DE2742982A1 - Neue derivate des 9-chlorprednisolons - Google Patents

Neue derivate des 9-chlorprednisolons

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DE2742982A1 DE19772742982 DE2742982A DE2742982A1 DE 2742982 A1 DE2742982 A1 DE 2742982A1 DE 19772742982 DE19772742982 DE 19772742982 DE 2742982 A DE2742982 A DE 2742982A DE 2742982 A1 DE2742982 A1 DE 2742982A1
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Description

  • Neue Derivate des 9-Chlorprednisolons
  • Die Erfindung betrifft neue 9-Chlorprednisolon-Derivate er allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, ein Verfahren zu -ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimi t;telwirksto fe.
  • Das 9-Chlorprednisolon (=9α-Chlor-11ß,17α,21-trihydroxy-1,4 pregnadien-3,20-dion) ist seit langem bekannt, (j. Aller. Chen.
  • Soc., 77, 1955, 4181). Dieses Kortikoid ist als Wirkstoff für pharmazeutische Präparate, die zur topischen Behandlung entzündlicher Erkrankungen dienen, ungeeignet, da es sehr starke systemische Wirkungen aufweist.
  • Es wurde gefunden, daß bisher unbekannte Derivate des 9-Chlorprednisolons systemisch fast unwirksam sind, aber bei topischer Anwendung überraschenderweise eine starke antiinflammatorische Wirksanikeit besitzen, die meist diejenige der wirksamsten handelsüblichen KortiXoide übertrifft.
  • Unter einer 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkanoylgruppe R1 der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 soll eine Gruppe verstanden werden, welche sich von einer geradkettigen oder verzweigten Fettsäure, wie zum Beispiel Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Trimethylessigsäure, Capronsäure, tert.-Butyf essigsäure oder Caprylsäure ableiten.
  • Besonders bevorzugte Alkanoylgruppen Rlsind solche, die sich von einer 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkancarbonsäure ableiten.
  • 9-Chlorprednisolon-Derivate der aLlgemeinen ormel I sind beispielsweise: Das 17a-Acetoxy-9a-chlor-21-fluor-llß-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion, das ga-Chlo21-fluor-llß-hydroxy-17a-propion ,4-preguadien-3,20-dion, das 17a-Butyryloxy-9a-shlor-21-fluor-llß-hydroXy-1,4-pregnadien-3, 20-dion, das 17«-BenzoyloTy-9a-chlor-21-fluor-11!3-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion, das 9α-Chlor-21-fluor-11ß-hydroxy-17α-isobutyryloxy-1,4-pregnadien-3, 20-dion.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Patentanspruch 16kann unter den Bedingungen durchgeführt werden, die in den US-Patentschriften 3,678,034, 3,718,671 und 3,828,083 beschrieben sind.
  • Die Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren können bekanntlich in einfacher Weise und in hohen Ausbeuten aus Prednisolon hergestellt werden, welches seinerseits relativ einfach aus Diosgenin synthetisiert werden kann. Dies hat zur Folge, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen mit relativ geringem Aufwand in einer Gesamtausbeute von ca. 15 % aus Diosgenin hergestellt werden können. Demgegenüber sind die Synthesen der bekannten hochwirksamen Kortikoide aus Diosgenin wesentlich aufwendiger und die erzielten Gesamtausbeuten signifikant geringer (ca. 0,5 bis 5 %). Dies ist angesichts der wachsenden Schwierigkeiten, geeignete Ausgangsprodukte für die Kortikoidsynthesen in ausreichender Menge zu beschaffen und im Hinblick auf die hohen Wirkstoffkosten, mit denen kortikoidhaltige Arzneimittelspezialitäten belastet sind, nicht ohne Bedeutung.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen, wie bereits erwahnt wurde, bei topischer Applikation eine starke antiinflammatorische Wirksamkeit, sind aber bei systemischer Applikation nur sehr schwach wirksam.
  • Die neuen Verbindungen eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln zur lokalen Behandlung von Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermatosen, Erythrodermie, Verbrennungen, Pruritis vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Lichen ruber planus et verrucosus und ähnlichen Hauterkrankungen.
  • Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in übliche Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen in die gewünschte Applikationsform, wie zum Beispiel: Lösungen, Lotionen, Salben, Cremen oder Pflaster, überführt. In den so formulierten Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonzentration von dei Applikationsform abhängig. Bei Lotionen und Salben wird vorzugsweise eine Wirkstoffkonzentration von 0,001 % bis 1 % verwendet.
  • Darüberhinaus sind die neuen Verbindungen gegebenenfalls in Kombination mit den üblichen Trägermittein und Hilfsstoffe auch gut zur Herstellung von Inhalationsmitteln geeignet, welche zur Therapie allergischer Erkrankungen der Atemwege, wie zun Beispiel des Bronchialasthmas oder der Rhinitis verwendet werden können.
  • Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
  • Beispiel 1 a) Eine Suspension von 5.6 g 21-Fluor-17a-hydroxy-1.4.9(11)-pregnatrien-3.20-dion in 80 ml Diäthylenglykoldimethyläther wird mit 10 g N,N-Dimethylaminopyridin und 6.4 ml Acetanhydrid 6.5 Stunden bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Methylenchlorid verdünnt und mit 2 N Salzsäure gewaschen. Nach der Wasserdampfdestillation extrahiert man mit Methylenchlorid, trocknet über Natriumsulfat und isoliert nach dem Eindampfen 6.7 g 17a-Acetoxy-21-fluor-1.4.9(11)-pregnatrien-3.20-dion.
  • b) 2 g des obigen Rohproduktes werden in 20 ml Dioxan gelöst und bei 200C Innentemperatur mit 2.9 g N-Chlorsuccinimid versetzt. Innerhalb von 10 Minuten tropft man 14 ml einer 1Oproz. wässr. Perchlorsäure hinzu und rührt 3 Stunden bei 200C weiter. Man rührt die Reaktionslösung in eine Lösung von 0.8 g Natriumhydrogensulfit in 120 ml Wasser ein und saugt den Niederschlag anschließend ab. Die Reinigung des Reaktionsproduktes erfolgt an 220 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-10% Aceton).
  • Ausbeute 1.3 g 17«-Acetoxy-9«-chlor-21-fluor-llß-hydroxy-1,4-pregnadien-3.20-dion. Schmelzpunkt 2320C (Zers.).
  • [ai25=+S20 (Chloroform). UV:£239=15100 (Methanol).
  • Beispiel 2 Analog Beispiel la stellt man aus 2 g 21-Fluor-17<x-hydroxy-1.4.9(11)-pregnatrien-3.20-dion und Propionsäureanhydrid 1.7 g 21-Fluor-17«-propionyloxy-1.4.9(11)-pregnatrien-3.20-dion her, die unter den im Beispiel 1b beschriebenen Bedingungen mit N-Chlorsuccinimid umgesetzt werden. Das Rohprodukt wird an 200 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-10% Aceton) gereinigt. Ausbeute 940 mg 9«-Chlor-21-fluor-11ß-hydroxy-17a-propionyloxy-1.4-pregnadien-3.20-dion. Schmelzpunkt 221 0C (Zers.). [«]D5=+480 (Chlorqform). UV:#239=15500 (Methanol).
  • Beispiel 3 Man behandelt 2.5 g 17a-Butyryloxy-21-fluor-1 .4.9(11)-pregnatrien-3.20-dion' hergestellt analog Beispiel 1a aus 21-Fluor-17a-hydroxy-1.4.9(11)-pregnatrien-3.20-dion und Buttersäureanhydrid, mit N-Chlorsuccinimid analog Beispiel ib. Das Rohprodukt wird an 300 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-10% Aceton) gereinigt. Ausbeute 1.61 g 17a-Butyryloxy-ga-chlor-21-fluor-1 1ß-hydroxy-1 .4-pregnadien-3.20-dion.
  • Beispiel 4 Man stellt analog Beispiel 1a aus 3 g 21-Fluor-17a-hydroxy-1.4.9(11 )-pregnatrien-3.20-dion und Valeriansäureanhydrid 2.6 g 21-Fluor-17a-valeryloxy-1 .4.9(11 )-pregnatrien-3.20 dion her, die analog Beispiel 1b mit N-Chlorsuccinimid behandelt werden. Die Reinigung des Rohproduktes erfolgt an 300 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-10% Aceton). Man erhält 1.49 g 9a-Chlor-21-fluor-1lßhydroxy-17a-valeryloxy-1 .4-pregnatrien-3.20-dion.
  • Beispiel 5 Unter den im Beispiel 1a beschriebenen Bedingungen stellt man aus 2.1 g 21-Fluor-17a-hydroxy-1 .4.9(11 )-pregnatrien-3.20-dion und Capronsäureanhydrid 1.8 g 21-Fluor-17ahexanoyloxy-1 .4.9(11 )-pregnatrien-3.20-dion her, die analog Beispiel 1b mit N-Chlorsuccinimid umgesetzt werden. Das Rohprodukt reinigt man an 200 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-10% Aceton). Ausbeute 920 mg 9a-Chlor-21-fluor-17a-hexanoyloxy-1 1ß-hydroxy-1 .4-pregnadien- 3.20-dion.
  • Beispiel 6 Analog Beispiel 1a stellt man aus 5 g 21-Fluor-17a-hydroxy-1.4.9(11)-pregnatrien-3.20-dion und Isobuttersäureanhydrid 4.8 g 21-Fluor-17a-isobutyryloxy-1 .4.9(11 )-pregnatrien-3.20-dion her, die als Rohprodukt analog Beispiel ib mit N-Chlorsuccinimid umgesetzt werden. Das Rohprodukt wird an 350 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-10% Aceton) gereinigt. Ausbeute 2.9 g 9«-Chlor-21-fluor-11ß-hydroxy-17a- isobutyryloxy-1 .4-pre Qnadien- 3 20-dion.
  • Beispiel 7 a) 2 g 21-Fluor-17«-hydroxy-1.4.9(11)-pregnatrien-3.20-dion werden zu einem Gemisch aus 20 ml Isovaleriansäure und 8 ml Trifluoressigsäureanhydrid gegeben und anschließend 2.5 Stunden bei 800C gerührt. Man gibt auf warmes Wasser, um den Überschuß an Anhydrid zu zerstören, danach extrahiert man mit Methylenchlorid. Nach dem Neutralisieren mit 1 proz. Pyridin/Wasser und Trocknen über Natriumsulfat dampft man im Vakuum ein. Man löst die Substanz in einer geringen Menge Pyridin, gibt auf Eiswasser und neutralisiert das Pyridin mit verdünnter Salzsäure. Nach üblicher Aufarbeitung isoliert man 1.6 g 21-Fluor-17«-isovaleryloxy-1.4.9(11)-pregnatrien-3. 20-dion.
  • b) 1 g des obigen Rohproduktes wird analog Beispiel lb mit N-Chlorsuccinimid umgesetzt und aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird an 100 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-10% Aceton) gereinigt. Ausbeute 580 mg 9«-Chlor-21-fluor-1lß-hydro*y-17a-isovaleryloxy-1.4-pregnadien-3.20-dion.
  • Beispiel 8 Analog Beispiel 1a werd en 2 g 21-Fluor-17a-hydroxy-1.4.9(11)-pregnatrien-3.20-dion und Trimethylacetanhydrid zu 1.6 g 21-Fluor-17a-trimethylacetoxy-1.4.9(11)-pregnatriell-3.20-dion umgesetzt, das als Rohprodukt analog Beispiel ib mit N-Chlorsuccinimid behandelt wird. Nach der üblichen Aufarbeitung reinigt man die Rohausbeute an 150 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-10% Aceton). Nan erhält 810 mg 9a-Chlor-21-fluor-11ß-hydroxy-17«-trimethylacetoxy-1 .4-pregnadien-3.20-dion.
  • Beispiel 9 Man stellt analog Beispiel 1a aus 2.4 g 21-Fluor-17a-hydroxy-1.4.9(11 )-pregnatrien-3.20-dion und 2-Phenylpropionsäurechlorid 1.1 g 21-Fluor-17a-(2-phenylpropionyloxy)-1.4.9(11)-pregnatrien-3.20-dion her, das analog Beispiel ib mit N-Chlorsuccinirnid umgesetzt wird. Die Reinigung der Rohausbeute erfolgt an 150 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-10:o Aceton). Man erhält 580 mg 9a-Chlor-21-fluor-11ß-hydroxy-17a-(2-phenyl-propionyloxy)-1.4-pregnadien-3.20-dion.
  • Beispiel 10 Aus 2.5 g 21-I;5luor-17a-hydroxy-1.4.9(11)-pregnatrien-3.20-dion, 25 ml Cyclopentancarbonsäure und 12 ml Trifluoressigsäureanhydrid stellt man analog Beispiel 7 1.7 g 17«-Cyclopentylcarbonyloxy-21-fluor-1.4.9(11)-pregnatrien-3.20-dion her, das als Rohprodukt analog Beispiel 1b mit N-Chlorsuccinimid behandelt wird. Die Rohausbeute wird an 200 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-10% Aceton3 gereinigt. Man isoliert 790 mg 9«-Chlor-17α-cyclopentylcarbonyloxy-21-fLuor-11ß-hydroxy-1.4-pregnadien-3.20-dion.
  • Beispiel 11 Unter den Bedingungen des Beispiels 7 werden aus 2.3 g 21-Fluor-17a-hydroxy-1 .4.9(11 )-pregnatrien-3.20-dion, 23 ml Cyclohexancarbonsäure und 10 ml Trifluoressigsäureanhydrid 1.4 g 17aCyclohexylcarbonyloxy-21-fluor-I .4.9(11 )-pregnatrien-3.20-dion hergestellt, das als Rohprodukt analog Beispiel 1b mit N-Chlorsuccinimid umgesetzt wird. Man reinigt an 150 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-10% Aceton) und erhält 560 mg 9«-Chlor-17«-cyclohexylcarbonyloxy-21-fluor- 11ß-hydroxy-1.4-pregnadien-3.20-dion.
  • Beispiel 12 1 g 17a,21-(1-Äthoxybenzylidendioxy)-9a-chlor-11ß-hydroxy-1.4-pregnadien-3,20-dion wird in 40 ml Dimethylformamid mit 4 ml Trimethylsilylfluorid 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Eiswasserfällung und üblicher Aufarbeitung wird im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wird an 120 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-10% Aceton) gereinigt. Ausbeute 240 mg 17«-Benzoyloxy-9a-chlor-21-fluor-11ß-hydroxy-1.4-pregnadien-3.20-dion.

Claims (16)

  1. Patentansprüche 1. Derivate des 9-Chlorprednisolons der allgemeinen Formel I worin R1 eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Benzoylgruppe bedeutet.
  2. 2. 17a-Acetoxy-9a-chlor-21-fluor-llß-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
  3. 3. 9a-Chlor-21-fluor-llß-hydroxy-17a-propionyioxy-1 ,4-pregnadien-3,20-dion.
  4. 4. 17a-Butyryloxy-9a-chlor-21-fluor-llß-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
  5. 5. 17a-Benzoyloxy-9a-chlor-21-fluor-llß-hydroxy-l 4-pregnadien-3,20-dion.
  6. 6. 9a-Chlor-21-fluor-llß-hydroxy-17a-isobutyryloxy-1 ,4-pregnadien-3,20-dion.
  7. 7. 9a-Chlor-21-fluor-llß-hydroxy-17a-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
  8. 8. 9a-Chlor-21-fluor-17a-hexanoyloxy-llß-hydroxy-1,4-pregnadien-3, 20-dion.
  9. 9. 9«-Chlor-21-fluor-llß-hydroxy-17«-isovaleryloxvv-1,4-pregnadien-3,20-dion.
  10. 10. 9a-Chlor-21-fluor-llß-hydroxy-17a-trimethylacetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
  11. 11. 9a-Chlor-llS-hydroxy-17a-(2-phenyl-propionyloGy)-1,4-pregnadien-3,20-dion.
  12. 12. 9a-Chlor-17a-cyclopentylcarbonyloxy-21-fluor-llß-hydroxy-1 ,4-pregnadien-3, 20-dion.
  13. 13. 9«-Chlor-17a-cyclohexylcarbonyl-21-fluor-llß-hydroxy-1,4-pregandien-3,20-dion.
  14. 14. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff ein 9a-Chlorprednisolon-Derivat gemäß Anspruch 1 bis 13 enthält.
  15. 15. Methode zur topischen Behandlung von Entzündungen, dadurch gekennzeichnet, daß man den Patienten ein pharmazeutisches Präparat gemäß Anspruch 14 verabfolgt.
  16. 16. Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 9-Chlorprednisolons der allgmeinen Formel I worin R1 eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Benzoylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise a) an die A9'1l-Doppelbindung einer Verbindung der allgemeinen Formel II worin R1 die obengenannte Bedeutung besitzt, HOC1 anlagert, oder b) den Epoxydring einer Verbindung der allgemeinen Formel III worin R1 die obengenannte Bedeutung besitzt, mit Chlorwasserstoff öffnet.
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