PL148734B1

PL148734B1 - Method of obtaining novel derivatives of androstanocyrboxylic-17 beta acid

Info

Publication number: PL148734B1
Application number: PL1986258776A
Authority: PL
Priority date: 1985-04-04
Filing date: 1986-04-04
Publication date: 1989-11-30
Also published as: EP0200692A1; IE860878L; PT82339B; CS232786A2; EP0200692B1; CA1278293C; IE58309B1; MY102057A; KR860008207A; AU5556686A; PT82339A; PH22578A; DK165880B; FI86190C; FI86190B; NZ215587A; AR243535A1; ATE67210T1; AU594330B2; PH25535A

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu androstano¬ karboksylowego- 17)6, bedacych zwiazkami typu glukokortykosterydów, uzytecznymi w leczeniu stanów zapalnych, uczulen oraz schorzen miesni szkieletowych i schorzen dermatologicznych.Zwiazki te dzialaja przeciwzapalnie i przeciwuczuleniowo przy ich podawaniu miejscowym. Ule¬ gaja one szybkiej metabolizie, w wyniku czego dzialania ogólnoustrojowe zostaja zredukowane.Glukokortykosterydy sajedna z najsilniejszych i szerokostosowanych grup znanych substan¬ cji przeciwzapalnych. Sa one wyjatkowo skuteczne w zapobieganiu lub uzyskiwaniu poprawy przy leczeniu stanów zapalnych i uczuleniowych oraz chorób pochodzenia immunologicznego umiejs¬ cowionych w drogach oddechowych (np. astmy, niezytu nosa), chorób skóry (wyprysk, luszczyca) orazjelit (wrzodowe, zapalenie okreznicy, choroba Crohna). Wystepuje jednak generalna potrzeba minimalizowania ogólnoustrojowych dzialan ubocznych. Jedna z dróg prowadzacych do tego celu jest podawanie sterydu miejscowo do leczenia organu, np. do dróg oddechowych, i uzyskiwanie w ten sposób mniejszego ogólnoustrojowego stezenia sterydu. Szybka inaktywacja. np. hydroliza w miejscu podania lub podczas cyrkulacji w organizmie, zmniejsza dodatkowo ogólnoustrojowe dzialanie uboczne.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe pochodne kwasu androstanokarboksy¬ lowego- 17/3 o ogólnym wzorze 1, w którym Xi oznacza atom wodoru, chloru lub fluoru, X2 oznacza atom wodoru lub fluoru, Ri oznacza grupe /^-hydroksylowa, R2 oznacza grupe a- lub /3-metylowa, R3 oznacza atom wodoru lub grupe d-Cs-acylowa, R4 oznacza atom wodoru lub grupe Ci-Cs-alkilowa, R5 oznacza atom wodoru lub grupe Ci-Cs-alkilowa, Y oznacza atom tlenu lub siarki albo grupe o wzorze CR7R8 lub grupe o wzorze NR9, w których to wzorach R7, Rs i R9 niezaleznie oznaczaja atom wodoru lub grupe Ci-C3-alkilowa, Re oznacza atom wodoru, grupe fenylowa, alkenylowa, cykloalkenylowa, grupe Ci-Cs-alkilowa ewentualnie podstawiona co naj-2 148 734 mniej jednym atomem chlorowca, nasycony karbocykliczny uklad pierscieniowy o 3-10 atomach tworzacych ten uklad albo grupe metylowa podstawiona 1 lub 2 alicyklicznymi lub aromatycznymi 3-, 4-, 5- lub 6-czlonowymi ukladami pierscieniowymi ewentulanie podstawionymi grupa nitrowa albo podstawiona 1,2 lub 3 grupami Ci-Cis-alkilowymi lub Ci-Cis-alkenylowymi, zas linia prze¬ rywana oznacza obecnosc wiazania pojedynczego lub podwójnego miedzy atomami wegla w pozycjach 1 i 2, lub stereoizomery tych zwiazków.Grupy alkilowe i alkenylowe wymienione jako znaczenia podstawników w wyzej podanej definicji zwiazków o wzorze 1 moga byc grupami prostolancuchowymi lub rozgalezionymi.Podstawnik Re korzystnie oznacza grupe alkilowa o 1-15 atomach wegla, zwlaszcza grupe metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa lub izobutylowa, grupe alkilowa lub metyloallilowa albo grupe cyklopropylometylowa, cyklobutylowa lub cyklopentylowa.Podstawnik R3 bedacy grupa acylowa, korzystnie oznacza grupe acetylowa, propionylowa, butyrylowa lub walerylowa, zas linia przerywana na ogól oznacza obecnosc wiazania podwójnego miedzy atomami wegla w pozycjach 1 i 2.W ugrupowaniu o wzorze 2, korzystnie R4 oznacza atom wodoru, a R5 oznacza grupe metylowa, wzglednie R4 oznacza grupe metylowa, a R5 atom wodoru.Korzystnie grupe zwiazków o wzorze 1, wykazujacych szczególnie dobre dzialanie farmakolo¬ giczne, tworza nastepujace estry kwasu 9cr-fluoro-ll/3-hydroksy-16/3 -metylo-3-keto-17cr-pro- pionyloksyandrostadieno-l,4-karboksylowego-17/3 i kwasu 9cr-chloro-l l/J-hydroksy-16/3-metylo- 3-keto-17a- propionyloksyandrostadieno-l,4-karboksylowego-17/3 : l'-propoksykarbonyloksy- etylowy, T-izopropoksykarbonyloksyetylowy, T-cyklopropylometoksykarbonyloksyetylowy, 1 '-cyklobutoksykarbonyloksyetylowy, 1 '-izobutoksykarbonyloksyetylowy, 1 '-cyklopentoksykar- bonyloksyetylowy, r-/2-chloroetoksy/karbonyloksyetylowy i l'-acetoksyetylowy. Zwiazki te maja wysokie powinowactwo do receptora glukokortykoidowego, a wiec maja duza moc dzialania przeciwzapalnego.Zgodny z wynalazkiem sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu androstanokar- boksylowego-17/J polega na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym Xi, X2, R1, R2, R3 i linia przerywana maja wyzej podane znaczenie, wzglednie sól tego zwiazku poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 4, w którym Z oznacza atom