PT749438E - Novos compostos sililo e sua utilizacao - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO "NOVOS COMPOSTOS SILILO E SUA UTILIZAÇÃO" Área de aplicação da invenção [0001] A presente invenção refere-se a novos compostos de sililo e sua utilização na síntese de compostos activos, que são utilizados na indústria farmacêutica para a preparação de medicamentos.
Dados técnicos de base conhecidos [0002] Através da patente U.S. 3,513,163 são conhecidos derivados de trialquilsilóxilo-pregnano, que possuem propriedades inibidoras de infecções e gluoconeogenéticas. No documento DE-OS 41 29 535 são publicados ésteres de pregnano--1,4-dineo-3,20-diona-16,17-acetal-21, que no anel de acetal cíclico, possuem um grupo butilo, isopropilo, sec-butilo, ciclo-hexilo ou um grupo fenilo, e cujos grupos 21-hidróxilo se encontram acilados através de grupos acetilo ou isobutirilo.
[0003] O documento WO-A-92/11280 descreve um processo para a preparação de compostos de acordo com a fórmula (I) através da condensação de 16-alf a-hidróxilo-21-acetilo-prednisolona com butiraldeído, cristalisação do produto a partir de etanol e saponificação do acetal.
Descrição da invenção [0004] Nos compostos activos quirais, um dos enantiómeros, em particular, um epímero, é frequentemente mais activo ou está assuoiado a menos efeitos secundários que o outro. Λ
I V !ί v possível obtenção selectiva e pura do enantiómero desejado, em particular, do epímero, é assim de grande oignificado em compostos activos quirais.
[0005] De acordo com a presente invenção, sugere-se um novo processo através do qual determinados epímeros de derivados de pregnano-1,4-dieno-3,20-diona são muito bem separados.
[0006] 0 objectivo da presente invenção consiste num processo para o enriquecimento em epímero R de uma mistura de epímeros R/S de compostos de fórmula I (ver páginas contíguas) , em que RI significa l-7C-alquilo ou 3-8C-ciclo--alquilo, caracterizado por misturas de epímeros R/S de compostos de fórmula I serem sililados com compostos X-Si(R2) (R3)R4, em que R2, R3 e R4 são iguais ou diferentes e representam cada um, um grupo l-7C-alquilo ou um grupo fenilo e X um grupo abandonante adequado, sendo a mistura de R/S obtida de derivados sililados de fórmula II (ver páginas contíguas) , em que Rl, R2, R3 e R4 possuem os significados acima mencionados, fraccionada por cristalisação, e em que das primeiras fracções da cristalisação se obtém um enriquecimento em epímero R, da mistura de epímeros R/S, de compostos de fórmula I após hidrólise ácida.
[0007] Entende-se por l-7C-alquilo, grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 7 átomos de carbono. Por exemplo, podem ser grupos heptilo, hexilo, neopentilo, isopentilo, pentilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo, terfc-butilo, propilo, isopropilo, etilo, e o grupo metilo.
Um qrupo Rl preferido, l-7C-alquilo, é o grupo propilo.
Um grupo R2 preferido, l-7C-alquilo, é o grupo metilo.
Um grupo R3 preferido, l-7C-alquilo, é o grupo metilo.
Um grupo R4 preferido, l-7C-alquilo, é o grupo 1,1,2- -trimetilpropilo (grupo texilo). 2
I I
f [0008] propilo, -heptilo preferido
Entende-se por 3-8C-ciclo-alquilo, os grupos ciclo-ciclo-butilo, ciclo-pentilo, ciclo-hexilo, ciclo e ciclo-octilo. Um grupo 3-8C-ciclo-alquilo é o grupo ciclo-hexilo.
[0009] A transformação de compostos de fórmula I com compostos de sililo X-Si(R2)(R3)R4 decorre de uma forma conhecida do especialista, num solvente inerte, como por exemplo, dimetilformamida, clorofórmio, diclorometano, éter dietilico, tetra-hidrof urano ou piridina a uma temperatura entre 20°C e 80°C, em especial entre 40°C e 60°C. Como grupo abandonante adequado, sugerem-se de preferência átomos de halogéneo, em especial, cloro.
