DE2613875A1 - Verfahren zur herstellung von 17alpha- ester-21-halogen pregnanen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 17alpha- ester-21-halogen pregnanenInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Description
MÜULER-BORE · GROENING · DEUFEL · SCHÖN · JIF-RTEI.
PATENTANWÄLTE
DR. WOUFGANQ MÜLLER-BORE (PATENTANWALT VON 1927-197S)
HANS W. GROENING. DIPL.-1NG.
DR. PAUL DEUFEL. DIPL.-CHEM. DR. ALFRED SCHÖN, D»PI_-CHEM.
WERNER HERTEL. DIWL.-PHYS.
T 1360
31. MRZ. 1976
TAISHO PHAEMACEUTICAL CO., LTD.
34-1, Takata 3-chome, Toshimaku
Tokyo 171, Japan
34-1, Takata 3-chome, Toshimaku
Tokyo 171, Japan
Verfahren zur Herstellung von 17oc-Ester-21 -halogen
pregnanen
60984271035
L· ■ T 1360
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Pregnanen, insbesondere ein Verfahren zur Herstellung
von i7o(-Ester-21-halogenpregnanen, welche in 17-, 20- und
21-Stellung folgende Struktur auf v/ei sen:
20 C=O (I)
17 ß\ OGOR
worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit M- bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl
oder Aralkyl und X Halogen bedeuten,und das darin besteht,
dass man den 17,21-cyclischen Orthoester von 170C,21-Dihydroxypregnan,
der an der 17-, 20- und 21-Stellung folgende Struktur hat: ■
21 Γ2~~ο\/Οβ
20 C=O G^ 1 (II)
17 .
worin R* ein niederes Alkyl bedeutet und R die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Halogenverbindung,
nämlich Silylhalogenid, Acylhalogenid, Phosphoroxyhalogenid,
Sulfonylhalogenid, Ii-Ha logenitnid, N-Halogenamid oder
Phosphorpentahalogenid in Gegenwart eines organischen polaren Lösungsmittels, das Dimethylformamid (DMF), N-Methylpyrrolidon,
Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPA, Hexamethylphosphoramid),
Diraethylsulfoxid (DMSO) sein kann , oder eines.Gemisches dieses
organischen polaren Lösungsmittels und eines organischen unpolaren Lösungsmittels, umsetzt.
609842/-1Ό15
1360
Ziel der Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von 17cC-Ester-21-halogenpregnanen, insbesondere ein neues
Verfahren zur leichten und wirtschaftlichen Herstellung von 17of-Ester-21-halogenpregnanen mit hoher Reinheit und hoher
Ausbeute- Diese Verbindungen sind wertvoll als antiinflamraatorische
Mittel und das Verfahren ist industriell gut brauchbar.
Es gibt mehrere Methoden zur Herstellung von 17(£-Ester-21-halogenpregnanen,
beispielsweise
(a) 170is21-Dihydroxypregnan wird mit Methansulfonylhalogenid
umgesetzt, um 17c(-Hydroxy-21-methansulfonyloxypregnan
zu erhalten. Das Produkt wird verestert und das so erhaltene 17o(-Ester-21 -methansulfonyloxypregnan wird mit
Lithiumhalögenid umgesetzt, um die gesuchte Verbindung zu
erhalten (Japanische Patentanmeldung Publikation Nr.
47-43943).
(b) Ein 170(,21-cyclischer Orthoester von 17o(,21-Dihydroxypregnan
wird hydrolysiert und das erhaltene 17<Xt
Ester-21-hydroxypregnan wird mit Methansulfonylhalogenid
umgesetzt. Das erhaltene 17o(-Ester-21 -methansulfonyloxypregnan
wird mit Lithiumhalögenid halogeniert, um die gesuchte
Verbindung zu erhalten (DT-OS 24- 32 408).
(c) Ein 17cf,21-cyclischer Orthoester von 17(^,21 -Dihydroxypregnan
wird mit Triphenylmethylhalogenid in Gegenwart von Dichloromethan umgesetzt, um die gesuchte Verbindung
zu erhalten (DT-OS 24 32 408).
Das Verfahren (a) besteht in mehreren lange dauernden und komplizierten Stufen und hat unweigerlich technische Nachteile,
wie hohe Kosten, geringe Ausbeute und geringe Reinheit. Besonders wenn das Ausgangsmaterial noch eine andere
Hydroxygruppe zusätzlich zur 17cK-Hydroxygruppe hat, soll
die Veresterung der 17O(-Hydroxygruppe durchgeführt werden,
- 2 - ■
609842/1035
V . T 1360
nachdem die andere Hydroxygruppe mit einer Schutzgruppe versehen ist. Als Ergebnis ist eine weitere Stufe zur
Freisetzung nach der Veresterung der 17<X-Hydroxygruppe
erforderlich, die sonst überflüssig wäre.
Das Verfahren (b) hat ähnliche Machteile. Insbesondere erfordert die letzte Stufe der Halogenierung das Erhitzen
auf hohe Temperatur für mehrere Stunden.
Das Verfahren (c) ermöglicht eine vereinfachte Reaktionsfolge, jedoch ergibt die Spaltung des cyclischen Orthoesters
eine beträchtliche Menge an 21-Hydroxy-17o(-monoester und
21-Mono es ter-Ί 70(-hydroxypregnan als Nebenprodukte. Demgemäss
ist eine weitere Isolierung und Reinigung erforderlich, was einen grossen Verlust an Ausbeute an gesuchter
Verbindung zur Folge hat.
Die Erfindung liefert ein neues und industriell gut anwendbares Verfahren. Gemäss der Erfindung kann das gesuchte
17<X-Ester-21-halogenpregnan sehr leicht mit hoher Ausbeute
in Form reiner Kristalle durch eine einstufige Behandlung des 17ö(j21-cyclischen Orthoesters von 17G(i21-Dihydroxypregnan
mit" einer Ha Io gen verbindung in Gegenwart eines
organischen Lösungsmittels in sehr kurzer Zeit bei Zimmertemperatur
oder bei erhöhter Temperatur erhalten werden.
Im vorliegenden Fall bedeuten die Ausdrücke "niederes Alkyl", "niederes Alkenyl" und "niederes Alkoxy", wenn nichts anderes
angegeben ist, jeweils eine Gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
die gegebenenfalls geradkettig oder verzweigt sein kann; der Ausdruck "Phenyl" und "Phenoxy" bedeutet
jeweils diese Gruppe, die gegebenenfalls geeignete Kernsubstituenten
haben kann, und der Ausdruck "Aralkyl" bedeutet niederes Alkyl, das durch Phenyl substituiert ist,
wie Phenyläthyl und dergleichen. Der Ausdruck "Halogen" kann
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T 1360
Chlor, Brom, Jod oder Fluor bedeuten.
Die Steroide der Formel (I) sind die physiologisch aktiven Substanzen, welche Glucocorticoid- und antiinflammatorische
Aktivität besitzen, wie dies beispielsweise in den als Stand der Technik angegebenen Publikationen beschrieben ist.
Gemäss einer bevorzugten Arbeitsweise der Erfindung wird
die Verbindung der "Formel (II) in einem organischen polaren Lösungsmittel gelöst, das Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon,
Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Dimethylsulfoxid sein kann, oder ein Gemisch des organischen polaren
Lösungsmittels und eines organischen unpolaren Lösungsmittels^ wie Benzol, Cyclohexan, Tetrahydrofuran, Dioxan,
Äther, Chloroform, Methylenchlorid und dergleichen. Die erhaltene Lösung wird zu einer Halogenverbindung zugesetzt,
die Silylhalogenid, Acylhalogenid, Phosphoroxyhalogenid, Sulfonylhalogenid, N-Halogenimid, N-Halogenamid oder Phosphorpentahalogenid
sein kann. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wird 5 bis 10 Minuten unter Rückfluss erhitzt,oder,
vorzugsweise, 0,5 bis 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehen
gelassen, um die gesuchte Reaktion herbeizuführen. Die erhaltene
Verbindung der Formel (I) kann durch Umkristallisation
gereinigt werden und gewünschtenfaIls weiter durch
Säulenchromatographie oder Dünnschichtchromatographie.
Das wichtigste Charakteristikum in der Methode der Erfindung
ist die Verwendung dieser Halogenverbindung in Gegenwart des organischen polaren Lösungsmittels. Diese Bedingungen
ermöglichen den gleichzeitigen Ablauf von zwei selektiven Reaktionen, nämlich der Halogenierung an der
21-Stellung und der Veresterung an der 170(-Stellung des
cyclischen Orthoesters der Formel (II), die nicht von solchen Nachteilen begleitet sind, wie sie zu den bekannten
Methoden gehören.
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1360
Selbst wenn ein cyclischer Orthoester der Formel (II) mit
weiteren Hydroxygruppen, beispielsweise einer 11-Hydroxygruppe,
benutzt wird, wird die Veresterung an der 17<2(~
Stellung selektiv bewirkt ohne irgendwelche Wirkungen an der Hydroxygruppe.
In der Erfindung gehören zur geeigneten Silylhalogeniden, welche als Halogenverbindung verwendet werden können, Verbindungen
der folgenden allgemeinen Formel:
E3
Si E4 (Ill)
Si E4 (Ill)
worin einer bis drei der Reste IL·}» ^3? ■% un(i R5 Halogen
bedeuten und die anderen unabhängig voneinander niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Phenyl sein können. Niederes
Alkyl kann gegebenenfalls durch Halogen substituiert sein.
Unter den Verbindungen der Formel (III) sind Triinethylsilylhalogenid,
Triäthylsilylhalogenid, Triisopropylsilylhalogenid,
Halogenmethyldimethylsilylhalogenid, Dimethylsilyldihalogenid, Triphenylsilylhalögenid, DiphenylsiIyI-dihalogenid
und Hethylsilyltrihalogenid bevorzugt.
Zu geeigneten Acylhalogeniden, die als Halogenverbindung
verwendet werden, gehören Verbindungen der folgenden allge meinen Formeln:
R6 COX (IV)
— 5 —
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609842/1035
T 1560
COR8
(V)
worin Rg Alkyl mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit
1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 4- bis 10 Kohlenstoffatomen,
Halogenformyl, niederes Alkoxycarbonyl, Aryl
und einen ungesättigten Lactonring bedeuten kann, Rr7
Phenylen, Vinylen und Alkylen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellen kann, wenigstens einer der Reste Rg und Rq
Halogen ist und der andere niederes Alkoxy bedeutet. Alkyl kann gegebenenfalls durch Halogen, Phenyl oder Phenoxy substituiert
sein, Alkenyl kann gegebenenfalls durch Phenyl substituiert sein, und die Cycloalkyl- oder Arylgruppe
kann aus einem Ring oder aus mehreren Ringen bestehen. Bei den Verbindungen der Formeln (IV) und (V) werden vorzugsweise
Halogenide von Essigsäure, Propionsäure, n- oder isoButter säure, n- oder iso-Valeriansäure, Phenoxyessigsäure,
Benzoesäure, Methylbenzoesaure, Cyclohexansäure, Zimtsäure,
Crotonsäure, Phthalsäure und Oxalsäure verwendet.
Zu geeigneten Phosphoroxyhalögeniden als HaIogenverbindung
gehören Verbindungen der folgenden allgemeinen !Formel:
R11
worin einer bis drei der Reste R1Qj R11 un<l R^ Halogen sind
und die anderen unabhängig voneinander niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Phenyl oder Phenoxy bedeuten können. Unter
den Verbindungen der Formel (VI) werden Phosphortrihalogenid,
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Ϋ .Τ 1360
Phenylphosphoroxydihalogenid, Diphenylphosphoroxyhalogenid,
Äthylphosphoroxydihalögenid, Diäthylphosphoroxyhalogenid,
Diäthoxyphosphoroxyhalogenid, Äthoxyphosphoroxydihalogenid, Methylphenylphosphoroxyhalogenid, Methylphenoxyphosphoroxyhalogenid
und Methoxyphenoxyphosphoroxyhalogenid bevorzugt.
Die Sulfonylhalogenide entsprechen Verbindungen folgender
allgemeiner Formel:
(VII)
worin R1^ eine Hydroxy-, niedere Alkyl- oder Pheny!gruppe
sein kann und X die oben angegebene Bedeutung besitzt. Unter den Verbindungen der Formel (VII) werden Sulfonylhalogenid,
Mesylhalogenid, Äthansulfonylhalogenid, Benzolsulfonylhalogenid
und Tosylhalögenid bevorzugt.
Als N-Halogenimid werden N-Halogenphthalimid und N-Halogensuccinimid
und als N-Halögenamid eine Verbindung der folgenden
allgemeinen Formel verwendet:
CONHX (VIII)
worin R^1, niederes Alkyl bedeutet. Unter den Verbindungen
der Formel (VIII) werden vorzugsweise N-Halogenpropionamid,
N-Halogenbutyramid', H-Halogenacetamid verwendet.
Als Phosphorpentahalogenid dient eine Verbindung der folgenden
allgemeinen Formel:
P X5 (IX)
worin X die oben angegebene Bedeutung besitzt. Unter den
— 7 —
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T 1360
Verbindungen (IX) sind Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromid und Phosphorpentafluorid bevorzugt.
Das Ausgangsmaterial der Formel (II) kann durch, bekannte
Methoden hergestellt werden. Z.B. kann I7j21-Dihydroxypregnan
mit einem Orthoester der !formel:
(X)
worin R und R^ die obige Bedeutung haben, bei 60 bis 130°0
in Gegenwart eines geeigneten sauren Katalysators in einem organischen Lösungsmittel umgesetzt werden, um die Verbindung
der Formel (II) zu ergeben.
Als Orthoester der Formel (X) kann der Ester der Orthoessigsäure,
Orthopropionsäure, Orthobuttersäure, Orthoisobuttersäure,
OrthoValeriansäure, Orthoisovaleriansäure,
Orthocapronsäure, Orthoisocapronsäure, Orthoenanthsäure,
Orthocaprylsäure, Orthocyclobutancarbonsäure, Orthocyclopentancarbonsäure,
Orthohexahydrobenzoesäure, ß-Phenylpropionsäure und dergleichen verwendet werden.
Typische bevorzugte Pregnane der Formel (II) sind Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel:
(χι)
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J(O . T 1360
worin Y^ Halogen oder ketonischer Sauerstoff ist, Yp
Wasserstoff oder Halogen bedeutet oder Y^ und Yg einen
Epoxyring oder eine Doppelbindung mit den daran sitzenden Kohlenstoffatomen bilden, Y^ Halogen, Wasserstoff oder
Methyl bedeutet, W^ und W2 jeweils Wasserstoff oder Methyl
sind oder zusammen mit den daran gebundenen Kohlenstoffatomen Cyclopropan oder eine Doppelbindung bilden, Itjc
Methyl, Wasserstoff, Methylen, Hydroxy, niederes Alkoxy oder niederes Acyloxy ist, und R und üj die oben angegebenen
Bedeutungen besitzen, und-die punktierte Linie im Ring B eine Doppelbindung oder eine Einfachbindung anzeigen
sowie die entsprechenden Homo-, Nor- und Enolformen davon.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Zu einem Gemisch von 50 mg
acetat (17C(,21-(1 '-Methyl-1 '-methoxy-methylendioxy)-4-pregnen~11ß-ol-3,20-dion) in 2,5 ml Dimethylformamid (DMF). wurden 0,05 ml Trimethylsilylchlorid zugefügt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehen/gelassen und dann im Vakuum eingedampft, was einen weissen Feststoff ergab. Dieser wurde aus Aceton-Hexan-Isopropyläther kristallisiert, was 48 mg des Produktes vom F = 253 bis 2540C ergab.
acetat (17C(,21-(1 '-Methyl-1 '-methoxy-methylendioxy)-4-pregnen~11ß-ol-3,20-dion) in 2,5 ml Dimethylformamid (DMF). wurden 0,05 ml Trimethylsilylchlorid zugefügt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehen/gelassen und dann im Vakuum eingedampft, was einen weissen Feststoff ergab. Dieser wurde aus Aceton-Hexan-Isopropyläther kristallisiert, was 48 mg des Produktes vom F = 253 bis 2540C ergab.