chlorowca lub równowazna grupe funkcyjna, a R4, R5, R6 i Y maja wyzej podane znaczenie.Estry mozna wytwarzac dzialajac na kwas 17/J-karboksylowy w postaci soli, np. soli metalu alkalicznego albo soli czteroetyloamoniowej lub czterobutyloamoniowej, chlorowcoestrem o wzo¬ rze 4, w którym Y, R6, R4, R5 maja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza atom chlorowca, korzystnie chloru lub bromu, albo równowazna grupe funkcyjna, taka jak grupa sulfonylooksy- lowa. Reakcje prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak aceton, keton metylowoetylowy, dwumetyloformamid, dwumetylosulfotlenek, chlorek metylenu lub chloro¬ form, w temperaturze 0-100°C. Reakcje mozna takze prowadzic w obecnosci eteru koronowego.Zakresem wynalazku objete sa poszczególne epimery, wystepujace wskutek obecnosci cen¬ trum asymetrii w grupie estrowej zwiazku o wzorze 1, a takze wytwarzanie tych epimerów i ich mieszanin. Epimery charakteryzuja sie praktycznie taka sama rozpuszczalnoscia, w zwiazku z czym nie moga byconewyodrebniane z mieszaninyepimerówtypowymi sposobami rozdzialu stereo- izomerów przez krystalizacje frakcjonowana. Epimery mozna jednak rozdzielac wykorzystujac róznice ich ruchliwosci w fazie stacjonarnej w ukladzie chromatograficznym. Rozdzial mozna prowadzic np. na zelu krzemionkowym lub w szczególnosci na usieciowanych zelach dekstrano¬ wych typu Sephadex LH, np. SephadexR LH-20, przy uzyciu odpowiedniego rozpuszczalnika organicznego jako eluenta. Przy rozdziale na kolumnie z zelem SephadexR LH-20 jako eluent z powodzeniem stosuje sie chlorowcoweglowodór, taki jak chloroform, lub mieszanine 0-50:50- 100:10-1, korzystnie 20:20:1, heptanu, chloroformu i etanolu. W takim ukladzie chromatografi¬ cznym epimery arbitralnie oznaczono symbolami A i B, na podstawie kolejnosci elucji z kolumny.Wyjsciowe kwasy 17/3-karboksylowe otrzymuje sie droge eliminacji atomu wegla w pozycji 21 z odpowiedniego 21-hydroksy-3,20-dwuketo-pregnenu-4 lub pregnadienu-1,4. Reakcje prowadzi sie w znany sposób, np. stosujac podbromian sodowy, bizmutan sodowy, nadjodan sodowy lub tlen (powietrze) w roztworze alkalicznym. Utlenianie prowadzi sie korzystnie za pomoca kwasu nadjo-148 734 3 dowego w rozpuszczalniku, takim jak mieszanina tetrahydrofuranu i wody, korzystnie w tempera¬ turze pokojowej. Odpowiednimi 21-hydroksy-3,20-dwuketopregnenami-4-lubpregnadienami-1,4 sa znane zwiazki, takie jak betamethasone, dexamethasone, paramethasone, beclomethasonc, flumethasone i podobne. Stosujac znane ogólnie sposoby, sterydy o stosunkowo prostej budowie mozna przeksztalcac w zwiazki o innej budowie.Estryfikacje grupy 17a-hydroksylowej w procesie wytwarzania nowych zwiazków androsta- nowych mozna prowadzic w znany sposób, np. dzialajac na wyjsciowy zwiazek 17cr-hydroksylowy odpowiednim kwasem karboksylowym lub jego reaktywna pochodna, taka jak bezwodnik kwa¬ sowy, halogenek kwasowy lub ortoester, w obecnosci odpowiedniego katalizatora kwasowego i rozpuszczalnika, w temperaturze 20-100°C. Do odpowiednich kwasów karboksylowych i ich reaktywnych pochodnych naleza np. kwas octowy, kwas propionowy, kwas maslowy itp. oraz ich bezwodniki, halogenki i ortoestry. Stosuje sie niehydroksylowe rozpuszczalniki, takie jak chlorek metylenu, chloroform, benzen itp. Odpowiednimi katalizatorami kwasowymi sa kwas p-tolueno- sulfonowy, kwas sulfosalicylowy, kwas nadchlorowy, silnie kwasne kationowe zywice jonowy¬ mienne itp.Przy wytwarzaniu 17cr-estrów kwasów 17/3-karboksylowych, które moga byc stosowane w sposobie wedlug wynalazku, korzystne jest czesto traktowanie wyjsciowego kwasu 17a-hydroksy- karboksylowego-17/3 odpowiednim bezwodnikiem lub halogenkiem kwasowym w celu otrzymania mieszanego bezwodnika kwasu androstanokarboksylowego-17/3 i estru karboksylowego wyjscio¬ wego bezwodnika lub halogenku kwasowego. Reakcje prowadzi sie w podwyzszonej temperaturze i otrzymany bezwodnik poddaje sie solwolizie w warunkach kwasowych (np. w wodnym roztworze kwasu octowego) lub zasadowych (np. w obecnosci pirydyny lub takiej aminy drugorzedowej jak dwuetyloamina w acetonie).Badania farmakologiczne. Powinowactwo nowych estrów kawasu androstanokarboksy¬ lowego-17/3 do receptora glukokortykoidowego.Wszystkie sterydy wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa fizjologicznie czynne. Powi¬ nowactwo nowych estrów kwasu androstanokarboksylowego-17/3 do receptora glukokortykoido¬ wego sluzylo jako model dla oznaczenia mocy dzialania przeciwzapalnego. Powinowactwo estrów do receptora porównywano z powinowactwem budesonide /[22R, S] -16a, 17cr-butylidenodioksy- 11/3,21-dwuhydroksypregnadieno-l ,4-dionu-3,20/, wysoce aktywnego glukokortykoidu o korzyst¬ nym stosunku dzialania miejscowego i ukladowego (Thalen i Brattsand, Arzneim. Forsch,. 