[0010] A transformação decorre de preferência na presença de uma base auxiliar, por exemplo, na presença de um carbonato inorgânico, como carbonato de potássio, ou na presença de uma amina orgânica, como trietilamina, di--isopropiletilamina, piridina ou imidazolo.
[0011] A cristalisação fraccionada decorre de uma forma conhecida do especialista, por exemplo, por concentração gradual da solução, na qual o epimero R é mais dificilmente solúvel que o epimero S, e separação dos cristais precipitados, ou através de uma adição gradual de um solvente a uma solução, no qual o epimero R é mais dificilmente solúvel que o epimero S, e separação dos cristais precipitados. Como exemplos de solventes, nos quais o epimero R é mais dificilmente solúvel que o epimero S indicam-se: éster, como acetato de etilo ou uma mistura de acetato de etilo/éter de petróleo; álcoois, como etanol ou uma mistura de etanol/água.
[0012] Através desta cristalisação fraccionada, que se assim se desejar poderá ser repetida, é possível, de acordo com a presente invenção, obter um enriquecimento em epimero R > 97%, em especial >99%. 3
V rí— [0013] A hidrólise ácida dos compostos de fórmula II (hidrólise dos grupos 5i(R2) (R3)R4, decorre dc uma forma conhecida num solvente aquoso ou contendo água, como tetra--hidrofurano ou dimetilformamida, na presença de um ácido, como ácido trifluoro-acético, ácido acético ou ácido clorídrico, em que a relação molar de ácido/composto II é de preferência entre 1:1 e 10:1, e a relação molar de água/composto II é entre 5:1 e 20:1. De forma surpreendente, o anel de acetal cíclico, não é afectado pela hidrólise ácida dos grupos sililo.
[0014] Para a condução do processo de acordo com a presente invenção, parte-se de preferência de compostos de fórmula I, que se encontram já enriquecidos em epímero R. Os compostos de fórmula I são obtidos de uma forma conhecida através da transformação de 16-hidróxiprednisolona com o respectívo aldeído R1-CH0, em que através de modificações adequadas das condições reaccionais, a transformação pode ser conduzida de forma a se obter uma maior quantidade de epímero R. Para uma preparação de maior quantidade de epímero R de fórmula I são preferidas as seguintes condições: hidrocarbonetos halogenados ou nitrometano com ácido metanosulfónico à temperatura ambiente até 40°C, ou solução de ácido perclórico 35-70% a 0°C à temperatura ambiente. Uma outra possibilidade para a preparação de maior quantidade de epímero R consiste no tratamento da mistura de epímeros (fórmula I) com solução de ácido perclórico a 70% num solvente adequado, como por exemplo, diclorometano, a 0°C (epimerisação) .
[0015] Outros objectivos da presente invenção são compostos de fórmula II, em que Rl, R2, R3 e R4 possuem os significados acima mencionados.
[0016] Os Exemplos seguintes elucidam melhor a presente invenção. T.a., significa temperatura ambiente, Min significa 4
minuto(s), h, significa hora(s), p.f. significa ponto de £uSâO.