Zu einem Gemisch von 200 mg Hydrocortison-17,21-äthyl-orthopropionat
(17ö(,21-(1 '-ithyl-1 '-äthoxy-methylendioxy)-4-pregnen-11ß-ol-3,20-dion)
(F = 182,5 bis 183,6°0) in 10 ml DMF wurden 0,25 ml Trimethylsilylchlorid zugefügt. Das
Gemisch wurde 1, Stunde bei Zimmertemperatur stehen/gelassen
" 9 -609842/1035
Jm T 1360
und dann im Vakuum eingedampft, was einen Rückstand ergab.
Dieser wurde aus Aceton kristallisiert, was 189 mg des Produktes voinF = 225 bis 2270C ergab.
Zu- einer Lösung von 100 mg Hydrocortison-17,21-methylorthobutyrat
(170^21-(I '-Methoxy-1l-propyl-methylendioxy)-11ßhydroxy-^l—pregnen-3,20-dion)
in 5 ml'DMF wurden 0,125 ml Trimethylsilylchlorid zugefügt. Das Gemisch wurde bei
Zimmertemperatur 18 Stunden stehengelassen und dann im Vakuum eingedampft, was ein Rohprodukt ergab. Umkristallisieren
aus Aeeton-Hexan lieferte 96 mg des reinen Produktes
vom F = 192 bis 196°C.
Herstellung von Hydrocortison-17-valerat-21-chlorid (21- Chlor-11ß-hydroxy-17<X-valeroyloxy-zi—pregnen -3
·,
20-dion)
Zu einer Lösung von 50 mg Hydrocortison-17,21-methylorthovalerat
(I7c(,21-(1 '-Methoxy-1 '-pentyl-methylendioxy)-11ßhydroxy-4~pregnen-3,20-dion)
in 0,25 ml DMF wurden 0,06 ml Trimethylsilylchlorid zugefügt. Das Gemisch wurde bei
Zimmertemperatur 2 Stunden stehengelassen und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Aceton-Hexan
umkristallisiert, was 45 mg des Produkts vom F = 154 bis
156°C ergab.
Zu einem Gemisch von 50 mg Hydrocortison-17»21-methylortho
caproat (17of,21-(1' -Methoxy-1 ·-pentyl-methylendioxy)-11ßhydroxy-A—pregnen^,20-dion)
in 0,25 ml DMF wurden 0,0$ ml
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T 1560
Trimethylsilylchlorid zugefügt. Das Gemisch wurde bei
Zimmertemperatur 0,5 Stunden stehengelassen und dann im
Vakuum eingedampft, was ein Rohprodukt ergab. Durch Umkristallisieren aus Aceton-Hexan-Isopropyläther wurden
4-6 mg des reinen Produktes vom F = 163 bis 1670C erhalten.
Zu einem Gemisch von 25 mg Hydrocortison-^^i-methylorthobenzoat
(1?Cf,21-(1 !-Methoxy-1 '-phenyl-methylendioxy)-11 ßhydroxy-4-pr-egnen-3,20-dion)
vom F = 208 bis 2100C in 0,15
ml DMF wurden 0,06 ml Trimethylsilylchlorid zugegeben. ETach 1-stündigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur wurde
das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft und man erhielt
das kristalline Produkt. Umkristallisation aus Aceton-Hexan
ergab 22,5 mg des reinen Produkts vom F 226 bis 229°C.
Herstellung von Hrydrocortison-^-cyclopentancarboxylat^ichlorid (170r-Cyclopentancarbonyloxy-21 -chlor-Hß-hydroxy-
4—
pregnen-5,20-dion)
Zu einem Gemisch von 25 mg Hydrocortison-^^i-methylorthocyclopentancarboxylat
(17<^,21-(1 · -Cyclopentyl-1' -methoxymethylendioxy)-11ß-hydroxy-zi—pregnen-3,20-dion)
vom F = 197 bis 2010C in 0,15 ml DMF wurden 0,06 ml Trimethylsilylchlorid
zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann im Vakuum eingedampft
und ergab ein Rohprodukt. Das reine Produkt vom F » 229 bis 233°C wurde in einer Ausbeute von 22,5 mg durch
Umkristallisieren des Rohprodukts aus Aceton-Hexan-Isopropyläther
erhalten.
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1360
Zu einem Gemisch von 50 mg Prednisolon-17,21-methylorthoacetat
(17C(,21-(1 f-Methyl-1 '-methoxy-methylendioxy^Hßhydroxy-pregna-1,4-dien~3,20-dion)
vom F = 185 bis 188°C
in 2,5 ml DMF. wurden 0,05 ml Trimethylsi IyI Chlorid gegeben.
Nach 1-stündigera Stehenlassen bei Zimmertemperatur wurde
das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Aceton umkristallisiert und man erhielt 4-6 mg
des reinen Produkts vom F 254 bis 255°C.
Herstellung von Prednisolon-17-propionat-21~chlorid (21-Chlor-17#-propionyloxy-11ß-hydroxy-pregna-1,4-di en-^T20-dion)
Auf ähnliche Weise, wie in Beispiel 8 beschrieben, wurden 50 mg Prednisolon-17,21~äthylorthopropionat (17Cf,21-(1'-Äthyl-1'-äthoxy-methylendioxy)-11ß-hydroxy-pregna-1T4-dien-3,20-dion)
vom i1 225 bis 227°C zum oben angegebenen Produkt vom F = 225 bis 2270C in einer Ausbeute von 45 mg umgesetzt.
Zu einem Gemisch von 50 mg Prednisolon-17j21-methylorthobutyrat
(17c(,21-(1 ·-Methoxy-1 ·-propyl-methylendioxy)-11 ßhydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion)
vom F = 165 bis 168°C in 2,5 ml DMF wurden 0,05 ml Trimethylsilylchlorid gegeben.
Das Reaktionsgemisch wurde auf ähnliche V/eise, wie in Beispiel 8 beschrieben, behandelt. Das so erhaltene Rohprodukt
wurde aus Aceton-Hexan mit einer Ausbeute von 46 rag des reinen
Produkts vom F = 197 bis 2000C umkristallisiert.
- 12 .-609842/1035
ft
1360
Zu einem Gemisch, von 25 mg Prednisolon-17,21-methylorth.ovalerat
(17c(,21-(1 '-Butyl-1 '-methoxy-methylendioxy)-11ßhydroxy-pregna-1,4—dien-3,20-dion)
in 1,25 ml DME wurden 0,03 ml Trimethylsilylchlorid gegeben. Das Gemisch wurde. 1
Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen. Durch Eindampfen des Gemisches im Vakuum erhielt man das Rohprodukt. Dieses
wurde aus Aceton-Hexan-Isopropyläther in einer Ausbeute von
4-5,5 mg des Produkts vom F = 191 bis 193°C umkristallisiert.
Beispiel 12 ■
Zu einer Lösung von 25 mg Prednisolon-17,21-methylorthocaproat
(17a, 21-(1'-Methoxy-1'-pentyl-methylendioxy)-11ßhydroxy-pregna-1,4—dien-3,20-dion)
in 1,25 ml DMF wurden 0,025 ml Trimethylsilylchlorid gegeben. Fach 1,8-stündigem
Stehenlassen bei Zimmertemperatur wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft und ergab den Feststoff. Umkristallisieren
aus Aceton-Hexan-Isopropyläther ergab in einer Ausbeute
von 20 mg das Produkt vom F = 199 bis 2010G.
1,4-<üen-5,20-dion)
Zu einem Gemisch von 50 mg Dexamethason-17,21-methylorthoacetat
(9oC-Fluor-16o(-methyl-17C(,21-(1 '-methyl-1 '-methoxymethylendioxy)-11ß-hydroxy-pregna-1,4~dien-3,20-dion)
vom F = 200 bis 2020G- in 2,5 ml DMF wurden 0,05 ml Trimethylsilylchlorid
gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann unter Bildung des Fest-
- 13 -6 09842/1035
^360
stoffes im Vakuum eingedampft. Das Produkt vom F = 262,5
bis 263°C wurde durch Umkristallisieren aus Aceton-Hexan-Isopropyläther
in einer Ausbeute von 4-7 mg erhalten.
Herstellung von Dexamethason-17~ppopiona"k--21-chlorid (21-Chlor-90(-f luor-1 6<£-me thyl-11ß-hydroxy-17o<-propionyloxypregna-1,4— dien-3.,20-diQn)
Zu einer Lösung von 238 mg Dexamethason-17>21-äthylorthopropionat
(9örI'luor-16<Ä-methyl-17a,21-(1 · -äthyl-1 · -äthoxymethylendioxy)-11
ß-hydroxy^-pregna-i,4~di en-3, 2Ö-dion) vom
Έ = 219 bis 221°G in 12 ml DMF wurden 0,3 ml Trimethylsilylchlorid
gegeben. Nach 1,8-stündigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur wurde das Gemisch im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wurde aus Aceton-Hexan umkristallisiert und ergab 215 mg reines Produkt vom Έ = 24-0 bis 0
Zu einer Lösung von 30 mg Dexamethason-i7,2i-methylorthobutyrat
(90(-E1IuOr-16dc-methy 1-17o(,21 -(1 '-methoxy-1 '-propylmethylendioxy)-11ß-hydroxy-pregna-1,4—di
en-3,20~dion) vom F β 166 bis 169°0 in 1,5 ml DMF wurden 0,03 ml Trimethylsilylchlorid
gegeben. Nach 1,5-stündigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft.
Umkristallisieren des so erhaltenen Rückstands aus Aceton-Hexan ergab 27 mg reines Produkt vom F 230 bis 232°C,
"Beispiel 16
Herstellung von Dexamethason-17-valerat-21-chlorid (21-Chlor-9-C£-f luor-16c&-me thyl-11 ß-hydroxy-17'ärvaleroy.loxypregna-1,4—dien-3,20-dion)
Auf ähnliche Weise, wie in Beispiel 15 beschrieben, wurden
- 14- -609842/1035
20 mg Dexamethason-17,2i-meth7lorth.ovalerat (9oirFluor-16e(-methyl-17,21-(1
'-butyl-1 '-methoxy-methylenolioxy^iiß-hydroxypregna-1,4-dien-3',
20-dion) vom F = 157 bis 161°C in einer
Ausbeute von 17,8 mg zum gewünschten Produkt vom F =
bis 195°C umgesetzt.
Herstellung von Betamethason-17-propionat-21-cfalorid (21-Chlor- 9.Qf.-f luor-16ß-methy1-11 ß-hydroxy-17c^-propionyloxypregna-1,4-dien-3,20-dion)
Zu einer Lösung von 100 mg Be tame thason-17,21 -äthylorthopropionat
(9^rFluor-16ß-methyl-17C(,21-(1 !-ätb.oxy-1 '-äthylme
thylendioxy) -11 ß-hydr oxy-pregna-1,4-dien-3,20-di on ) vom
Έ = 208 bis 2110C in 5 ml DMF wurden 0,1 ml TrimethylsiIyI-chlorid
gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingedampft und ergab den Feststoff. Umkristallisieren aus
j&ceton-Hexan ergab in einer Ausbeute von 92 mg das reine
Produkt mit einem F = 193 bis 196°C.
Herstellung von Betamethason-17-acetat-21-chlorid (17o(-Ace toxy-21 -chlor-gcC-f luor-11 ß-hydroxy-16ß"methyl-pregna
1,4-dien-3,20-dion)
Auf ähnliche Weise, wie in Beispiel I7 beschrieben, wurden
50 mg Betamethason-17,21-methylorthoacetat (90!rFluor-16ßmethyl-170f,21-(1
'-methyl-1 !-methoxy-methylendioxy)-11ßhydroxy-pregna-154-dien-3,20-dion)
vom F =156 bis 157°C in einer Ausbeute von 4-7 mg zum gewünschten Produkt vom
F = 226 bis 230°C umgesetzt.
Herstellung von Betamethason-17-butyrat-21-chlorid (17&-
Butyryloxy-21 -chlor-9(Xrf luor-16ß-me thyl-11 ß-hydroxy-prep?ia-1,4-dien-3
*
20-dion)
Auf ähnliche Weise, wie in Beispiel I7 beschrieben, erhielt
- 15 609842/1035
T 1360
man das gewünschte Produkt vom F = I7I bis 173 C in einer
Ausbeute von 4-6 mg aus 50 mg Betaine thason-17,21-methylorthobutyrat
(9/X-FIuOr-16ß-methyl-17o(721 -(1 · -methoxy-1' -propylmethylendioxy)-11ß-hydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion).
Herstellung von Betametb.ason-17-isobut.yrat-21-chlQrid (21-Chlor-90rf luor-170C-isobutytcyloxy-::l1&-b,-ydrOxy -16ß~methyl-pregna -1,4--dien-3,20-dion)
Auf ähnliche Weise, wie in Beispiel 17 beschrieben, wurden 30 mg Betamethason-17,21-methylorthoisobutyrat ( 9OHi1IuOr-11ß-hydroxy-17o(,21-(1
'-isopropyl-1 '-methoxy-methylendioxy)-16ß-methyl-pregna-1,4~dien-3,20-dion)
vom F = 1730C zu 27 mg
des gewünschten Produkts vom F = 192 bis 194-°C umgesetzt.
pregna-1,4-dien-3,20-dion)
Auf ähnliche Weise, wie in Beispiel 17 beschrieben, erhielt
man aus 25 mg Betamethason-17,21-methylorthovalerat C9CC—
Fluor-I7c(,21-(1' -butyl-1' -methoxy-methylendioxy)-11ßhydroxy-16ß-methyl-pregna-1,4~dien-3,20-dion)
das Eohprodukt. Umkristallisation aus Aceton-Hexan-Isopropyläther
ergab in einer Ausbeute von 22 mg das reine Produkt vom F = 197 bis 201°C.
Herstellung von Betamethason-17-isovalerat-21-chlorid (21-Chlor-9QC-f luor-11 ß-hydroxy-173(-isovaleroyloxy-16ß-methylpregna-1,4-dien-3>20-dion)
Auf ähnliche Weise, wie in Beispiel 21 beschrieben, wurden 50 mg Betamethason-17,21-methylorthoisov3lerat (9<3rFluor-11
ß-hydroxy-17C<, 21-(1 '-isobutyl-1 '-methoxy-methylendioxy)-
- 16 609842/1035
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16ß-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion) vom F = 175 bis 176°C
in einer Ausbeute von 45 mg zum gewünschten Produkt vom F =
231 bis 2330G umgesetzt.
