PL170000B1 - Sposób wytwarzania 16,17 acetali pregnanu PL PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania 16,17 acetali pregnanu PL PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL170000B1
PL170000B1 PL92300350A PL30035092A PL170000B1 PL 170000 B1 PL170000 B1 PL 170000B1 PL 92300350 A PL92300350 A PL 92300350A PL 30035092 A PL30035092 A PL 30035092A PL 170000 B1 PL170000 B1 PL 170000B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
dione
epimer
compound
sephadex
Prior art date
Application number
PL92300350A
Other languages
English (en)
Inventor
Paul Andersson
Bengt Axelsson
Ralph Brattsand
Arne Thalen
Original Assignee
Astra Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Ab filed Critical Astra Ab
Publication of PL170000B1 publication Critical patent/PL170000B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
    • C07J5/0092—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by an OH group free esterified or etherified
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/0026—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
    • C07J71/0031—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals at positions 16, 17

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania 16,17 acetali pregnanu o ogólnym wzorze 1 wzór 1 P L 170000 B 1 w którym X1 oznacza atom fluoru, a X2 oznacza atom wodoru lub atom fluoru, w postaci epimeru 22R lub 22S, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 5 wzór 5 w którym X1 i X2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z aldehydem o wzorze 6 wzór 6 po czym mieszanine epimeryczna rozdziela sie na jej skladniki stereoizomeryczne, albo zwiazek o wzorze 7 wzór 7 w którym X1 i X2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z aldehydem o wzorze 6 wzór 6 po czym mieszanine epimeryczna rozdziela sie na jej skladniki izomeryczne. PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotom wynalazku jost sposób wytwarzania 16,17 acotali prognanu o działaniu przeciwzapalnym i przcciwalorgicznym.
Wiadomo, żc glukokortykostoroidy (GCó) można stosować do micjscowogo lcczonia stanów zapalnych, alorgicznych lud chorób immunologicznych w drogach oddochowych (np. astmy, kataru), w skerzo (egzomy, łuszczycy) lud w jolitach (wrzodniojącogo zapalonia okrężnicy, choroby Crohna). Podczas miojscowogo loczonia glukokortykostoroidami uzyskujo się korzyści kliniczno w porównaniu z loczoniom ogólnym (np. tadlotkami zawijającymi glukokortykostoroidy), zwłaszcza biorąc pod uwagę zmniojszcnio niopożądanych działań ubocznych glukokortykostoroidów poza obszarom schorzenia, co powodujo amniojsacnic koniocznoj dawki. Aby osiągnąć nawot lopszo korzyści kliniczno, np. przy poważnych schorzoniach układu oddochowogo, GCó muszą mioć odpow^^ profil farmakologiczny. Powinny ono przojawiać wysoką aktywność glukokortykostoroidu dopioro w jolitach w miojscu stosowania, alo takżo szybko ulogać dozaktywacji przod lub po wychwyceniu do krążonia ogólnogo.
W EP nr 0262108 ujawniono glukokortykostoroidy, któro są nionasycono w pozycji 1, 2.
Europojski opis patcntowę nr 0054010 ujawnia GCó zawiorająco atomy wodoru w pozycjach 6 i 9.
Acta Pharm. óuoc., 21,109-124 (1984) ujawnia, iż usunięcio wiązania podwójnogo w pozycji 1, 2 w glukokortykostoroidach ma pomijalny wpływ na miojscowo działanio przociwzapalno.
Opis patentowy Stanów Zjodnoczonych Amoryki nr 3928326 ujawnia GCó, w którym obocno jost wiązanio podwójno w pozycji 4,5. Ma on bardzo słabo działanio miojscowo, a wartość stosunku jogo działania miejscouogo do działania powodującogo aktywność glukokortykostoroidową poza Uczonym obszarom działania układowego jost zbliżona do wartości dla dudcsonidc.
Colom wynalazku jost aapcwnionic sposobu wytwarzania przociwzapalnych, immunosupresyjnych i przociwalorgicznych glukokortękostoroidóu, któro można stosować w postaci kompozycji farmacoutycznych o dużoj aktywności w miojscu stosowania, np. w drogach oddochowych, na skórzo, w praowodzic jCitowym, w stawach lub w oku, kiorowanio loku do okroślonogo obszaru do^owogo i wywoływanU tym samym niskoglukokortykoidowych działań układowych.
Jodnym z colów wynalazku jost aapownionio sposobu wytwarzania nowych związków GCó. To nowo związki charakteryzują się silnym działaniom brzociwaapalnym, immunosupresyjnym i przcciuanafilaksyjnym w mięjscu stosowania, a zwłaszcza wykazują ono znacznU ulopszoną zalożność pomiędzy mocą działania a czynnością do prowokowania działań GCó poza obszarom lęczęnia.
Związki wytworzono sposobom wodług wynalazku są 22R lub 22ó o^morami związku o ogólnym wzorzo 1
J2?) ,H
C
AzCH2CH2CH3 (
•wzór 1 w którym Χ1 oznacza atom fluoru, a Χ2 oznacza atom wodoru lub atom fluoru.
170 000
Poszczególne epimery 22R i 22S o wzorze 1 można określić w następujący sposób ze względu na chiralność przy atomie węgla w pozycji 22-:
_ 0_ (22) H c
- 0^· ''CH2CH2CH3 wzór 2 (epimer 22R)
wzór 3 (epimer 22S) gdzie X1 i X2 mają wyżej podane znaczenie.
Epimer, odpowiednio, 22R i 22S, o powyższym wzorze 1, jest z definicji związkiem zawierającym nie więcej niż 2% wagowych, korzystnie nie więcej niż 1% wagowy drugiego polimeru.
Korzystnymi związkami wytworzonymi sposobem według wynalazku są epimery 22R i 22S o wzorze 4
i
F wzór 4
170 000
Korzystny steroid ma przy atomie węgla 22 konfigurację R.
16a,17a-acetale o wzorze 1 wytwarza się sposobem według wynalazku w reakcji związku o wzorze 5
CHn0H
wzór 5 w którym X1 i X2 mają wyżej podane znaczenie z aldehydem o wzorze 6 H
ch2ch2ch3 wzór 6 po czym mieszaninę epimeryczną rozdziela się na jej składniki stereoizomeryczne, albo związek o wzorze 7
X,
CH.