29, 1687-1690, 1979).W badaniach stosowano szczury plci meskiej Sprague-Dawley, w wieku 1-2 miesiecy. Szczu¬ rom usunieto grasice i umieszczono ja w lodowatej solance. Tkanke poddano homogenizacji w homogenizatorze Potter Elvehjem, wraz z 10 ml buforu zawierajacego 20 mmoli Tris(pH 7,4), 10% (udzial wagowo-objetosciowy) gliceryny, 1 mmol EDTA (kwasu wersenowego), 20 mmoli NaMo04, i 10 mmoli merkaptoetanolu. Homogenizat wirowano przez 15 minut (20 000 g). Porcje (230/il) supernatantu inkubowano przez okolo 24 godzin w temperaturze 0°C wraz ze 100/ii fluorku fenylometylosulfonylu (inhibitor esterazy, stezenie koncowe 0,5 mmola), 20/ii nieznaczo- nego kompetytora i 50/il znaczonego [3H]dexamethasone /9-fluoro-ll/J,17,21-trójhydroksy-16a- metylopregnadieno-1,4-dionu-3,20) (stezenie koncowe 3 nmole). Zwiazany i wolny steryd rozdzie¬ lano przez inkubowanie mieszaniny z 60/ii zawiesiny 2,5% (udzial wagowo-objetosciowy) wegla aktywnego i 0,25% (udzial wagowo-objetosciowy) dekstranu T70 w roztworze 20 mmoli Tris (pH 7,4), 1 mmola EDTAi 20 nmoli NaMo04, przez 10 minut w temperaturze 0°C. Po wirowaniu przez 10 minut (500 g) 230 /ii porcje supernatantu poddano zliczaniu w 10 ml preparatu Insta-Gel przy uzyciu spektrofotometru scyntylacyjnego Packarda. Supernatanty inkubowano (a) z samym [ H]dexamethasone, (b) [ H]dexamethasone i 1000-krotnym nadmiarem nieznaczonego dexamet- hasone, oraz (c) [3H]dexamethasone i 0,03-300-krotnym „nadmiarem" kompetytora. Wiazanie niespecyficzne oznaczano przy dodaniu 1000-krotnego nadmiaru nieznaczonego dexamethasone do znaczonego [3H]dexamethasone.Procentowe wiazanie specyficzne znaczonego dexamethasone obliczono dzielac radioaktyw¬ nosc substancji zwiazanej z receptorem w obecnosci kompetytora przez radioaktywnosc substancji4 148 734 zwiazanej z receptorem pod nieobecnosc kompetytora i mnozac ten iloraz przez 100. Dla kazdego stezenia kompetytora wykreslano wartosc procentowej radioaktywnosci substancji specyficznie zwiazanej w zaleznosci od logarytmu stezenia kompetytora. Krzywe porównywano przy poziomie 50% wiazania specyficznego w odniesieniu do budesonide, któremu przypisano wzgledne wiazanie (WPW) równe 1. Wyniki podano w tabeli 1.Tabela 1 Numer zwiazku Budesonide 1/epimer B/ 2/epimer B/ 3/epimer B/ 4/epimer B/ 6b 7b 8b 9b lOb 13b 14b 15b 16b 19b 22b 24b 26b 28b 32b WPW 1 0,80 0,14 0,47 0,69 0,42 0,95 1,50 0,39 1,45 1,3 1,2 0,54 0,51 0,53 0,77 0,55 0,45 1,0 0,86 Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna stosowac miejscowo róznymi metodami w zaleznosci od miejsca zapalenia, np. doskórnie, pozajelitowo lub miejscowo do przewodu oddechowego przez inhalacje. Postac leku dobiera sie, aby uzyskac optymalna biodo- stepnosc sterydowej substancji czynnej. W przypadku preparatów doskórnych osiaga sie to rozpu¬ szczajac steryd o wysokiej aktywnosci termodynamicznej w nosniku. Stosuje sie odpowiedni uklad rozpuszczalnikowyzawierajacy glikole takie jak glikol propylenowy lub butanodiol-1,3, ewentual¬ nie w mieszaninie z woda.Mozna takze rozpuszczac steryd calkowicie lub czesciowo w fazie lipofilowej z dodatkiem srodka powierzchniowo czynnego dla ulatwienia rozpuszczenia. Preparatem doskórnymmoze byc masc, krem typu emulsji „olej w wodzie", krem typu emulsji „ woda w oleju" lub plyn do przemywania. W emulsjach uklad zawierajacy rozpuszczona substancje czynna moze stanowic faze rozproszona lub ciagla. W takich preparatach steryd moze byc takze zawarty w postaci mikro- czastkowej substancji stalej.Cisnieniowe preparaty aerozolowe zawierajace sterydy, przeznaczone sa do instalacji doustnej lub donosowej. Uklad aerozolowy powinien zapewniac podawanie dawki zawierajacej 10-1000//g, korzystnie 20-250//g, czynnego sterydu. Najbardziej czynne sterydy sa podawane w nizszym zakresie wielkosci dawek. Wielkosc czastek sterydów po mikrorozdrobnieniu jest praktycznie mniejsza niz 5/jm i sa one zdyspergowane w propelencie z dodatkiem srodka rozpraszajacego, takiego jak trójoleinian sorbitanu, kwas olejowy, lecytyna lub sól sodowa kwasu dwuoktylo- sulfobursztynowego.Wynalazek ilustruja ponizsze przyklady. Wszystkie widma masowe otrzymano metoda spek¬ trometrii masowej z jonizacja chemiczna i sa one zgodne z masami czasteczkowymi zwiazków.Czystosc kazdego epimeru oznaczano za pomoca cieczowej chromatografii cisnieniowej (HPLC), stosujac kolumne/yBondapak Cis o dlugosci 300 mm i srednicy wewnetrznej 3,9 mm. Stosowano szybkosc przeplywu wynoszaca 1,0 ml/min. i jako faze ruchome mieszanine od 35:65 do 65:35 etanolu i wody.Przyklad I. Wytwarzanie 9or-fluoro-ll/3-hydroksy-16/3 -metylo-3-keto-17a-propionylo- ksyandrostadieno-l,4-karboksylanu-17/3 T-etoksykarbonyloksyetylowego (zwiazek nr 1).148 734 5 Mieszanine 4,0 g betametazonu w 45 ml tetrahydrofuranu i 7,0 g kwasu nadjodowegow 25 ml wody miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Po dodaniu 40 ml wody rozpuszczal¬ nik organiczny usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostaly krystaliczny osad odsacza sie, przemywa woda i suszy, otrzymujac 4,0 g kwasu 9a-fluoro-l 1)6, 