Exemplos 5
I t V /7'' 3. Composto Ilb (R1 = ciclo-hexilo, R3=R4=metilo, R^Lexilu) 0,77 g (1,64 mmole) de composto I com R1 = ciclo--hexilo foram dissolvidos em 10 mL de piridina, e adicionados de 0,45 g (2,5 mmole) de texildimetilclorosilano e 10, 0 mg de dimetilaminopiridina. Aqueceu-se durante 6 horas a 80°C, lançou-se sobre água e extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com ácido clorídrico 1 N, secou-se sobre sulfato de sódio e filtrou-se, adicionou-se hexano e concentrou-se lentamente sob vácuo. 0 precipitado foi filtrado e seco. Rendimento 0,22 g (22%); Rf -ver Exemplo 2. 4. Composto Ilb (R1 = ciclo-hexilo, R3=R4=metilo, R2=texilo) 5 g (10,6 mmole) de composto I com R1 = ciclo--hexilo foram dissolvidos em 30 mL de dimetilformamida, e adicionados de 9,6 (53,7 mmole) texildimetilclorosilano. A 60°C adicionou-se em porções, 4,5 g (32,6 mmole) de carbonato de potássio. Após 6 horas de agitação extraiu-se com água/acetato de etilo sendo depois a fase orgânica seca sobre sulfato de sódio e concentrou-se. O resíduo foi agitado com isopropanol, filtrado e seco. Rendimento: 4,8 g (74%); Rf - ver Exemplo 2. 5. Composto IIc (R1 = ciclo-hexilo, R2=R3=R4=isobutilo) 5,0 g (10,6 mmole) de composto I com R1 = ciclo--hexilo foram dissolvidos em 25 mL de dimetilformamida e adicionados de 1,0 g (14,7 mmole) de imidazolo e 3,08 g (13,1 mmole) de Lri-isubutilclorosilano. Após agitação durante 5 6 i \
j- y horas, a solução foi adicionada gota-a-gota a água, extraída com acetato de etilo, tendo a fa3e orgânica sido seca sobre sulfato de sódio e concentrada. 0 rendimento bruto foi de 93%; Rf = 0,71 (silica-gel, éter de petróleo/acetato de etilo) = 3:2). 6. Composto Ild (R1 = ciclo-hexilo, R3=R4=metilo, R~^t-butilo) 10,0 g (21,3 mmole) de composto I com R1 = ciclo--hexilo foram dissolvidos em 60 mL de dirr.etilformamida e adicionados de 1,7 g (35,0 mmole) de imidazolo e 3,77 g (25,0 mmole) de t--butildimetilclorosilano. Após 3 horas de agitação à temperatura ambiente, lançou-se sobre água, filtrou-se o precipitado e lavou-se com água. Rendimento bruto de 95%; Rf = 0,76 (silica-gel, acetato de etilo/éter de petróleo = 2:3). 7. Composto lie (R1 = ciclo-hexilo, R2=t-butilo, R3=R4=fenilo) 4,7 g (10,0 mmole) de composto I com R1 = ciclo--hexilo foram dissolvidos em 25 mL de dimetilformamida e adicionados de 885 mg (13,0 mmole) de imidazolo e 3,3 g (12,0 mmole) de t--butildifenilclorosilano. Após 4 horas de agitação à temperatura ambiente, a solução foi adicionada gota-a-gota a água, filtrou-se o precipitado, lavou-se com água e secou-se. Rendimento bruto: 6,4 g (91%): Rf = 0,55 (silica-gel, éter de petróleo/acetato de etilo = 3:2). 8. Composto Ilf (R1 = propilo, R2=texilo, R3=R4=metilo) 7 ) .
9,0 g (20,9 mmole) de composto I com R1 = propilo e 1,77 g (2G,0 mmole) de imidazolo foram diooolvidos em 50 mL de dimetilformamida e adicionados de 4,47 mL de (25,0 mmole) de texildimetilclorosilano. Após 20 min. de agitação a 40°C a solução foi adicionada gota-a-gota a água, filtrou-se o precipitado e secou-se. Rendimento bruto: quantitativo; Rf = 0,74 (silica-gel, acetato de etilo/éter de petróleo = 1:1) .
B. Enriquecimento em epimero nos compostos II
[0018] 9. 1,5 g (2,76 mmole) de lia (R1 = ciclo-hexilo, R2=R3=R4=metilo, 92% de epimero 22R) foram dissolvidos a quente em 5 mL de acetato de etilo, e adicionados com éter de petróleo até turvação. Os cristais foram filtrados e secos. Rendimento: 0,56 g (37%), p.f. 176-179°C, 96% de epimero 22R. Rf - ver valor no Exemplo 1. 10. 11,8 g (20,2 mmole) de Ild (R1 = ciclo-hexilo, Rz=t- butilo, R3=R4=metilo, 91% de epimero 22R) , foram dissolvidos em acetato de etilo e concentrados lentamente sob vácuo. 0 precipitado foi filtrado e seco. Rendimento: 4,42 g (37,5%), 98,6% de epimero 22R. P.f. 238-241°C, Rf - ver valor no Exemplo 6. 11. 396 g (646 mmole) de Ilb (R1 = ciclo-hexilo, R2=texilo, R3=R4=metilo, 92,5% de epimero 22R) foram dissolvidos sob aquecimento em 5,0 mL de acetato de
etilo e concentrados lentamente sob vácuo. A suspensão resultante foi filtrada e seca. Rendimento: 317 g (80%), 98% em epimero 22R. P.f. 237-243°C, Rf -ver valor do Exemplo 2. 8
12. 13 g (21,1 mmole) de Ilb (R1 = ciclo-hexilo, R2—texilo, R3=R4=metilo, 91% de epimero 22R) foram recristalisados em 200 mL de etanol absoluto.
Rendimento: 8,4 g (64,6%), 97% de epimero 22R. P.f. 232-238°C; Rf - ver valor no Exemplo 2. 13. 3,0 g (4,9 mmole) de Ilb (R1 = ciclo-hexilo, R2=texilo, R3=R4=metilo, 93% de epimero 22R) foram extraídos a quente com 20 mL de acetato de etilo.
Rendimento: 2,02 g (3,29 mmole, 67,3%), 99,3% de epimero 22R. P.f. 240-243°C, Rf - ver valor no Exemplo 2. 14. 3,0 g (4,9 mmole) de Ilb (R1 = ciclo-hexilo, R2=texilo, R3=R4=metilo, 93% de epimero 22R) foram extraídos a quente com 20 mL de etanol. Rendimento: 2,43 g (3,96 mmole, 81,0%), 97,5% de epimero 22R. P.f. 241- 243°C, Rf - ver valor do Exemplo 2. 15. 10,0 g (17,46 mmole) de Ilf (R1 = propilo, R2=texilo, R3=R4=metilo, 82% de epimero 22R) foram recristalisados em 22 mL de etanol. Rendimento: 5,81 g (10,1 mmole, 58,1%), cerca de 92% de epimero 22R. P.f. 220-223°C, Rf - ver valor de Exemplo 7. C. Hidrólise ácida dos compostos II [0019] 16. 16,6 g (27,1 mmole) de Ilb (R1 = ciclo-hexilo, R2=texilo, R3=R4=metilo, > 99% de epimero 22R) foram dissolvidos em 65 mL de tetra-hidrofurano, adicionados de 4,6 g (40,5 mmole) de ácido trifluoro-acético e 3 mL de água, e agitados durante 12 horas a 60°C. Adiciononaram-se 3,5 g de hidrogenocarbonato de sódio sólido e filtrou-se, tendo-se concentrado o filtrado. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e lentamente concentrada sob vácuo, sendo o precipitado filtrado e 9 -ft. seco. Rendimento 11,0 g de composto I com R1 = ciclo-hexilo (86,2%). P.f. 256-2Gl°C (extracção a quente com acetato de etilo) . 99,4% de epimero 22R. Rf = 0,21 (sílica-gel, acetato de etilo/éter de petróleo = 1:1). 17. 5,0 g (8,2 mmole) de Ilb (R1 = ciclo-hexilo, R2=texilo, R3=R4=metilo, > 98% de epimero 22R) foram suspendidos em 15 mL de dimetilformamida, adicionados de 1,14 g (13 mmole) de ácido trifluoro-acético e 2 mL de água, e depois de agitados durante 6,5 horas a 50°C adicionados de 1,1 g (13 mmole) de hidrogenocarbonato de sódio. Δ solução foi adicionada gota-a-gota a água, o precipitado filtrado, lavando-se com água e de seguida secou-se. Rendimento 3,75 g (97%) de composto I com R1 = ciclo-hexilo; > 98% de epimero 22R, Rf = ver valor do Exemplo 16. 18. 20 mg de Ilb (R1 = ciclo-hexilo, R2=texilo, R3=R4=metilo, > 98% de epimero 22R), foram dissolvidos em 500 pL de tetra-hidrofurano, e adicionados de 500 μΐ de ácido acético e 200 μΐ de água, sendo agitados durante 4 horas a 40°C e durante 12 horas à temperatura ambiente. Cromatografia em camada delgada de todo o produto, Rf = ver valor do Exemplo 16, 98,5% de epimero 22R. 19. 20 mg de Ilb (R1 = ciclo-hexilo, R2=texilo, R3=R4=metilo, > 98% de epimero 22R), foram dissolvidos em 1,0 mL de tetra-hidrofurano, e adicionados de 50 pL de uma solução ácido clorídrico/dioxano a 14%. Deixou-se em agitação durante 3 horas à temperatura ambiente e neutralisou-se com hidroqenocarbonato de sódio. Cromatografia em camada delgada de todo o produto, Rf ver valor do Exemplo 16, 98,7% de epimero 22R. 20. 0,5 g (0,85 mmole) de Ild (R1 = ciclo-hexilo, Rz=t- butilu, R3—R4— metilo, > 97,5% dc epimero 22R) , foram 10 u
dissolvidos em 2 mL de tetra-hidrofurano e adicionados de 200 μΐι > (2,6 mmolc) dc ácido trifluoro-acético e 100 μΣ. de água. Após 1 hora de agitação a 7 0°C, a solução foi concentrada, o resíduo foi lavado com éter di-isopropílico, filtrado e seco. Rendimento: 0,32 g (80%) de composto I com R1 = ciclo-hexilo; 97% de epímero 22R, Rf = ver valor do Exemplo 16. 21. 3,2 g (5,59 mmole) de Ilf (R1 = propilo, R2=texilo, R3=R4=metilo, > 97% de epímero 22R) foram dissolvidos em 20 mL de tetra-hidrofurano e adicionados de 1,0 g (9,0 mmole) de ácido trif luoro-acético e 600 μΕ de água. Agitou-se durante 10 horas a 65°C e 10 horas à temperatura ambiente, adicionando-se depois 840 mg (10 mmole) de hidrogenocarbonato de sódio, efectuando-se as restantes operações de acordo com o descrito no Exemplo 16. Rendimento: 1,6 g (66,5%) de composto I com R1 = propilo. P.f. 264-267°C (extracção a quente com etanol), 97,8% de epímero 22R. Rf = 0,19 (sílica-gel, acetato de etilo/éter de petróleo = 1:1).
D. Preparação dos compostos de partida I
[0020] 22. 9,4 g (25 mmole) de 16a-hidróxiprednisolona foram suspendidos em 70 mL de nitrometano, sob arrefecimento num banho de gelo, adicionados de 6,87 mL (80 mmole) de uma solução a 70% de ácido perclórico e adicionados gota-a-gota com 2,16 g (30 mmole) de butiraldeído. Após 16 horas de agitação à temperatura ambiente, adicionou-se uma solução de hidrogenocarbonato de sódio, filtrou-se o precipitado, lavou-se com água e secou-se sob vácuo a 60°C. Rendimento: 10,0 g (92%), razão epimérica R/S = 82:18. 23. 2,0 g (5,3 mmole) de 16ot-hidróxiprednisolona foram suspendidos em 10 mL de nitrometano, c adicionados gota- 11 a-gota com 1,5 mL (17,4 mmole) de uma solução de ácido perclórico a 50% e de 3eguida 0,8 mL (6,6 mmole) de ciclo-hexanal. Após 2 horas de agitação à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi adicionada com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio, o precipitado foi filtrado, e lavado com água, sendo seco a 50°C a alto vácuo. Rendimento: 2,2 g (88%), razão epimérica R/S = 92:8.
