JP2008512428A

JP2008512428A - シクレソニドとＳｙｋインヒビターとの組合せ物並びにその使用方法

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Publication number: JP2008512428A
Application number: JP2007530715A
Authority: JP
Inventors: ピーシャータシャー; サンジャーシャヒーン; ワイアーパメラ
Original assignee: Nycomed GmbH
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 2004-09-10
Filing date: 2005-09-08
Publication date: 2008-04-24
Also published as: EP1796679A1; AU2005281735A1; CA2579007A1; WO2006027377A1; US20080027034A1

Abstract

本発明は、シクレソニドとｓｙｋインヒビターとの組合せ物を含有する医薬製剤並びにかかる医薬組成物を医学において、特に呼吸器疾病の予防及び治療において用いる使用に関する。

Description

本発明は、シクレソニドとｓｙｋインヒビターとの組合せ物、特にシクレソニドとｓｙｋインヒビターとの組合せ物を含有する医薬製剤並びにシクレソニドとｓｙｋインヒビターとの組合せ物を同時に又は連続的に投与することを含む方法、特にアレルギー性及び呼吸器の疾病の予防及び治療のための方法に関する。

背景技術
米国特許第６，４３２，９６３号及び米国特許出願公開番号ＵＳ２００４／００２９９０２号Ａ１の両者とも、選択的ｓｙｋインヒビター並びにｓｙｋキナーゼが関与するＦｃ受容体シグナル伝達に関連する炎症状態及びアレルギー状態の治療のための方法においてそれらを用いる使用を開示している。

米国特許第５，７３３，９０１号は、プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−１６−１７−アセタール−２１エステル及び炎症状態の治療におけるそれらの使用を開示している。該化合物は一般構造：

［式中、Ｒ１は２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、シクロヘキシル又はフェニルであり、かつＲ２はアセチル又はイソブタノイルである］を有する。シクレソニドは、式Ｉで示され、その式中で、Ｒ１がシクロヘキシルであり、かつＲ２がイソブタノイルである化合物についてのＩＮＮであり、その化学名は［１１β，１６α（Ｒ）］−１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシ−２１−（２−メチル−１−オキソプロポキシ）プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンである。

この化合物は抗喘息薬として評価され、そして薬動力学的研究は、その化合物が吸入製剤に有用であることを示している。シクレソニドは経口投与後に控えめに吸収されるにすぎず、低い全身活性を有する。肺中の薬剤濃度が高く、肝臓のオキシダーゼによる代謝が非常に高いので、その薬剤は低い血漿内半減期を示す。シクレソニドの全身活性はブデゾニドのそれより３倍低いが、抗炎症活性はより高い。

発明の要旨
ここで驚くべきことに、ｓｙｋインヒビターとシクレソニドとを組み合わせて投与することによって多大な予想外の治療的有用性が得られることが判明した。理論により縛られることなく、シクレソニドとｓｙｋインヒビターとの組み合わせにより治療的有用性に改善があることは、各々の剤の異なる作用機構に基づくものであり、それによりアレルギー反応及び／又は炎症反応の中枢成分の制御がもたらされると確信している。アレルギー反応は、急性の脱顆粒と、ヒスタミン及びトリプターゼのような予め形成されたメディエーターのマスト細胞又は好塩基球からの放出によるものと認識されている。その急性の応答に引き続き、サイトカイン又はケモカインのような、活性化された細胞中の関連遺伝子の活性化の結果として合成される他の炎症性メディエーターの放出が遅延するものの持続的になされる。

コルチコステロイドの吸入は、マスト細胞又は好塩基球の急性の脱顆粒段階になんら効果を示さず、従ってこれはヒスタミン又はトリプターゼの放出を阻害することができない。他方で、ｓｙｋインヒビターは、ＩｇＥシグナル伝達経路における重要な段階を阻害するため、急性の細胞性脱顆粒を抑えることができる。アレルギー反応の持続相は、サイトカイン又はケモカインの放出によって例示されるが、これは、両方の剤によるが異なる機構によって阻害されうる。シクレソニドのようなコルチコステロイドは、その抗炎症作用を、細胞質中に入り、特異的レセプターに結合することによって達成する。このコルチコステロイド／レセプター複合体は、ＡＰ１又はＮＦκＢのような、多くの炎症性サイトカイン及びケモカイン遺伝子のスイッチオンを担い、こうしてこれらのメディエーターの合成及び放出を開始させる転写因子の作用を阻害する。更に、二量体の形のコルチコステロイド／レセプター複合体は、直接的にＤＮＡに結合でき、そして炎症性遺伝子の発現を変更することができる。ｓｙｋインヒビターもまた、活性化された炎症性細胞からのサイトカイン又はケモカインの放出を阻害するが、この機構は、ＩＣＳによって影響を受けかつ細胞内経路に関連する機構とは異なり、それは最近の調査対象である。

従って、ｓｙｋインヒビター及び吸入されるコルチコステロイドがアレルギー反応の急性相及び持続相にもたらす相補作用と、炎症プロセスにおける異なる制御ポイントでの炎症応答の防止に基づき、これらの経路のインヒビターの組合せ物は、広範かつより完全な抗炎症作用をもたらし、ひいてはより大きな治療的有用性をもたらす。

こうして、一態様では、本発明は、ｓｙｋインヒビターと組み合わせて、シクレソニド、その製剤学的に認容性の塩、溶媒和物又は生理学的に機能的な誘導体を含有する医薬製剤に関する。