17a-dwuhydroksy-16/3-metylo-3- ketoandrostadieno-l,4-karboksylowego-17/3, Kwas ten dysperguje sie w 80 ml chlorku metylenu i do powstalej zawiesiny dodaje sie w temperaturze 0°C 4,1 ml trójetyloaminy i 3,5 ml chlorku propionylu. Calosc miesza sie w temperaturze 0°C w ciagu 80 minut, po czym mieszanine reakcyjna rozciencza chlorkiem metylenu i przemywa kolejno 3% roztworem wodoroweglanu sodowego, 2 n kwasem solnym i woda, suszy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Stala pozostalosc zadaje 3,0 ml dwuetyloaminy w 130 ml acetonu i pozostawia w temperaturze pokojowej w ciagu 90 minut. Po odparowaniu rozpuszczalnika organicznego dodaje sie wode i mieszanine ekstrahuje sie octanem etylu. Po zakwaszeniu 2 n kwasem solnym, ekstrakcji octanem etylu i zwyklej obróbce otrzymuje sie 3,8 g kwasu 9cr-fluoro-l l/3-hydroksy-16/3-metylo-3-keto-17cr- propionylooksyandrostadieno-l,4-karboksylowego-17/3 w postaci bialej krystalicznej substancji stalej.Wariant 1. Mieszanine 2,5 g kwasu 9a-fluoro-ll/J, 17a-dwuhydroksy-16/3-metylo-3-keto- androstadieno-l,4-karboksylowego 17/3, 800mg wodoroweglanu potasowego, 10,5mg 1,4,7,- 10,13,17-heksaoksacyklooktadekanu (eteru 18-koronowego) i 1,2 g etyloweglanu a-chloroetylu w 50 ml dwumetyloformamidu miesza sie w ciagu 3 godzin w temperaturze 80°C. Mieszanine reak¬ cyjna rozciencza sie 200 ml 10% roztworu chlorku sodowego i ekstrahuje 3x100 ml chlorku mety¬ lenu. Ekstrakt organiczny przemywa sie kolejno 100 ml 5% roztworu wodoroweglanu sodowego i 3x75 ml wody, po czym suszy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Po chromatografii na zelu SephadexR LH-20 przy uzyciu chloroformujako eluenta otrzymuje sie mieszanine epimerów tytulowego zwiazku. Po powtórnej chromatografii na zelu SephadexR LH-20, przy uzyciu miesza¬ niny heptanu, chloroformu i etanolu (20:20:1) jako eluenta otrzymuje sie poszczególne epimery o dobrej czystosci wedlug analizy metoda HPLC.Epimer A: 1,14 g (72%); temperatura topnienia 187-190°C; [afo =+86,7° /c = 0,2, CH2C12; czystosc wedlug HPLC - 99,3%; widmo masowe MS-CI /CH4/: MH+ = 551, M+ + 29 = 579; widmo NMR: 6,7l/q -O-CH-CH3-O/ ppm.Epimer B: 1,27 g (80%); temperatura topnienia 218-221°C; [a]2D5 =+0,9° /C = 0,2, CH2C12; czystosc 99,2% wedlug HPLC; MS-CI /CH4/: MH+ = 551, M+ + 29 = 579; widmo NMR: 6,8l/q, -0-CH/-CH3/-0/ppm.Wariant 2. Prowadzac estryfikacje w ciagu 3 godzin w temperaturze 80°C bez uzycia eteru 18-koronowego, otrzymuje sie z wydajnoscie 84% mieszanine epimerów tytulowego zwiazku.Reakcje prowadzi sie w warunkach identycznych jak w metodzie 1.Wariant 3. Mieszanine 435 mg kwasu 9a-fluoro-ll/5-hydroksy-16/J-metylo-3-keto-17a- propionyloksyandrostadieno-l,4-karboksylowego-17/3, 111 mg wodoroweglanu potasowego i 209 mg etyloweglanua-bromoetylu w 50 ml acetonitrylu miesza sie w ciagu 5 godzin w temperatu¬ rze 40°C. Rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc rozpuszcza sie w chlorku metylenu. Roztwór organiczny przemywa sie kolejno 5% roztworem wodoroweglanu sodowego i wode, po czym suszy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, Po oczyszczaniu chromatograficznym prowadzonym jak w metodzie 1 otrzymuje sie 155 mg czystego epimeru A i 170 mg czystego epimeru B 9a-fluoro-l l/3-hydroksy-16/3-metylo- 3-keto-17a-propionyloksyandro- stadieno-1,4-karboksylanu-17 S1 '-etoksykarbonyloksyetylowego.Reakcje mozna równiez prowadzic w dowolnym aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak dwumetyloformamid lub dwumetylosulfotlenek.Wariant 4. Mieszanine 250 mg kwasu 9a-fluoro-ll/3-hydroksy-16/3-metylo -3-keto-17a- propionyloksyandrostadieno-l,4-karboksylowego-17/3, 69mg wodoroweglanu potasowego,- 102 mg etyloweglanu a-chloroetylu i 240 mg bromkulitowego w 25 ml acetonu ogrzewa sie w ciagu 17 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po obróbce mieszaniny reakcyjnej jak w wariancie 1 otrzymuje sie 20 mg mieszaniny epimerów 9a-fluoro-ll/J-hydroksy- 16/3-metylo-3- keto-17a-propionyloksyandrostadieno- 1,4-karboksylanu- 17cr T-etoksykarbonyloksyetylowego.Gdy mieszanine 1,5 g etyloweglanu a-chloroetylu i 3,4 g bromku litowego w 20 ml acetonu ogrzewa sie w ciagu 2 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, to otrzymuje sie 0,8 g6 148 734 oleistego produktu zawierajacego 58% etyloweglanu a-chloroetylu i 42% etyloweglanu a-bromo- etylu.Wariant 5. Do 475 mg soli potasowej kwasu 9a-fluoro-11/3-hydroksy- 16/3-metylo-3-keto- 17/3-propionyloksyandrostadieno-l,4-karboksylowego-17/3 w 20ml chlorku metylenu i lOml wody dodaje sie podczas mieszania 340 mg wodorosiarczanu czterobutyloamoniowego i nastepnie doprowadza wartosc pH do 7 za pomoca 2 m roztworu wodorotlenku sodowego. Rozpuszczalnik organiczny odparowuje sie, a pozostalosc rozpuszcza sie w 50 ml acetonu i do roztworu dodaje 150 mg etyloweglanu a-chloroetylu. Roztwór miesza sie w ciagu 4 godzin w temperaturze 50°C.Aceton odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc ekstrahuje sie octanem