Determinação da razão epimérica para os compostos I e II.
[0021] A determinação da razão epimérica decorreu através de HPLC (cromatografia liquida de alta eficiência) . Aqui, é necessário que os compostos Ila-e sejam transformados em quantidades analíticas, de acordo com um dos métodos descritos nós Exemplos 16-20, nos correspondentes compostos I, e depois a partir destes, determinada a sua razão epimérica. Aqui, as diferentes condições de hidrólise conduzem aos mesmo resultados.
Condições cromatográficas: [0022]
Fase: ODS-Hypersil, 5 μιη, d = 4,6 mm, 1 = 12,5 cm Débito da fase móvel: 1 mL/min Temperatura ambiente
Composto I com R1 = ciclo-hexilo: eluente água/etanol = 53:47
Composto I com R1 = propilo: eluente água/etanol = 65:35
Composto Ilf: Eluente água/etanol = 36/64
Lisboa, 7 de Março de 2001
0 AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL
Claims (10)
- REIVINDICAÇÕES 1. Processo para o enriquecimento em epimeros R de uma mistura de epimeros R/S de compostos de fórmula I,Oem que RI significa l-7C-alquilo ou 3-8C-ciclo-alquilo, caracterizado por se sililar a mistura de epimeros R/S dos compostos de fórmula I com compostos X-Si(R2)(R3)R4> em que R2, R3 e R4 são iguais ou diferentes e podem representar um grupo l-7C-alquilo ou um grupo fenilo e X um grupo abandonante adequado, obtendo-se uma mistura R/S de derivado sililado de fórmula II(II em que Rl, R2, R3 e R4 possuem os significados acima indicados, por se submeter a mistura em questão a uma cristalisação fraccionada, e por se libertar por 1 hidrólise ácida a mistura de epimeros R/S, de compostos de fórmula I enriquecida cm epimeros R a partir das fraeções de cristais primeiramente obtidas.
- 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que RI significa propilo ou ciclo-hexilo, R2 significa metilo, isobutilo, t-butilo ou texilo, R3 significa metilo, isobutilo ou fenilo, R4 significa metilo, isobutilo ou fenilo e X representa halogéneo.
- 3. Processe de acordo com a reivindicação 1, em que R1 significa ciclo-hexilo, R2 significa texilo, R3 significa metilo, R4 significa metilo e X representa cloro.
- 4. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a crstalisação fraccionada decorrer num solvente ou numa mistura de solventes como acetato de etilo, mistura de acetato de etilo/éter de petróleo, etanol ou mistura de etanol/água.
- 5. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a hidrólise ácida em solvente aquoso ou solvente contendo água decorrer na presença de um ácido como ácido trifluoro-acético, ácido acético ou ácido clorídrico.
- 6. Compostos de fórmula II 2Iem que RI significa l-7C-alquilo ou 3-8C-ciclo-alquilo e R2, R3 e R4 são iguais ou diferentes e significam 1-7C- alquilo ou fenilo.
- 7. Compostos de fórmula II de acordo com a reivindicação 6 na forma de epímeros 22R.
- 8. Compostos de fórmula II de acordo com a reivindicação 6 em que RI significa propilo ou ciclo-hexilo, R2 significa metilo, isobutilo, t-butilo ou texilo, R3 significa metilo, isobutilo ou fenilo e R4 significa metilo, isobutilo ou fenilo.
- 9. Compostos de fórmula II de acordo com a reivindicação 6 em que RI significa ciclo-hexilo, R2 significa texilo, R3 significa metilo e R4 significa metilo.
- 10. Compostos de fórmula II de acordo com a reivindicação 6 em que RI significa ciclo-hexilo, R2 significa texilo, 3 R3 significa metilo e R4 significa metiio na forma de epimeros 22R. Lisboa, 7 de Março de 2001 O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL4
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