Seispiel 23
1,4-clien-3,20--diori)
Zu einem Gemisch von 4-0 mg Betamethason-17,21-methylortho~
caproat (9DrFIuOr-Hß-hydroxy-16ß-methyl-17O^21-(1'-pentyl-1'-methoxy-methylendioxy)-pregna-1,4-dien-3,20-dion) vom
F = 148 bis 1510C in 2,5 ml DPIF wurden 0,05 ml Trimethylsilylchlorid gegeben. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei
Zimmertemperatur stehengelassen, dann im Vakuum eingedampft und ergab den Feststoff. Umkristallisieren aus Aceton-Äther ergab in einer Ausbeute von 36 mg das reine Produkt vom F = 175 bis 1770C.
caproat (9DrFIuOr-Hß-hydroxy-16ß-methyl-17O^21-(1'-pentyl-1'-methoxy-methylendioxy)-pregna-1,4-dien-3,20-dion) vom
F = 148 bis 1510C in 2,5 ml DPIF wurden 0,05 ml Trimethylsilylchlorid gegeben. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei
Zimmertemperatur stehengelassen, dann im Vakuum eingedampft und ergab den Feststoff. Umkristallisieren aus Aceton-Äther ergab in einer Ausbeute von 36 mg das reine Produkt vom F = 175 bis 1770C.
Herstellung von Betamethason-^-cyclopentancarboxylat-^ichlQrid (2i-Chlor-17Qt-cyclopent3ncarbonyloxy-9^-fluor-11ßhydroxy-16ß-methyl-pregna-1,4-dien-3 , 20-dion)
20 mg Betamethason-^^i-methylorthocyclopentancarboxylat
(17C(,21-(1 '-Oyclopentyl-I '-methoxy-methylendioxy)-9(^-f luor-11ß-hydroxy-16ß-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion) in 1,2 ml DMF wurden auf ähnliche Weise, wie in Beispiel 23 beschrieben, in einer Ausbeute von I7 mg zum gewünschten Produkt
vom F = 229 bis 231°C umgesetzt.
(17C(,21-(1 '-Oyclopentyl-I '-methoxy-methylendioxy)-9(^-f luor-11ß-hydroxy-16ß-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion) in 1,2 ml DMF wurden auf ähnliche Weise, wie in Beispiel 23 beschrieben, in einer Ausbeute von I7 mg zum gewünschten Produkt
vom F = 229 bis 231°C umgesetzt.
Herstellung von Betamethason-17-benzoat-21-chlorid (17#-
Benzoyloxy-21-chlor-90(-f luor-Hß-hydroxy-löß-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dibn)
Benzoyloxy-21-chlor-90(-f luor-Hß-hydroxy-löß-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dibn)
Auf ähnliche Weise, wie in Beispiel 21 beschrieben, wurden
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'50 mg Betamethason-17,21~methylorthobenzoat (9OC-I1Iuor-11 ßhy
tooxy-16ß-me thy 1-1 ?c{, 21-(1 '-me thoxy-1 '-phenyl-raethylendioxy)-pregna-1,4-aien-3,20-aion)
in einer Ausbeute von MA-mg zum oben angegebenen Produkt vom F = 233 bis 237 C umgesetzt.
Zu einem Gemisch von 20 mg 17c(,21-(1'-Methyl-1'-methoxymethylendioxy)-4~pregnen-3,20-dion
vom F = 175 bis 1770C
in 1 ml DMF-Methylenchlorid (2:1) wurden 0,02 ml Diäthoxysilyldichlorid
gegeben. Das Gemisch wurde 2,2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, dann im" Vakuum eingedampft
und ergab den Rückstand. Präparative DünnsοnichtChromatographie
und Umkristallisieren aus Aceton lieferte 14- mg
der oben angegebenen Verbindung vom F = 219 bis 221 C.
3,20-dion
Zu einem Gemisch von 20 mg 17C{,21-(1 '-Methyl-1 '-methoxymethylendioxy)-9ß,11ß~oxido-^—pregnen-3,20-dion
in 1 ml Dimethylsulfoxid-Methylenchlorid (1:1) wurden 0,025 ml Trimethylsilylchlorid gegeben. Das Gemisch wurde auf ähnliche
Weise wie in Beispiel 26 beschrieben, behandelt und ergab nach Umkristallisieren 8us Aceton-Hexan 13 mg des
reinen Produkts vom F = 195 bis 199°C.
methyl-pregna-1,4—dien-3,20-dion
Zu einem Gemisch von 50 mg 17iX,21-(1 '-Methoxy-1 '-phenylmethylendioxy)-16ß-methyl-9ßJ11ß-oxido-pregna-1,4—
dien-3,20-dion) vom F = 148 bis 1500C in 25 ml Dimethylsulfoxid
(DMSO) wurden 0,05 ml Trimethylsilylchlorid gegeben. Das
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Jq -τ 1360
Gemisch wurde 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen,
dann im Vakuum eingedampft und ergab den Feststoff. Dieser wurde aus Aceton-Hexan-Isopropyläther umkristallisiert
und ergab 42 mg des reinen Produkts vom F = 14-5 bis
Herstellung von 6(X,9il(-I>ifluor-prednisolon-17-propionat-21-chlorid (21 -Chlor-6Jf, 9 e(-difluor-11 ß-hydroxy-17^propionyloxy-pregna-1,4—dien-3»20-dion)
Zu einer Lösung von 50 mg 6o(,9o^Difluor-i7o(,21-0'-Äthyl-1
l-methoxy-methylendioxy)-11ß-hydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion
vom F = 187 bis 189°C in 1,25 ml DMF-Chloroform (1:1)
wurden 0,025 nil Trimethylsilylchlorid gegeben. Nach 1,5-stündigem
Stehenlassen bei Zimmertemperatur wurde das Gemisch im Vakuum eingedampft und ergab das Rohprodukt. Das
reine Produkt vom F = 227 bis 229°C wurde durch Umkristallisieren
des Rohprodukts aus Aceton-Äther in einer Ausbeute von 44 mg erhalten.
Propionyloxy-pregna-1,4-dien-3
->
20-dion
25 mg 9^Chlor-17c^21-(1'-lthyl-1'-methoxy-methylendioxy)-11ß-hydroxy-16ß-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion
vom F = 174 bis 178°C wurden in 1,5 ml DMF-Dioxan (3:1) gelöst.
Das Gemisch wurde auf ähnliche Weise, wie in Beispiel 26 beschrieben, behandelt. Umkristallisieren des so erhaltenen
Rohprodukts aus Essigester-Hexan ergab 22 mg des reinen Produkts vom F * 203 bis 2O5°G.
methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion
Zu einem Gemisch von 25 mg 9c£-Chlor-11ß-hydroxy-16ß-methyl-
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T 1360
17c621-(1*-methyl-1l-methoxy-methylendioxy)-pregna-1,4-dien-3,20-dion
vom F = 165 bis 168°C in 1,5 ml HexamethylphosphoiBäuDetriamid.(HMPA)_rDetrachlorkohlenstoff
(1:5) wurden 0,03 ml Trimethylsilylchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch
wurde 1,8 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann im Vakuum eingedampft. Umkristallisieren des so erhaltenen
Feststoffs aus Aceton-Hexan ergab 22 mg des reinen
Produkts vom F = 218 bis 235°C.(Zers.).
oxy-4— pregnen-3,20-dion
Zu einem Gemisch von 100 mg 90(-Fluor-17C(,21-(1'-butyl-1 '-methoxy~methylendioxy)-11ß-hydroxy-4--pregnen-3,20-dion
vom F = 172 bis 175°C in 5 ml DMF-N-Methylpyrrolidon (1:1)
wurden 0,1 ml Trimethylsilylchlorid gegeben. Nach 1,5-stündigem
Stehenlassen bei Zimmertemperatur wurde das Gemisch im Vakuum eingedampft und ergab den Rückstand.
Säulenchromatographische Trennung unter Verwendung von Silikagel und Umkristallisieren aus Aceton-Hexan lieferte
88 mg des reinen Produkts vom F = 210 bis 2120G.
hydroxy-pregna-1,4—dien-3,20-dion
Zu einem Gemisch von 30 mg 16c^-Acetoxy-90f-f luor-170(,21-(1'-äthoxy-1'-methyl-methylendioxy)-11ß-hydroxy-pregna~
1,^-dien-3,20-dion vorn F = 193 bis 195°O in 1,7 ml DMF
wurden 0,03 ml Trimethylsilylchlorid gegeben. Nach 1,5~
stündigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur wurde das Reaktionsgemisch
im Vakuum eingedampft und ergab den Feststoff. Dieser wurde aus Methanol-Chloroform umkristallisiert und
ergab 27 mg des reinen Produkts vom F = 297 bis 299°C.
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1 60Hnethoxy-4~pregnen-5,20-dion
Zu einer Lösung von 12 mg 9Cf-E1IuOr-17#, 21-(1 '-äthoxy-i ·-
methyl-methylendioxy)-11 ß-hydroxy-1 60f-methoxy-4—pregnen-3,20-dion
in 0,6 ml HMPi-Methylenchlorid (2:1) wurden
0,012 ml TrimethylsiIyIchlorid gegeben. Das Gemisch wurde
1,8 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann im Vakuum eingedampft und ergab das Rohprodukt. Präparat!ve
Dünnschichtchromatographie und Umkristallisieren aus Aceton-Hexan lieferten 8 mg reines Produkt vom F = 24-3 bis
245° C.
17o(-propionyloxy~pregna-1,4-dien-5,20-dion
Die oben angegebene Verbindung vom F = 283 bis 285°C wurde
auf ähnliche Weise, wie sie in Beispiel 34- beschrieben ist,
erhalten, indem man 15 mg 16{£-Acetoxy-9(K-fluor-17Ρζ21 -(1 '-äthoxy-1'-äthyl-methylendioxy)-11ß-hydroxy-pregna-1,4-dien-5,20-dion
vom F = 185 bis 187°C in 0,5 ml DMi1 mit 0,015 ml
Trimethylsilylchlorid umsetzte. Die Ausbeute betrug 12 mg.
Beim Vorgehen nach Beispiel 2 erhielt man das reine Produkt in einer Ausbeute von 155 mg, wenn DMF-Benzol (1:2) (10 ml)
als Lösungsmittel anstelle von DMF verwendet wurde und das Gemisch 8 Minuten zum Rückfluss erhitzt wurde.
Beim Vorgehen nach Beispiel 2 erhielt man das reine. Produkt in einer Ausbeute von 192 mg, wenn Triäthylsilylchlorid
anstelle von Trimethylsilylchlorid als Reagenz verwendet
wurde.
- 21 609842/1035
Sl T136°
Beim Vorgehen nach Beispiel 2 erhielt man das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von 4-3 mg, wenn 50 mg Ausgangsmaterial,
2,5 ml DMF und als Reagenz 0,08 ml Chlormethyldimethylsilylchlorid anstelle von Trimethylsilylchlorid
verwendet wurden.
Beim Vorgehen nach Beispiel 2 wurde eine Lösung von 50 mg
Ausgangsmaterial in 3 ml DMF auf 100C abgekühlt, worauf man
0,06 ml Dirnethylsilyldichlorid zusetzte. Nachdem man das
Gemisch 80 Minuten auf 100C gehalten hatte, goss man es in
Eiswasser ein und extrahierte mit Chloroform. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und im Vakuum eingedampft und ergab einen kristallinen Rückstand. Dieser wurde aus Aceton in einer Ausbeute von 38 mg
des reinen Produkts umkristallisiert.
Beim Vorgehen nach Beispiel 2 wurde eine Lösung von 50 mg
Ausgangsmaterial in 3 ml DMF-Chloroform (1:1) 70 Minuten
auf 5 bis 100C abgekühlt, dann wurde das Gemisch in Eiswasser
eingegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und im Vakuum eingedampft.und ergab das Rohprodukt. Dieses wurde aus Aceton umkristallisiert und ergab 32 mg
des reinen Produkts.
Beim Vorgehen nach Beispiel 3 wurden zu einer Lösung von 100 mg Ausgangsmaterial in 5 ml DMF-DMSO (1:1) 0,13 ml
Brommethyldimethylsilylchlorid gegeben. Nach 3-stündigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur wurde das Gemisch im Vakuum
eingedampft und ergab das Rohprodukt. Umkristallisieren aus Aceton-Hexan ergab 90 mg reines Produkt.
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Beim Vorgehen nach Beispiel 3 wurde eine Lösung von 50 mg
Ausgangsmaterial in 2,5 ml DMF-Chloroform (1:1) auf 1O°C
abgekühlt, worauf man 0,06 ml Diphenylsilyldichlorid zugab. Nach 3-stündigem Stehenlassen bei 10°C wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingegossen und mit Chloroform extrahiert.
Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft und ergab das
Rohprodukt. Umkristallisieren aus Aceton-Hexan ergab das
reine Produkt in 42 mg Ausbeute.
Beim Vorgehen nach Beispiel 9 wurde das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von 44 mg erhalten, wenn Triisopropylsilylchlorid
anstelle von Trimethylsilylchlorid als Reagenz verwendet wurde.
Beim Vorgehen nach Beispiel 9 erhielt man das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von 42 mg, wenn Triäthylsilylchlorid
anstelle von Trimethylsilylchlorid als Reagenz verwendet wurde. *
Beim Vorgehen nach Beispiel 11 erhielt man die reine Verbindung in einer Ausbeute von 21 mg, wenn Dimethylvinylsilylchlorid
anstelle von Dimethoxysilyldichlorid als Reagenz verwendet wurde.
Beim Vorgehen nach Beispiel 14 wurde ein Gemisch von 60 mg Ausgangsmaterial, 3,0 ml DMF und 0,08 ml Triäthylsilylchlorid
110 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen. Nach Behandlung des Reaktionsgemischs auf ähnliche Weise,
wie in Beispiel 14 beschrieben, erhielt man das reine Produkt in einer Ausbeute von 55 mg.
- 23 609842/1035
T. 1360
Beim Vorgehen nach Beispiel 14 erhielt man 202 mg des Produkts, wenn Triisopropylsilylchlorid anstelle von Trimethylsilylchlorid
als Reagenz verwendet wurde.
Beim Vorgehen nach Beispiel 14 wurde ein Gemisch aus $0 mg
Ausgangsmaterial, 1,0 ml DMSO und 0,05 ml Dimethylsilyldichlorid
100 Minuten bei 8 bis 100C stehengelassen. Das
Gemisch wurde in Eiswasser eingegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft und ergab einen Rückstand. Das reine Produkt erhielt man durch
Umkristallisieren aus Aceton-Hexan in einer Ausbeute von 25 mg.
Beim Vorgehen nach Beispiel 15 erhielt man 26 mg Produkt,
wenn Triäthylsilylchlorid anstelle von Trimethylsilylchlorid als Reagenz verwendet wurde.
Beim Vorgehen nach Beispiel 15 erhielt man 24 mg Produkt,
wenn Dimethylvinylsilylchlorid anstelle von Trimethylsilylchlorid als Reagenz verwendet wurde.
Beim Vorgehen nach Beispiel 17 erhielt man 91 mg reines Produkt,
wenn Triisopropylsilylchlorid anstelle von Trimethylsilylchlorid als Reagenz verwendet wurde.
Beim Vorgehen nach Beispiel 17 erhielt man 93 mg Produkt,
wenn Triäthylsilylchlorid anstelle von Trimethylsilylchlorid als Reagenz verwendet wurde.
