulfonil-fluoriddaj (észterázgétló, végső koncentráció 0,5 mM), 20 μΐ nem jelzett korapetitorral és 50 μΐ (3H)dexametazonnal inkubáltuk. A kötött és szabad szteroidot úgy választottuk el, hogy az elegyet 60 pl 2,5%-os ezennel és 0,25% dextránt T70-nel 20 mM trisz-pufferben (pH 7,4), 1 mM EDTA és 20 mM .nátrium-molibdenát jelenlétében 10 percig 0 °C-on inkubáltuk. Ezután az elegyet 500 x g-n 10 percig centrifugáltuk, a felülúszó 230 μΐ-ét 10 ml lusta Gel-ben Packard szcintilláciÓB spektrofométerben számláltuk. A felülúszókat a) (3H)dexa-metazonnal, b) (3H)dexametazon és ezerszeres feleslegben vett nem jelzett
Vegyület a példa száma szerint | RBA |
Budezodin | 1 |
1 (B epimer) | 0.80 |
2 (B epimer) | 0.14 |
3 (B epimer) | 0.47 |
4 (B epimer) | 0.69 |
6b | 0.42 |
7b | 0.95 |
8b | 1.50 |
9b | 0.39 |
10b | 0.82 |
13b | 1.3 |
14b | 1.2 |
15b | 0.54 |
16b | 0.51 |
19b | 0.53 |
22b | 0.77 |
24b | 0.55 |
26b | 0.45 |
28b | 1.0 |
32b | 0.86 |
US-A-3 828 080 sz. leírás | |
68. példájának vegyülete | 0.12 |
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (6)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű androsztán-17béta-karbonsav-észterek - a .képletbenXi klór-, bróm- vagy fluoratom,X2 hidrogén-, klór-, bróm- vagy fluoratom,Rí béta-hidroxi-csoport,R2 alfa- vagy béta-metil-csopórt,R3 1-6 szénatomos alkanoílcsoport,R4 hidrogénatom és Rs 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy-1121HU 200782 ΒRs hidrogénatom és Ra 1-4 szénatomos alkilcsoport,Y oxigén- vagy kénatom, -CHz- csoportI vagy -NRg általános képletű csoport, aholR9 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport;Re hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, 2-5 szénatomos alkenilcsoport, fenil- vagy nitro-benzilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkenilcsoport, 1-3 halogénatommal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, telített karbociklusos gyűrű, amely a gyűrűben 3-10 atomot tartalmaz, egy vagy két aliciklusos 3-, 4-, 5- vágy 6-tagú gyűrűvel helyettesített metilcsoport, és ' .----- egyes vagy kettőskötés és sztereoizomerjeik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az (I) általános képletnek megfelelő 17béta-karbonsavat vagy sóját egy (II) általános képletű vegyülettel a képletekben Xi, Xz, ϊζι-íU, Y és ·----- jelentése a fenti, és Z halogénatom vagy egy annak funkcionálisan megfelelő csoport - reagáltatunk, kívánt esetben a sztereoizomereket szétválasztjuk. (Elsőbbsége: 1985. 06.13.)
- 2. Eljárás az (I) általános képletű androsztán-17béta-karbonsav-észterek - a képletbenXi klór-, bróm- vagy fluoratom,X2 hidrogén-, klór-, bróm- vagy fluoratom,Rí béta-hidroxi-csoport,R2 alfa- vagy béta-metil-csoport,R3 1-6 szénatomps alkanoilcsoport,Rí hidrogénatom és Rs 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagyRs hidrogénatom és Rí 1-4 szénatomos alkilcsoport,Y oxigén- vagy kénatom, -CH2- csoportI .vagy -NRg általános képletű csoport, aholRs hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport;R6 1-10 szénatomos ' alkilcsoport, 2-5 szénatomos alkenilcsoport, fenil- vagy nitro-benzilcsoport, 3τ6 szénatomos cikloalkenilcsoport, 1-3 halogénatommal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, telített karbociklusos gyűrű, amely a gyűrűben 3-10 atomot tartalmaz, egy vagy két' aliciklusos 3-, 4-, 5- vagy 6-tagú gyűrűvel helyettesített metilcsoport, és----- egyes vagy kettóskötés és sztereoizomerjeik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az (I) általános képletnek megfelelő 17béta-karbonsavat vagy sóját egy (II) általános képletű vegyülettel a képletekben Xi, X2, R1-R6, Y és :----- jelentése a fenti, és Z halogénatom vagy egy annak funkcionálisan megfelelő csoport - reagáltatunk, kívánt esetben a sztereóizomereket szétválasztjuk. (Elsőbbsége: 1985. 04.04.)