n-butylu. Ekstrakt organiczny przemywa sie 3% roztworem wodoroweglanu sodowego i dwukrot¬ nie woda, po czym suszy i odparowuje. Po oczyszczeniu chromatograficznym jak w wariancie 1 otrzymuje sie 81 mg czystego epimeru A i 83 mg czystego epimeru B tytulowego zwiazku.Wariant 6. Do roztworu 451 mg kwasu 9a-fluoro-l 1/3-hydroksy-16/3-metylo -3-keto-17a- propionyloksyandrostadieno-l,4-karboksylowego-17/3 i 152mg l,5-diazabicyklo[5.4.0]undecenu- 5 w 10 ml benzenu dodaje sie 152 mg etyloweglanu a-chloroetylu w 5 ml benzenu. Calosc miesza sie w ciagu 6 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, a nastepnie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozo¬ stalosc rozpuszcza sie w chlorku metylenu, przemywa roztworem wodoroweglanu sodowego i dwukrotnie woda, po czym suszy i odparowuje. Po oczyszczaniu chromatograficznym jak w wariancie 1, otrzymuje sie 48 mg czystego epimeru A i 55 mg czystego epimeru B tytulowego zwiazku.Przykladu. Wytwarzanie 9a-fluoro-l 1/3-hydroksy-16/3-metylo- 3-keto-17a-propionylo- ksyandrostadieno-l,4-karboksylanu-17/3 T-izopropylokarbamyloksyetylowego (zwiazek nr 2).Stosujac postepowanie opisane w przykladzie I, 1,4 g kwasu 9a-fluoro-l 1/3-hydroksy-16/3- metylo -3-keto-17a-propionyloksyandrostadieno-l,4-karboksylowego-17/3, 450mg wodoroweg¬ lanu potasowego i 695 mg izopropylokarbaminianu T-chloroetylu (otrzymanego z chloromrów- czanu a-chloroetylu i izopropyloaminy w eterze etylowym) ogrzewa sie w ciagu 3 godzin w temperaturze 80°C. Po dalszej obróbce otrzymuje sie 110 mg epimeru A i 28 mg epimeru B zwiazku tytulowego.Epimer A: temperatura topnienia 210-214°C; HPLC - 99,7%; NMR:6,69/q, O-CH/CH3/-O-/ ppm; MS-CI/CH4/: MH+ = 564, M+ + 29 = 592.Epimer B: temperatura topnienia 183-186°C; HPLC - 99,1%; NMR: 6,8l/q, -O-CH/CH3/-O- / ppm; MS-CI/CH4/: MH+ = 564, M+ + 29 = 592.Przyklad III. Wytwarzanie9a-fluoro-ll/3-hydroksy-16/?-metylo-3-keto-17a-waleryloksy- androstadieno-l,4-karboksylanu-17/3 T-dwuetylokarbamyloksymetylowego (zwiazek nr 3). 1,1 g kwasu 9a-fluoro-11/3-hydroksy-16/3 -metylo-3-keto-17a-waleryloksyandrostadieno -1,4- karboksylowego-17/3 poddaje sie reakcji z 10 g wodoroweglanu potasowego i 825 mg dwuetylokar- baminianu T-chloroetylu (otrzymanego z chloromrówczanu a-chloroetylu i dwuetyloaminy w eterze etylowym), prowadzonej w 20 ml dwumetyloformamidu, w teemperaturze pokojowej w ciagu 48 godzin. Mieszanine poddaje sie obróbce w sposób podany w przykladzie I, otrzymujac 120 mg epimeru A i 104 mg epimeru B 9a-fluoro-l 1/3-hydroksy-16/?-metylo-3-keto -17a-walerylo- ksyandrostanodieno-1,4-karboksylanu-17/3 1 '-dwuetylokarbamyloksyetylowego.Epimer A: temperatura topnienia 184-187°C; HPLC - 99,8%;, NMR: 6,71/q, -O-CH-/CH3/- O-/ ppm; MS-CI/CH4/: M+ = 606, M+ + 29 = 634/.Epimer B: temperatura topnienia 156-160°C; HPLC - 99,8%; NMR: 6,81/q, -O-CH/CH3/-O- / ppm; MS-CI /CH4/: M+ = 606, M+ + 29 = 634.Przyklad IV. Wytwarzanie 9a-fluoro-11/3-hydroksy-16/3-metylo-3-keto-17a-propionylo- ksyandrostadieno-l,4-karboksylanu-17/3 T-acetyloksyetylowego (zwiazek nr 4).W ciagu 20 godzin w temperaturze 50°C prowadzi sie reakcje 1,2 g kwasu 9a-fluoro-l 1/3- hydroksy-16/3 -metylo-3-keto-17a-propionyloksyandrostadieno-l,4-karboksylowego-17/3 z 1,2g wodoroweglanu potasowego i 1,2 g octanu a-chloroetylu (otrzymanego w prowadzonej pod azo¬ tem w ciagu 2 godzin i w temperaturze -10°C reakcji chlorku acetylu z paraldehydem i chlorkiem cynku). Po obróbce mieszaniny reakcyjnej w sposób opisany w przykladzie I otrzymuje sie 391 mg148 734 7 epimeru A i 393 mg epimeru B estru 9or-fluoro-l l/3-hydroksy-16/3 -metylo-3-keto-17a-propionylo- ksyandrostadieno-1,4-karboksylanu-17fi 1 '-acetyloksyetylowego.Epimer A: HPLC - 99,7%; NMR: 6,79/q, -O-CH/CH3/-O-/ ppm; MS—CI/CH4/: MH+ = 521,M+ +29 = 549.Epimer B: temperatura topnienia 212-212°C; HPLC - 99,8%; NMR: 6,93/q, -O-CH/CH3/-O- / ppm; MS-CI/CH4/: MH+ = 521, M+ + 29 = 549.PrzykladV. Wytwarzanie 9a-fluoro-1 1/3-hydroksy-16/3 -metylo-3-keto-17a-propionylo- oksyandrostadieno-1,4-karboksylanu-17fi 1 '-izopropylotiokarbonyloksyetylowego (zwiazek nr 5).Mieszanine 1,0 g kwasu 9a-fluoro-ll£ -hydroksy-16/3-metylo-3-keto-17ff -propionyloksy- androstadieno-l,4-karboksylowego-17/3,350 mg wodoroweglanu potasowego i 600 mg tioweglanu a-chloroetylo-5-izopropylu (otrzymanego w reakcji chloromrówczanu etylu z propanotiolem-2 w pirydynie i eterze etylowym) w 20 ml dwumetyloformamidu, pozostawia sie w ciagu 48 godzin w temperaturze pokojowej i poddaje obróbce w sposób opisany w przykladzie I. Otrzymuje sie 14 mg epimeru A i 10 mg epimeru B 9a-fluoro-ll/3-hydroksy-16/J -metylo-3-keto-17a-propionyloksy- androstadieno-1,4-karboksylanu-17fi l'-izopropylotiokarbonyloksyetylowego.Epimer A: NMR: 6,92/q, -O-CH/CH3/-O-/ ppm; MS-CI/CH4/: MH+ = 581, M+ + 29 = 609.Epimer B: NMR: 6,98/q, -O-CH/CH3/-O-/ppm; MS-CI/CH4/: MH+ = 581.Postepujac w analogiczny sposób jak w przykladach I-V wytwarza sie zwiazki o wzorze 5, w