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Beim Vorgehen nach Beispiel 19 erhielt man 42 mg des gewünschten
Produkts, wenn DMF-DMSO (1:1) und Triisopropylsilylchlorid anstelle von DME bzw. Trimethylsilylchlorid
eingesetzt wurden.
Beim Vorgehen nach Beispiel 21 erhielt man 21 mg Produkt, wenn Diäthylsilyldichlorid anstelle von Trimethylsilylchlorid
als Reagenz eingesetzt wurde.
Herstellung von Betamethason-17-acetat-21-broiaid (170(-Acetoxy-21 -brom-9(%-f luor-11 ß-hydroxy-16ß-methyl-pregna-1,4--dien-3,2Q-dion)
Zu einem Gemisch von 25 mg Betamethason-17,21-methylorthoacetat
vom F = 156 bis 157°C in 0,7 ml DMF wurden 0,08 al
Trimethylsiiylbromid gegeben. Nach 100-minütigem Stehenlassen
bei Zimmertemperatur wurde das Gemisch in Eiswasser eingegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde
mit 'wässriger Natriumbicarbonstlösung und Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft und ergab das Rohprodukt. Das reine Produkt vom F = 209
bis 212°C erhielt man in einer Ausbeute von 22 mg durch
Umkristallisieren aus Essigester-Hexan.
Herstellung von Betamethason-17-propionat-21-bromid (21-Brom-90(-f luor-11 ß-hydroxy-16ß-me thyl-17oi-propionyloxy-pregna-1,4—
dien-3,20-dion)
(a) Ein Gemisch aus 50 mg Betamethason-17,21-äth3rlorthopropionat
vom F = 208 bis 211°C, 1,5 ml DMF und-0,15 ml
Trimethylsilylbromid wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur
stehengelassen, worauf man das Geniisch, ähnlich wie in Bei-
— 25 — 609842/1035
136°
spiel 55 beschrieben, behandelte und das Rohprodukt erhielt. Das .reine Produkt vom F = 203 bis 205°C erhielt man in einer
Ausbeute von 4-4· mg durch Umkristallisieren aus Aceton-Hexan.
(b) Beim oben beschriebenen Vorgehen (a) erhielt man das reine Produkt in einer Ausbeute von 21 mg, wenn 25 mg Ausgangsmaterial,
gelöst in 1 ml DMF-DMSO-Chloroform (2:2:1),
mit 0,08 ml Triphenylsilylbromid behandelt wurden.
Herstellung von Betamethason-17-butyrat-21-bromid (21-Brom-17<X-butyryloxy-9tft-f luor-11 ß-hydroxy-16ß-methyl-pregna-1 ,4—
dien-5 ,20-dion)
Beim Umsetzen einer Lösung von 25 mg Betamethason-17>21-methylorthobutyrat
vom F = 14-80C,in 0,9 ml DMF'auf eine
ähnliche Weise, wie in Beispiel 55 beschrieben, erhielt man das Rohprodukt. Umkristallisieren eus Essigester-Hexan ergab
21 mg des reinen Produkts vom F = 183 bis 185°C.
Herstellung von Dexamethason-17-propionat-21-bromid (21-Brom~90(-f luor-11 ß-hydroxy-16cfc-methyl-17C<-pr opionyloxy-pregna-1,4~dien-3,20-dion)
(a) Ein Gemisch aus 25 mg Dexamethason-17,2i-äthylorthopropionat
vom F = 180 bis 184-?C, 0,9 ml IMF und 0,08 ml
Trimethylsilylbromid wurde auf ähnliche Weise, wie in Beispiel 55-,beschrieben, umgesetzt. Man erhielt durch Umkristallisieren
des Rohprodukts 23 mg reines Produkt vom F = 224-bis
226°0.
(b) Beim Vorgehen (a) erhielt men das gewünschte Produkt
vom F = 223 bis 226°C (Zers.) in einer Ausbeute von 20 mg,
wenn.Triphenylsilylbromid anstelle von iPrimethylsilylbromid
als Reagenz eingesetzt wurde und das so erhaltene Rohprodukt .durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt wurde,
a.
- 26 -6 09 842/1035
as
Herstellung von-Dexamethason-^-butyrat—21-bromid (21-Brom-17o(-butyryloxy-9cfr-f luor-11 ß-hydroxy-1 60Hb e thyl-pregna-1,4~
dien-3,20-dion)
Ein Gemisch aus 25 mg Dexamethason-17,21-methylorthobutyrat
vom F = 166 bis 169°G, 1 ml DMF und 0,08 ml Trimethylsilylbromid
wurde auf ähnliche Weise, wie in Beispiel 55 beschrieben, umgesetzt. Umkristallisieren des so erhaltenen Rohprodukts
aus Aceton-Hexan ergab 21 mg des reinen Produkts vom F = 221 bis 2240G (Zers.)-
Herstellung von Betamethason-17-propionat-21-ejodid (9oC--JFluor-
11ß-hydroxy-21-,iod~16ß-methyl-17^:"Propionyloxy-pregna-1
A-
dien-3,20-dion)
Zu einer Lösung von 25 mg Betainethason-17 ,21-äthylorthopropionat
vom Ϊ1 = 208 bis 211 °0 in 1 ml DMF wurden 0,08 ml
Trimethylsilyljodid zugegeben. Nach 120-minütigem Stehenlassen
bei Zimmertemperatur wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingegossen und mit Chloroform extrahiert. Der
Extrakt wurde' mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und
Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft und ergab das Rohprodukt. Man erhielt
das reine Produkt vom F = 167 bis 169°C (Zers.) in einer
Ausbeute von 21 mg durch Umkristallisieren aus Essigester-Hexan»
Herstellung von Betamethason-17-butyrat-21-tjodid (17oC-butyryloxy-9c£-f luor-11 ß-hydroxy-21 -,jod-16ß-methyl-pregna-1,4~dien-3,20-dion)
Zu einer Lösung von 25 mg Betamethason-17 ,21-methylorthobutyrat
vom F = 148°G in 1 ml DMF wurden 0,08 ml Trimethylsilyljodid
gegeben. Nach Umsetzung des Reaktionsgemisches auf ähnliche Weise, wie in Beispiel 60 beschrieben, erhielt
- 27 -609842/1035
man das reine Produkt vom F = 161 bis 163°C in einer Ausbeute
von 22 mg.
Herstellung von Dexatnetb.ason-17-propionat-21-c-jodid (9o(-Fluor-11 ß-hydroxy-21 -tjod-160(-methyl-17<X,-propionyloxy-pregna-1 ,4-
dien-3
·>
20-dion)
Ein Gemisch aus 25 mg Dexamethason-17,21-äthylorthopropionat
vom F = 219 bis 2210G, 1 ml DMF und 0,08 ml Trimethylsilyljodid
wurde auf ähnliche Weise, wie in Beispiel 60 beschrieben, behandelt. Umkristallisieren des Rohprodukts aus
Aceton-Hexan ergab 23 mg reines Produkt vom F = 222 bis 223°C
(Zers.).
Herstellung; von Betainethason-17-propionat-21-fluorid (9°£.21-Dif luor-11 ß-hydroxy-16ß-methyl-17oH?ropionylo:x:y-pregna-1,4-dien-5
,
20-dion)
Zu einer Lösung von 25 mg Betamethason-17,21~äthylorthopropionat
vom F = 208 bis 2110G in 1 ml DMF wurden 0,1 ml
Trimethylsilylfluorid gegeben. Nach 2-stündigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur wurde das Gemisch in Eiswasser eingegossen,
über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft und ergab das Rohprodukt. Dieses wurde aus Aceton-Hexan
umkristallisiert und man erhielt 21 mg reines Produkt vom F = 221 bis 2240G.
Herstellung von Betameth3son-17-butyrat-21-fluorid (11^X-Bu tyryloxy-90(, 21 -dif luor-11 ß-hydr oxy-16ß-met hyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion)
Zu einer Lösung von 25 mg Betamethason-17,21-methylorthobutyrat
vom F = 1480C in 1 ml DMF wurde 0,1 ml Trimethylsilylfluorid
gegeben. Man setzte das Gemisch auf ähnliche
- 28 609842/1035'
Weise um, wie in Beispiel 63 beschrieben, und erhielt 20 mg
reines Produkt vom F = 24-6 bis 24-80C.
Herstellung von Betamethason-17-acetat-21-fluorid (17Ql-Acetoxy-9 0(, 21 -dif luor-11 ß-hydroxy-16ß-methyl-pregna-1,4—dien-3,20-dion)
Beim Umsetzen eines Gemisches aus 25 mg Betamethason-17,21-äthylorthoacetat
vom F = 156 bis 1570G, 1,0 ml DMF und 0,1
ml Trimethylsilylfluorid auf ähnliche Weise, wie in Beispiel 63 beschrieben, erhielt man das reine Produkt vom F = 24-8
bis 251OC durch Umkristallisieren aus Essigester-Hexan in
einer Ausbeute von 22 mg.
Herstellung von Dexamethason-17-ppopionafr-21-xluorid (9°f,21-Dif luor-11 ß-hydroxy-16ß-methyl-17ot-propion5rlox.y-pregna-1,4—
dien-3,20-dion)
Bei der Umsetzung eines Gemisches aus 25 mg Dexamethason-17,21-äthylorthopropionat
vom F = 219 bis 221°C, 1 ml DMF
und. 0,1 ml Trimethylsilylfluorid auf ähnliche Weise, wie in
Beispiel 63 beschrieben, erhielt man das Rohprodukt. Umkristallisieren aus Aceton-Hexan ergab 21 mg reines Produkt
vom F = 218 bis 2220G.
Zu einer Lösung von Hydrocortison-17,2i-methylorthoacetat
(17oS21-(1'-Methoxy-1'-methyl-methylendioxy)-4~pregnen-11ß-0I-3,20-dion)
(300 mg) vom F = 222 bis 224-0C, gelöst in
5 mg DMF wurden 0,5 ml Acetylchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen,
danach 'im Vakuum eingeengt und ein Gemisch aus Aceton-Hexan-Isopropyläther
wurde dem Rückstand zugesetzt. Die so er-
- 29 -609842/1035
τ 1360^61387
haltenen rohen Kristalle wurden aus dem gleichen Lösungsmittel umkristallisiert. Ausbeute 275 mg, F = 253 bis
Zu einer Lösung von 120 mg Hydrocortison-17,21-äthylorthopropionat
(17<χ,21-(1 '-Äthoxy-1 '-äthyl-methylendioxy)-4-pregnen-11ß-ol-3,20-dion)
vom F = 182,5 bis 183,5°C in 2 ml
DMP wurde 0,2 ml Propionylchlorid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch
wurde 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann im Vakuum eingeengt und ergab das Rohprodukt, das aus
Aceton-Hexan umkristallisiert wurde. Ausbeute 113 mg, F =
225 bis 227°G.
Zu einer Lösung von Hydrocortison-17,21-methylorthobutyrat
(17o(,21-(1' -Methoxy-1 · -propyl-methylendioxy)-4-pregnen-11ß-0I-3,20-dion)
(140 mg, F = 185,5 bis 187,5°C) in 2,5 ml DMF wurden 0,25 ml Acetylchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch
wurde 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann im Vakuum eingeengt und ergab das Rohprodukt, das aus
Aceton-Hexan umkristallisiert wurde. Ausbeute 140 rag, F = 193 bis 196°C.
Va leryloxy-21-chlor-4-pregnen-11 ß-ol-3
·,
20-dion)
'Zu einer Lösung von 60 mg Hydrocortison-17,21-methylorthovalerat
(17^,21-(1'-Methoxy-1·-butyl-methylendioxy)-4-pregnen-11ß-ol-3,20-dion)
vom F = 163 bis 1650C in 1 ml
DMF wurde 0,1 ml Isobutyrylchlorid gegeben. Das Reaktions-
- 30 609842/1035
1360
gemisch wurde 50 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen,
dann im Vakuum eingedampft und ergab das Rohprodukt, das aus Aceton-Hexan-Isopropyläther umkristallisiert wurde. Ausbeute
55 mg, F = 154- bis 156°C.
Beispiel ·.71
Zu einer Lösung von 90 mg Hydrocortison-^^i-methylorthocaproat
(17#,21-(1'-Methoxy-1'-pentyl-methylendioxy)-4~
pregnen-11ß-ol-3,20-dion) vom F = 119 bis 120°G in 1,5 ml
DMF wurde 0,15 ml Caproylchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch
wurde nach 1-stündigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur
im Vakuum eingeengt und ergab das Rohprodukt, das aus Aceton-Hexan-Isopropyläther umkristallisiert wurde. Ausbeute
82 mg, I1 = 163 bis 167°C.
Zu einer Lösung von 60 mg Hydrocortison-17,21-methylorthobenzoat (17a,21-(1'-Methoxy-1'-phenyl-methylendioxy)-4-pregnen-11ß-ol-3,20-dion)
vom F = 208 bis 210°C in 1,2 ml DMF wurde 0,1 ml Acetylchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch
wurde 70 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann
im Vakuum eingedampft und ergab das Produkt, das aus Aceton-Hexan umkristallisiert wurde. Ausbeute 54-,5 mg, F = 226 bis
228° C.
Herstellung von Hydrocortison-17-cyclopentancarboxylät-21-chlorid (17c<-Cyclopentancarbonylox.y-21-chlor-zl— pregnen-11ßol-r-3,20-dion)
Zu einer Lösung von 90 mg Hydrocortison-17,21-methylorthocyclopentancarboxylat
(17o(,21-(1'-Cyclopentyl-1'-methoxy-
- 31 609842/1035
methylendioxy)-4-pregnen-11ß-ol~3,20-dion) vom F = 197 bis
2010C in 1,8 ml DMF wurde 0,15 ml Caproylchlorid gegeben.
Das Reaktionsgemisch wurde nach 70-minütigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur im Vakuum eingedampft und ergab das
Rohprodukt, das aus Aceton-Hexan-Isopropyläther umkristallisiert
wurde. Ausbeute 80 mg, F = 230 bis 233°C.
In einem dem Beispiel 68 analogen Versuch erhielt man bei Verwendung von Benzoylchlorid und DMF-DMSO (1:1) anstelle
von Propionylchlorid bzw. DMF das reine Produkt in einer Ausbeute von 112 mg nach 80-minütigem Stehenlassen des
Re a kt ions gemische s bei Zimmertemperatur auf ähnliche V/eise,
wie in Beispiel 68 beschrieben.
In einem dem Beispiel 68 analogen Versuch erhielt man auf ähnliche Weise, wie dort beschrieben, das reine Produkt
unter Verwendung von Acetylchlorid und DMSO anstelle von Propionylchlorid bzw. DMF nach 60-minütigem Stehenlassen
bei Zimmertemperatur in einer Ausbeute von 114- mg.
Ein dem Beispiel 68 analoger Versuch unter Verwendung von Phenoxyacety1chlorid anstelle von Propionylchlorid ergab
112 mg reines Produkt nach ähnlicher Umsetzung wie dort beschrieben.
Auf ähnliche Weise, wie in Beispiel 68 beschrieben, erhielt man bei Verwendung von Acetylchlorid und DMF-Dichlorraethan
(1:1) anstelle von Propionylchlorid bzw. DMF das reine Produkt in einer Ausbeute von 114 mg.
Auf ähnliche Weise, wie in Beispiel 68 beschrieben, erhielt
- 32 -609842/1035
man bei Verwendung von 2-Phenoxypropionylchlorid und DMF-N-Methylpyrrolidon
(1:1) anstelle von Propionylchlorid bzw." DMP das reine Produkt in einer Ausbeute von 112 mg.
Auf ähnliche Weise, wie in Beispiel 68 beschrieben, erhielt man bei Verwendung von p-Methylbenzoylchlorid und HMPA-Chloroform
(1:1) anstelle von Propionylchlorid bzw. DMF das reine Produkt in einer Ausbeute von 112 mg.
Auf ähnliche Weise, wie in Beispiel 68 beschrieben, erhielt man mit 60 mg Coumarylchlorid anstelle von Propionylchlorid
als Reagenz und 3 ml DMF als Lösungsmittel das Rohprodukt.
Dieses wurde aus Aceton-Hexan umkristallisiert und lieferte
nach präparativer Dünnschichtchromatographie 110 mg reines Produkt.
Ein dem Beispiel 68 analoger "Versuch unter Verwendung von
Phenylacetylchlorid (60 mg) anstelle von Propionylchlorid lieferte nach ähnlicher Behandlung, wie dort beschrieben,
112 mg reines Produkt.
Auf ähnliche Weise, wie in Beispiel 68 beschrieben, erhielt man bei Verwendung von 4-5 mg Bromacetylchlorid und DMF-HMPA-TetraChlorkohlenstoff
(2:2:1) (1,5 ml) anstelle von Propionylchlorid bzw. DMF das reine Produkt aus 60 mg Ausgangsmaterial
in einer Ausbeute von 56 mg.
Auf ähnliche Weise, wie in Beispiel 68 beschrieben, erhielt man bei Verwendung von 0,1 ml Cyclohexancarbonylchlorid und
1,5 ml DMF-DMSO-Chloroform (2:2:1) anstelle von Propionyl-
— 33 —
609842/1035
•chlorid bzw. DEF das reine Produkt aus 60 mg Ausgangsmaterial
in einer Ausbeute von 57 mg.
Auf ähnliche Weise, wie in Beispiel 69 beschrieben, erhielt man bei Verwendung von 0,22 ml Chloracetylchlorid anstelle
von Acetylchlorid, 120 mg Ausgangsmaterial und 2,2 ml DMP das reine Produkt in einer Ausbeute von 112 mg.
Auf ähnliche V/eise, wie in Beispiel 84 beschrieben, erhielt man bei Verwendung von 100 mg Dichloracetylchlorid anstelle
von Acetylchlorid nach ähnlicher Umsetzung, wie dort beschrieben, 113 mg reines Produkt.
In einem ähnlichen Versuch, wie in Beispiel 69 beschrieben, erhielt man bei Verwendung von 60 mg Ausgangsmaterial, 48
mg Crotonylchlorid anstelle von Acetylchlorid als Reagenz sowie 0,3 ml DMSO anstelle von DMi1 als Lösungsmittel das
Eohprodukt. Dieses wurde aus Aceton-Hexan umkristallisiert
und man erhielt nach präparativer Dünnschichtchromatographie 50 mg reines Produkt.
Analog dem Beispiel 86 erhielt man auf ähnliche Weise, wie dort beschrieben, bei Verwendung von Zimtsäurechlorid anstelle
von Crotonylchlorid 51 mg reines Produkt.
Analog dem Beispiel 69 fügte man 90 mg Ausgangsmaterial, gelöst in 2 ml DMSO-HMPA-Methylenchlorid (2:2:1), 10 mg
Waphthoylchlorid zu. Das Reaktionsgemisch wurde 75 Minuten
bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann wurde es nach direkter Adsorption auf einer KieseIsaurege1-Dünnschicht-
609842/1035
T 1360
chroniatographieplatte adsorbiert und einer präparativen
Dunnschichtchromatographie unterworfen. Umkristallisation
des Rohprodukts aus Aceton-Hexan ergab das reine Produkt
in einer Ausbeute von 78 mg.
Analog dem Beispiel 88 wurde zu einer Lösung von 30 mg
Ausgangsmaterial in 1 ml N-Methylpyrrolidon-Methylenchlorid
(5:1) 28 mg Acetylchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 55 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen und
d.ann ähnlich, wie in Beispiel 87 beschrieben, behandelt. Ausbeute 27 mg.
Auf ähnliche V/eise, wie in Beispiel 70 beschrieben, erhielt
man bei Verwendung von 1,2 ml DKSO und Pivaloylchlorid anstelle
von DMF bzw*. Isobutyrylchlorid das reine Produkt in
einer Ausbeute von 56 mg.
Analog dem Beispiel 70 erhielt man bei Verwendung von 0,06
ml n-Undecanoylchlorid anstelle von Isobutyrylchlorid, 30
mg Ausgangsmaterial und 0,6 ml DMF durch präparative dünnschichtchromatographische
Trennung nach 80-minütigem Stehenlassen des Reaktionsgemischs bei Zimmertemperatur das Rohprodukt.
Dieses wurde dann aus Aceton-Hexan-Isopropyläther umkristallisiert und ergab 26 mg reines Produkt.
Analog dem Beispiel 72 wurd.en zu einer Lösung von 30 mg
Ausgangsmaterial in 0,6 ml DMF-DMSO (1:1) 0,08 ml n-Undecanoylchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde
90 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann einer präparativen Dünnschichtchroraatographie unterworfen und
ergab das Rohprodukt. Dieses wurde ähnlich, wie in Beispiel 72 beschrieben, behandelt. Man erhielt 26 mg reines
Produkt.
Vn T 1360
Nach einem ähnlichen Vorgehen, v/ie in Beispiel 92 beschrieben,
erhielt raan bei Verwendung von 0,6 ml DMF-ChIoroforra
(3:1) und 0,0? ml n-Octanoylchlorid anstelle von DMF-DMSO
(1:1) bzw. n-Undecanoylchlorid das reine Produkt in einer
Ausbeute von 26,5 rag.
Analog dem Beispiel 93 erhielt man bei Verwendung von o-Methylbensoylchlorid
anstelle von n-Octanoylchlorid nach ähnlichem Vorgehen, v/ie dort beschrieben, 24,5 mgreines
Produkt.
oxy-21-chlor-pregna-1,4-dien-11ß-hydroxy-5,20-dion)
Zu einer Lösung von 60 mg Prednisolon-17,21-methylorthoacetat
(17of,21-(1 ' -Methoxy-1 ' -methyl-methylendioxy)-pregna~
1,4-dien-11ß-hydroxy-3,20-dion) vom F = 185 bis 1880C in
1,2 ml DMF wurden 0,12 ml Acetylchlorid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 60 Minuten bei Zimmertemperatur
stehengelassen, dann im Vakuum eingeengt und ergab das Rohprodukt, das aus Aceton umkristallisiert wurde. Ausbeute
Herstellung von Prednisolon-17-propionat-21-chlorid (21-Chlor-IT^X-propionyloxy-pregna-i ,4—dien-11ß-hydroxy-3,20-dion)
Analog dem Beispiel 95 erhielt man bei Verwendung von 60 mg Prednisοlon-17,21-athylorthopropionat (17cV,21-(1 '-Äthoxy-1
'-äthylri-methylendioxy)-pregna-1,4~dien~11ß-hydroxy-3,20-dion)
vom F = 180 bis 184°C nach ähnlicher Behandlung 5 mg
reines Produkt.
- 36 609842/1035
Zu einer Lösung von 60 mg Prednisolon-^, 21-me th.ylorth.o-butyrat
(17o(,21-(1'-Methoxy-1'-propyl-methylendioxy)-pregna-1,4-dien-11ß-hydroxy-3,20-dion)
vom F = 165 bis 168°C in
1,2 ml DMSO v/urden 0,1 ml m-Methyl-benzoylchlorid gegeben.
Das Reaktionsgemisch wurde 60 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen und ergab nach präparativer Dünnschicht-
Chromatographie das Rohprodukt, das aus Aceton-Hexan um
g, S1 = 198 bis 200°
kristallisiert wurde. Ausbeute 55 mg, I" = 198 bis 200 n
i7(X-valer.7loxy-pregna-1 ,^-dien-11ß-hydrox.y-3,20-dion)
Zu einer Lösung von 30 mg Prednisolon-17,21-methylorthovalerat
(17(X,21-(1'-Butyl-1·-methoxy-methylendioxy)-pregna-1,4-dien-11ß-hydroxy-3,20-dion)
vom F = 157 bis 159°C in 0,08 ml N-Methylpyrrolidon-DMF-Tetrachlorkohlenstoff (2:2:1)
wurde 30 mg m-Chlorbenzoylchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch
wurde 80 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen und ergab nach präparativer DünnschichtChromatographie das
Rohprodukt, das aus Aceton-Hexan-Isopropyläther umkristallisiert
wurde. Ausbeute 25 mg, Ρ =191 bis 193°C
(a) Zu einer Lösung von 60 mg Prednisolon-17,21-methyl—
orthocaproat (170^,21 -(1 '-Methoxy-1 · -pentyl-methylendioxy)-pregna-1,4-dien-11ß-hydroxy-3,20-dion)
vom P = 137 bis 1410O
in 0,1 ml HMPA-Methylenchlorid (3:1) wurde 0,1 ml Acetylchlorid
gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 60 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann in Eiswasser einge-
- 37 609842/1035
T156°
gössen und rait Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit
2 foiger Natriumbicarbonatlösung und dann sorgfältig mit
Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Produkt wurde aus Aceton-Hexan-Isopropyläther
umkristallisiert. Ausbeute 52 mg, P ;= 199 bis 2010C.
(b) Nach einem ähnlichen Vorgehen, wie unter (a) beschrieben, erhielt man bei Verwendung von DMP und Valerylchlorid
anstelle von HMPA-Methylenchlorid (3:1) bzw. Acetylchlorid
das reine Produkt in einer Ausbeute von 54- mg.
(c) Nach einem ähnlichen Vorgehen,, wie unter (a) beschrieben,
erhielt man bei Verwendung von DMP und Isovalerylchlorid anstelle von EMPA-Methylenchlorid (3:1) bzw. Acetylchlorid
das reine Produkt in einer Ausbeute von 53 mg.
(d) Nach einem ähnlichen Vorgehen, wie unter (a) beschrieben,
erhielt man bei Verwendung von DMP und n-Tetradecanoylchlorid
anstelle von HMPA-Methylenchlorid (3:1) bzw. Acetylchlorid
das reine Produkt in einer Ausbeute von 52 mg.
(e) Analog dem Versuch (a) gab man zu einer Lösung von
30 mg Ausgangsmaterial in 0,6 ml DMP 0,05 ml Caproylchlorid.
Das Reaktionsgemisch wurde 60 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann auf einer Kieselsäuregel-Dünnschichtchromatographieplatte
direkt adsorbiert, die mit einem Benzol-Aceton-Gemisch entwickelt wurde. Die dem R^-Wert
des Produkts entsprechende Zone wurde" mit Hilfe einer UV-Lampe erfasst und die Verbindung mit einem Chloroform-Methanol-Gemisch
(4-:1) extrahiert. Der Extrakt wurde im Vakuum eingeengt und das so erhaltene Rohprodukt aus Aceton-Hexan-Isopropyläther
umkristallisiert, wobei man 25 mg der
reinen Probe erhielt.
- 38. 609 8 42/1035
In einem dem Beispiel 95 analogen Versuch wurden 0,08 ml
Oxalylchlorid anstelle von Acetylchlorid verwendet. Das Reaktionsgemisch wurde 45 Minuten bei Zimmertemperatur
stehengelassen, dann in Eiswasser eingegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit 2 $iger
Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde aus Aceton umkristallisiert. Ausbeute 52 mg.
Analog dem Beispiel 96 erhielt man bei Verwendung von 5,5
mg Phthalylchlorid anstelle von Acetylchlorid nach 4-5-minütigem
Stehenlassen des Gemisches bei Zimmertemperatur und nachfolgender ähnlicher Behandlung, wie dort beschrieben,
das Rohprodukt, welches aus Aceton umkristallisiert 52 mg
reines Produkt ergab.
Analog dem Beispiel 97 erhielt man bei Verwendung von DMi1
und 5,5 mg Sebacylchlorid anstelle von DMSO und m-Methylbenzoylchlorid
nach 70-minütigem Stehenlassen des Reaktionsgemisches bei Zimmertemperatur auf ähnliche Weise, wie
dort beschrieben, das reine Produkt in einer Ausbeute von 51 mg.
Herstellung von DexamethasOn-17-acetat-21-chlorid
(Λ7&τ
hydroxy-5,20-dion)
(a) Zu einer Lösung von 120 mg Dexamethason-i7j21-methyl
orthoacetat (90(-Fluor-16ß(-methyl-17ö(521-(1 !-methoxy-1fmethyl-methylendioxy)-pregna-1,4~dien-11ß-hydroxy-3,20-dion)
vom F = 200 bis 2020C in 2,4 ml DKF wurden 0,24· ml
Acetylchlorid gegeben^Das Reaktionsgemisch wurde dann in
/ und 65 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen.\
- 39 -609842/1035
1360
Eiswasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit 2 ^iger NatriumbicarbonatlÖsung und
Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde aus
Aceton-Hexan-Isopropyläther umkristallisiert. Ausbeute
114·'mg, F = 252 bis 263°C (Zers.).
(b) Nach einem ähnlichen Vorgehen, wie unter (a) beschrieben, erhielt man bei Verwendung von DMF-GhIoroform (2:1)
und 100 mg m-Brombenζoylchlorid anstelle von DPIi1 bzw.
Acetylchlorid das reine Produkt in einer Ausbeute von
110 mg.
(c) Analog dem Versuch unter (a) erhielt man bei Verwendung von 30 mg Ausgangsinaterial, 0,6 ml DMSO anstelle von
DMF als Lösungsmittel sowie 30 mg Fumaryldichlorid anstelle von Acetylchlorid als Reagenz das Rohprodukt nach direkter
präparat!ver dünnschichtchromatographischer Trennung des
Reaktionsgemisches. Das Rohprodukt v/urde aus Aceton-Hexan-Isopropyläther
umkristallisiert und man erhielt 24· mg reines Produkt.
Beispiel 104-
11ß-hydroxy-3,20-dion)
(a) Zu einer Lösung von 60 mg Dexamethason-17,21-äthylorthopropionat
(9ö(-Fluor-160Hnethyi-i73,21-(1 '-äthoxy-1 '-äthylmethylendioxy)-pregna-1,4—dien-11ß-hydroxy-3,20-dion)
vom Ϊ1 = 219 bis 2210G in 1,2 ml DMF wurden 0,1 ml Acetylchlorid
gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 65 Minuten bei Zimmertemperatur
stehengelassen, in Eiswasser eingegossen und mit Ghloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit 2 #iger Natriumbicarbonatlösung
und dann sorgfältig mit Wasser gewaschen,· über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das
- 4-0 609842/1035
so erhaltene Rohprodukt wurde aus Aceton-Eexan umkristallisiert. Ausbeute 53 mg, F = 241 bis 243°C
(b) Analog dem Versuch unter (a) erhielt man unter "Verwendung von 50 mg Adipylchlorid anstelle von Acetylchlorid
auf ähnliche Weise, wie dort beschrieben, 55 mg reines Produkt.
(c) Analog dem Versuch unter (a) erhielt man bei Verwendung von 60 mg Adamantancarbonylchlorid anstelle von Acetylchlorid
durch präparstive dünnschichtchromatographische Trennung des Reaktionsgemisches das Rohprodukt. Dieses
wurde aus Aceton-Hexan umkristallisiert und ergab 52 mg
reines Produkt.
(d) Analog dem Versuch unter (a) erhielt man bei Verwendung von Chloracetylchlorid anstelle von Acetylchlorid nach ähnlicher
Behandlung, wie dort beschrieben, 54- mg reines Produkt.
(e) Analog dem Versuch unter (a) erhielt man bei Verwendung von BMF-GhIoroform (1:1) und BenzoylChlorid anstelle von
DMF bzw. Acetylchlorid nach ähnlicher Behandlung, wie dort beschrieben, 52 mg reines Produkt.
(f) Analog dem Versuch unter (a) erhielt man bei Verwendung von DMSO und Butyryl·c.hlon*.& anstelle von DMF bzw. Acetylchlorid
nach ähnlicher Behandlung, wie dort beschrieben, 53 mg reines Produkt.
(g) Analog dem Versuch unter (a) erhielt man bei Verwendung von DMF-HIiPA-Tetrachlorkohlenstoff (3:2:1) und öyclohexancarbonylchlorid
anstelle von DMF bzw«, Acetylctilorid nach
präparativer dünnschichtchromatographischer Trennung des
ähnlich wie dort behandelten Produktgemisches 52 mg reines
Produkt.
- 41 -
609842/1035
3875
Beispiel -105
Herstellung von Dexamethason-^-butyrat^i-chlorid
Butyryloxy-21-chlor-9(^fluor-16oC-methyl-pregna-1 ,4-ä-ien-11 ß-hydroxy-3,20-dion)
(a) Zu einer Lösung von 60 mg Dexamethason-17,21-methylorthobutyrat
(9C^i1IuOr-16<X-methyl-17<X,21 -(1 · -methoxy-1' propyl-methylendioxy)-pregna-1,4-dien-Hß-hydroxy-3,20-dion)
vom Ϊ = 166 Ms 169°G in 1,2 ml DMSO wurden 0,10 ml
Acetylchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 60 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann in Eiswasser eingegossen
und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit 2 #iger Natriumbicarbonatlösung und dann sorgfältig mit
Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde 8us
Aceton-Hexan umkristallisiert. Ausbeute 56 mg, S1 = 230 bis
2320G (Zers.).
(b) Analog dem Versuch unter (a) erhielt man bei Verwendung
von DME und Bromacetylchlorid anstelle von DMSO bzw.
Acetylchlorid auf ähnliche Weise, wie dort beschrieben, 55 rag reines Produkt.
(c) Analog dem Versuch unter (a) erhielt man bei Verwendung von UMF und 60 mg Methacryloylchlorid snstelle von DMSO
bzw. Acetylchlorid auf ähnliche Weise, wie dort beschrieben, 51 mg reines Produkt.
(d) Analog dem Versuch unter (a) erhielt man bei Verwendung
von DMSO-EMPA (1:1) und 60 mg Succinylchlorid anstelle von DMSO bzw. Acetylchlorid auf ähnliche Weise, wie dort
beschrieben, 50 mg reines Produkt.
(e) Analog dem Versuch unter (a) erhielt man bei Verwendung
von DMF-Methylenchlorid (2:1) und 40 mg Oumarylchlorid
anstelle von DMSO bzw. Acetylchlorid auf ähnliche Weise, wie dort beschrieben, 5.1 mg reines Produkt.
- 4-2 609842/1035
T 1360
,Beispiel 106
Herstellung von Dex3meth3son-17-valerat-21 -Chlorid (21-Chlor-9o£-f luor-1 6&-me thyl-17#-valeryloxy-pregna-1 ,4-dien-11ß-hydroxy-3,2Q-dion)
(a) Zu einer Lösung von 30 mg Dexamei;liason-17»21-methyl~
orthovalerat (9^-Fluor-160C-methyl-17<^2i-(1.r-butyl-1 ·-
methaxy-methylendioxy)-pregna-1,4~dien-11ß-hydroxy-3,20-dion)
vom F = I57 bis 1610G in HMPA-Methylenchlorid (2:1)
wurden 0,05 ml Acetylchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch
wurde 60 Hinuten bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann
in Eiswasser eingegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Extralct wurde mit 2 ^iger Natriumbicarbonatlösung und
dann sorgfältig mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im "Vakuum eingeengt. Das erhaltene Ho-hprodukt
wurde aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Ausbeute 26
mg, F = 193 bis 1950C
(b) Analog dem Versuch unter (a) erhielt man bei Verwendung von SMF und Benzoylchlorid anstelle von HMPA-Methylen-
chlorid (2:1) bzw. Acetylchlorid auf ähnliche Weise, wie dort beschrieben, 25 Kg reines Produkt.
(c) Analog dem Versuch unter (b) erhielt man bei Verwendung von 2-Phenoxy-propionylchlorid anstelle von Benzoylchlorid
auf ähnliche Weise, wie dort beschrieben, 26 mg reines Produkt.
(d) Analog dem Versuch unter (b) erhielt man bei Verwendung von 4—Phenyl-butyrylchlorid anstelle von Benzoylchlorid
auf ähnliche Weise9 wie dort beschrieben, 25 mg reines Produkt
.
acetoxy-21 -chlor- 9iX-f luor-16ß-methyl-pregna-1,4— dien-11 ß-
- 4-5 -609842/1035
hydroxy-3,20-di on)
1360
(a) Zu einer Lösung von 60 mg Betamethason-17,21-methylorthoacetat
(9fl(-Pluor-16ß-methyl-17o^21-(1f-methoxy-1'-methyl-methylendioxy)-pregna-1,^~dien-11ß-hydroxy-3,20-di
on) vom F = 156 bis 157° C in 1,2 ml DMF wurden 0,12 ml
Acetylchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 60 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann in Eiswasser
eingegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit 2 #iger Natriumbicarbonatlösung und dann sorgfältig
mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde aus
Aceton-Hexan uinkristallisiert. Ausbeute 57 mg, F = 226
bis 229°G.
(b) Analog dem Versuch unter (a) erhielt man bei Verwendung
von Chloracetylchlorid anstelle von Acetylchlorid auf
ähnliche Weise, wie dort beschrieben, 56 mg reines Produkt.
(c) Nach einem ähnlichen Vorgehen, wie unter (a) beschrieben, erhielt man bei Verwendung von DMF-DMSO-Chloroform
(2:2:1) und Oleanoylchlorid anstelle von DMF bzw. Acetylchlorid nach 80-minütiger Behandlung des Gemisches das reine
Produkt in einer Ausbeute von 55 mg.
(d) Analog dem Versuch unter (a) erhielt man bei Verwendung von 3-Phenyl-propionylchlorid anstelle von Acetylchlorid
auf ähnliche Weise 53 mg reines Produkt.
(e) Analog dem Versuch unter (a) erhielt man bei Verwendung von DMSO und Äthylphenylchlörid anstelle von DMF bzw.
Acetylchlorid auf ähnliche Weise 54· mg reines Produkt.
609842/1035
11ß-hydroxy-3,20-dion)
(a) Zu einer Lösung von 60 mg Betarnethason-17,21-äthylorthopropionat
(9GC-FIuOr-16ß-methyl-17o(, 21 -(1 '-äthyl-1 '-äthoxy-me
thylendi oxy) -pregna-1,4-di en-11 ß-hydroxy-3,20-dion)
vom F = 208 bis 2110C in 1,2 ml DMF wurden 0,1 ml Acetylchlorid
gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 60 Minuten bei
Zimmertemperatur stehengelassen, dann in Eiswasser eingegossen und mit Chloroform-Methylenchlorid (1:1) extrahiert.
Der Extrakt wurde mit 2 #iger Natriumbicarbonatlö'sung und
dann sorgfältig mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt
wurde aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Ausbeute
57 mg, F = 193 bis 196°0.
(b) Analog dem Versuch unter (a) erhielt man bei Verwendung von Bromacetylchlorid anstelle von Acetylchlorid auf
ähnliche Weise 55 mg reines Produkt.
(c) Analog dem Versuch unter (a) erhielt man bei Verwendung von Cyclohexancarbonylchlorid anstelle von Acetylchlorid
auf ähnliche Weise 53 mg reines Produkt.
(d) Analog dem Versuch unter (a) erhielt man bei Verwendung von DMF-N-Methylpyrrolidon-Methylenchlorid (2:2:1) und
Propionylchlorid anstelle von DMF bzw. Acetylchlorid auf
ähnliche Weise 54- mg reines Produkt.
(e) Analog dem Versuch unter (a) erhielt man bei Verwendung
von n-Pentancarbonylchldräd anstelle von Acetylchlorid
auf ähnliche V/eise 55 mg reines Produkt.
(f) Analog dem Versuch unter (a) erhielt man bei Verwendung von DMSO und p-Phthaloylchlorid anstelle von DMF bzw.
Acetylchlorid nach ähnlicher Behandlung 52 mg reines Produkt.
- 45 -
609842/ 1 035
(g) Analog dem Versuch unter (a) erhielt man bei Verwendung von DMF-Chloroform (2:1) und 60 mg p-Phthaloylchloridmonomethylester
anstelle von DMF bzw. Acetylchlorid nach •ähnlicher Behandlung durch dünnschichtchromatographische
Trennung 5I mg reines Produkt.
(h) Analog dem Versuch unter (a) erhielt man bei Verwendung
von J-Methyl-i-phenyl-propionylchlorid anstelle von
Acetylchlorid nach ähnlicher Behandlung 48 mg reines Produkt.
(i) Bei einem ähnlichen Vorgehen, wie unter (a) beschrieben, erhielt man bei Verwendung von Benzoylchlorid anstelle
von Acetylchlorid nach 80-minütiger Umsetzung das Rohprodukt. Dieses wurde aus Aceton-Hexan umkristallisiert und
ergab nach präparat!ver, dünnschichtchromatographischer
Trennung 5^ mg reines Produkt.
Herstellung von Betamethason-17-isobutyrat-21-chlorid (21-Chlor-90(~f luor-17o(-isobu tyryloxy-16ß-me thyl-pregna-1,4-dien-11ß-hydroxy-3,20-dion)
(a) Zu einer Lösung von 60 mg Betamethason-17,21-methylorthoisobutyrat
(90C-5lluor-16ß-methyl-i7of,21-(1 '-isopropyl-1'-methyl-methylendioxy)-pregna-1,4-dien-11
ß-hydroxy-3,20-dion) vom F = 173°C in 1,2 ml 1DMF wurden 0,1 ml Acetylchlorid
gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 60 Minuten bei
Zimmertemperatur stehengelassen, dann in Eiswasser gegossen und mit Chloroform-Methylenchlorid (1:1) extrahiert. Der
Extrakt wurde mit 2 #iger üTatriumbicarbonatlösung und dann
sorgfältig mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt
wurde aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Ausbeute 55 mg, F = 193 bis 0
(b) Analog dem Versuch unter (a) erhielt man bei Verwendung von 3-Methyl-4-phenyl-butyrylchlorid anstelle von
- 46 -609842/1035
T 1360
Acetylchlorid nach ähnlicher Behandlung das Rohprodukt. Dieses wurde aus Aceton-Hexan umkristallisiert und ergab
nach präparativer dünnschichtchromatographischer Trennung 52 mg Rohprodukt.
(c) Analog dem Versuch unter (b) erhielt man bei Verwendung von 4-Methyl-4~phenyl-butyrylchlorid anstelle von
3-Methyl-4-phenyl-butyrylchlorid nach ähnlicher Behandlung 51 mg reines Produkt.
(d) Nach einem ähnlichen Vorgehen, wie unter (a) beschrieben, erhielt man bei Verwendung von Oxaloylchlorid anstelle
von Acetylchlorid nach 45-minütiger Umsetzung des Reaktionsgemisches das reine Produkt in einer Ausbeute von
Herstellung von Betamethason-IV-valerat-gi-chlorid (21-Chlor-9o(-f luor-1 6ß-methyl-17<X-valeryloxy-pregna-1,4-dien-11ß-hydroxy-3,20-di on)
(a) Zu einer Lösung von 60 mg Betaine thason-17,21-methylorthovalerat
(9ot-Fluor-16ß-methyl-i7(3(,21-(1 '-butyl-1 '-meth- ·
oxy-methylendioxy)-pregna-1,4—dien-11ß-hydroxy-3,20-dion)
vom F = 152 bis 1540C in 1,2 ml DMF wurden 0,12 ml Acetylchlorid
gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 60 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann in Eiswasser eingegossen
und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit 2 #iger Natriumbicarbonatlösung und dann sorgfältig mit
Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde aus
Aceton-Hexan-Isopropyläther umkristallisiert. Ausbeute
55 mg, F = 197 bis 2010C.
(b) Nach einem ähnlichen Vorgehen, wie unter (a) beschrieben, erhielt man bei Verwendung von DMF-Methylenchlorid (1:1)
und Dichloracetylchlorid anstelle von DMF bzw. Acetylchlorid
- 47 609842/1035
T 1360
nach. 55-minütiger Umsetzung des Reaktionsgemisches das
reine Produkt in eimer Ausbeute von 51 mg.
(c) Analog dem Versuch unter (a) erhielt man bei Verwendung
von Butyrylchlorid anstelle von Acetylchlorid nach
ähnlicher Behandlung 51 mg reines Produkt.
(&) Analog dem Versuch unter (a) erhielt man bei Verwendung
von Pivaloylchlorid anstelle von Acetylchlorid nach ähnlicher Behandlung 51 mg reines Produkt.
(e) Analog dem Versuch unter (a) erhielt man bei Verwendung von m-Methylbenzoylchlorid anstelle von Acetylchlorid
nach ähnlicher Umsetzung 48 mg reines Produkt.
Herstellung von Betamethason-17-isovalerat-21-chlorid (21-
-i ,4-
dien-11ß-hydroxy-3,20-dion)
(a) Zu einer Lösung von 30 mg Betamethason-17,21-methylortho-.
isovalerat . (90(-I1IuOr-16ß-methyl-17cC,21-(1'-isobutyl-1'-methoxy-methylendioxy)-pregna-1,4—dien-11ß-hydroxy-3,20-dion)
vom F = 175 bis 176°C in 0,8 ml DMF wurden 0,05 ml Acetylchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 70 Minuten
bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann in Eiswasser eingegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt
wurde mit 2 #iger Natriumbicarbonatlösung und dann sorgfältig
mit V/asser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde
aus Aceton-Hexan urakristallisiert. Ausbeute 27 mg, F =
231 bis 2330C
(b.) Nach einem ähnlichen Vorgehen, wie unter (a) beschrieben,
erhielt man bei Verwendung von DMF-Methylenchlorid (2:1) und 50 mg Succinylchlorid anstelle von DMF bzw.
- 48 -.
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T 1360
Acetylchlorid nach. 50-minütiger Umsetzung des Reaktionsgemisches
das reine Produkt in einer Ausbeute von 25 ing.