- 3. Á 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sztereóizomerjeik előállítására, amelyek képletébe^Xi fluor- vagy klóratom,X2 fluor- vagy klóratom,Rí béta-hidroxi-csoport,R2 alfa- vagy béta-metilcsoport,Rj acetil-, propionil-, butiril- vagy valeroilcsoport, ,Rí és Rs hidrogénatom és metilcsoport vagy metilcsoport és hidrogénatom, .Y oxigénatom,Re 1-5 szénatomos alkilcsoport,----- kettőskötés azzaljellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1985. 04. 04.)
- 4. A 2. igénypont szerinti eljárás (1*— -e toxikar boiiiloxi-etil )-9alfa-klór-l lbéta- hidroxi- 16béta-metil-3-oxo-17alfa-propioniloxi-androszta-l,4-dién-17béta-karboxilát és epímerjei előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1985. 04. 04.)
- 5. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igéhypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű hatóanyagot - a képletben Xi,X2, Ri-Re, Y és -----: jelentése az 1.igénypontban megadott - a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltőés/vagy egyéb segédanyagaival együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. (Elsőbbsége: 1985. 06. 13.)
- 6. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 2-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított (I) általános képletű hatóanyagot a képletben Xi, X2, Ri-R6, Y és -----1 jelentése a 2. igénypontban megadott - a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. (Elsőbbsége: 1985. 04. 04.)Kiadja az Országos Találmányi Hivatal, Budapest - A kiadásért felei: dr. Szvoboda Gabriella osztályvezető R 4954 - KJK90.3260.66-13-2 Alföldi Nyomda Debrecen - Felelős vezető: Szabó Viktor vezérigazgató
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE8501692A SE8501692D0 (sv) | 1985-04-04 | 1985-04-04 | Novel androstane-17beta-carboxylic acid esters |
SE8502932A SE8502932D0 (sv) | 1985-06-13 | 1985-06-13 | Novel androstane-17beta-carboxylic acid esters |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT41810A HUT41810A (en) | 1987-05-28 |
HU200782B true HU200782B (en) | 1990-08-28 |
Family
ID=26658930
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU861424A HU200782B (en) | 1985-04-04 | 1986-04-03 | Process for producing new androstane-17beta-carboxylic acid esters and pharmaceutical compositions comprising same |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4804656A (hu) |
EP (1) | EP0200692B1 (hu) |
JP (1) | JPH0764869B2 (hu) |
KR (1) | KR860008207A (hu) |
CN (1) | CN86102263A (hu) |
AR (1) | AR243535A1 (hu) |
AT (1) | ATE67210T1 (hu) |
AU (1) | AU594330B2 (hu) |
CA (1) | CA1278293C (hu) |
CS (1) | CS266580B2 (hu) |
DE (1) | DE3681334D1 (hu) |
DK (1) | DK165880C (hu) |
EG (1) | EG18042A (hu) |
ES (1) | ES8800261A1 (hu) |
FI (1) | FI86190C (hu) |
GR (1) | GR860901B (hu) |
HU (1) | HU200782B (hu) |
IE (1) | IE58309B1 (hu) |
IL (1) | IL78144A0 (hu) |
MY (1) | MY102057A (hu) |
NO (1) | NO165679C (hu) |
NZ (1) | NZ215587A (hu) |
PH (2) | PH22578A (hu) |
PL (1) | PL148734B1 (hu) |
PT (1) | PT82339B (hu) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5256408A (en) * | 1990-06-12 | 1993-10-26 | Insite Vision Incorporated | Aminosteroids for ophthalmic use |
US5252319A (en) * | 1990-06-12 | 1993-10-12 | Insite Vision Incorporated | Aminosteroids for ophthalmic use |
US5209926A (en) * | 1990-06-12 | 1993-05-11 | Insite Vision Incorporated | Aminosteroids for ophthalmic use |