którym Xi, X2, R3 i Re maja znaczenie podane w tablicy 2, oraz zwiazki o wzorze 6, w którym Xi, X2, X31 Re maja znaczenie podane w tablicy 3.Tabela 3 Numer zwiazku 33a 33b Xi F F x2 H H I6-CH3 fi fi R3 -COCH2CH3 -COCH2CH3 Re CH/CH2/2 CH/CH2/2 Temperatura Epimer topnienia (°C) A 126-130 B 136-139 Wzór Masa Czystosc (%) empiryczny czasteczkowa wedlug HPLC C30H40FNOB 561,7 96,2 C30H40FNO8 561,7 98,8 Przyklad VI. Wytwarzanie 9a-chloro-ll/3-hydroksy-16/3 -metylo-3-keto-17cr-propionylo- ksyandrosteno-4-karboksylanu-17/3 r-etoksykarbonyloksyetylowego (zwiazek nr 34).Mieszanine 1,0 g 9a-chloro-ll/3-hydroksy-16/J -metylo-3-keto-17cr-propionyloksyandrosta- dieno-l,4-karboksylanu-17/3 r-etoksykarbonyloksyetylowego (zwiazek nr 28b) i 330mg 5% Pd/BaS04 w 100 ml acetonu uwodornia sie w temperaturze pokojowej i pod normalnym cisnie¬ niem w ciagu 30 minut. Po odsaczeniu katalizatora i odparowaniu rozpuszczalnika prowadzi sie oczyszczanie chromatograficzne na zelu SephadexR LH-20 przy uzyciu jako eluenta mieszaniny heptanu, chloroformu i etanolu (20:20:1). Otrzymuje sie 580 mg (58%) czystego epimeru. HPLC -99,9%; MS-CI (CH4): MH+ = 569, M+ + 29 = 597.Przyklad VII. Wytwarzanie9cr-fluoro-l1/3-hydroksy-16/3-metylo-3-keto-17a-propionylo- ksyandrostadieno-1,4-karboksylanu-17fi 1'-dwucykloheksylometoksykarbonyloksyetylowego (zwiazek nr 35).Chlorowany zwiazek wyjsciowy, to jest weglan fi cr-chloroetylowodwucykloheksylometylowy, wytwarza sie mieszajac 4,8 g dwucykloheksylokarbinolu z 4,3 g chloromrówczanu 1-chlproetylu.Zwiazek koncowy uzyskuje sie stosujac postepowanie opisane w przykladzie II. Po oczyszczeniu chromatograficznym otrzymuje sie epimery A i B.Epimer A: HPLC - 97,8%; MS-CI (CH4): MH+ = 729, M+ + 29 = 729.Epimer B: HPLC - 82,5%; MS-CI (CH4): MH+ = 701, M+ + 29 = 729.Przyklad VIII. Wytwarzanie 9a-fluoro-ll/3-hydroksy-16/3 -metylo-3-keto-17cr-propiony- loksyandrostadieno-1,4-karboksylanu-17fi 1 '-cykloheksenyloksykarbonyloksyetylowego (zwia¬ zek nr 36).Zwiazek wyjsciowy wytwarza sie przez redukcje 1,5 g cykloheksanonu za pomoca 0,3 g NaBH4 w mieszaninie etanolu i wody (1:1), obróbke mieszaniny reakcyjnej i reakcje z chloromrówczanem 1-chloroetylu w bezwodnym eterze etylowym i pirydynie. Zwiazek tytulowy wytwarza sie, wyod¬ rebnia i oczyszcza w sposób analogiczny jak w przykladach I-IV.Epimer A: HPLC - 97,5%; MS-CI (CH4): MH+ = 603, M+ + 29 = 631.Epimer B: HPLC - 97,8%, MS-CI (CH4): MH+ = 603, M+ + 29 = 631.8 148 734 S£ V—• *l/5 O & U ctj t/5 Ctf s Wzór »•© li1 II eo u atu nia mper opnie w *-• H o E '& w (D C* co fi* co X u i CM X < U J PU DC OD i O J* N O 4 C/5 N O C N Oh a 0 CM U CM U o u 3 C N 3 •£.^ N O On 0O 1 r- vo 1 m 1 *" 1 CO 1 CN 1 ~^ 1 ooc^r^co^OTtTf^^r-r-r-oo^sor^^ ^H\.ovor-TtaN^Hooo«^^nu^vor-ootNr- so^ vq^ r^ r-^ r^ t^ vc^ na r-^ r-w oo^ oo^ r^ r-^ t-^ r-^ r^ r^ t*^ r^ r^ t*^ r-^ r^ ^ ^ r^ r^ r^ r^ r»w r^ r^ " ~~ L L - L ONONOOr^-r-«o»^cxoo«r»ro\ct^r^ON cocosCyO^sO^O^r-t^-co _. _.O O o o o o tu u, U. Pu r- n »- *- co co *¦ *¦ DC DC DC DC u u u u 000000000000000000-S?J?fcfe l-l-CROCOCO^l-l-l-l-l-OCOlOiOl-l-WCOCOCOO QbQOl-»-IOiOl-l-l-l-CMCMP)COl-f-OJO»OlO5 co co co co co co co co co co co co co co co co co co cm cm cm cm co »* i-j »-/<.- w »•# uuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuu o o o o Pu ? DC 5 O) O) O) o) O. o o o o o tu pu Pu Pu Pu 8 8 5 5 S DC DC E DC DC co co co I? o o o _. n o rp-Hop-Hoo^ + ^^^op-H •h. ^ "h. §0"°. •+ ? oo -H ^ - 00 ~^ Os O OO «/" On cn co © r» ¦<* _ _ ._ — cN — CN^CN^CN^CN r^- oó «ri oo vi O ~* co O - ©OON©CN«OU-©vC CNO^TfOfNOOOO i i i i i i i i i sjy ~* r'} <*.? i—-sr«ri^vlv—li^coi— ©«/'*©©CNOn©^OOCN©n©On 8*| i— i^. ^m t^ ! — Tt r- o v© —i o ^ —i -h ^^ i i i i i i .O IO U"l r» CO CN CN cn »n t— on «/- no - on o ^ r«» ^ CN ^ © © oV r^ cN »A ^h On On — r- «0 U U XX w w U U Sm Sm ^ II II DC DC DC DC DC DC uuuyuu CM CNI \ \ CNI CM X X X X X X u u u u u u ¦t* co DC DC ^ffi DC \ \ U \ \ \ \ \ \ u u .. „ _ _ DCDCrjuDCDCKDCDCDCDCE cm cm cm cm cm cm\\\ns.\\ xxxxxxxxxixx uuuuuuuuuuuu DC DC H6 u u CM CM DC DC U U nUUZt U DC DC il U U U U CM CM CM CM DC DC DC DC U U U U O hf co hU h»M U ^ .oU ^DC DCJ? U U UU co co co co co co co co co co co co co co co co co co co PUXXXhhhUmhPuXXXXUUhhhhXUhhmPh UUUUUUUUUUUUUCJUUUUU CMCNICNICNICNICMCNICMCNICMCMCNICNICMCMCMCMCNICNI UhDuuhUhDhSDhUhPhDuDuDuDuDuDhDuDuDuK uuuuuuuuuuuuuuuuuuu ooooooooooooooooooo. . _ . _ _ _ _ _ _ uuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuuu ¦ ¦ ¦ ¦ t ' xxxxxxxxxx uuuuuuuuuu CMCMCMCNICMCMCMCMCMCM DCEDCDCDCDCDCDCDCDC uuuuuuuuuu oooooooopp DC DC ^ u CNI DC co «J DC X u u CM \ DC DC U U X X u u CM CM CM . X X ^^ o o o u u u C^ CJ^ Q^ 0^ Q^ CJ^ Q^ 0^ Q^ Q^ Q^ Q^ 0^ Q^ C^ CQ^ Q^ CJ^ QQ^ Q^ CQ^ Q^ C^ C^ Q^ C^ CO^ C^ C^ C^ 00, C^ 0^ ^ ^ ^ U* ^ ^ ^ u* ^ ^ X ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ K X ^ ^ ^ X ^ ^ ^ X *E ^* X ^-i ^ PhPuPuPuPuPuPuPuPuPuPuPuPuPuPuP^PuPuPuPuPuPuPuPuPuPuPuPuPu OnOO^-—"CNCNCOcOTt-^-irju^so^or-r-OOoOONONOO-^^^fN148 734 t^ Tfr on r-- o o ^o r*- ^o^^^^^f^^r^^f^-oo ^ vq so^ vo^ r-^ r^ vo \o (N « o" o" oo' c« oo*1 oo' -i rn rn ^h --h n . . óo^I^hh^o*o cooononocoooononooooonon O O O Uh Uh Uh iOOOOOOOOOOOOOO - -w -N '• % 0 u u u u u u u u u r*. a a t- N N N O u u u u Uh L-h Uj i o n K DC X i- O) y tn cm oj u u o SSnionofino uuuuuuuuuu ¦*L i. m ^ Tf JO m ^t + ^ + Z* O^ O^ u^ r*^ "L oo^ io + + o (NONr-ONO-^o^r^^o^o CO ' -HOOyOh-H^CO^O;^ y© ON-^o-^f^tNO^OOCOOO ¦~n -n - 0\ (^ (N « O u- ~h —¦ r^ oo <¦«• m + < oq < ca < 0Q CM CM n « to co ffi 51 DC X U \ y u u V CM CM DC DC DC X U co DC U CM DC \ O U U U co co co co CMCM nr?nfNNr\f\ \\ UU\\\\UU o co co « « co co cm « « n " "J\\ ^oIDCEKdCDCmCDCKmCmCmCmCDC dcdcuuuuuuuuuuuuuu u u co rj N N \ \ N N « N\\\\ CMCM \DCDCDCDCDCmCDCmCmCmCmCDCDCmC uuuuuuuuuuuuuuu cococococococococococococococo hU Jh HM JL iJh i-U HH HH MH MH *J-t S HH S HH h-H JU HM U U CM CM u CM uuuuuuuuuuuuuuu CMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCM MH MN Mn Mn S MN hC X MN MN £ MH Mn ^1^ ^* tl* *J* MN U U u uuuuuuuuuuuuuuu .000000000000000000 U DC U U u uuuuuuuuuuuuuuu QQ.CQ.fc fc fc ^ 5 fc ^ ^C^C^C^C^CO.C^C^CJCl.CaCO, KmCDCDCmC-CUhmnmnmnDCmCDCDCmCmCDCDCDCDC PmUhUhUnUhU,mnUhUhUh(J(J(J(J(JUUUUU £) rr a} X rt £ 03X5 ni U c«X ai X) cS X (U Xl c3 X r-1 ^ TUn (N TJ D (N (N (N (N (N tN (N ^ n r, m f, <•*-,10 148 734 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu androstanokarboksylowego-17/3 o ogól¬ nym wzorze 1, w którym Xi oznacza atom wodoru, chloru lub fluoru, X2 oznacza atom wodoru lub fluoru, Ri oznacza grupe /3-hydroksylowa, R2 oznacza grupe a- lub /3-metylowa, R3 oznacza atom wodoru lub grupe Ci-Cs-acylowa, R4 oznacza atom wodoru lub grupe Ci-Cs-alkilowa, R5 oznacza atom wodoru lub grupe Ci-Cs-alkilowa, Y oznacza atom tlenu lub siarki albo grupe o wzorze CR7R8 lub grupe o wzorze NR9, w których to wzorach R7, Rs i R9 niezaleznie oznaczaja atom wodoru lub grupe Ci-C3-alkilowa, R6 oznacza grupe fenylowa, alkenylowa, cykloalkenylowa, grupe Ci -Cs-alkilowa ewentualnie podstawiona co najmniej jednym atomem chlorowca, nasycony karbocykliczny uklad pierscieniowy o 3-10 atomach tworzacych ten uklad albo grupe metylowa podstawiona 1 lub 2 alicyklicznymi lub aromatycznymi 3-, 4-, 5- lub 6-czlonowymi ukladami pierscieniowymi ewentualnie podstawionymi grupa nitrowa albo podstawiona 1 lub 2 grupami Ci-Ci8-alkilowymi lub Ci-Ci8-alkenylowymi, zas linia przerywana oznacza obecnosc wiazania pojedynczego lub podwójnego, lub stereoizomerów tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym Xi, X2, R1, R2, R3 i linia przerywana maja wyzej podane znaczenie, wzglednie sól tego zwiazku poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 4, w którym Z oznacza atom chlorowca lub równowazna grupe funkcyjna, a R4, R5, R6 i Y maja wyzej podane znaczenie. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 1, w którym Xi oznacza atom wodoru, fluoru lub chloru, X2 oznacza atom wodoru lub fluoru, R1 oznacza grupe /3-hydroksylowa, R2 oznacza grupe a- lub /3-metylowa, R3 oznacza grupe acetylowa, propionylowa, butyrylowa lub walerylowa, R4 i R5 oznaczaja odpowiednio atom wodoru i grupe metylowa lub grupe metylowa i atom wodoru, Y oznacza atom tlenu, R6 oznacza grupe Ci-Cs- alkilowa, zas linia przerywana oznacza obecnosc wiazania podwójnego, zwiazek o wzorze 3, w którym Xi, X2, R1, R2, R3 i linia przerywana maja wyzej podane znaczenie, wzglednie sól tego zwiazku poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 4, w którym Z oznacza atom chlorowca lub róznowazna grupe funkcyjna, a R4, Rs, R6 i Y maja wyzej podane znaczenie. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 1, w którym Xi oznacza atom chloru, X2 oznacza atom wodoru, R1 oznacza grupe /3-hydroksylowa, R2 oznacza grupe a- lub /?-metylowa, R3 oznacza grupe propionylowa, R4 oznacza grupe mety¬ lowa, R5 oznacza atom wodoru, Y oznacza atom tlenu, R6 oznacza grupe etylowa, zas linia przerywana oznacza obecnosc wiazania podwójnego, zwiazek o wzorze 3, w którym Xi, X2, R1, R2, R3 i linia przerywana maja wyzej podane znaczenie, wzglednie sól tego zwiazku poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 4, w którym Z oznacza atom chlorowca, a R4, Rs, R6 i Y maja wyzej podane znaczenie. 4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu androstanokarboksylowego-17/3 o ogól¬ nym wzorze 1, w którym Xi oznacza atom wodoru, chloru lub fluoru, X2 oznacza atom wodoru lub fluoru, R1 oznacza grupe /3-hydroksylowa, R2 oznacza grupe a- lub /3-metylowa, R3 oznacza atom wodoru lub grupe Ci-Ce-acylowa, R4 oznacza atom wodoru lub grupe Ci-Cs-alkilowa, R5 oznacza atom wodoru lub grupe Ci-Cs-alkilowa, Y oznacza atom tlenu lub siarki albo grupe o wzorze CR7R8 lub grupe o wzorze NR9, w których to wzorach R7, Re i R9 niezaleznie oznaczaja atom wodoru lub grupe Ci-C3-alkilowa, Re oznacza atom wodoru albo grupe metylowa podstawiona trzema grupami Ci-Cis-alkilowymi lub Ci-Ci8-alkenylowymi, zas linia przerywana oznacza obec¬ nosc wiazania pojedynczego lub podwójnego, lub stereoizomerów tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym Xi, X2, R1, R2, R3 i linia przerywana maja wyzej podane znaczenie, wzglednie sól tego zwiazku poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 4, w którym Z oznacza atom chlorowca lub równowazna grupa funkcyjna, a R4, Rs, R6 i Y maja wyzej podane znaczenie.148 734 9H3 9 0-CH-0-C-0-R6 Wzór 5 *0R3 CH3 c 0-CH-0-C-NH-R6 Wzór 6148 734 0-Q.^OR, 9 0-CR4R50C-Y-R6 -o-c-o- I Wzór Z OH 0=C x0R< Z-C-O-C-Y-Rg Wzór 3 R5 Wzór 4 Pracownia Poligraficzna UP RP. Naklad 100 egz.Cena 1500 zl PL PL PL