CH.
wzór 7 w którym X1 i X2 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z aldehydem o wzorze 6
H /
O = C ^CH2CH2CH3 wzór 6 po czym mieszaninę epimeryczną rozdziela się na jej składniki izomeryczne.
. Reakcję prowadzi się, dodając steroid do roztworu aldehydu wraz z katalizatorem kwasowym, np. kwasem nadchlorowym, kwasem p-toluenosulfonowym, kwasem chlorowodorowym w eterze, korzystnie w dioksanie, lub w acetonitrylu.
170 000
W przypadku wytwarzania korzystnych epimerów 22R i 22S o wzorze 4
F wzór 4 związek o wzorze 8
wzór 8 poddaje się reakcji z aldehydem o wzorze 6
CH2CH2CH3 wzór 6 po czym mieszaninę epimeryczną rozdziela się na jej składniki stereoizomeryczne, albo związek o wzorze 9
170 000
F
wzór 9 poddaje się reakcji z aldehydem o wzorze 6
H
ch2ch2ch3 wzór 6 po czym mieszaninę epimeaycdną rozdziela się na jej składniki izomeryczne.
Reakcję prowadzi się, dodając steroid do roztworu aldehydu wraz z katalizatorem kwasowym, np. kwasem nadchlorowym, kwasem p-tolueposulfonowrm, kwasem chlorowodorowym w eterze, korzystnie w dioksanie, lub w acetonitaylu.
Reakcję można także prowadzić w środowisku reakcji stanowiącym węglowodór, korzystnie izooktan, w którym rozpuszczalność pochodnej pa2gnapu (16,17-^^^^1^opids lub 16,17-diolu) wynosi poniżej 1 mg/l, lub w chlorowcowanym węglowodorze, korzystnie w chlorku metylenu lub w chloroformie.
Reakcję katalizuje się kwasem chlorowcowodorowym lub organicznym kwasem sulfonowym, takim jak kwas p-toluenosulfonowy.
Reakcję prowadzi się w obecności w środowisku reakcji małych ziaren obojętnego materiału, takiego jak szkło, materiał ceramiczny, przesiany dwutlenek krzemu (piasek) lub obojętnych cząstek metalu, takich jak granulki ze stali nierdzewnej lub tantalu (gdy reakcję prowadzo się w rozpuszczalniku węglowodorowym).
Epimer 22R otrzymuje się z taką wydajnością, że można go dostatecznie oczyścić do stosowania jako substancję farmaceutyczną przez rekrystalizację, zamiast kosztowniejszego oczyszczania chromatograficznego.
Podczas przebiegu reakcji w węglowodorach kompleks steroid-katalizator tworzy dużą lepką bryłę, uniemożliwiającą mieszanie i skuteczną reakcję.
Aby zapobiec powstawaniu dużej bryły i zamiast podzielenia kompleksu steroid-katalizator w postaci cienkiej warstwy dookoła ziaren, stosuje się drobne ziarna obojętnego materiału i intensywne mieszanie. Dzięki temu powierzchnia reaktywna jest znacznie większa i reakcja z grupą karbonylową przebiega bardzo szybko.
Ziarna obojętnego materiału, stosowane w procesie, korzystnie ziarna dwutlenku krzemu (Ó1O2) powinny składać się ze swobodnie płynących małych cząstek. Rozmiary cząstek są w granicach od 0,1 - 1,0 mm, korzystnie 0,1 - 0,3 mm. Ilość ich stosowana w reakcji wynosi od 1:5 do 1:50, korzystnie 1:20.
170 000
Jako kwas chlorowcowodorowy należy rozumieć kwas fluorowodorowy, chlorowodorowy, bromowodorowy i jodowodorowy i odpowiadające im kwasy tlenochlorowcowe, takie jak kwas nadchlorowy.
Poszczególne epimery 22R i 22S, powstające podczas acetalizacji, mają szczególnie identyczne charakterystyki rozpuszczalności. W związku z tym niemożliwe okazało się ich rozdzielenie i wyodrębnienie z mieszaniny epimerycznej konwencjonalnymi metodami rozdzielania stereoizomerów, np. przez krystalizację frakcyjną. Aby uzyskać oddzielnie poszczególne epimery, mieszaniny stereoizomeryczne związków o powyższym wzorze I poddaje się chromatografii kolumnowej, rozdzielając w ten sposób epimery 22R i 22S ze względu na ich różną mobilność w fazie nieruchomej. Chromatografię można prowadzić np. na usieciowanych żelach dekstrynowych typu Sephadex LH, np. Sephadex LH-20, w kombinacji z odpowiednim rozpuszczalnikiem organicznym jako środkiem eluującym. Sephadex LH-20 , wytwarzany przez Pharmacia Fine Chemicals AB, Uppsala, Szwecja, jest utworzonym z kuleczek hydroksypropylowanym żelem dekstranowym, w którym łańcuchy dekstranu są usieciowane, tworząc trójwymiarową siatkę polisacharydową. Jako fazę ruchomą, z powodzeniem stosuje się chlorowcowane węglowodory, np. chloroform lub mieszaninę heptan-chloroform-etanol w proporcjach 0-50:50-100:10-1, mieszaninę korzystnie 20:20:1.
Alternatywnie, chromatografię można prowadzić na kolumnach stanowiących fazę połączonych mikrocząsteczek, np. Dgm, na kolumnach oktadecylosilanu (pBondpak C-ia) lub pBondpak CN, w połączeniu z odpowiednim rozpuszczalnikiem organicznym jako fazą ruchomą. Z powodzeniem stosuje się mieszaniny etanolu z wodą w proporcjach 40-60:60-40.
Związki wytworzone sposobem według wynalazku można stosować do różnego rodzaju podawania miejscowego, zależnie od miejsca zapalenia, np. przez skórę, pozajelitowo, lub w przypadku miejscowego podawania w drogach oddechowych - przez inhalację. Ważnym celem przy formułowaniu preparatów jest osiągnięcie optymalnej biodostępności steroidowej substancji czynnej. Dla preparatów do stosowania przez skórę korzystnie osiąga się to, gdy steroid jest rozpuszczony z dużą aktywnością termodynamiczną w zaróbce. Uzyskuje się to, stosując odpowiedni układ lub rozpuszczalniki zawierające odpowiednie glikole, takie jak glikol propylenowy lub butandiol-1,3 albo jako taki, albo w kombinacji z wodą.