US5124154A (en) * | 1990-06-12 | 1992-06-23 | Insite Vision Incorporated | Aminosteroids for ophthalmic use |
US5652363A (en) * | 1995-10-05 | 1997-07-29 | C.D. Searle & Co. | Pyrido-1,4-oxazinylalkyl-benzamide derivatives |
SI0876392T1 (en) * | 1995-12-29 | 2000-12-31 | Glaxo Group Limited | Lactone derivatives of 17.beta.-carboxy, carbothio and amide androstane derivatives |
JP2000513380A (ja) * | 1997-06-30 | 2000-10-10 | グラクソ、グループ、リミテッド | 化合物 |
US6818787B2 (en) | 2001-06-11 | 2004-11-16 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
US8048917B2 (en) | 2005-04-06 | 2011-11-01 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
US7232924B2 (en) | 2001-06-11 | 2007-06-19 | Xenoport, Inc. | Methods for synthesis of acyloxyalkyl derivatives of GABA analogs |
US7186855B2 (en) | 2001-06-11 | 2007-03-06 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3828080A (en) * | 1972-01-20 | 1974-08-06 | Glaxo Lab Ltd | Androstane-17beta-carboxylic acids and processes for the preparation thereof |
GB1438940A (en) * | 1972-07-19 | 1976-06-09 | Glaxo Lab Ltd | 17beta-haloalkoxycarbonyl-17alpha-oxysteroids |
GB1517278A (en) * | 1974-08-30 | 1978-07-12 | Glaxo Lab Ltd | Alkyl and haloalkyl androsta-1,4,15-triene and-4,15-diene-17beta-carboxylates |
CH628355A5 (de) * | 1976-02-24 | 1982-02-26 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung neuer androstadien-17beta-carbonsaeuren und ihrer ester und salze. |
US4198336A (en) * | 1978-04-05 | 1980-04-15 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Chemical process for preparing androsta-4-ene 17α-carboxylic acids |
US4188385A (en) * | 1978-04-05 | 1980-02-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Thioetianic acid derivatives |
US4710495A (en) * | 1980-07-10 | 1987-12-01 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Soft steroids having anti-inflammatory activity |
SE449106B (sv) * | 1980-07-10 | 1987-04-06 | Otsuka Pharma Co Ltd | Steroid med anti-inflammatorisk verkan samt komposition innehallande denna |
ZA814440B (en) * | 1980-07-10 | 1982-10-27 | Otsuka Pharma Co Ltd | Soft steroids having anti-inflammatory activity |
ZA817929B (en) * | 1980-12-22 | 1982-10-27 | Upjohn Co | 5alpha-and 5beta-androstane-17beta-carboxylates |
US4607028A (en) * | 1983-08-18 | 1986-08-19 | Ciba-Geigy Corporation | Novel carboxylic acid esters |
-
1986
- 1986-03-14 IL IL78144A patent/IL78144A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-03-24 PH PH33572A patent/PH22578A/en unknown
- 1986-03-25 FI FI861274A patent/FI86190C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-03-25 DK DK138486A patent/DK165880C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-03-26 AR AR86303485A patent/AR243535A1/es active
- 1986-04-01 DE DE8686850113T patent/DE3681334D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-01 EP EP86850113A patent/EP0200692B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-01 AT AT86850113T patent/ATE67210T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-02 NZ NZ215587A patent/NZ215587A/xx unknown
- 1986-04-02 AU AU55566/86A patent/AU594330B2/en not_active Ceased
- 1986-04-02 CS CS862327A patent/CS266580B2/cs unknown