シクレソニド（以下に有効成分とも呼ぶ）は化学名［１１β，１６α（Ｒ）］−１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシ−２１−（２−メチル−１−オキソプロポキシ）プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンを有する化合物についてのＩＮＮである。シクレソニド及びその製造はＤＥ４１２９５３５号に開示されている。また本願で使用されるシクレソニドは、シクレソニドの製剤学的に認容性の塩、シクレソニドの任意の混合比のエピマー（例えば［１１β，１６α（Ｓ）］−１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシ−２１−（２−メチル−１−オキソプロポキシ）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン）とともに、シクレソニド、シクレソニドの溶媒和物、シクレソニドの生理学的に機能的な誘導体又はその溶媒和物を含む。"生理学的に機能的な誘導体"という用語は、シクレソニドと同じ生理学的機能を有するシクレソニドの化学的誘導体を意味し、例えば生体内でシクレソニドに変換可能であるか、又はシクレソニドの活性代謝産物である。本発明の関連で挙げることができるシクレソニドの生理学的に機能的な誘導体は、例えば化学名１６α，１７−（２２Ｒ，Ｓ）−シクロヘキシルメチレンジオキシ−１１β，２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンを有するシクレソニドの２１−ヒドロキシ誘導体、特に１６α，１７−（２２Ｒ）−シクロヘキシルメチレンジオキシ−１１β，２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンである。この化合物及びその製造は、米国特許第５，７３３，９０１号に開示されており、該特許は、参照をもってその全体が開示されたものとする。

本発明で使用されるＳｙｋインヒビターは、米国特許第６，４３２，９６３号（該特許は参照をもって開示されたものとする）に開示される化合物を含み、その第３欄第４５行〜第６欄第２２行に詳説される定義によって包含される化合物が強調され、特に
２−（２−アミノエチルアミノ）−４−（３−メチルアニリノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−（２−アミノエチルアミノ）−４−（３−トリフルオロメチルアニリノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−（４−アミノブチルアミノ）−４−（３−トリフルオロメチルアニリノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−（２−アミノエチルアミノ）−４−（３−ブロモアニリノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−（２−アミノエチルアミノ）−４−（３−ニトロアニリノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−（２−アミノエチルアミノ）−４−（３，５−ジメチルアニリノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−（２−アミノエチルアミノ）−４−（２−ナフチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−（シス−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（３−メチルアニリノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−（シス−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（３−ブロモアニリノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−（シス−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（３，５−ジクロロアニリノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、及び
２−（シス−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（３，４，５−トリメトキシアニリノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、又はそれらの塩からなる群から選択される化合物である。かかる化合物の合成方法は、第６欄第４３行〜第１３欄第１７行に詳説されている。

本発明で使用されるＳｙｋインヒビターは、２００４年２月１２日に公開された発明者Ｒ．Ｓｉｎｇｈ他による米国特許出願公開番号ＵＳ２００４／００２９９０２号Ａ１（該特許出願公開は参照をもってその全体が開示されたものとする）に開示された化合物を含み、その段落０１０９と段落０２１８に詳説される定義によって包含される化合物が強調され、特に
Ｎ２，Ｎ４−［（２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン）−６−イル］−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−（インダゾリン−６−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−（１−メチル−インダゾリン−５−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ２，Ｎ４−ビス（３−ヒドロキシフェニル）−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ２，Ｎ４−ビス（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン
Ｎ２，Ｎ４−ビス（３−アミノフェニル）−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−５−トリフルオロメチル−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−［（１Ｈ）−インドール−６−イル］−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ２−（３−メチルアミノカルボニルメチレンオキシフェニル）−Ｎ４−［２−Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オン−６−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ２，Ｎ４−ビス（インドール−６−イル）−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ２−［２−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチルアミノ）カルボニルベンゾフラン−５−イル］−Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ２−［３−（Ｎ２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ２−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ２−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ４−［４−（３−フェニル−１，２−４−オキサジアゾール−５−イル）メチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−（インダゾリン−６−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ２−（インダゾリン−６−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−（１−メチル−インダゾリン−５−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ２−（１−メチル−インダゾリン−５−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−［２−（Ｎ−モルホリノ）エチレンオキシ］フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−［２−（Ｎ−モルホリノ）エチルオキシ］フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−［２−（Ｎ−モルホリノ）エチルオキシ］フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ２−（３−ｔ−ブチルカルボニルアミノフェニル）−Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ２−［３−（Ｎ２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ２−［３−（Ｎ２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−５−フルオロ−Ｎ４−（３−イソプロピルフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−［４−（シアノメチレンオキシ）フェニル］−５−フルオロ−Ｎ２−（３−ヒドロキシフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（Ｎ−ピペラジノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−［２−（Ｎ−ピペラジノ）エトキシ］フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン二塩酸塩、
Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（２−ヒドロキシエチルオキシ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−（３−ヒドロキシフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン、
（＋／−）−５−フルオロ−Ｎ２−［（Ｎ−メチルアセトアミド−２）−３−フェノキシ］−Ｎ４−（２−メチル−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ２−（１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−Ｎ２−［３−［（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシ］フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ２−［４−メチル−３−［（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシ］フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−［（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシ］フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−［（１Ｈ）−インドール−５−イル］−Ｎ２−［３−［（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシ］フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ２−［１−（メトキシカルボニル）メチル−インダゾリン−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ２−［１−（３−ヒドロキシプロピル）インダゾリン−６−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［１−（３−ヒドロキシプロピル）インダゾリン−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ２−［１−（３−ヒドロキシプロピル）インダゾリン−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ２−［１−（３−ヒドロキシプロピル）インダゾリン−５−イル］−Ｎ４−（４−イソプロポキシフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［１−［（２（Ｎ−メチルアミノカルボニル）エチル］−インダゾリン−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−（４−イソプロポキシフェニル）−Ｎ２−［１−［２（Ｎ−メチルアミノカルボニル）エチル］−インダゾリン−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−［（２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン）−６−イル］−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（メチルアミノカルボニルメチレンオキシ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−［（２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン）−６−イル］−５−フルオロ−Ｎ２−（１−メチルインダゾリン−５−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−［（２，２−ジフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン）−６−イル］−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（メチルアミノカルボニルメチレンオキシ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−［（２，２−ジフルオロ−４Ｈ−５−ピリドール−１，４］オキサジン−３−オン）−６−イル］−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（メチルアミノカルボニルメチレンオキシ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ２−（３−メチルアミノカルボニルメチレンオキシフェニル）−Ｎ４−［２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オン−６−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−［２−（Ｎ−ピペラジノ）エトキシ］フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、及び
Ｎ４−（３−メチルカルボニルオキシムフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
又はそれらの塩
からなる群から選択される化合物である。

かかる化合物は、例えば米国特許出願公開番号ＵＳ２００４／００２９９０２号Ａ１の段落０２１８及び段落０２６０に詳説される方法によって合成することができる。

組合せ物の化合物は、同時に、同じ医薬品製剤でも（以下に、固定組合せ物と呼ぶ）、又は異なる医薬品製剤でも（以下に、自由組合せ物と呼ぶ）、又は任意の順序で連続的にでも投与してよいことが分かる。連続投与の場合には、後続の化合物の遅れは、例えば組合せ物の有用な治療効果を逃さない程度にするべきである。一例として、両者の薬剤は、別々に経口製剤として提供してよく、又は一方が経口調剤で、他方が吸入剤又は局所的鼻内調剤であってよく、又は両者を吸入投与又は局所的鼻内投与に適した形で提供することもできる。投与は、同時又は連続的であってよく、かつ連続的な投与は、時間的に接近させて又は離して行ってよく、例えば第一の薬剤を朝に投与し、そして第二の薬剤を午後に投与してよい。

前記のように、ｓｙｋインヒビターとシクレソニドの両者、及びそれらの製剤学的に認容性の塩、溶媒和物及び生理学的に機能的な誘導体は呼吸器疾病の治療での使用について記載されている。従って、ｓｙｋインヒビターと、シクレソニド、製剤学的に認容性の塩、溶媒和物及び生理学的に機能的な誘導体との製剤は、コルチコステロイド及び／又はｓｙｋインヒビターの適応となる臨床状態の予防及び治療で使用される。かかる状態は、可逆的又は不可逆的な又は部分的に可逆的な気道閉塞に関連する疾病、例えば喘息、夜間喘息、運動に誘発される喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）（例えば慢性で喘鳴性の気管支炎、肺気腫、息切れ）、気道感染症及び上部気道疾病（例えば鼻炎、例えばアレルギー性鼻炎及び季節性鼻炎）を含む。該組合せ物は、予防的に又は症状が出始めた後に投与することができる。

従って、本発明は、哺乳動物、例えばヒトにおける臨床状態であって、そのためにコルチコステロイド及び／又はｓｙｋインヒビターの適応となる状態の予防又は治療のための方法において、シクレソニド又はその製剤学的に認容性の塩、溶媒和物又は生理学的に機能的な誘導体と、ｓｙｋインヒビターと、製剤学的に認容性の担体及び／又は１種以上の賦形剤とを含有する医薬製剤の治療学的有効量を投与することを含む方法をも提供する。有利な一態様では、前記方法において、シクレソニドとｓｙｋインヒビターと、製剤学的に認容性の担体及び／又は１種以上の賦形剤とを含有する組合せ物の治療学的有効量を投与することを含む方法が提供される。特に、本発明は、可逆的気道閉塞を伴う疾病、例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気道感染症又は上部気道疾病（例えばアレルギー性又は季節性の鼻炎）の予防又は治療のための方法を提供する。

治療効果の達成に必要なシクレソニド又はそれらの製剤学的に認容性の塩、溶媒和物又は生理学的に機能的な誘導体とｓｙｋインヒビターの量は当然のように、特定の化合物、投与経路、治療される被験者、及び治療される特定の疾患又は疾病により変化する。

単独療法としては、シクレソニドは、一般に成人に吸入によって、０．０５ｍｇ〜２ｍｇの日用量で投与され、これは一回の投薬又は複数回の投薬で投与してよい。

ｓｙｋインヒビターの製剤学的に認容性の塩の用量は、呼吸器疾病の治療のためのｓｙｋインヒビターに慣用のオーダーであり、例えば約０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、例えば０．０００１ｍｇ／ｋｇ／日、０．００１ｍｇ／ｋｇ／日、０．０１ｍｇ／ｋｇ／日、０．１ｍｇ／ｋｇ／日、１ｍｇ／ｋｇ／日、１０ｍｇ／ｋｇ／日及び１００ｍｇ／ｋｇ／日の用量である。ｓｙｋインヒビターの用量は、もちろん、患者の年齢、容態、該インヒビターの生物学的利用能及び投与様式に応じてそれより高いか又は低くてよい。

本発明の関連では、一日二回の投与計画、特に有利には一日一回の投与計画を有することが好ましい。

適切には、本発明による吸入用医薬製剤は、有効成分を、吸入器から吸入することによって投与する場合に、各動作が治療学的有効量、例えば１０μｇ〜８００μｇ、２５μｇ〜４００μｇ、有利には５０μｇ〜２００μｇ（例えば１００μｇ）のシクレソニドの用量及び０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲のｓｙｋインヒビター又はその製剤学的に認容性の塩の用量を提供する量で含有する。各動作が一日二回の投与計画のために治療学的のために有効な用量又は殊に有利には一日一回の投与計画のために治療学的に有効な用量を提供することが特に好ましい。

適切には、本発明による吸入用医薬製剤は、一日二回（一日二回−ｂ．ｉ．ｄ．）の投与計画、特に一日一回の投与計画の確立を可能にする治療学的有効量を提供する。

該製剤は、経口、非経口（皮下、皮内、筋内、静脈内及び動脈内）、鼻内、吸入（例えば、種々の型の加圧式定量エーロゾル、噴霧器、好適なエーロゾル化技術／装置を備えた液体系吸入器又は注入器によって生成できる微粒子ダスト又はミスト）、直腸及び局所（例えば、皮膚、頬、舌下及び眼内の投与）のために適した製剤を含むが、最も好適な経路は、例えば被検者の状態及び疾患に依存しうる。該製剤は、適宜、単位投与形で存在してよく、薬学分野でよく知られた任意の方法によって製造できる。全ての方法は、有効成分を、１種以上の補助成分／賦形剤を構成している担体と組み合わせる工程を含む。一般に該製剤は、有効成分と液状担体又は微細な固体担体又はその両者とを一様にかつ密接に組合せ、次いで必要であれば、該生成物を所望の製剤に成形することによって製造される。

本発明の有利な実施態様では、ｓｙｋインヒビターの製剤学的に認容性の塩及びシクレソニドは、吸入に適した形で提供される。両者の有効成分は、別個の服用形（自由組合せ物）で、そして有利には固定組合せ物で提供することもできる。

吸入用製剤は、ラクトースを含有する粉末組成物と、例えば加圧包装から好適な噴射剤、例えば１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン、二酸化炭素又は他の好適なガスを用いて送達される水溶液又は水性懸濁液又はエーロゾルとして配合されてよい噴霧組成物とを含んでよい。慣用のクロロフルオロカーボンと比較して最小限のオゾン枯渇効果を有すると考えられる噴射剤の種類及びかかる噴射剤系を用いた幾つかの医学的エーロゾル製剤は、例えばＥＰ０３７２７７７号、ＷＯ９１／０４０１１号、ＷＯ９１／１１１７３号、ＷＯ９１／１１４９５号、ＷＯ９１／１４４２２号、ＷＯ９３／１１７４３号及びＥＰ−０５５３２９８号に開示されている。これらの用途は、全て、医薬品の投与のために加圧式エーロゾルを製造することと関連しており、そして新規の噴射剤のクラスの使用と関連する問題、特に製造される医薬品製剤に付随する安定性の問題を克服すると考えられる。その用途には、例えば１種以上の賦形剤、例えば極性の補助溶剤又は湿潤剤（例えばエタノールのようなアルコール）、アルカン、ジメチルエーテル、界面活性剤（例えば、フッ素化及び非フッ素化の界面活性剤、カルボン酸、例えばオレイン酸、ポリエトキシレートなど）又は増量剤、例えば糖類（例えばＷＯ０２／３０３９４号を参照）及びアミノ酸及び治療学的にかつ予防学的に有効でない濃度で含まれるビヒクル、例えばクロモグリク酸及び／又はネドクロミル（ＷＯ００／０７５６７号を参照）の添加が推奨される。懸濁液エーロゾルに関しては、有効成分を微細化して、エーロゾル製剤の投与後に肺中に有効成分の事実上全てが吸入されるべきであり、従って、有効成分は１００ミクロン未満、所望には２０ミクロン未満、有利には０．７〜１０ミクロンの範囲、例えば１〜５ミクロンの範囲の平均粒度を有する。

ヒドロフルオロカーボン噴射剤を基礎とするシクレソニドに適した製剤は、例えば米国特許第６，１２０，７５２号から公知である。米国特許第６，１２０，７５２号は、とりわけ、治療学的有効量のシクレソニド又は関連化合物及びヒドロフルオロカーボン噴射剤、有利には１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン及びそれらの混合物から選択される噴射剤、及び補助溶剤、有利にはエタノールをシクレソニドを溶解するのに有効な量で含有し、そして場合により界面活性剤を含有する医薬品組成物を開示しかつ特許請求している。

キャニスターは、一般に、噴射剤の蒸気圧に耐えうる容器、例えばプラスチックボトル又はプラスチック被覆されたガラスボトル、又は金属缶、例えば場合によりアノード被覆、塗料被覆及び／又はプラスチック被覆されたアルミニウム缶を含み、この容器は計量弁で閉じられている。キャニスターを、ＷＯ９６／３２１５０号に記載されるフルオロカーボンポリマー、例えばポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）及びポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）のコポリマーで被覆することができる。考慮できる被覆用の別のポリマーはＦＥＰ（フッ素化エチレンプロピレン）である。

計量弁は、１動作につき定量の製剤量を送達し、ガスケットを装着して、弁を通る噴射剤の漏洩を防ぐように設計される。そのガスケットは、任意の好適なエラストマー材料、例えば低密度ポリエチレン、クロロブチル、ブタジエン−アクリロニトリルの黒ゴムと白ゴム、ブチルゴム及びネオプレンからなってよい。ＷＯ９２／１１１９０号に記載される熱可塑性エラストマー弁及びＷＯ９５／０２６５０号に記載されるＥＰＤＭゴムを含有する弁が適していることがある。好適な弁はエーロゾル工業においてよく知られた製造元、例えばＶａｌｏｉｓ、フランス（例えばＤＦ１０、ＤＦ３０、ＤＦ６０）、Ｂｅｓｐａｋｐｉｃ、英国（例えばＢＫ３００、ＢＤ３５６、ＢＫ３５７）及び３Ｍ−ＮｅｏｔｅｃｈｎｉｃＬｔｄ、英国（例えばＳｐｒａｙｍｉｓｅｒ）から商業的に入手できる。弁シール、特にガスケットシール及び計量チャンバ周りのシールは、特に内容物がエタノールを含む場合に製剤の内容物への抽出に耐性である材料から製造することができる。

弁材料、特に計量チャンバの製造用材料は、不活性で、特に内容物がエタノールを含む場合に製剤の内容物による分解に耐性な材料から製造できる。計量チャンバの製造にあたり使用するのに特に好適な材料には、ポリエステル、例えばポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）及びアセタール、特にＰＢＴが含まれる。

計量チャンバ及び／又は弁ステムの製造用材料は、所望には、フッ素化、部分的にフッ素化、又はフッ素含有物質で含浸されて、薬剤の堆積に抵抗してよい。

完全に又は実質的に金属成分からなる弁（例えばＳｐｒａｙｍｉｓｅｒ、３Ｍ−Ｎｅｏｔｅｃｈｎｉｃ）は本発明による使用のために特に有利である。

鼻内スプレー又は点鼻液は、水性又は非水性のビヒクルを用いて、増粘剤、緩衝塩又はｐＨ調整用の酸又はアルカリ、等張性調整剤、保存剤又は酸化防止剤のような剤を添加するか又は添加せずに配合することができる。本発明による有利な一実施態様では、製剤は、局所的投与に適している。有利な一実施態様では、本発明による製剤は、アレルギー性鼻炎の治療の場合に、粘膜に適用するのに適した製剤である。アレルギー性結膜炎の治療の場合には、有利な製剤は、結膜投与（結膜嚢への適用）に適した製剤である。該製剤は、適宜、単位投与形で存在してよく、薬学分野でよく知られた任意の方法によって製造できる。全ての方法は、有効成分を、１種以上の補助成分／賦形剤を構成している担体と組み合わせる工程を含む。一般に該製剤は、有効成分と液状担体又は微細な固体担体又はその両者とを一様にかつ密接に組合せ、次いで必要であれば、該生成物を所望の製剤に成形することによって製造される。

有利な一実施態様では、本発明は、アレルギー性鼻炎の治療用の、粘膜に適用するための水性医薬組成物であって、有効成分として少なくとも１種のｓｙｋインヒビターとシクレソニドとの組合せ物を含有する医薬組成物に関する。特に、該水性医薬組成物は、滅菌水性医薬組成物である。

更に、本発明は、アレルギー性鼻炎の治療用の、粘膜に適用するための水性医薬組成物であって、有効成分として少なくとも１種のｓｙｋインヒビター及びシクレソニドと一緒に、１種以上の水に不溶性及び／又は可溶性が低い物質を組み合わせた組合せ物を含有し、かつ２９０ｍＯｓｍ未満の浸透圧を有する医薬組成物に関する。有利には、浸透圧は、１５０ｍＯｓｍ以下、より好ましくは７２ｍＯｓｍ以下、より好ましくは６０ｍＯｓｍ以下、より好ましくは４０ｍＯｓｍ以下、より好ましくは３０ｍＯｓｍ以下、更により好ましくは２０ｍＯｓｍ（例えば１０ｍＯｓｍ以下）である。

本発明によれば、浸透圧を調節するための物質（浸透圧調節剤）を特に添加する必要はないが、添加するのであれば如何なる物質を使用してもよい。本発明では、浸透圧を調節する物質（浸透圧調節剤）を添加して浸透圧を調節することができ、その特定の例は、例えば塩、例えば塩化ナトリウム及び水溶性の糖類、例えばグルコースであり、その際、グルコースが特に好ましい例である。

好ましい一実施態様では、該医薬組成物は、米国特許第６，７６７，９０１号又はＷＯ０１／２８５６３号でシクレソニドについて記載された医薬組成物である。

従って、一態様においては、本発明は、アレルギー性鼻炎の治療用の、粘膜に適用するための水性医薬組成物であって、有効成分として少なくとも１種のｓｙｋインヒビター及びシクレソニドと一緒に、１種以上の水に不溶性及び／又は可溶性が低い物質を組み合わせた組合せ物を含有し、かつ２９０ｍＯｓｍ未満の浸透圧を有する医薬組成物に関する。

水に不溶性又は可溶性が低い物質は、如何なる物質であってよく、好ましい例には、セルロース、より有利には結晶性セルロース、特に有利には微結晶性セルロースが含まれる。本発明によれば、水性媒体中に固体粒子として存在する水に不溶性及び／又は可溶性が低い物質の濃度は、組成物の全量に対して、有利には０．３％（質量／質量）以上、特に有利には０．５％（質量／質量）から５％（質量／質量）である。

更に、水性ポリマー物質を本発明の医薬組成物に添加することもできる。かかる特定の例には、プロピレングリコールアルギネート、ペクチン、低メトキシルペクチン、ガーガム、アラビアゴム、カラギナン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガムヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースが含まれるが、一方で特に好ましい例には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール及びヒドロキシプロピルセルロースが含まれる。カルボキシメチルセルロースナトリウムと微結晶性セルロースとをブレンドしたものは、本発明において使用することができる前記の水溶性物質と水不溶性物質との組合せの例である。更に、前記の水溶性ポリマー物質を添加する場合には、前記物質の濃度は、水に不溶性及び／又は可溶性が低い物質に対して、有利には１％（質量／質量）〜３０％（質量／質量）である。

本発明の有利な一実施態様では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、本発明による医薬組成物中に含まれている。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、如何なるグレードであってよく、特定の一例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０である。前記のヒドロキシプロピルメチルセルロースは任意の濃度で存在してよいが、その濃度は、組成物の全量に対して、有利には０．００１％（質量／質量）〜３０％（質量／質量）、特に有利には０．０１％（質量／質量）〜５％（質量／質量）、より特に有利には０．０１％（質量／質量）〜１％（質量／質量）、最も有利には０．０１％（質量／質量）〜０．５％（質量／質量）である。

界面活性剤及び／又は湿潤剤は、本発明では必須でないものの、添加することができ、その特定の例には、ポリソルベート８０、モノステアリン酸グリセリン、ステアリン酸ポリオキシル、ラウロマクロゴール、オレイン酸ソルビタン及びスクロース脂肪酸エステルが含まれる。

本発明のもう一つの実施態様では、ｓｙｋインヒビターとシクレソニドとを組み合わせて含有する医薬製剤は乾燥粉末である、すなわち、シクレソニドとｓｙｋインヒビターは微粉砕されたｓｙｋインヒビター及びシクレソニドと一緒に、場合により微粉砕された製剤学的に認容性の担体（これは存在することが好ましく、乾燥粉末吸入組成物中の担体として公知の１種以上の材料、例えば糖類、例えば単糖類、二糖類、多糖類及び糖アルコール、例えばアラビノース、グルコース、フルクトース、リボース、マンノース、スクロース、トレハロース、ラクトース、マルトース、デンプン、デキストラン又はマンニトールであってよい）を含有する乾燥粉末である。特に有利な担体はラクトース、特に一水和物の形のラクトースである。乾燥粉末は、ゼラチン又はプラスチックのカプセル中、又はブリスター中で、乾燥粉末吸入装置中で使用するために、有利にはｓｙｋインヒビター及びシクレソニドと一緒に、各カプセル中の粉末の全質量を５ｍｇ〜５０ｍｇにする量で担体を含有する混合物の服用単位であってよい。選択的に、乾燥粉末は多用量乾燥粉末吸入装置のレザボア中に含まれていてよい。カプセル及びカートリッジ又は、例えばゼラチン、又は例えば積層アルミ箔のブリスターは吸入器又は注入器で使用するために、有効成分と好適な粉末基材、例えばラクトース又はデンプン、有利にはラクトースの粉末混合物を含めて配合してよい。この態様では、有効成分は好適には、乾燥粉末製剤の投与後に有効成分の事実上全てが肺に吸入しうるように微細化され、従って有効成分は１００μｍ未満の粒度、所望には２０μｍの粒度、有利には１〜１０μｍの粒度を有する。固体担体は、存在するのであれば、一般に、３００μｍ、有利には２００μｍの最大粒径を有し、適切には、４０〜１００μｍ、有利には５０〜７５μｍの平均粒径を有する。有効成分の粒度及び、乾燥粉末組成物中に存在するのであれば固体担体の粒度は、慣用の方法によって、例えば、気流粉砕機、ボールミル又は振動粉砕機中での粉砕、微量沈降、噴霧乾燥、凍結乾燥又は超臨界媒体からの再結晶によって所望の程度にまで下げることがでる。

本発明の組成物の吸入形は微粉砕粒子形であるが、一方で吸入装置は、例えば乾燥粉末の単位用量を含有するカプセル又はブリスターから乾燥粉末を搬送するよう適合された乾燥粉末吸入装置又は多用量乾燥粉末吸入装置であってよい。かかる乾燥粉末吸入装置はこの分野で知られている。挙げられる例は、Ｃｙｃｌｏｈａｌｅｒ（登録商標）、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ（登録商標）、Ｒｏｔａｄｉｓｋ（登録商標）、Ｔｕｒｂｏｈａｌｅｒ（登録商標）又はＥＰ０５０５３２１号、ＥＰ４０７０２８号、ＥＰ６５０４１０号、ＥＰ６９１８６５号又はＥＰ７２５７２５号に開示される乾燥粉末吸入装置（Ｕｌｔｒａｈａｌｅｒ（登録商標））である。

噴霧化による吸入用の製剤は水性ビヒクルと一緒に、アルコール、酸又はアルカリ、緩衝塩、等張性調整剤又は抗生物質のような薬剤を添加して配合することができる。これらは濾過又はオートクレーブ中での加熱によって滅菌することができる。この種の投与のために好適な技術はこの分野で知られている。一例としては、Ｍｙｓｔｉｃ（登録商標）技術（例えばＵＳ６３９７８３８号、ＵＳ６４５４１９３号及びＵＳ６３０２３３１号）並びにＲｅｓｐｉｍａｔ（登録商標）、ｅ−ｆｌｏｗ（Ｐａｒｉ社）が挙げられる。

有利な単位投与製剤は、有効成分の前記のような製剤学的に有効な用量又はその適切な分け前を含有する製剤である。このように、加圧式定量エーロゾルによる送達用に設計された製剤の場合に、エーロゾルの１回の動作で治療学的有効量の半分が送達されれば、治療学的に有効な用量を送達するのに２回の動作が必要である。

特に前記した成分の他に、本発明の製剤は、この分野に慣例で、当該製剤の種類に関連する他の薬剤を含んでよい。更に、特許請求の範囲に記載された製剤は、米国食品医薬品局によって定義される生物学的同等性を含む。

本願に引用される全ての特許、特許出願及び特許公開は、参照をもってそれらの全体が開示されたものとする。

本発明を以下の実施例によって説明するが、本発明を制限するものではない。

Ａ．固定組合せ物
以下に示される成分を含有するシクレソニドとｓｙｋインヒビターとの水性医薬組成物は、ホモミキサーによる処理によって製造することができる。ホモミキサー処理は、例えば６０００ｒｐｍで３０分間実施される。

実施例１：シクレソニドとＳｙｋインヒビターとの鼻内製剤組合せ物
シクレソニド：０．０５％
Ｓｙｋインヒビター適量
微結晶性セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム１．７％
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１００．１％

Ｂ．自由組合せ物
実施例１：シクレソニドは、分配弁を備えたエーロゾルバイアルを含み、以下の製剤を含有する医薬製品として提供する：
シクレソニド１．０００ｍｇ／ｍｌ
エタノール９４．８００ｍｇ／ｍｌ
Ｐ１３４ａ１０９０．２００ｍｇ／ｍｌ

実施例２：鼻内投与に適したｓｙｋインヒビター懸濁製剤
０．５〜２０ｍｇ／ｍｌのｓｙｋインヒビター
０．１〜０．２ｍｇ／ｍｌの塩化ベンズアルコニウム
０．５〜５ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
１〜１５ｍｇ／ｍｌの微結晶性セルロース又はカルボキシメチルセルロースナトリウム
１〜４ｍｇ／ｍｌのフェニルエタノール
２０〜５０ｍｇ／ｍｌのデキストロース
ｐＨはｐＨ５．５に調整する

実施例３：吸入投与に適したｓｙｋインヒビター懸濁製剤
１〜２０ｍｇ／ｍｌのｓｙｋインヒビター
０．１〜１％のポリソルベート８０
５０ｍｍのクエン酸塩及び／又は０．９％の塩化ナトリウム

本発明は特定の製剤及び成分に関して説明しているが、これらは限定を意図するものではないと理解すべきである。それに対して、当業者は、矯味剤、保存剤、付加的な有効成分などのような種々の随意の成分が含まれることを理解しており、一方でそれもまた本発明の実施態様である。

Claims

ｓｙｋインヒビターと組み合わせてシクレソニド、その製剤学的に認容性の塩、溶媒和物又は生理学的に機能的な誘導体及び製剤学的に認容性の担体及び／又は１種以上の賦形剤、及び場合により１種以上の他の治療成分を含有する医薬製剤。
ｓｙｋインヒビターとシクレソニドとが同じ医薬製剤中に含まれている（固定組合せ物）、請求項１記載の医薬製剤。
ｓｙｋインヒビターとシクレソニドとが異なる医薬製剤中に含まれている（自由組合せ物）、請求項１記載の医薬製剤。
［１１β，１６α（Ｒ）］−１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシ−２１−（２−メチル−１−オキシプロポキシ）プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン、［１１β，１６α（Ｓ）］−１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシ−２１−（２−メチル−１−オキソプロポキシ）プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン、［１１β，１６α（Ｒ，Ｓ）］−１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシ−２１−（２−メチル−１−オキソプロポキシ）プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン、１６α，１７−（２２Ｒ）−シクロヘキシルメチレンジオキシ−１１β，２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン、１６α，１７−（２２Ｓ）−シクロヘキシルメチレンジオキシ−１１β，２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン及び１６α，１７−（２２Ｒ，Ｓ）−シクロヘキシルメチレンジオキシ−１１β，２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンの群から選択される化合物を含有する、請求項１記載の医薬製剤。
ｓｙｋインヒビター及びシクレソニドを、哺乳動物、例えばヒトにおける、コルチコステロイド及び／又はｓｙｋインヒビターの適応となる臨床状態の一日二回又は一日一回の治療に有効な量及び比で含有する、請求項１記載の医薬製剤。
吸入による投与に適している、請求項１記載の医薬製剤。
鼻内投与に適している、請求項１記載の医薬製剤。
乾燥粉末であり、担体が糖類である、請求項１記載の医薬製剤。
担体がラクトース一水和物である、請求項８記載の医薬製剤。
哺乳動物、例えばヒトにおける、コルチコステロイド及び／又はｓｙｋインヒビターの適応となる臨床状態の予防又は治療のための方法において、シクレソニド又はその製剤学的に認容性の塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体の治療学的に効果的な量と組み合わせて、ｓｙｋインヒビターを、同時に又は連続的に投与することを含む方法。
臨床状態が、喘息、夜間喘息、運動誘発性喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性で喘鳴性の気管支炎、肺気腫、息切れ、気道感染症及び上部気道疾病、鼻炎、アレルギー性鼻炎及び季節性鼻炎の群から選択される、請求項１０記載の方法。
一日二回の投与計画を含む、請求項１１記載の方法。
一日一回の用法を含む、請求項１１記載の方法。
ｓｙｋインヒビターとシクレソニドとを同じ投与形において吸入器からの吸入によって投与することを含み、かつ各動作が、一日二回の投与計画又は一日一回の投与計画に治療学的に効果的な用量を提供する、請求項１１記載の方法。
ｓｙｋインヒビターとシクレソニドとの組合せ物を同じ投与形において鼻内投与によって投与することを含む、請求項１１記載の方法。
ｓｙｋインヒビターが、
２−（２−アミノエチルアミノ）−４−（３−メチルアニリノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−（２−アミノエチルアミノ）−４−（３−トリフルオロメチルアニリノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−（４−アミノブチルアミノ）−４−（３−トリフルオロメチルアニリノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−（２−アミノエチルアミノ）−４−（３−ブロモアニリノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−（２−アミノエチルアミノ）−４−（３−ニトロアニリノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−（２−アミノエチルアミノ）−４−（３，５−ジメチルアニリノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−（２−アミノエチルアミノ）−４−（２−ナフチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−（シス−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（３−メチルアニリノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−（シス−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（３−ブロモアニリノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−（シス−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（３，５−ジクロロアニリノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、及び
２−（シス−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（３，４，５−トリメトキシアニリノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
又はそれらの塩
からなる群から選択される、請求項１から９までのいずれか１項記載の医薬製剤。
ｓｙｋインヒビターが、
Ｎ２，Ｎ４−［（２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン）−６−イル］−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−（インダゾリン−６−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−（１−メチル−インダゾリン−５−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ２，Ｎ４−ビス（３−ヒドロキシフェニル）−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ２，Ｎ４−ビス（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン
Ｎ２，Ｎ４−ビス（３−アミノフェニル）−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−５−トリフルオロメチル−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−［（１Ｈ）−インドール−６−イル］−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ２−（３−メチルアミノカルボニルメチレンオキシフェニル）−Ｎ４−［２−Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オン−６−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ２，Ｎ４−ビス（インドール−６−イル）−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ２−［２−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチルアミノ）カルボニルベンゾフラン−５−イル］−Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ２−［３−（Ｎ２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ２−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ２−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ４−［４−（３−フェニル−１，２−４−オキサジアゾール−５−イル）メチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−（インダゾリン−６−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ２−（インダゾリン−６−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−（１−メチル−インダゾリン−５−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ２−（１−メチル−インダゾリン−５−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−［２−（Ｎ−モルホリノ）エチレンオキシ］フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−［２−（Ｎ−モルホリノ）エチルオキシ］フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−［２−（Ｎ−モルホリノ）エチルオキシ］フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ２−（３−ｔ−ブチルカルボニルアミノフェニル）−Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ２−［３−（Ｎ２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ２−［３−（Ｎ２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−５−フルオロ−Ｎ４−（３−イソプロピルフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−［４−（シアノメチレンオキシ）フェニル］−５−フルオロ−Ｎ２−（３−ヒドロキシフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（Ｎ−ピペラジノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−［２−（Ｎ−ピペラジノ）エトキシ］フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン二塩酸塩、
Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（２−ヒドロキシエチルオキシ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−（３−ヒドロキシフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン、
（＋／−）−５−フルオロ−Ｎ２−［（Ｎ−メチルアセトアミド−２）−３−フェノキシ］−Ｎ４−（２−メチル−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ２−（１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−Ｎ２−［３−［（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシ］フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ２−［４−メチル−３−［（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシ］フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−［（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシ］フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−［（１Ｈ）−インドール−５−イル］−Ｎ２−［３−［（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシ］フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ２−［１−（メトキシカルボニル）メチル−インダゾリン−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ２−［１−（３−ヒドロキシプロピル）インダゾリン−６−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［１−（３−ヒドロキシプロピル）インダゾリン−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ２−［１−（３−ヒドロキシプロピル）インダゾリン−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ２−［１−（３−ヒドロキシプロピル）インダゾリン−５−イル］−Ｎ４−（４−イソプロポキシフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［１−［（２（Ｎ−メチルアミノカルボニル）エチル］−インダゾリン−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−（４−イソプロポキシフェニル）−Ｎ２−［１−［２（Ｎ−メチルアミノカルボニル）エチル］−インダゾリン−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−［（２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン）−６−イル］−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（メチルアミノカルボニルメチレンオキシ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−［（２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン）−６−イル］−５−フルオロ−Ｎ２−（１−メチルインダゾリン−５−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−［（２，２−ジフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン）−６−イル］−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（メチルアミノカルボニルメチレンオキシ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−［（２，２−ジフルオロ−４Ｈ−５−ピリドール−１，４］オキサジン−３−オン）−６−イル］−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（メチルアミノカルボニルメチレンオキシ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ２−（３−メチルアミノカルボニルメチレンオキシフェニル）−Ｎ４−［２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オン−６−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３−メチルカルボニルオキシムフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
又はそれらの塩
からなる群から選択される、請求項１から９までのいずれか１項記載の医薬製剤。
ｓｙｋインヒビターが、
２−（２−アミノエチルアミノ）−４−（３−メチルアニリノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−（２−アミノエチルアミノ）−４−（３−トリフルオロメチルアニリノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−（４−アミノブチルアミノ）−４−（３−トリフルオロメチルアニリノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−（２−アミノエチルアミノ）−４−（３−ブロモアニリノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−（２−アミノエチルアミノ）−４−（３−ニトロアニリノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−（２−アミノエチルアミノ）−４−（３，５−ジメチルアニリノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−（２−アミノエチルアミノ）−４−（２−ナフチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−（シス−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（３−メチルアニリノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−（シス−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（３−ブロモアニリノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−（シス−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（３，５−ジクロロアニリノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、及び
２−（シス−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（３，４，５−トリメトキシアニリノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
又はそれらの塩
からなる群から選択される、請求項１０から１５までのいずれか１項記載の方法。
ｓｙｋインヒビターが、
Ｎ２，Ｎ４−［（２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン）−６−イル］−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−（インダゾリン−６−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−（１−メチル−インダゾリン−５−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ２，Ｎ４−ビス（３−ヒドロキシフェニル）−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ２，Ｎ４−ビス（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン
Ｎ２，Ｎ４−ビス（３−アミノフェニル）−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−５−トリフルオロメチル−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−［（１Ｈ）−インドール−６−イル］−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ２−（３−メチルアミノカルボニルメチレンオキシフェニル）−Ｎ４−［２−Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オン−６−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ２，Ｎ４−ビス（インドール−６−イル）−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ２−［２−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチルアミノ）カルボニルベンゾフラン−５−イル］−Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ２−［３−（Ｎ２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ２−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ２−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ４−［４−（３−フェニル−１，２−４−オキサジアゾール−５−イル）メチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−（インダゾリン−６−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ２−（インダゾリン−６−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−（１−メチル−インダゾリン−５−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ２−（１−メチル−インダゾリン−５−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−［２−（Ｎ−モルホリノ）エチレンオキシ］フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−［２−（Ｎ−モルホリノ）エチルオキシ］フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−［２−（Ｎ−モルホリノ）エチルオキシ］フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ２−（３−ｔ−ブチルカルボニルアミノフェニル）−Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ２−［３−（Ｎ２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ２−［３−（Ｎ２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−５−フルオロ−Ｎ４−（３−イソプロピルフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−［４−（シアノメチレンオキシ）フェニル］−５−フルオロ−Ｎ２−（３−ヒドロキシフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（Ｎ−ピペラジノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−［２−（Ｎ−ピペラジノ）エトキシ］フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン二塩酸塩、
Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（２−ヒドロキシエチルオキシ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−（３−ヒドロキシフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン、
（＋／−）−５−フルオロ−Ｎ２−［（Ｎ−メチルアセトアミド−２）−３−フェノキシ］−Ｎ４−（２−メチル−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ２−（１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−Ｎ２−［３−［（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシ］フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ２−［４−メチル−３−［（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシ］フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−［（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシ］フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−［（１Ｈ）−インドール−５−イル］−Ｎ２−［３−［（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシ］フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ２−［１−（メトキシカルボニル）メチル−インダゾリン−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ２−［１−（３−ヒドロキシプロピル）インダゾリン−６−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［１−（３−ヒドロキシプロピル）インダゾリン−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ２−［１−（３−ヒドロキシプロピル）インダゾリン−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ２−［１−（３−ヒドロキシプロピル）インダゾリン−５−イル］−Ｎ４−（４−イソプロポキシフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［１−［（２（Ｎ−メチルアミノカルボニル）エチル］−インダゾリン−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ４−（４−イソプロポキシフェニル）−Ｎ２−［１−［２（Ｎ−メチルアミノカルボニル）エチル］−インダゾリン−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−［（２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン）−６−イル］−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（メチルアミノカルボニルメチレンオキシ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−［（２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン）−６−イル］−５−フルオロ−Ｎ２−（１−メチルインダゾリン−５−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−［（２，２−ジフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン）−６−イル］−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（メチルアミノカルボニルメチレンオキシ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−［（２，２−ジフルオロ−４Ｈ−５−ピリドール−１，４］オキサジン−３−オン）−６−イル］−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（メチルアミノカルボニルメチレンオキシ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
５−フルオロ−Ｎ２−（３−メチルアミノカルボニルメチレンオキシフェニル）−Ｎ４−［２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オン−６−イル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−［２−（Ｎ−ピペラジノ）エトキシ］フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、及び
Ｎ４−（３−メチルカルボニルオキシムフェニル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（Ｎ−メチルアミノ）カルボニルメチレンオキシフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン、
又はそれらの塩
からなる群から選択される、請求項１０から１５までのいずれか１項記載の方法。