Claims

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu androstanokarboksylowego-17/3 o ogól¬ nym wzorze 1, w którym Xi oznacza atom wodoru, chloru lub fluoru, X2 oznacza atom wodoru lub fluoru, Ri oznacza grupe /3-hydroksylowa, R2 oznacza grupe a- lub /3-metylowa, R3 oznacza atom wodoru lub grupe Ci-Cs-acylowa, R4 oznacza atom wodoru lub grupe Ci-Cs-alkilowa, R5 oznacza atom wodoru lub grupe Ci-Cs-alkilowa, Y oznacza atom tlenu lub siarki albo grupe o wzorze CR7R8 lub grupe o wzorze NR9, w których to wzorach R7, Rs i R9 niezaleznie oznaczaja atom wodoru lub grupe Ci-C3-alkilowa, R6 oznacza grupe fenylowa, alkenylowa, cykloalkenylowa, grupe Ci -Cs-alkilowa ewentualnie podstawiona co najmniej jednym atomem chlorowca, nasycony karbocykliczny uklad pierscieniowy o 3-10 atomach tworzacych ten uklad albo grupe metylowa podstawiona 1 lub 2 alicyklicznymi lub aromatycznymi 3-, 4-, 5- lub 6-czlonowymi ukladami pierscieniowymi ewentualnie podstawionymi grupa nitrowa albo podstawiona 1 lub 2 grupami Ci-Ci8-alkilowymi lub Ci-Ci8-alkenylowymi, zas linia przerywana oznacza obecnosc wiazania pojedynczego lub podwójnego, lub stereoizomerów tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym Xi, X2, R1, R2, R3 i linia przerywana maja wyzej podane znaczenie, wzglednie sól tego zwiazku poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 4, w którym Z oznacza atom chlorowca lub równowazna grupe funkcyjna, a R4, R5, R6 i Y maja wyzej podane znaczenie.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 1, w którym Xi oznacza atom wodoru, fluoru lub chloru, X2 oznacza atom wodoru lub fluoru, R1 oznacza grupe /3-hydroksylowa, R2 oznacza grupe a- lub /3-metylowa, R3 oznacza grupe acetylowa, propionylowa, butyrylowa lub walerylowa, R4 i R5 oznaczaja odpowiednio atom wodoru i grupe metylowa lub grupe metylowa i atom wodoru, Y oznacza atom tlenu, R6 oznacza grupe Ci-Cs- alkilowa, zas linia przerywana oznacza obecnosc wiazania podwójnego, zwiazek o wzorze 3, w którym Xi, X2, R1, R2, R3 i linia przerywana maja wyzej podane znaczenie, wzglednie sól tego zwiazku poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 4, w którym Z oznacza atom chlorowca lub róznowazna grupe funkcyjna, a R4, Rs, R6 i Y maja wyzej podane znaczenie.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 1, w którym Xi oznacza atom chloru, X2 oznacza atom wodoru, R1 oznacza grupe /3-hydroksylowa, R2 oznacza grupe a- lub /?-metylowa, R3 oznacza grupe propionylowa, R4 oznacza grupe mety¬ lowa, R5 oznacza atom wodoru, Y oznacza atom tlenu, R6 oznacza grupe etylowa, zas linia przerywana oznacza obecnosc wiazania podwójnego, zwiazek o wzorze 3, w którym Xi, X2, R1, R2, R3 i linia przerywana maja wyzej podane znaczenie, wzglednie sól tego zwiazku poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 4, w którym Z oznacza atom chlorowca, a R4, Rs, R6 i Y maja wyzej podane znaczenie.

4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu androstanokarboksylowego-17/3 o ogól¬ nym wzorze 1, w którym Xi oznacza atom wodoru, chloru lub fluoru, X2 oznacza atom wodoru lub fluoru, R1 oznacza grupe /3-hydroksylowa, R2 oznacza grupe a- lub /3-metylowa, R3 oznacza atom wodoru lub grupe Ci-Ce-acylowa, R4 oznacza atom wodoru lub grupe Ci-Cs-alkilowa, R5 oznacza atom wodoru lub grupe Ci-Cs-alkilowa, Y oznacza atom tlenu lub siarki albo grupe o wzorze CR7R8 lub grupe o wzorze NR9, w których to wzorach R7, Re i R9 niezaleznie oznaczaja atom wodoru lub grupe Ci-C3-alkilowa, Re oznacza atom wodoru albo grupe metylowa podstawiona trzema grupami Ci-Cis-alkilowymi lub Ci-Ci8-alkenylowymi, zas linia przerywana oznacza obec¬ nosc wiazania pojedynczego lub podwójnego, lub stereoizomerów tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym Xi, X2, R1, R2, R3 i linia przerywana maja wyzej podane znaczenie, wzglednie sól tego zwiazku poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 4, w którym Z oznacza atom chlorowca lub równowazna grupa funkcyjna, a R4, Rs, R6 i Y maja wyzej podane znaczenie.148 734 9H3 9 0-CH-0-C-0-R6 Wzór 5 *0R3 CH3 c 0-CH-0-C-NH-R6 Wzór 6148 734 0-Q.^OR, 9 0-CR4R50C-Y-R6 -o-c-o- I Wzór Z OH 0=C x0R< Z-C-O-C-Y-Rg Wzór 3 R5 Wzór 4 Pracownia Poligraficzna UP RP. Naklad 100 egz. Cena 1500 zl PL PL PL