Można także rozpuszczać steroid albo całkowicie albo częściowo w fazie lipofilowej za pomocą środka powierzchniowo czynnego jako solubilizatora. Kompozycje do stosowania przez skórę mogą mieć postać maści, kremu typu olej w wodzie, kremu typu woda w oleju lub płynu do zmywania. W zarobkach typu emulsji układ zawierający rozpuszczoną substancję czynną może uzupełniać fazę zdyspergowaną jak również fazę ciągłą. Steroid może także występować w powyższych kompozycjach w postaci mikroskopijnych cząstek substancji stałej.
Aerozole steroidów pod ciśnieniem są przeznaczone do inhalacji przez usta lub przez nos. Układ aerozolowy jest utworzony w taki sposób, aby każda dostarczana dawka zawierała 101000 /ug, korzystnie 20-250 //g czynnego steroidu. Najaktywniejsze steroidy podaje się w dolnym zakresie granicy dawki. Mikroskopijne cząstki steroidów składają się z cząstek zasadniczo mniejszych niż 5 pm, zawieszonych w mieszaninie propelenta za pomocą środka dyspergującego, takiego jak sól sodowa kwasu dwuoktylosulfobursztynowego.
Steroid można także podawać w postaci suchego proszku za pomocą inhalatora.
Jedną z możliwości jest mieszanie mikroskopijnych cząstek steroidu z nośnikiem, takim jak laktoza lub glukoza. Mieszaninę w postaci proszku umieszcza się w twardych kapsułkach żelatynowych, z których każda zawiera pożądaną dawkę steroidu. Kapsułkę umieszcza się następnie w inhalatorze do inhalacji proszku i dawkę inhaluje się do dróg oddechowych pacjenta.
Inną możliwość stanowi przetworzenie mikroskopijnych cząstek proszku w kuleczki, rozpadające się podczas procesu dawkowania. Takim proszkiem w postaci kuleczek napełnia się zbiornik na lek w inhalatorze wielodawkowym, np. Turbuhaler. Urządzenie dozujące odmierza pożądaną dawkę, która jest następnie wdychana przez pacjenta. W tym układzie steroid jest dostarczany pacjentowi z nośnikiem lub bez nośnika.
Steroid można także wprowadzać w skład preparatów przeznaczonych do leczenia stanów zapalnych jelit, zarówno doustnie jak i doodbytniczo. Preparaty do podawania doustnie powinny być tak skonstruowane, aby steroid był dostarczany do tej części jelita, w której występuje stan
170 000 zapalny. Można to osiągnąć za pomocą różnych kombinacji czynników rozpuszczalnych dopiero w jelitach i/lub czynników powodujących regulowane uwalnianie leku. Do podawania doodbytniczo odpowiednie są preparaty typu lewatyw.
Sel rnifTmć/1 miaiornwwb ns/wno nzr» nr7^1eh»wiΛ
- -- - i\_>ww z u/p\> łmvj ow łi j vi* ^łuuiuii piŁivpl n »» pz vi τ» a.p na następującym modelu dróg oddechowych.
Znaczna część wdychanego GCS osadza się w gardle i jest następnie przełykana, dostając się do jelit. Ta część ma udział w powodowaniu niepożądanych efektów ubocznych steroidów, gdyż działa poza obszarem przeznaczonym do leczenia (płuca). Dlatego, korzystnie stosuje się GCS o silnym miejscowym działaniu przeciwzapalnym w płucach, lecz o słabym działaniu po podaniu doustnie. Dlatego też prowadzono badania dla ustalenia działania wywołanego przez GCS po miejscowym stosowaniu w płucach, jak również po podaniu doustnie, a różnice w działaniu glukokortykosteroidu w leczonym obszarze płuc i poza tym obszarem badano następująco.
Modele do badań.
A) Model do badania pożądanego miejscowego działania przeciwzapalnego na błonę śluzową płuc (lewy płat płuc).
Szczury Sprague Dawley (250 g) znieczulano lekko Ephranem i do ich lewego płata płuc wkroplono badany preparat glukokortykosteroidowy (zawieszony w solance) w objętości 0,5 ml/kg. W dwie godziny później do tchawicy dobrze powyżej rozwidlenia wkraplano zawiesinę Sephadexu (5 mg/kg w objętości 1 ml/kg) tak, że zawiesiny osiągała zarówno lewy jak i prawy płat płuc. W dwadzieścia godzin później szczury uśmiercano, wypreparowywano lewy płat płuc i ważono. Grupy kontrolne zamiast preparatu glukokortykosteroidowego otrzymywały solankę, a zamiast zawiesiny Sephadexu - solankę, aby określić ciężar płuc nie traktowanych lekiem, z obrzękiem wywołanym przez Sephadex i ciężar normalnych płuc.
B) Model do badania niepożądanego działania układowego, wywołanego doustną absorbcją glukokortykosteroidu.
Szczury Sprague Dawley (250 g) znieczulano lekko Ephranem i podano im doustnie badany preparat GCS w objętości 0,5 ml/kg. W dwie godziny później do tchawicy dobrze powyżej rozwidlenia wkroplono zawiesinę Sephadexu (5 mg/kg w objętości 1 ml/kg) tak, że zawiesina osiągała zarówno lewy jak i prawy płat płuc. W dwadzieścia godzin później szczury uśmiercano a ich płuca ważono. Grupy kontrolne zamiast preparatu glukokortykosteroidowego otrzymywały solankę, a zamiast zawiesiny Sephadexu - solankę, aby określić ciężar płuc nie traktowanych lekiem, z obrzękiem wywołanym przez Spehadex, i ciężar normalnych płuc.
Wyniki badań porównawczych podano w tabeli. Profil farmakologiczny badanych związków według wynalazku porównano z profilem budesonidu. Wyniki wskazują, że związki według przykładu 6 wykazują znacznie wyższą miejscową przeciwzapalną moc działania niż budesonide. Ponadto wyniki te wskazują także na wyższą selektywność wobec płuc badanych związków według wynalazku w porównaniu z wybranymi znanymi związkami, gdyż dawka potrzebna do inhibitowania obrzęku płuc (ED50) przy podawaniu doustnie wyżej wymienionych związków jest 32 razy wyższa, a w przypadku budesonide 13 razy wyższa, niż dawka potrzebna do inhibitowania obrzęku płuc, powodowanego miejscowym stosowaniem leku w płucach. (Budesonide 4000 i 300 nmoli/kg), przykład VI odpowiednio, 320 i 10 nmoli/kg).
Tak więc można wnioskować, że związki według wynalazku nadają się dobrze do leczenia stanów zapalnych skóry i różnych organów ciała (np. płuc, nosa, jelit i stawów).
Tabela
Efekty wywołane przez badane glukokortykosteroidy na wywołany przez Sephadex model obrzęku płuc u szczurów. Wyniki podano w odniesieniu do odpowiedniej grupy kontrolnej otrzymującej Sephadex
ED50
Związek według (podawanie do lewego płuca nmoli/kg) ED50 (podawanie nmoli/kg) płuca*
przykładu nr nmol/kg (lewy płat płuc*)
Budesonide 300 <«0X0
6 10 320
ED50 = dawka glikokortykosteroidu konieczna do zmniejszenia obrzęku o 50%
170 000
Wynalazek zlustrowano dalej następującymi przykładami, nie ograniczającymi jego zakresu. W przykładach w preparatywnych operacjach chromatograficznych stosowano szybkość przepływu 2,5 ml/cm2 • godzina-1. Masy cząsteczkowe we wszystkich przykładach oznaczano metodą spektrometrii masowej z jonizacją chemiczną (CH4 jako gaz reagujący) a temperatury topnienia za pomocą mikroskopu Leitz Wetzlar z przystawką ogrzewającą. Analizę metodą HPLC (cieczowa chromatografia ciśnieniowa) prowadzono na kolumnie pBondpak C18 (300X3,9 mm średnica wewnętrzna) przy szybkości przepływu 1,0 ml/minutę i przy stosunku etanol/woda pomiędzy 40:60 a 60:40 jako fazy ruchomej, o ile nie podano inaczej.
Przykład 1. 6a,9a-dwufluoro-11 β ,16a,17a,21-c/zerohydroksypregnen-4-dion-.3,20.
Do roztworu chlorku tris(trójfenylofosfina)rodu (2,2 g) w 500 ml toluenu dodano roztwór 6ff,9a-dwufluoro-16a-hydroksyprednisolonu (2,0g) w 1000ml absolutnego etanolu i uwodorniano w ciągu 7 dni w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem atmosferycznym. Mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha i dodano chlorek metylenu (50 ml). Stały osad zebrano i kilkakrotnie przemyto małymi porcjami chlorku metylenu otrzymując 1,8 g 6a,9a-dwufluoro11/β 16α, 17a,21-c/.terohyyroksyyregnen-4-dionu-3,22. Masa cząsteeckowa 414 (ooliczona 414,5).
Przykładll. 6α,9α-dwuffuoro-11β,21-dwuyyreoksy-16α,17α-[(l-metyloetylideno)dwuk0yyJpregeιg'n-4-dlkιel-3,20.
Zawiesinę 0,9 g chlorku triy(teójfgaylofnsfiaa)rodu w 250 ml odgazowanegn toluenu uwodorniano w ciągu 45 minut w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem atmosferycznym. Dodano roztwór 1,0 g 16α,17α-acgtoaidu fluocinoloau w 100 ml absolutnego etanolu i kontynuowano uwodornianie przez dalsze 40 godzin. Produkt reakcji odparowywano a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na krzemionce, stosując jako fazę ruchomą mieszaninę aceton - eter naftowy, aby usunąć większość katalizatora. Eluat odparowano a pozostałość oczyszczano dalej metodą chromatografii na kolumnie Sephadex LH-20 (72,5 X 6,3 cm), stosując jako fazę ruchomą chloroform. Frakcję 3555-4125 ml gromadzono i odparowano, otrzymując 0,61 g 6α,9αdwufluoro-1118,21 -dwuyydroksy- 16α, 17α-|(1-metylketylireno)dwuoksyJpregng'n-4-dlna-3,20. Temperatura topnienia 146-151°C; [α]ϋ25 = + 124,5° (c = 0,220; CH 2 Cl2). Masa cząsteczkowa 454 (obliczona 454,6). Czystość: 98,5% (analiza metodą HPLC).
Przykład III. (22RS)--6α,-7α-butylideakdwukksy-6α,9α-rwufluoro-1-13,21-dwuhydrokyypregnen-4-dioa-3,20.
Do roztworu świeżo destylowanego butanalu (0,5 g) i 0,4 ml kwasu nadchlorowego (70%) w 100 ml oczyszczonego i bezwodnego dioksanu dodano małymi porcjami podczas mieszania w ciągu 30 minut 1,8 g 6α,9α-dwufluoro-1lJβ,16α,-7α,2--czterohydrokyyprenaea-4-dionu-3,20. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze metylenu (600 ml) i roztwór przemyto wodnym roztworem węglanu potasowego, wodą i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Surowy produkt otrzymany po odparowaniu oczyszczano chromatograficznie na kolumnie Sgphadex LH-20 (76 X 6,3 cm), stosując jako fazę ruchomą chloroform. Frakcję 3015-3705 ml gromadzono i odparowano, otrzymując 1,5 g (22RS)-16α,17α-butylideaorwuoSyy-6α,9α-dwufluoe()pregnea-4rlonu-3,20. Masa cząsteczkowa 468 (obliczona 468,5).
Przykład IV. (22R)-16α,17α-butylidenkrwukkyy-6α,9α-dwufluoro-11β,21 -dwuhydrokyypeegrlen-4-dikn-3,2().
W temperaturze pokojowej mieszano 6a,9a-dwufluoro-11e,21 -dwuhydrokyy-16α, 17α-[( 1metylketylldeak)rwukksy]prggnga-4-dloa-3,20 (100 mg) 0,03 ml butanalu, 2 ml drobnego piasku (SiO2) i 4 ml heptanu. Podczas intensywnego mieszania dodano kwas nadchlorowy (70%, 0,1 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu dalszych 5 godzin, ochłodzono 1 przesączono. Stałą pozostałość przemyto 4X15 mi wodnego roztworu węglanu potasowego (10%), a następnie 4 X 15 ml wody, po czym mieszano 4-krotnig z 25 ml dwucylorometaau. Połączone ekstrakty przemyto wodą, wysuszono i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w małej ilości dwucylkromgtaau i wytrącono eterem naftowym (o temperaturze wrzenia 40-60°C), otrzymując 75 mg (22R)-16a, 17α-butylirenodwu(.)ksy-6α,9α-rwuffuoro-11β ,21 -<rwuhydeoksypeggngn4-dion-3,20, zmieszanego z 3% epimeru (22S). Czystość oznaczona metodą analizy HPLC wynosiła 98%. Masa cząsteczkowa 468 (kblizzoaα 468,5).
PrzykładY. (22R)- i (22S)-16α,-7α-butylidgnkdwuokyy-6α,9α-dwufuoro-11/3,21-dwuhydroksyp eggeen-4-dion-3,20.
170 oeo (22RS)-16α, 17a-butyłidenodwuoksy-6a,9a-dwufluoro-11/3,21 -dwuhydroksypregnen-4-dion3,20 (1,5 g) rozdzielono na jego epimery 22R- i 22S- metodą chromatografii na kolumnie Sephadex LH-20 (76X6,3 cm), stosując jako fazę ruchomą mieszaninę n-heptan:chloroform:etanoi, (20:20:1). Frakcje 1845-2565 ml (A) i 2745-3600 ml (B) gromadzono i odparowano. Obydwa produkty strącano z mieszaniny chlorek metylenu - eter naftowy. Produkt z frakcji (A), (332 mg) zidentyfikowano za pomocą widma 1H-NMR i spektrometrii masowej jako (22S)-16a,17,abutylidenodwuoksy-6a,9a-dwufluoro-l 1/3,2 i-dwuhyd-oksyp-egnen-4-dion-3,20, a produkt z frak cji B (918 mg) jako epimer 22R-.
Epimery te miały następujące właściwości. Epimer 22S-. Temperatura topnienia 231-244°C. [a]o25= +84,4° (c = 0,096; CH2CI2); masa cząsteczkowa: 468 (obliczona 468,5). Epimer 22R-: Temperatura topnienia 150-156°C; [a^5 — + 120,0° (c = 0,190; CH 2CI2); masa cząsteczkowa: 468 (obliczona 468,5). Czystość epimerów określona za pomocą analizy metodą HPLC dla epimeru 22S- (zawierającego 1,2% epimeru 22R-) wynosiła 95,7% a dla epimeru 22R- (zawierającego 0,7% epimeru 22S-) wynosiła 98,8%.
Przykład VI. (22R)-16α,17α-butyłldenod\wtoksy-6α,9f-dwUluoro-l 1/3,21 -dwuhydroksypregnen-4-dion-3,20.
Roztwór (22R)-16a, 17«^ tuy Heleno d wu oksy-6<a,9orJ wu fu o r<^11/3,21 -dwuhydrok.sypregnadieno-l,^dionu-3,20 (4,0g) i chlorku tris(trójfenylofosfina)rodu (0,40g) w 150ml absolutnego etanolu uwodorniano w ciągu 68 godzin w temperaturze pokojowej. Dodano wodę (150 ml) i mieszaninę przesączono przez filtr HV LP0,45//m. Przesącz częściowo odparowano. Odsączono powstały osad, otrzymując 1,48 g surowego produktu, który oczyszczono na kolumnie Sephadex LH-20 (75 X 6,3 cm), stosując jako fazę ruchomą chloroform. Frakcję 3600-4200 ml gromadzono i odparowano, i oczyszczano dalej na kolumnie Sephadex LH-20 (75 X 6,3 cm), stosując jako fazę ruchomą mieszaninę heptan:chloroform:etanol, 20:20:1. Frakcję 9825-10500 ml gromadzono i odparowano, otrzymując 0,57 g (22R)-16α,17α-butylidenodwuoksy-6α,9α-bdwlfluoro-liJβ,21dwuhydroksypregnen-4-dionu-3,20. Masa cząsteczkowa 468 (obliczona 468,5). Czystość: 96,5% (oznaczona metodą analizy HPLC).
Do przesączu otrzymanego jak opisano wyżej dodano dalsze 220 ml wody, otrzymując dalszą porcję stałego produktu, który po oczyszczeniu na kolumnie Sephadex LH-20 (75 X 6,3 cm), przy użyciu jako fazy ruchomej chloroformu (frakcja 3795-42750ml) dał l,04g (22R)-16a,17abutyiidenodwuoksy-6α,9α-dwufluoro-i l/J,21-dwuhydroksypregnen-4bdionUb3,20. Masa cząsteczkowa 468 (obliczona 468,5). Czystość: 98,3% (oznaczona metodą analizy HPLC).
Przykład VII. 6ο^--1ι^£η^->-1 lj8,16er,17a,21-czterohydroksypregnen-4-dion-3,20.
Do zawiesiny l,4g chlorku tris(trójfenylofosfina)rodu w 300ml toluenu dodano roztwór 1170 mg 6a-fluoro-l i/J,16<c,177:,21-czterohydrolk;ypregnadieno--,4-dionu-3,20 w 250 ml absolutnego etanolu. Mieszaninę uwodorniano w ciągu 22 godzin w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem atmosferycznym i odparowano. Pozostałość wytrącono z mieszaniny aceton-chlorolorm, otrzymując 661 mg 6a-fuoro-11/3,16a, 17cr,,21 -czterohydroksypregnen-4-dionu-3,20. Masa cząsteczkowa 396 (obliczona 396,5). Czystość: 96,6% (oznaczona metodą analizy HPLC).
Przykł a dTIII. (22RS)- 16a, Hdenodwuoksy^a-fuoro-11/3,21 -dwuhydroksypregnen-4-dion-3,20.
Do roztworu butanalu (115 mg) i 70% kwasu nadchlorowego (0,2 ml) w 50 ml dioksanu dodano porcjami 6α-fuoro-ll/3,16α,21^:zterohydroksypregnen-4-dionu-3,20 (308 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 6 godzin. Dodano chlorek metylenu (200 ml) i roztwór przemyto 10% wodnym roztworem węglanu potasu, wodą i wysuszono. Pozostałość po odparowaniu oczyszczano na kolumnie Sephadex LH-20 (87 X 2,5 cm), stosując jako fazę ruchomą chloroform. Frakcję 420-500 ml gromadzono i odparowano, otrzymując 248 mg (22RS)16cr, 17 α-butyłldenodwuoksy-6α-fuoro-11/8,21 -dwubydroksypregnen-ą-dionu© ,20. Temperatura topnienia 85-96°C. [α^5 = + 119,8° (c — 0,192; CH 2CI2). Masa cząsteczkowa: 450 (obliczona 450,6). Czystość: 96,1% (analiza metodą HPLC). Rozkład pomiędzy epimery 22R- i 22S- wynosił 59/41 (analiza metodą HPLC).
Przykład IX. (22R)- (22S)-b^i^;^i^^(^i^i^(^<^'w^i^^:^^.^-^i^-fl^^ior<^^11/^,:2l-dwuhydroksypregnen-4dion-3,20.
170 000 (22RS)-16a,17a-butylidenodwuoksy-6 a-fluoro-11j3,21-dwuhydroksypregnen-4-dion-3,20 (225 mg) rozdzielono na izomery optyczne metodą preparatywnej HPLC w porcjach, na kolumnie pBondpak C« (150 X 19 mm), stosując jako fazę ruchomą mieszaninę etanol:woda, 40:60. Frakcje zcmouko wauc, uupuwicuuiu, ukuiu 2-U..5 nu / 1 ji 0 mi ^a>) ^ιι^Πα<χαιι^^?ιιΟ 1 uupaiuwduu. aa? w j 114 ceniu z mieszaniny chlorek metylenu-eter naftowy frakcja (A) dała 68 mg (22R)-16a,17abutylidenodwuoksy-6a-fluoro-11/3,21-dwuhydroksypregnen-4-dionu-3,20. Temperatura topnienia 180-192°C. [a]o25= + 138,9° (c = 0,144; CH2CI2). Masa cząsteczkowa: 450 (obliczona 450,6). Czystość: 99,4% (analiza metodą HPLC).
Frakcja B po strąceniu dała 62 mg (22S)-16a,17a-butylidenodwuoksy-6a-fluoro-11j0,21-dwuhydroksypregnen-4-dionu-3,20. Temperatura topnienia 166-175°C. [α]ο25= + 103,7° (c = 0,216 ; CH2O2). Masa cząsteczkowa: 450 (obliczona 450,6). Czystość: 99,5% (analiza metodą HPLC).
Przykład X. 9a-fluoro-11£,16a ,17ff,21-czterohydroksypregnen-4-dion-3,20.
Zawiesinę 3,0 g chlorku tris(trójfenylofosfina)rodu w 1000 ml odgazowanego toluenu uwodorniano w ciągu 45 minut w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem atmosferycznym. Dodano roztwór 5,0g triamcinolonu w 500 ml absolutnego etanolu i kontynuowano uwodornianie przez dalsze 48 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha i przeprowadzono w zawiesinę w 50 ml chlorku metylenu. Po przesączeniu fazę stałą przemyto kilkakrotnie małymi porcjami chlorku metylenu i otrzymano po wysuszeniu 4,4g 9a-ffuoro-11e ,16α, 17a,21-czterohydroksypregnen-4-dionu-3,20. Masa cząsteczkowa 396 (obliczona 396,5).
Przykład XI. (22RS)-16a ,17a-butylidenodwuoksy-9a-fluoro-11j3,21-dwuhydroksypregnen4-dion-3,20.
Do roztworu świeżo destylowanego butanalu (100 mg) i 0,2 ml kwasu nadchlorowego (70%) w 50 ml oczyszczonego i bezwodnego dioksanu dodano małymi porcjami podczas mieszania w ciągu 20 minut 9a-fluoro-11e,16a,17a,21-C7terohydrt)ksypregnen-4-dionu-3,20 (340mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu dalszych 5 godzin. Dodano chlorek metylenu (200 ml) i roztwór przemyto wodnym roztworem węglanu potasowego, wodą, i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Surowy produkt otrzymany po odparowaniu oczyszczano na kolumnie Sephadex LH-20 (72,5 X 6,3 cm), stosując jako fazę ruchomą chloroform. Frakcję 2760-3195 ml gromadzono i odparowano, otrzymując 215 mg (22RS)-16a ,17αbutylidenodwuoksy-9a-fluoro-11j8,21-dwuhydroksypregnen-4-dionu-3,20. Masa cząsteczkowa 450 (obliczona 450,6). Czystość 97,4% (analiza metodą HPLC).
Przykład XII. (22R)- i (22S)-16 a,17a-butylidenodwuoksy-9a-fluoro-11e,21-dwuhydroksypregnen-4-dion-3,20.
(22RS)-16a, 17a-butylidenodwuoksy-9 a-fluoro-11β ,2 l-dwuhydroksypregnen-4-dion-3,20 (200 mg) rozdzielono na jego epimery 22R- i 22S- metodą chromatografii na kolumnie Sephadex LH-20 (76 X 6,3 cm), stosując jako fazę ruchomą mieszaninę heptan-chloroform-etanol, (20:20:1). Frakcje 7560-8835 ml (A) i 8836-9360 ml (B) gromadzono i odparowano. Produkt z frakcji A (128 mg) zidentyfikowano za pomocą widma 1H-NMR i spektrometrii masowej jako (22S)16a,17a-butylidenodwuoksy-9a-fluoro-111e,2l-dwuhydroksypregnen-4-dion-3,20, a produkt z frakcji B (50 mg) jako epimer 22R-.
Epimery te miały następujące właściwości. Epimer 22S-: Temperatura topnienia 180-190°C. [a]D25= + 105,6° (c = 0,214; CH2O2); masa cząsteczkowa: 450 (obliczona 450,6), Epimer 22R-: Temperatura topnienia 147-151°<C; [ajc8© + 133,7°(c = 0,196; CH2Cl2);masazząstczzoowa:450 (obliczona 450,6). Czystość epimerów określona za pomocą analizy metodą HPLC dla epimeru 22S- (zawierającego 1,8% epimeru 22R-) wynosiła 97,6% a dla epimeru 22R- (zawierającego 0,8% epimeru 22S-) wynosiła 98,2%.

Claims (3)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania 16,17 acetali pregnanu o ogólnym wzorze 1
    0^(22)^ H o-—c n~ch2ch2ch3 wzór 1 w którym X1 oznacza atom fluoru, a X 2 oznacza atom wodoru lub atom fluoru, w postaci epimeru 22R lub 22S, znamienny tym, że związek o wzorze 5 wzór 5 w którym X1 i X2 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z aldehydem o wzorze 6
    0 = wzór 6 po czym mieszaninę epimeryczną rozdziela się na jej składniki stereoizomeryczne, albo związek o wzorze 7
    170 000 wfa' 7 w którym Xi i Χ2 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z aldehydem o wzorze 6
    H
    O = C \
    CH2CH2CH3 wzór 6 po czym mieszaninę epimeryczną rozdziela się na jej składniki izomeryczne.
  2. 2. Sposóp wódług zastrz. 1, zn amiynnytym, iew przypadku wywarzania epimeru 22R lub 22S związku o wzorze 4 wzór 4 związek o wzorze 8
    170 000
    - OH -OH wzór 8 poddaje się reakcji z aldehydem o wzorze 6
    CH2CH2CH3 wzór 6 po czym mieszaninę epimeryczną rozdziela się na jej składniki stereoizomeryczne, albo związek o wzorze 9
    CH2OH poddaje się reakcji z aldehydem o wzorze 6
    CH2CH2CH3 wzór 6 po czym mieszaninę epimeryczną rozdziela się na jej składniki izomeryczne.
    170 000 5
  3. 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamiennytym, że wyodrębnia się związek, w którym konfiguracja storooizomoryczna przy atomio uęgla 22 jost konfiguracją.
PL92300350A 1991-02-04 1992-01-29 Sposób wytwarzania 16,17 acetali pregnanu PL PL PL PL PL PL PL PL PL170000B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9100341A SE9100341D0 (sv) 1991-02-04 1991-02-04 Novel steroids
PCT/SE1992/000055 WO1992013872A1 (en) 1991-02-04 1992-01-29 Novel steroids

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL170000B1 true PL170000B1 (pl) 1996-10-31

Family

ID=20381806

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92300350A PL170000B1 (pl) 1991-02-04 1992-01-29 Sposób wytwarzania 16,17 acetali pregnanu PL PL PL PL PL PL PL PL

Country Status (40)

Country Link
US (2) US5674861A (pl)
EP (1) EP0570454B1 (pl)
JP (1) JPH06505232A (pl)
KR (1) KR100216720B1 (pl)
CN (3) CN1034868C (pl)
AP (1) AP366A (pl)
AT (1) ATE178611T1 (pl)
BG (1) BG62211B1 (pl)
CA (1) CA2103924A1 (pl)
CZ (1) CZ281685B6 (pl)
DE (1) DE69228870T2 (pl)
DK (1) DK0570454T3 (pl)
DZ (1) DZ1553A1 (pl)
EE (1) EE03111B1 (pl)
ES (1) ES2133315T3 (pl)
FI (1) FI933450A (pl)
GR (1) GR3030657T3 (pl)
HK (1) HK1010733A1 (pl)
HU (1) HU218275B (pl)
IE (1) IE920166A1 (pl)
IL (1) IL100532A (pl)
IS (1) IS1601B (pl)
MA (1) MA22406A1 (pl)
MX (1) MX9200324A (pl)
NO (1) NO304073B1 (pl)
NZ (1) NZ241210A (pl)
PH (1) PH31284A (pl)
PL (1) PL170000B1 (pl)
PT (1) PT100086B (pl)
RO (1) RO111195B1 (pl)
RU (1) RU2111212C1 (pl)
SE (1) SE9100341D0 (pl)
SG (1) SG52557A1 (pl)
SI (1) SI9210065B (pl)
SK (1) SK281801B6 (pl)
TN (1) TNSN92007A1 (pl)
UA (1) UA41267C2 (pl)
WO (1) WO1992013872A1 (pl)
YU (1) YU48892B (pl)
ZA (1) ZA92233B (pl)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9100341D0 (sv) * 1991-02-04 1991-02-04 Astra Ab Novel steroids
BR9307746A (pt) * 1993-01-08 1995-11-14 Astra Ab Derivados de esteróides especificos para otratamento de cólon e ileo
US5980949A (en) * 1994-10-03 1999-11-09 Astra Aktiebolag Formulation for inhalation
US5983956A (en) * 1994-10-03 1999-11-16 Astra Aktiebolag Formulation for inhalation
GB9423919D0 (en) * 1994-11-26 1995-01-11 Rhone Poulenc Rorer Ltd Chemical process
SE9700135D0 (sv) * 1997-01-20 1997-01-20 Astra Ab New formulation
SE9700133D0 (sv) * 1997-01-20 1997-01-20 Astra Ab New formulation
IT1291288B1 (it) 1997-04-30 1999-01-07 Farmabios Srl Processo per la preparazione di 16,17 acetali di derivati pregnanici con controllo della distribuzione epimerica al c-22.
ATE473759T1 (de) 1998-05-22 2010-07-15 Univ Leland Stanford Junior Bifunktionelle moleküle sowie darauf basierende therapien.
GB0009592D0 (en) * 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Respiratory combinations
GB0009607D0 (en) * 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Medical compositions
HRP20010018A2 (en) 2001-01-09 2002-12-31 Pliva D D Novel anti-inflammatory compounds
GB0110411D0 (en) * 2001-04-27 2001-06-20 Astrazeneca Ab Chemical process
CA2459880A1 (en) * 2001-09-25 2003-04-03 Pharmacia And Upjohn Company Stereoselective transacetalization of steroidal c-22 acetonide
ES2325495T3 (es) 2002-07-08 2009-09-07 Glaxosmithkline Istrazivacki Centar Zagreb D.O.O. Moleculas hibridas de macrolidos con moleculas anti-inflamatorias esteroideas y no esteroideas.
CN100577681C (zh) 2002-07-08 2010-01-06 葛兰素伊斯特拉齐瓦基森塔萨格勒布公司 用于治疗炎性疾病和病症的新化合物、组合物和方法
US20040157810A1 (en) * 2002-08-23 2004-08-12 Teicher Martin H. Corticosteroid conjugates and uses thereof
TW200417371A (en) * 2003-02-21 2004-09-16 Upjohn Co A continuous process for the production of R-rofleponide
HRP20030324A2 (en) 2003-04-24 2005-02-28 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. Compounds of antiinflammatory effect
HRP20030604A2 (en) 2003-07-25 2005-04-30 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. Substituted furochromenes, preparation thereof andtheir antiinflammatory action
HRP20030603A2 (en) 2003-07-25 2005-10-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. Substituted furochromene compounds of antiinflammatory action
CA2585711A1 (en) 2004-10-27 2006-05-04 Glaxosmithkline Istrazivacki Centar Zagreb D.O.O. Conjugates with anti-inflammatory activity
CN103259027A (zh) 2005-04-28 2013-08-21 普罗透斯数字保健公司 药物信息系统
EP1906960A4 (en) * 2005-07-11 2010-03-10 Astrazeneca Ab NEW COMBINATION 1
JP2009508494A (ja) 2005-09-16 2009-03-05 ラプトール ファーマシューティカル インコーポレイテッド Ｃｒを含むタンパク質に対して特異的な受容体−結合タンパク質（ｒａｐ）変異体を含む組成物およびその使用
WO2008100560A2 (en) * 2007-02-14 2008-08-21 University Of Southern California Estrogen receptor modulators, associated pharmaceutical compositions and methods of use
PT2398500T (pt) 2009-02-20 2019-06-14 2 Bbb Medicines B V Sistema de entrega de medicamentos à base de glutationas
TWI556839B (zh) 2009-05-06 2016-11-11 研究室護膚股份有限公司 包含活性劑－磷酸鈣粒子複合物之皮膚遞送組成物及其使用方法

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3126375A (en) * 1964-03-24 Chioacyl
US3048581A (en) * 1960-04-25 1962-08-07 Olin Mathieson Acetals and ketals of 16, 17-dihydroxy steroids
US3357974A (en) * 1965-12-28 1967-12-12 Merck & Co Inc Processes for preparing 16alpha, 17alpha-acetals and ketals of 16alpha, 17alpha, 21-trihydroxy-delta4-pregnene-3, 20-diones
US3758686A (en) * 1971-12-07 1973-09-11 American Cyanamid Co Method of using steroid acetonides
SE378110B (pl) * 1972-05-19 1975-08-18 Bofors Ab
SE378109B (pl) * 1972-05-19 1975-08-18 Bofors Ab
SE8008524L (sv) * 1980-12-04 1982-06-05 Draco Ab 4-pregnen-derivat, ett forfarande for deras framstellning, beredning och metod for behandling av inflammatoriska tillstand
US4749649A (en) * 1983-05-16 1988-06-07 The Upjohn Company Microbial Δ1-dehydrogenation process using a scavenger of toxic oxygen
IT1196142B (it) * 1984-06-11 1988-11-10 Sicor Spa Procedimento per la preparazione di 16,17-acetali di derivati pregnanici e nuovi composti ottenuti
SE8403905D0 (sv) * 1984-07-30 1984-07-30 Draco Ab Liposomes and steroid esters
CN1060471A (zh) * 1985-04-04 1992-04-22 得拉科公司 新的16，17-缩醛取代雄甾烷-17β-酮类的制备方法
SE8604059D0 (sv) * 1986-09-25 1986-09-25 Astra Pharma Prod A method of controlling the epimeric distribution in the preparation of 16,17-acetals of pregnane derivatives
HU203769B (en) * 1989-03-09 1991-09-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new steroide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU203562B (en) * 1989-03-09 1991-08-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new steroide diols and pharmaceutical compositions containing them
PL164294B1 (pl) * 1990-12-20 1994-07-29 Inst Farmaceutyczny Sposób otrzymywania diastereoizomeru /22R/-16a , 17a-butylidenodioksy-11 ß 21-dihydroksy-1,4-pregnadien-3,20-dionu PL
SE9100341D0 (sv) * 1991-02-04 1991-02-04 Astra Ab Novel steroids
SE9100342D0 (sv) * 1991-02-04 1991-02-04 Astra Ab Novel steroid esters

Also Published As

Publication number Publication date
ATE178611T1 (de) 1999-04-15
DE69228870D1 (de) 1999-05-12
IE920166A1 (en) 1992-08-12
KR100216720B1 (ko) 1999-10-01
JPH06505232A (ja) 1994-06-16
PT100086B (pt) 1999-06-30
HUT64973A (en) 1994-03-28
SI9210065B (en) 2001-12-31
DZ1553A1 (fr) 2002-02-17
NO932761D0 (no) 1993-08-02
FI933450A0 (fi) 1993-08-03
PH31284A (en) 1998-07-06
WO1992013872A1 (en) 1992-08-20
SK79693A3 (en) 1994-03-09
HU9302244D0 (en) 1993-10-28
CA2103924A1 (en) 1992-08-05
CN1052155C (zh) 2000-05-10
CN1058724C (zh) 2000-11-22
EP0570454A1 (en) 1993-11-24
NO932761L (no) 1993-08-02
CN1034868C (zh) 1997-05-14
DK0570454T3 (da) 1999-10-18
AP366A (en) 1994-10-21
US5674861A (en) 1997-10-07
CN1064079A (zh) 1992-09-02
NO304073B1 (no) 1998-10-19
YU6592A (sh) 1995-01-31
ES2133315T3 (es) 1999-09-16
HU218275B (en) 2000-07-28
UA41267C2 (uk) 2001-09-17
BG62211B1 (bg) 1999-05-31
AU661471B2 (en) 1995-07-27
FI933450A (fi) 1993-08-03
IS1601B (is) 1996-10-18
CZ149693A3 (en) 1994-03-16
RU2111212C1 (ru) 1998-05-20
CN1140178A (zh) 1997-01-15
SK281801B6 (sk) 2001-08-06
AU1230792A (en) 1992-09-07
GR3030657T3 (en) 1999-10-29
CZ281685B6 (cs) 1996-12-11
IL100532A0 (en) 1992-09-06
AP9200353A0 (en) 1992-01-31
MX9200324A (es) 1992-09-01
MA22406A1 (fr) 1992-10-01
BG97971A (bg) 1994-04-29
US5939409A (en) 1999-08-17
HK1010733A1 (en) 1999-06-25
SE9100341D0 (sv) 1991-02-04
IS3808A (is) 1992-08-05
ZA92233B (en) 1992-10-28
EP0570454B1 (en) 1999-04-07
YU48892B (sh) 2002-10-18
SG52557A1 (en) 1998-09-28
DE69228870T2 (de) 1999-08-19
CN1140059A (zh) 1997-01-15
TNSN92007A1 (fr) 1993-06-08
IL100532A (en) 1996-05-14
SI9210065A (en) 1995-02-28
PT100086A (pt) 1994-05-31
EE03111B1 (et) 1998-08-17
NZ241210A (en) 1993-08-26
RO111195B1 (ro) 1996-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL170000B1 (pl) Sposób wytwarzania 16,17 acetali pregnanu PL PL PL PL PL PL PL PL
KR100205835B1 (ko) 신규 스테로이드 에스테르
EP0143764B1 (en) Novel androstane-17 beta-carboxylic acid esters, a process and intermediates for their preparation, composition and method for the treatment of inflammatory conditions
US5888995A (en) Steroid esters
EP0197018B1 (en) 16,17-acetal-substituted androstane-17-beta-carboxylic-acid esters, process for their preparation and pharmaceutical compound containing them
AU661471C (en) Novel steroids
AU661472C (en) Novel steroid esters