(c) Nach, einem ähnlichen Vorgehen, wie unter (a) beschrieben,
erhielt man bei Verwendung von 50 mg 2-Chlor-4~nitro~
benzotrichlorid anstelle von AcetylChlorid nach 70-minütiger
Umsetzung des Reaktionsgemisches das reine Produkt in einer Ausbeute von 25 mg.
3,20-dion)
(a) Zu einer Lösung von 30 mg Betamethason-17,21-methylorthocaproat
(9(X-S1IuOr-16ß-methyl-17o(,21 -(1 '-methoxy-i'-pentyl-methylendioxy)-pregna-1,4—
dien-11ß-hydroxy-3,20-dion)
vom FsI4-8 bis 1510C in 0,5 ml DMF wurden 0,05 ml Acetylchlorid
in 0,2 ml Chloroform gelöst-zugegeben. Das Reaktionsgemisch
wurde 60 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann in Eiswasser eingegossen und mit Chloroform
extrahiert. Der Extrakt wurde mit 2 #iger Natriumbicarbonatlösu'ng
und dann sorgfältig mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das so
erhaltene Rohprodukt wurde aus Aceton-A'ther umkristallisiert. Ausbeute 26,5 mg, F = I75 bis 177°C
(b) Analog dem Versuch unter (a) erhielt man bei Verwendung von Propionylchlorid anstelle von Acetylchlorid nach
ähnlicher Umsetzung das reine Produkt in einer Ausbeute von 26 rag.
(c) Analog dem Versuch unter (a) erhielt man bei Verwendung von Cinnamoylchloria anstelle von Acetylchlorid nach
ähnlicher Umsetzung das reine Produkt in einer Ausbeute von 25 mg.
- 4-9 60 9842/103 5
T 1360
Herstellung von Betamethason-^-cyclopentancarboxylat^ichl'orid (21-Ghlor-17cC-cyclopentancarbonyloxy-96(-fluor-16ßmethyl-pregna-1
Λ-
dien-11ß-hydroxy-3,20-dion)
(a) Zu einer Losung von 60 mg Betamethason-^^i-methylorthocyclopentancarboxylat
(21-Chlor-So^-f luor-16ß-methyl-17<3(,21-(1
'-cyclopentyl-1' -methoxy-methylendioxy)-pregna--1,4-dien-11ß-hydroxy-3,20-dion)
vom F = 163 bis 167°G in 1,5 ml DMF wurden 0,1 ml Acetylchiorid gegeben. Das Reaktionsgemisch
wurde 60 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen, dann in Eiswasser eingegossen und mit Chloroform
extrahiert. Der Extrakt wurde mit 2 #iger Natriumbicarbonatlösung
und dann sorgfältig mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das so
erhaltene Rohprodukt wurde aus Aceton-Äther umkristallisiert. Ausbeute 54- mg, F = 228 bis 231 °0.
(b) Analog dem Versuch unter (a) wurde bei Verwendung von
2 ml DMF-abs.Benzol (1:1) und 0,1 ml Propionylchlorid anstelle
von DMF bzw. Acetylchlorid das Reaktionsgemisch 10 Minuten zum Rückfluss erhitzt, dann mit Chloroform verdünnt,
in Eiswasser eingegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde dann mit 2 #iger Natriumbicarbonatlösung
und VJasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und im Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde aus Aceton-Äther umkristallisiert. Ausbeute 50
(c) Analog dem Versuch unter (a) erhielt man bei Verwen
dung von Cyclohexancarbonylchlorid anstelle von Acetylchlorid nach ähnlicher Umsetzung 51 mg reines Produkt.
Herstellung von Betamethason-17-benzoat-21-chlorid (21-chlor-90HT luor-16ß-methyl-17o(-benzoyloxy-pregna-1,4~dien
11ß-hydroxy-3,20-dion) ·
- 50 ·-
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T 1360
(a) Zu einer Lösung von 60 mg Betamethason-17j21-methylorthobenzoat
(9ö(-tfluor-16ß-methyl-17ö(,21-(1 '-methoxy-1'-phenyl-me
thylendioxy)-pregna-1,4-dien-11ß-hydroxy-3,20-dion)
vom F = 167 bis 172°C in 1,5 ml DMS1 wurden 0,1 ml
Acetylchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 80 Minuten
bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann in Eiswasser eingegossen und mit Chloroform extrahiert· Der Extrakt wurde
mit 2 #iger Natriumbicarbonatlösung und dann sorgfältig
mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde aus
Aceton-Hexan-Isopropyläther umkristallisiert. Ausbeute
55 mg, F = 233 bis 2370C.
(b) Analog dem Versuch unter (a) erhielt man bei 10-minütigem Rühren des Reaktionsgemisches bei 80 G und
ansonsten ähnlicher Umsetzung das reine Produkt in. einer Ausbeute von 48 mg.
(c) Analog dem Versuch unter (a) erhielt man bei Verwendung von Propionylchlorid anstelle von Acetylchlorid das
reine Produkt nach ähnlicher Behandlung in einer Ausbeute von 53 mg.
(d) Nach ähnlichem Vorgehen, wie unter (a) beschrieben, erhielt man bei Verwendung von Benzoylchlorid anstelle
von Acetylchlorid und 80-minütigem Umsetzen des Reaktionsgemisches das reine Produkt in einer Ausbeute von 50 rag·
(e) Analog dem Versuch unter (a) erhielt man bei Verwendung von Phenylacetylchlorid anstelle von Acetylchlorid
nach ähnlicher Umsetzung das reine Produkt in einer Ausbeute von 49 mg.
(f) Analog dem Versuch unter (a) erhielt man bei Verwendung von n-Heptanoylchlorid anstelle von Acetylchlorid
nach ähnlicher Umsetzung das reine Produkt in einer Aus-
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T 1360
beute von 51 mg.
(g) Analog dem Versuch unter (a) erhielt man bei Verwendung von Succinoylchlorid anstelle von Acetylchlorid nach
ähnlicher Umsetzung das reine Produkt in einer Ausbeute von 50 mg.
Zu einer Lösung von 30 mg 17#,21-(1'-Methoxy-1'-methylmethyl
endioxy)-pregn-4-en-3,20-dion vom F = 175 bis 177°C
in 1,2 ml DMF wurden 0,1 ml Butyrylchlorid gegeben. Das
Reaktionsgemisch wurde 70 Minuten bei Zimmertemperatur
stehengelassen,dann in Eiswassa? eingegossen und mit Chloroform
extrahiert. Der Extrakt wurde mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung
und dann sorgfältig mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das
so erhaltene Rohprodukt wurde aus Aceton umkristallisiert. Ausbeute 26 mg, F = 218 bis 221°C.
Herstellung von 17öC-Acetoxy-21-chlor-9ß,11ß-oxido— pregn- 4~en-3,20-dion
Zu einer Lösung von 30 mg 17ü(,21-(1'-Methoxy-1 '-methylmethylendioxy)-9ß,11ß-oxido-pregn-4-en-3,20-dion
vom F = 157 bis 161°C in 1,2 ml DMF wurden 0,1 ml Propionylchlorid
gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 65 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann ähnlich wie in Beispiel
115 beschrieben, behandelt und ergab das Rohprodukt, das aus Aceton-Hexan umkristallisiert wurde. Ausbeute 26 mg,
F = 196 bis 1990C
Herstellung von 17o<-Benzoyl^oxy-21-chlor-16ß-methyl-9ß,11ß
oxido-pregna-13 4-dien-3,20-dion
- 52 -609842/1035
Zu einer Lösung von 30 mg 16ß-Methyl-i7<3(,21~(1' -raethoxy-1
l-phenyl-methylendioxy)-9ß,11ß-oxido-pregna-1,4—dien-3,20-dion
vom F = 14-8 bis 1500C in 1,5 ml DMSO wurden 0,13
ml Isobutyrylchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde
80 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann ähnlich, wie in Beispiel 115 beschrieben, behandelt und ergab
das Rohprodukt, das aus Aceton-Hexan-Isopropyläther umkristallisiert
wurde. Ausbeute 25 mg, F = 146 bis 14-9°C.
pregna-1 ,4—dien-11 ß-hydroxy-3,20-dion
Zu einer Lösung von 30 mg 6tf,9i)(-Difluor-i7tf,21-(1'-äthyl-1'-methoxy-methylendioxy)-pregna-1,4—
dien-11ß-hydroxy-3,20-dion vom F = 18? bis 189°G in 1,5 ml DMF wurden 0,13 ml
Acetylchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 50 Minuten
bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann ähnlich, wie in Beispiel 115 beschrieben, behandelt und ergab das
Rohprodukt, das aus Aceton-Äther umkristallisiert wurde.
Ausbeute 26 mg, F = 227 bis 229°C.
Herstellung von 9of,21-Dichlor-160(-methyl-i7a(-propionyloxy pregna-1,4—dien-11ß-hydroxy-3,20-dion
Zu einer Lösung von 30 mg 9ot-Chlor-16oHnethyl-170f,21-(1 '-äthyl-1'-methoxy-methylendioxy)-pregna-1,4~dien-11ßhydroxy-3,20-dion
vom F = 174- bis 178°C in 1,5 ml DMF-Chloroform
(2:1) wurden -0,13 ml Propionylchlorid gegeben.
Das Reaktionsgemisch wurde 60 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann ähnlich, wie in Beispiel 115 beschrieben,
behandelt und ergab das Rohprodukt, das aus Essigester-Hexan umkristallisiert wurde. Ausbeute 25 mg, F =
202 bis 2050C
1 ,4—<iien-11 ß-hydroxy-3,20-dion
60 9 842/t-0335-
T 1360
Zu einer Lösung von 60 mg 90(-Chlor-16ß-methyl-17<X,21 -(1 ·-
methoxy-1' -methyl -methylendioxy)~pregna-1,4~dien-11ßhydroxy~3,20-dion
vom F = 165 bis 168°C in 3 ml DMF-DMSQ-•Methylenchlorid
(2:2:1) wurden 0,2 ml Butyrylchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 60 Minuten bei Zimmertemperatur
stehengelassen, dann in Eiswasser eingegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit
verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Das so erhaltene Rohprodukt wurde aus Aceton-Hexan umkristallisiert.
Ausbeute 55 mg,S1= 230 bis 233°C (Zers.).
Herstellung von 21-ChlQr-9ff;-fluor-Hß-hydroxy-^CX-valeryl-
en-3
·>
20-dion
Zu einer Lösung von 60 mg 9tf-Fluor-17of,21 -(1 '-butyl-1 · methoxy-methylendioxy)-pregn-4—en-11ß-hydroxy-3,20-dion
vom F = 172 bis 175°C in 1,6 ml DMF-N-Methylpyrrolidon
(1:1) wurden 0,13 ml Butyrylchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 70 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen
und dann ähnlich, wie'in Beispiel 120 beschrieben,
behandelt. Man erhielt 54- mg reines Produkt vom F = 210
bis 211°C. ■
1,4--dien-11 ß-hydroxy-3,20-dion
Zu einer Lösung von 30 mg 16o£-Acetoxy-9<Xrfluor-170(,21-(1 '-äthoxy-1'-methyl-methylendioxy)-pregna-1,4-dien-3,20-dion
vom F β 193 bis 195°O in9 1,5 ml DMF wurden ©,1 ml Acetylchlorid
gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 60 Minuten bei -Zimmertemperatur stehengelassen, dann in Eiswasser
eingegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Messer
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde aus Chloroform- '
5
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T 1360
Methanol umkristallisiert. Ausbeute 26 mg, F = 296 bis
299°C.
pregn-4—en-3,20-dion
Zu einer Lösung von 15 mg 9#rFluor-16CXrmethoxy-17o(,21.~(1 '-äthoxy-1l-methyl-methylendioxy)-pregn-4-en-3,20-dion
vom F = 191 bis 1950C in 0,3 ml DMSO wurden 0,02 ml Propionylchlorid
gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 60 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann direkt einer praparativen
Dünnschichtchromatographie unterworfen und ergab 12 mg reines Produkt vom F = 241 bis 244°C.
Herstellung von Betaine thason-17-3 ce ta t-21-bromid (17°(-Ac e t oxy—21 -br om-16ß-me thyl-pregn a -1,4—di en-11 ß-hyäroxy-3,20-dion)
(a) Zu einer Lösung von 30 mg Betamethason-17,21-methylorthoacetat
in 0,8 ml DMi* wurden 0,1 ml Acetylbromid gegeben.
Das Reaktionsgemisch wurde 50 Minuten bei Zinnnertemperatur stehengelassen, dann in Eiswasser eingegossen und
mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde aus Essigester-Hexan umkristallisiert.
Ausbeute 26 mg, F = 210 bis 2120C.
(b) Analog dem Versuch unter (a) erhielt man bei Verwendung von DMSO-ChIoroform (5:1) und n-Valerylbromid anstelle
von DMF bzw. Acetylbromid nach ähnlicher Umsetzung 26 mg reines Produkt.
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T 1360
11ß-hydroxy-3,20-di on)
(a) Zu einer Lösung von 30 mg Betamethason-17,21-äthyΙο
rthopro pi onat in 0,8 ml DMP wurden 0,05 ml Acetylbromid
gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 50 Minuten bei Zimmertemperatur
stehengelassen, dann ähnlich, wie in Beispiel 124(a) beschrieben, behandelt und ergab das Rohprodukt,
das aus Aceton-Hexan umkristallisiert wurde. Ausbeute 25
Έ = 204 bis 206
G.
(b) Analog dem Versuch unter (a) erhielt man bei Verwendung
von Bromacetylbromid anstelle von Acetylbromid nach ähnlicher Umsetzung 24- mg reines Produkt.
(c) Analog dem Versuch unter (a) erhielt man bei Verwendung von Isobutyrylbromid anstelle von Acetylbromid nach
ähnlicher Umsetzung 22 mg reines Produkt.
Herstellung von Betamethason-17-isobutyrat-21-bromid (21-Brom-9o(-fluor-17o(-isobutyryloxy-16ß-methyl-pregna-1 ,4—dien-11ß-hydroxy-5,20-dion)
(a) Zu einer Lösung von 30 mg Betarnethason-17,21-methylorthoisobutyrat
in 1 ml DMI? wurden 0,08 ml Isobutyrylbromid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 55 Minuten bei
Zimmertemperatur stehengelassen, dann in Eiswasser eingegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde
mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde aus Essigester-Hexan umkristallisiert.
Ausbeute 25 mg, E1 = 183 bis 185°ö.
(b) Analog dem Versuch unter (a) erhielt man bei Verwendung von Acetylbromid anstelle von Isobutyrylbromid nach
ähnlicher Umsetzung 23 mg reines Produkt.
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Herstellung von Betamethason-17-butyrat-21-bromid (21-Brom-1?o^-butyryloxy-9(X-fluor-16ß-methyl-pregna-1 ,4-ctien-11ß-hydroxy-3,20-di on)
Zu einer Lösung von 30 mg Betamethason-17,21-methylorthQ~
butyrat in 1 ml DMF wurden 0,08 ml Acetylbromid gegeben. Dann v/urde das Reaktionsgemisch, ähnlich, behandelt, wie in
Beispiel 126(a) beschrieben, und ergab 24 mg reines Produkt vom F = 184 bis 185°C.
pregna-1,4-dien-11ß-hydroxy-3,20-dion
Zu einer Lösung von 30 mg 9C(-Chlor-16ß-methyl-17O(,21-(1 '-methoxy-1·-methyl-methylendioxy)-pregna-1,4-dien-11ßhydroxy-3,20-dion
in 1 ml HMPA-Methylenchlorid (3:1) wurden
0,08 ml Acetylbromid gegeben. Das Reaktionsgemisch, wurde 50 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann ähnlich,
wie in Beispiel 126(a) beschrieben, behandelt und ergab das Rohprodukt, das aus Aceton-Hexan umkristallisiert
wurde. Ausbeute 23 mg, F = 213 bis 216°0 (Zers.).