- 1986-04-03 CA CA000505743A patent/CA1278293C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-03 IE IE87886A patent/IE58309B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-04-03 JP JP61075678A patent/JPH0764869B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-03 HU HU861424A patent/HU200782B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-04-03 US US06/847,933 patent/US4804656A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-03 KR KR1019860002522A patent/KR860008207A/ko not_active Application Discontinuation
- 1986-04-03 ES ES553674A patent/ES8800261A1/es not_active Expired
- 1986-04-03 NO NO861312A patent/NO165679C/no unknown
- 1986-04-04 PL PL1986258776A patent/PL148734B1/pl unknown
- 1986-04-04 GR GR860901A patent/GR860901B/el unknown
- 1986-04-04 PT PT82339A patent/PT82339B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-04-04 CN CN198686102263A patent/CN86102263A/zh active Pending
- 1986-04-30 EG EG184/86A patent/EG18042A/xx active
-
1987
- 1987-09-28 MY MYPI87001993A patent/MY102057A/en unknown
-
1988
- 1988-06-13 PH PH37056A patent/PH25535A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US3996359A (en) | Novel stereoisomeric component A of stereoisomeric mixtures of 2'-unsymmetrical 16,17-methylenedioxy steroid 21-acylates, compositions thereof, and method of treating therewith | |
US5482934A (en) | Pregna-1,4-diene3,20-dione-16-17-acetal-21 esters, process for their preparation, composition, and methods for the treatment of inflammatory conditions | |
US5981517A (en) | Androstene derivatives | |
AU657690B2 (en) | Steroids which inhibit angiogenesis | |
US4172132A (en) | 1,3,5(10),6,8,14-19-Nor-pregnahexaenes, their use as anti-psoriatic agents, and pharmaceutical formulations useful therefor | |
HU200782B (en) | Process for producing new androstane-17beta-carboxylic acid esters and pharmaceutical compositions comprising same | |
US3984544A (en) | Retinoic acid esters of steroids of the pregnane series, their use in the treatment of acne and pharmaceutical formulations useful therefor | |
US4567172A (en) | 6α-Methylprednisolone derivatives | |
HU191539B (en) | Process for producing new 6,16-dimethyl-corticoides and pharmaceutical compositions containing them | |
JPH0533714B2 (hu) | ||
US4024131A (en) | 16-Methyl-9α-halo steroid esters, ethers and preparation thereof | |
US4515787A (en) | Steroids | |
PH26685A (en) | Novel steroid derivatives pharmaceutical compositions containing them and method of use thereof | |
CA1129407A (en) | Antiinflammatory steroid of the androstane series | |
US4011315A (en) | 21-acetals and mixed acetals of steroidal 21-aldehydes, intermediates and methods of preparation | |
US3932388A (en) | -Azido-4,6-pregnadieno(3,2-c)pyrazoles, processes for their preparation and intermediates useful therein | |
JPH0762028B2 (ja) | 新規16,17−アセタ−ル置換アンドロスタン−17β−カルボン酸エステル | |
US4284827A (en) | Process to prepare metalated olefins | |
US3975378A (en) | 20-Cyano-20,21-epoxy steroids | |
US4065452A (en) | 21,21-Dihalo steroids | |
NO864979L (no) | Androstan-17 beta-karboksylsyreforbindelser. | |
NO791144L (no) | 4-halogenetansyre og derivater derav, samt fremgangsmaate til deres fremstilling | |
NO791143L (no) | 4,6-dihalogensteroider, og fremgangsmaate til deres fremstilling | |
DD244137A5 (de) | Verfahren zur herstellung von androstan-17beta-carbonsaeureestern |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |