JP5412622B2 - ステロイド化合物 - Google Patents
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Description
上記先行技術により作用と副作用の分離した化合物が見出されたが、ステロイドの薬理効果が既存のステロイド薬よりも弱い。実際に本発明者もブデソニドに嵩高い官能基に置換した糖を付加した化合物について皮膚炎モデルを用いて外用投与での薬理効果を評価したところ既存ステロイド薬(ブデソニド)よりも弱いことを確認した。医療の場ではより強い活性を持ちながら、副作用が少ないステロイド薬の開発が望まれる。
本発明の目的は、より抗炎症作用が強く、かつその副作用が極めて少ないステロイド化合物を提供することにある。
本発明の第1は、式(1)で示されるステロイド化合物である。
本発明の第3は、式(1)で示される化合物を有効成分とする皮膚炎治療剤である。
本発明の第4は、式(1)で示される化合物を有効成分とする喘息治療剤である。
本発明の第5は、式(1)で示される化合物を有効成分とする鼻炎治療剤である。
本発明の第6は、式(1)で示される化合物を有効成分とする関節炎治療剤である。
本発明の第7は、式(1)で示される化合物を有効成分とする潰瘍性大腸炎治療剤である。
本発明のステロイド化合物は、ステロイドをデスシクレソニドにしたことにより、意外にも嵩高くない官能基に置換した糖を付加した化合物において、外用投与で既存ステロイド薬よりも強い抗炎症効果を有し、なおかつ全身性副作用が極めて少ないという特長を有する。
また、本発明の化合物は炎症部位の皮膚ではグルコシダーゼ活性が上昇しており、炎症部位ではより糖離脱量が増え、活性本体のステロイド量が増えるのに対し、正常皮膚ではグルコシダーゼ活性が低く、活性体の産生量が少ないために、副作用が出にくいとう特長を有している。すなわち、本発明の化合物は全身性副作用だけでなく局所副作用も低減する特長も有する。
図2は化合物1から化合物2を合成する反応工程図である。(実施例2)
図3はD−グルコースから化合物3を合成する反応工程図である。(実施例3)
図4は化合物2から化合物3及び化合物4を合成する反応工程図である。(実施例4及び実施例5)
図5は化合物2から化合物5及び化合物6を合成する反応工程図説明図である。(実施例6及び実施例7)
図6は化合物2から化合物7及び化合物8を合成する反応工程図説明図である。(実施例8)
図7はD−フコースから化合物9を合成する反応工程図である。(実施例9)
図8はL−フコースから化合物10を合成する反応工程図である。(実施例10)
図9はN−アセチルグルコサミンから化合物11及び化合物12を合成する反応工程図である。(実施例11)
本発明は、デスシクレソニドの21位に糖が結合し、その糖の水酸基が保護基で保護された構造をもつ。デスシクレソニドの21位に結合する糖の例として、グルコース、ガラクトース、マンノース、アロース、アルトロース、グロース、イドース、タロース、グルコサミン、ガラクトサミン、マンノサミン、N−アセチルグルコサミン、N−アセチルガラクトサミン、N−アセチルマンノサミンなどがあげられる。また、この配糖体はα体でもβ体でもよい。
特に、図1から図2の反応を経て図4の上段の反応に至る5工程を用いる方が、図3の3工程を用いるよりも、精製に要する費用や収率面で好ましい。
湿疹、皮膚炎群(進行性指掌角皮症、女子顔面黒皮症、ビダール苔癬、放射性皮膚炎、日光皮膚炎を含む)、皮膚そう痒、痒疹群(じんま疹様苔癬、ストロフルス、固定じんま疹を含む)、虫刺され、乾癬、掌蹠膿疱症、偏平苔癬、光沢苔癬、毛孔性紅色粃糠疹、ジベルバラ色粃糠疹、紅斑症(悪性リンパ腫による紅皮症を含む)、慢性円板状エリテマトーデス、薬疹・中毒疹、円形脱毛症、熱傷(瘢痕、ケロイドを含む)、凍瘡、ジューリング疱疹状皮膚炎(類天疱瘡を含む)、痔核等に対しては軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、テープ剤、エアーゾル剤、固形軟膏剤として外皮等に用いることができる。また、アレルギー性鼻炎、外耳炎、中耳炎、鼓室形成手術・内耳開窓手術・内耳根治手術の術創等の耳鼻科疾患に対しては鼻腔内吸入剤、点鼻剤、点耳剤等にすることができる。更に、結膜炎、眼瞼炎、角膜炎等の外眼部の炎症性疾患に対し、点眼剤または眼軟膏剤として使用できる。本発明の化合物は全身性副作用が出にくい化合物であるため、製剤中の薬物濃度を高くすることができ、0.001%〜10.0%製剤を使用することができるが、望ましくは0.01%〜1.0%製剤、特には0.05%〜0.5%製剤が好ましい。更に、気管支喘息、COPD等の呼吸器疾患治療のために粉末吸入剤やエアゾル吸入剤として用いることができる。本発明の化合物は全身性副作用が出にくい化合物であるため、製剤中の薬物濃度を高くすることができ、1回の噴霧・吸入量として1μg〜1mg適用する製剤を使用することができるが、望ましくは50μg〜500μg製剤、特に75μg〜300μg製剤が好ましい。この製剤は外用以外にも関節腔内投与を行う関節炎治療剤または経口投与を行う潰瘍性大腸炎治療薬としても使用することができる。
次に実施例によって本発明を説明する。
化合物Aの合成:D−(+)−グルコース1.2gをクロロホルム40mLに溶解し、0〜5℃でp−トルオイルクロライド14.5mL及びピリジン8.9mLを滴下した。徐々に温度を室温まで戻しながら6時間攪拌した。反応液を氷水中にあけ、クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和硫酸銅水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣の内、5.33gをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(トルエン:酢酸エチル=50:1)にて分離精製し、化合物Aを白色粉末として4.5g得た。
Rf=0.28(n−ヘキサン―酢酸エチル=2:1)
FAB−MS 1105(M+H)+.
化合物1(887mg)を無水メタノール(10mL)及び無水クロロホルム(5mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下、室温にて28%ナトリウムメトキシド(1mL)を滴下して加え、さらに1時間撹拌して反応を行った。反応液は撹拌しながら強酸性陽イオン交換樹脂のDowex50W(H+)を加えて中和し、吸引濾過、メタノール洗浄後、ろ液を減圧下留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマト(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製し、化合物2を白色粉末として433mg(85.3%)得た。
Rf=0.36(クロロホルム:メタノール=5:1)
化合物Dの合成:D−(+)−グルコース(2.02g)、無水酢酸(10mL)、33wt%臭化水素/酢酸(2mL)を室温、遮光下で一夜撹拌し、更に33wt%臭化水素/酢酸(10mL)を加え7時間撹拌した。反応液にジクロロメタン(50mL)を加え、氷水(50mL)に注ぎ分液した。水層をジクロロメタン(50mL×2)で抽出し、ジクロロメタン層を合わせ、重曹水で中和、水洗、ブライン洗浄、乾燥(MgSO4)、そして減圧濃縮した。濃縮残渣(4.74g)にジイソプロピルエーテル(6.5g)を加え、別途合成した化合物Dを接種した。固化した塊を砕き、ろ取、ジイソプロピルエーテル洗浄、減圧乾燥(室温)し、化合物D(3.83g,83.1%)を得た。
Rf=0.45(ヘキサン:酢酸エチル=3:2)
Rf=0.11(ヘキサン:酢酸エチル=3:2)
MS ESI(+)823(M+Na)+.
化合物2(0.100g)を乾燥ピリジン(10mL)に溶かし、氷水冷却下、無水酢酸(1mL)を滴下した。5℃で18時間撹拌した後、反応液にメタノールを注ぎ、30分間攪拌した。減圧濃縮後、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、化合物3を白色粉末として0.120g(95%)得た。
Rf=0.11(ヘキサン:酢酸エチル=3:2)
化合物2(0.422g)を乾燥ピリジン(21mL)に溶かし、氷水冷却下、プロピオニルクロリド(0.550mL)を滴下した。氷水浴を外し室温で4時間撹拌した後、反応液を氷水(60g)に注ぎ、酢酸エチル(50mL)で抽出した。酢酸エチル層を水洗、硫酸銅水溶液洗浄、水洗、飽和重曹水洗浄、ブライン洗浄、乾燥(MgSO4)、そして減圧濃縮した。濃縮残渣(0.556g)をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、化合物4を微黄色粉末として0.290g(50.7%)得た。
Rf=0.87(クロロホルム:メタノール=10:1)
MS ESI(+)879(M+Na)+.
化合物2(0.450g)を乾燥ピリジン(20mL)に溶かし、氷水冷却下、n−ブチリルクロリド(0.630mL)を滴下した。氷水浴を外し室温で4時間撹拌した後、反応液を氷水(60g)に注ぎ、酢酸エチル(50mL)で抽出した。酢酸エチル層を水洗、硫酸銅水溶液洗浄、水洗、飽和重曹水洗浄、ブライン洗浄、乾燥(MgSO4)、そして減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、化合物5を白色粉末として0.320g(49.3%)を得た。
MS ESI(+)935(M+Na)+.
化合物2(0.350g)を乾燥ピリジン(16mL)に溶かし、氷水冷却下、イソブチリルクロリド(0.500mL)を滴下した。氷水浴を外し室温で4時間撹拌した後、反応液を氷水(60g)に注ぎ、酢酸エチル(50mL)で抽出した。酢酸エチル層を水洗、硫酸銅水溶液洗浄、水洗、飽和重曹水洗浄、ブライン洗浄、乾燥(MgSO4)、そして減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、化合物6を白色固体として0.420g(83.2%)を得た。
MS ESI(+)935(M+Na)+.
化合物2(91mg)を乾燥ピリジン(4mL)に溶解し、撹拌しながら5〜10℃の水浴中、酢酸ギ酸無水物(0.65mL)を3回に分けて、少量ずつ滴下した。その後室温にて20時間撹拌した後、反応液を氷水(200mL)に注ぎ、析出した白色固形物を吸引濾過、水洗後、クロロホルムで溶解し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。クロロホルムを減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト(n−ヘキサンー酢酸エチル=1:1)にて精製し、さらに、ODSカラムを用いてHPLC分取(メタノール:水=75:25)することでグルコース水酸基の一部にアセチル基が入った化合物を除き、化合物7を白色粉末として48mg(45%)得た。
Rf=0.66(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)
HPLC(ODSカラム、メタノールー水=77:33,1mL/min,UV254nm)Rt=12.07min.
FAB−MS 745(M+H)+.
化合物2(0.473g)を乾燥ピリジン(21.7mL)に溶かし、氷水冷却下、2−フロイルクロリド(0.718mL)を滴下した。氷水浴を外し室温で3時間撹拌した後、水を加えて反応を停止した。クロロホルムで抽出し、飽和重曹水洗浄、ブライン洗浄、乾燥(MgSO4)、そして減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、化合物8を白色粉末として0.708g(94.0%)を得た。
化合物Eの合成:D−フコース(0.36g)を無水酢酸(1.97mL)に溶解し、33wt%臭化水素酢酸溶液(0.39mL)加え、遮光下で、一晩撹拌し、再び、33wt%臭化水素酢酸溶液(1.97mL)加えた。7時間撹拌した後、ジクロロメタン(9.85mL)を加え、この溶液を氷水(9.85mL)に加えた。分液後、水層をジクロロメタンで抽出した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し、化合物E(885mg)を得た。
化合物Fの合成:L−フコース(1g)をクロロホルム(20mL)に溶解し、トルオイルクロライド(7mL)ピリジン(4.5mL)を加え、室温にて12時間撹拌して反応を行った。反応液を氷水(200mL)に注ぎ、分液後、水層をクロロホルム(20mL)で2回抽出した。クロロホルム抽出液を飽和硫酸銅水溶液(20mL)、飽和重曹水(20mL)、飽和食塩水(20mL)の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。次にクロロホルムを減圧下留去し、化合物Fを白色結晶として3.9g得た。
Rf=0.61(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)
FAB−MS 743(M+H)+.
化合物Jの合成:N−アセチルグルコサミン(5.0g)を無水酢酸(5mL)とピリジン(5mL)に溶解し、室温にて16時間撹拌し反応を行った。反応液は氷水(300mL)に注ぎ撹拌後、クロロホルム(150mL)にて2回抽出し、飽和食塩水(50mL)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、クロロホルムを減圧下留去。残留物にエーテルを加えて冷蔵庫で一晩放置して結晶化させ、吸引濾過により、白色結晶の化合物Jを8.7g得た。
Rf=0.40(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:2)
FAB−MS 350(M+H)+.
Rf=0.15(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:2)
1H NMR(CDCl3)δ:0.89(3H,s,18−CH3),1.47(3H,s,19−CH3),6.03(1H,d,J=1.8Hz,H4),6.29(1H,dd,J=1.8,8.3Hz,H2),7.28(1H,d,J=8.3Hz,H1).N−アセチルグルコサミン部分1.988,2.045,2.046,2.123(each3H,s,OAc × 3,NHAc),3.60(1H,ddd,J=3.9,4.2,9.5Hz,H5),4.03(1H,m,H2),4.26(1H,dd,J=12.1,4.2Hz,H6a),4.31(1H,dd,J=12.1,3.9Hz,H6b),4.76(1H,d,J=8.3Hz,H1),5.11(1H,t,J=9.5,9.3Hz,H4),5.16(1H,t,J=9.5,9.3Hz,H3),5.77(3H,d,J=8.8Hz,NH).
FAB−MS 800(M+H)+.
Rf=0.23(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:2).
1H NMR(CDCl3)δ:0.94(3H,s,18−CH3),1.47(3H,s,19−CH3),6.03(1H,d,J=1.5Hz,H4),6.29(1H,dd,J=2.0,10.0Hz,H2),7.28(1H,d,J=10.0Hz,H1).N−アセチルグルコサミン部分1.988,2.045,2.046,2.123(each3H,s,OAc × 3,NHAc),4.05(1H,ddd,J=3.9,4.2,9.5Hz,H5),4.38(1H,m,H2),4.18(1H,dd,J=12.1,4.2Hz,H6a),4.26(1H,dd,J=12.1,3.9Hz,H6b),4.77(1H,d,J=3.7Hz,H1),5.16(1H,t,J=9.7Hz,H4),5.30(1H,t,J=9.7Hz,H3),6.44(3H,d,J=9.3Hz,NH).FAB−MS 800(M+H)+.
〔クロトン油誘発耳浮腫試験〕
皮膚炎の代表的なモデルであるクロトン油耳浮腫試験を用いて本発明化合物(化合物3〜化合物7、化合物9〜化合物11)および参考例として化合物2と化合物8等の薬理効果について検討した。なお、化合物2は化合物3〜7の中間体であり、化合物1は、化合物2の前駆体である。
5週齢(体重128g〜169g)のラットを1群5匹ずつ使用した。試験前日、エーテル麻酔下でdial thickhess gaugeを用いて右耳厚を測定し、Pre値とした。試験当日、エーテル麻酔下、白色ワセリンで各濃度に調製した被験軟膏20mgをラットの右耳介(裏表に)に塗布した後、接触掻擦及び薬剤の除去を予防するために首枷を装着した。2時間後、エーテル麻酔下で脱脂綿を用いて塗布した軟膏をふき取り、5パーセント クロトン油(クロトン油:エーテル:ピリジン:蒸留水=1:14:4:1)溶液0.1mLをドライヤー(送風)で乾かしつつ耳介裏表に滴下塗布して耳浮腫を惹起した。浮腫惹起6及び24時間後、エーテル麻酔下で右耳介厚を測定し、次式により浮腫率及び浮腫抑制率を算出し、抑制率を表1に示した。
薬理効果(抗炎症効果)が強いほど高い値を示す。本発明化合物は強い抗炎症効果を示し、既存のステロイド薬であるブデソニドやシクレソニドより強い効果を示した。意外にも、活性本体化合物であるシクレソニドよりも強い効果が認められた。一方、21−置換グリコシルステロイド化合物(国際公開番号:99/47541、99/47542)に記載されている化合物(対照化合物1及び2)ではブデソニドより強い効果が認められず、活性本体のブデソニドより強い効果が得られなかったのに対し、本発明化合物では活性本体化合物の効果を超える強い抗炎症効果が認められた。
以上のことより、本発明化合物は皮膚炎モデルにおいて強い抗炎症効果を示す事が判明した。
局所抗炎症作用と全身性副作用が同時に評価できる試験方法であるクロトン油肉芽腫試験を用いて本発明化合物の薬理効果及び全身性副作用について検討した。
体重180〜225gのウイスター系雄性ラットを1群5匹とし、エーテル麻酔下で背部をバリカンで刈毛し、背部の皮下に空気20mLを注入して空気嚢を作製した。翌日、1%クロトン油含有綿実油1mLを嚢中に投与した。被験薬はクロトン油含有綿実油に懸濁して投与した。7日後にエーテル麻酔下で腹大動脈から採血した後、嚢内の浸出液を採取し液量を測定した。また、胸腺を摘出し重量を測定した。浸出液重量、胸腺重量は対照群に対する抑制率・委縮率(%)として表2に示した。
薬理活性(抗炎症効果)の指標として浸出液の抑制効果を測定し、全身性副作用の指標として胸腺の委縮効果を測定した。胸腺の委縮に対しては、既存のステロイド薬であるブデソニドやシクレソニドでは0.1mg/rat投与で20%以上の委縮が認められ、1mg/rat投与では80%以上の明らかな委縮が観察された。また、対照化合物では1mg/rat投与で20%以上の胸腺の委縮が観察された。一方、本発明化合物では20%以上の胸腺の委縮は観察されなかった。さらに、薬理効果の指標である浸出液抑制効果に対しては、本発明化合物は既存のステロイド薬よりは弱いものの対照化合物よりも同等以上の強い抗炎症作用を示した。医薬品は主作用と全身性副作用のバランスが大切であり、本発明化合物は対照化合物よりは強い抗炎症効果を示し、全身性副作用の指標である胸腺の委縮が観察されなかったことから、全身性副作用の少ない安全な抗炎症ステロイド薬であることが判明した。
アレルギー性皮膚炎の代表的なモデルであるDNCB誘発皮膚炎試験を用いて本発明化合物(化合物3〜化合物7、化合物9〜化合物11)および参考例として化合物8等の薬理効果について検討した。
イソフルラン麻酔下でラット(体重205〜230g)の腹部被毛を電気バリカン及びシェーバーで毛刈りした後、3cm×4cmの被験部位を設け、その内側に1% DNCB/アセトン溶液を0.4mL塗布して感作を行った。2週間後、同区域内に1% DNCB/アセトン溶液を1mL塗布して惹起を行い、その4日後に再惹起を行った。再惹起の2日後に被験区域より皮膚を摘出し、直径12mmのポンチで所定の5ヵ所を打ち抜いて皮膚厚をdial thickness gaugeを用いて測定した。また、副作用の影響を調べるために胸腺を摘出して重量を測定した。被験薬は、最初の皮膚炎惹起4時間後に軟膏0.1mLを被験部位に均一になるように塗布した。その後、1日1回被験薬を塗布し、再惹起の翌日(皮膚摘出の前日)まで計6回塗布した。皮膚厚、胸腺重量は対照群に対する抑制率・委縮率(%)として表3に示した。
薬理活性(抗炎症効果)の指標として皮膚厚を測定し、全身性副作用の指標として胸腺の委縮効果を測定した。DNCBで感作した動物にDNCBを塗布することにより皮膚炎が惹起され皮膚厚が増加し、薬理活性(抗炎症効果)が高いほど皮膚厚は減少する。本発明化合物は、皮膚炎治療薬に用いられている吉草酸ベタメタゾン0.12%軟膏及び酪酸プロピオン酸ベタメタゾン0.05%軟膏より強い抗炎症作用を示した。また、胸腺の委縮に対しては、吉草酸ベタメタゾン0.12%軟膏及び酪酸プロピオン酸ベタメタゾン0.05%軟膏では約50%の胸腺委縮が観察されたのに対し、本発明化合物では全く胸腺委縮は認められなかった。医薬品は主作用と全身性副作用のバランスが大切であり、本発明化合物は対照化合物よりは強い抗炎症効果を示し、全身性副作用の指標である胸腺の委縮が観察されなかったことから、全身性副作用の少ない安全な抗炎症ステロイド薬であることが判明した。
本発明化合物は炎症部位で活性代謝物(デスシクレソニド)に代謝され薬理効果を示す特長を有する化合物である。本発明化合物を炎症皮膚(DNCBにより皮膚炎を惹起した皮膚)又は非炎症皮膚(正常皮膚)に塗布した時の活性代謝物の生成量を比較した。
9週齢のヘアレスラットの腹部3cm×4cmを被験部位とし、イソフルラン麻酔下でその内側に1% DNCB/アセトン溶液を0.4mL塗布して感作を行った。2週間後、同区域内に1% DNCB/アセトン溶液を1mL塗布して惹起を行い、惹起から48時間後に被験薬(0.1%軟膏)0.1mLを被験部位に均一になるように塗布した。被験薬塗布開始から48時間後に皮膚を摘出した。一方、感作及び惹起を行っていない正常動物にも、被験薬塗布を行い、48時間後に皮膚を摘出した。皮膚を直径12mmのポンチで打ち抜いた後、ハサミで細切し、1g当たり5mLの50%アセトニトリルを加えてポリトロンでホモジナイズした。遠心(10,000g、4℃、5min)後、遠心上清をLC/MS/MSを用い、活性代謝物量(デスシクレソニド)を定量した。皮膚中の活性代謝物量は皮膚1g当たりの薬物量に換算し表4に示した。
炎症皮膚又は非炎症皮膚に本発明化合物を単回塗布し、48時間後の活性代謝物量を測定した結果、炎症皮膚では非炎症皮膚と比較して約10倍の活性代謝物が認められた。
本発明化合物はそれ自身ステロイド様活性を有さずに、生体内でステロイド様活性を有する活性代謝物へ変換される特徴を有する。通常のステロイド軟膏剤は炎症皮膚と非炎症皮膚で同程度の薬理効果(抗炎症作用、細胞増殖抑制作用、免疫抑制作用等)を示す。しかし、本発明化合物は非炎症皮膚と炎症皮膚では活性代謝物量が異なり、抗炎症効果を期待する炎症皮膚で活性代謝物が多くなり抗炎症効果を示し、抗炎症効果を必要としない非炎症皮膚(正常皮膚)では活性代謝物量が少ないため、局所副作用が少ないことが示された。この事より、本発明化合物は、皮膚の炎症の有無で活性代謝物量を調節することで局所副作用を軽減する特長を有する事が明らかとなった。
Claims (10)
- R2がOCOR1であり、R3がCH2OCOR1である請求項1に記載の化合物。
- R1がCH3である請求項1または2に記載の化合物。
- 前記R1がHである請求項1または2に記載の化合物。
- 前記R1がC2H5である請求項1または2に記載の化合物。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物を有効成分とする抗炎症剤。
- 外用投与剤である請求項6に記載の抗炎症剤。
- 吸入投与を行う喘息治療剤、点鼻投与を行うアレルギー性鼻炎治療剤、塗布投与を行う関節炎治療剤または皮膚炎治療剤、点眼投与を行う外眼部炎症性疾患治療剤である請求項7項に記載の抗炎症剤。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物を有効成分とする関節炎治療剤。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物を有効成分とする潰瘍性大腸炎治療剤。
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