Herstellung von Dexamethason-17-propionat-21-bromid (21-Br om-9o(-£ luo r-16Q(-me t hyl-170(-pr QP i onyl oxy ~p r egna -1,4-di en·^
11ß-hydroxy-3,20-dion)
(a) Zu einer Lösung von 30 mg Dexamethason-17j21-äthylorthopropionat
in 1 ml DMF wurden 0,08 ml Acetylbromid gegeben. Das Reaktionsgemisch -wurde 50 Minuten bei Zimmertemperatur
stehengelassen, dann in Eiswasser eingegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit verdünnter
Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde aus Aceton-Hexan umkristalli<siert.
Ausbeute'24 mg, F = 225 bis 2270C (Zers.).
- 57 -609842/1035
T 1360
(b) Analog dem Versuch unter (a) erhielt man bei Verwendung
von Crotonylbromdid anstelle von Acetylbromid nach
ähnlicher. Umsetzung 22 mg reines Produkt.
(c) Analog dem Versuch unter (a) erhielt man bei Verwendung von DMSO und n-Valerylchlorid anstelle von DMF bzw.
Acetylbromid nach ähnlicher Behandlung das Rohprodukt. Dieses wurde aus Äthanol umkristallisiert und ergab 23 mg
reines Produkt.
-1,4-dien-
11ß-hydroxy-3,20-dion)
Zu einer Lösung von 30 mg Dexamethason-^^i-methylorthobutyrat
in 1 ml DMi1 wurden 0,08 ml Acetylbromid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 50 Minuten bei Zimmertemperatur
stehengelassen, dann ähnlich, wie in Beispiel 129(a) beschrieben, behandelt und ergab 24- mg reines Produkt.
Herste llung von Betame thas on-17-a cetat-21 - j odid-- (17oC-Acetoxy-9o{-£luor-21-3od-11ß-hydroxy-16ß-methyl-pregna-1,4--dien-3,20-dion)
Zu einer lösung von 30 mg Betamethason-17,21-methylorthoacetat
in 1 ml DHF wurden 0,08' inl Acetyljodid gegeben.
Nach 50-miriütigern Stehenlassen bei Zimmertemperatur wurde
das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit verdünnter
Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Das so erhaltene Rohprodukt wurde aus Aceton-Hexan umkristallisiert.
Ausbeute 24- mg, F « 168 bis 1710C.
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T 1360
Herstellung von Betamethason-17-propioiiat-21-jodid (9e£-
Fluor-21 -,-j od-11 ß-hydroxy-16ß-methyl-17o(-propionyloxypregna-1,4—dien-3,20-dion)
Zu einer Lösung von 30 mg Betameth.ason-17,21-methylortho·-
butyrat in 1 ml DMF wurden 0,09 ml Acetylgodid gegeben.
Das Eeaktionsgemisch wurde 50 Minuten bei Zimmertemperatur
stehengelassen und dann ähnlich, wie in Beispiel 131 beschrieben, behandelt. Das reine Produkt vom F = 167 bis
169°C wurde durch Umkristallisieren des so erhaltenen Rohprodukts
aus Eisessig-Hexan in einer Ausbeute von 24- mg erhalten.
Herstellung von Betamethason-17-butyrat-21-t]odid (i7oC-Bu tyryloxy-9c(-f luor-1 1 ß-hydroxy-21 -tj od-16ß-methyl-pregna-1,4--dien-3,20-dion)
Zu einer Lösung von 30 mg Betamethason-17,21-methylorthobutyrat
in 1 ml DMF wurden 0,08 ml Acetylgodid gegeben. Nach Umsetzung des Produkts ähnlich, wie in Beispiel
beschrieben, erhielt man das reine Produkt vom F = 161 bis 163°C in einer Ausbeute von 24- mg.
Beispiel 134-
Herstellung von Dexameth3son-17-propionat-21-;3*odid (9Cs~
Fluor-11 ß-hydr oxy-21 -,jod-16o*Bnethyl-17cC-propionyloxypregna-1,4—dien-3,20-dion)
Zu einer Lösung von 30 mg Dexamethason-17,21-äthylorthopropionat
in 1 ml DMF wurden 0,09 ml Acetylgodid gegeben. Nach 50-minütigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur wurde
das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit wässriger
Natriumbicarbonatlosung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Abziehen des Lösungsmittels ergab
das Rohprodukt, aus dem man durch Umkristallisieren aus
- 59 609842/103 5
Aceton-Hexan das reine Produkt vom F = 220 bis 223°C (Zers.)
in einer Ausbeute von 25 rag erhielt.
Zu einem Gemisch von 100 mg Hydrocortison-17»21-methylorthoacetat
(17#,21-(1' -Methy 1-1' -methoxy-methylendioxy)-A-pregnen-11ß-ol-3,20-dion)
in 5,0 ml DMF wurden 0,1 ml Phosphoroxychlorid gegeben. Das Gemisch wurde 20 Minuten
bei Zimmertemperatur stehengelassen und im Vakuum eingedampft,um einen weissen Feststoff zu ergeben. Dieser wurde aus
Aceton-n-Hexan-Isopropyläther umkristallisiert, um ein
Produkt von 35 mg zu ergeben, F = 252 bis 0
Herstellung von Hydrocortison-17-propionai>-21-chlorAd (21-
Chlor-17efr-propionyloxy-4~pregnen-1iß-ol-3 ·, 20-dion)
Zu einem Gemisch von 100 mg Hydrocortison-17,21-äthylortho
propionat (17<0(,21-(1 · -Äthyl-1 '-äthoxy-methylendioxy)-'-!—
pregnen-Hß-ol-3,20-dion) vom 31 = 182,5 bis 183,5°C in
5 ml DMF wurden 0,1 ml Phosphoroxychlorid gegeben. Das
Gemisch wurde 20 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen
und im Vakuum eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde aus Aceton umkristallisiert und man erhielt
87 mg reines Produkt vom F = 225 bis 227°C.
Zu einer Lösung von 100 mg Hydrocortison-17,21-methylortho
butyrat (17O(,21-(1 '-Methoxy-1 '-propyl-methylendioxy)-11ßhydroxy-4~pregnen-3,20-dion)
in 5 ml DMF wurden 0,1 ml Phosphoroxychlorid gegeben. Das Gemisch wurde 20 Minuten
bei Zimmertemperatur stehengelassen und im Vakuum einge-
- 60 -' 609842/1035
dampft. Aus dem so erhaltenen Rohprodukt erhielt man durch Umkristallisieren aus Aceton-n-Hexan das reine Produkt vom
F = 192 bis 1960C in einer Ausbeute von 92 mg.
Zu einer Lösung von 100 mg Hydrocortison-17*21-methylorthovalerat
(17c(,21-(1'-Butyl-1'-methoxy-methylendioxy)-11ß-hydroxy-4~pregnen-3,20-dion)
in 5 ml DMF wurden 0,1 ml Phosphoroxychlorid gegeben. Das Gemisch wurde JO Minuten
bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann im Vakuum eingedampft. Aus dem so erhaltenen Rohprodukt erhielt man
durch Umkristallisieren aus Aceton-n-Hexan-Isopropyläther
das reine Produkt inform farbloser Fädeln vom F = 154-bis
156°C in einer Ausbeute von 90 mg.
Zu einem Gemisch von 100 mg Hydrocortison-17521-methylorthocaproat
(17tf,21-(1 '-Methoxy-1'-pentyl-methylendioxy)-Hß-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion)
vom F = 119 bis 1200C in
5 ml DMF wurden 0,1 ml Phosphoroxychlorid gegeben. Das
Gemisch wurde 30 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann im "Vakuum eingedampft. Durch Umkristallisieren
des so erhaltenen Rohprodukts aus Aceton-n-Hexan-Isopropyläther
erhielt man das reine Produkt vom F = 163 bis 167°C in einer Ausbeute von 89 mg.
Benzoyl/· o.xy-21 -chlor-11 ß-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion)
Zu einer Lösung von 100 mg Hydrocortison-17,21-methylorthobenzoat
(17tf,21-(1'-Methoxy-1'-phenyl-methylendioxy)-
-. 61 609842/1035
11ß-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion) vom F = 208 bis 210°C
in 5 ml DMF wurden 0,1 ml Phosphoroxychlorid gegeben. Das Gemisch wurde 40 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen
und dann im Vakuum eingedampft. Durch Umkristallisieren des so erhaltenen kristallinen Produkts aus Aceton-η-Hexan
erhielt man das reine Produkt vom F = 226 bis 229°C in einer Ausbeute von 88 mg.
Herstellung von Hydrocortison-^-cyclopentancarboxylat^ichlorid (17u(--Cyclopentancarbonyloxy-21 -chlor-Hß-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion)
Zu einem Gemisch von 100 mg Hydrocortison-17,21-methylorthocyclopentancarboxylat
(17g(,21-(1 '-Cyclopentyl-1 '-methoxy-methylendioxy)-11ß-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion)
vom F = 197 bis 2010C in 15 ml DMF wurden 0,1 ml Phosphoroxychlorid
gegeben. Das Gemisch wurde 45 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann im Vakuum eingedampft.
Das so erhaltene Rohprodukt wurde aus Aceton-n-Hexan-Isopropyläther
umkristallisiert und lieferte farblose Nadeln
vom F = 229 bis 233°C. Ausbeute 89 mg.
Zu einer Lösung von 100 mg Prednisolon-17,21-äthylorthopropionat
(i70f,21-(1 '-Äthyl-1 '-äthoxy-methylendioxy)-11ßhydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion)
vom F = 180 bis 184°C in 5 ml DMF wurden 0,1 ml Phosphoroxychlorid gegeben. Das
Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann im Vakuum eingedampft. Das so erhaltene
Rohprodukt wurde aus Aceton umkristallisiert und lieferte das reine Produkt vom F = 225 bis 227°C in einer
Ausbeute von 92 mg.
-62"-609842/1035
Beispiel 14-3
Zu einem Gemisch von 100 mg Preanisolon-17,21-methylorthobutyrat
(17<9f,21-(1 '-Methoxy-1 '-propyl-methylendioxy)-pregna-1,4~dien-11ß-ol-3,20-dion)
in 5 ml DMF wurden 0,1 ml Phosphoroxychlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde
30 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann im Vakuum eingedampft. Durch Umkristallisieren des so erhaltenen
Rohprodukts aus Iceton-Hexan erhielt man das reine Produkt vom F = 197 bis 2000C in einer Ausbeute von 91 mg.
Herstellung von Prednisolon-17--v3lerat-21-chlorid (21-Chlor-17ö(-valeroyloxy-11 ß-hydroxy-pregna-1,4—dien-3,20-dion)
Zu einer Lösung von 100 mg Prednisolon—17,21-methylorthovalerat
(17tf,21-(1'-Butyl-1l-methoxy-methylendioxy)-11ßhydroxy-pregna-1,4—dien-3,20-dion)
in 5 ml DMF wurden 0,1 ml Phosphoroxychlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde
30 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann im Vakuum eingedampft. Aus dem so erhaltenen Rohprodukt
erhielt man durch Umkristallisieren aus Aceton-Hexanis
opropy lather 91 mg reines Produkt vom F = I9I bis 193°C.
Herstellung von Prednisolon-i7--caproat-21-chlorid (17gC~
Caproyloxy-21-chlor-11ß-hydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion)
Zu einem Gemisch von 100 mg Prednisolon-17,21-methylorthocaproat
(17Cf,21 -(1 '-Methoxy-1 '-pentyl-methylendioxy)-11ßhydroxy-pregna-1
,4—dien-3,20-dion) vom F = I37 bis 14-10C
in 5 ml DMF wurden 0,1 ml Phosphoroxychlorid gegeben. Das
Reaktionsgemisch wurde 4-5 Minuten bei Zimmertemperatur
stehengelassen und dann im Vakuum eingedampft. Durch Umkristallisieren des so erhaltenen Rohprodukts aus Aceton-
- 63 609842/1035
" ϊ 1360
Hexan-Isopropyläther erhielt man das reine Produkt vom F =
199 bis 2010G in einer Ausbeute von 90 mg.
1,4--aien-g,20-dion)
Zu einer Lösung von 100 mg Dexamethason-17,21-äthylortb.opropionat
(9oi-Fluor-17C(,21-(1' -äthyl-1 '-äthoxy-raethylendioxy)
-11 ß-hydroxy-16<X-me thyl-pregna -1,4-di en-3,20-dion)
vom E = 219 bis 2210C in 8 ml DMF wurden 0,12 ml Phosphoroxychlorid
gegeben. Nach 40-minütigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft.
Umkristallisieren des so erhaltenen Rohprodukts aus Aceton-Hexan ergab 9'1 mg reines Produkt vom F = 24-0 bis
24-30C.
,Beispiel 14-7
butyroyloxy-21-chlor-9c<rfluor-11ß-hydi'Oxy--16Q(-methyl-pregna-
1,4-dien-3,20-dion)
Zu einer Lösung von 100 mg Dexamethason-17,21-methylorthobutyrat
(9tfrFluor-16c(-methyl-1 7ö(,21-(1f -methoxy-1' -propylmethylendioxy)-11ß-hydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion)
vom F = 166 bis 169°C in 1,5 ml DMF wurden 0,12 ml Phosphoroxychlorid
gegeben. Nach 4-5-minütigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur
wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft. Umkristallisieren des so erhaltenen Rückstands aus Aceton-Hexan
ergab 88 mg reines Produkt vom F = 230 bis 232°C (Zers.),
pre gna -1,4-di e n-3
·>
20-di on )
Zu einer Lösung von 100 mg Dexamethason-17,2i-methylorthovalerat
(9o(-Fluor-11ß-hydroxy-160c-methyl-17c(,2i-(1 '-methoxy-
~ * 64- -'
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609842/1035
T 1360
1l-butyl-methylendioxy)-pregna-1,4~dien-3,20-dion) vom F =
157 bis 1610C in S ml DMF wurden 0,12 ml Phosphoroxychlorid
gegeben. Das Reaktionsgemisch, wurde 45 Minuten bei Zimmertemperatur
stehengelassen und dann im Vakuum eingedampft. Aus dem so erhaltenen Rohprodukt erhielt man durch Umkristallisieren aus Aceton-Hexan das reine Produkt vom F =
193 bis 1960G in einer Ausbeute von 86 mg.
Herstellung von Betamethason-17-ecetat-21-chlorid (i7oC-Acetoxy-21-chlor-9c^fluor-11ß-hydroxy-16ß-methyl-pregna-1,4--dien-3,20-dion)
Zu einer Lösung von 50 mg Betamethason-17,21-methylorthoacetat
(9öC-5'luor-11ß-hydroxy-16ß-methyl-17o(,21-(1 '-methyl-1'-methoxy-methylendioxy)-pregna-1,4-dien-3,20-dion)
vom F = 156 bis 1570C in 3 ml DMF wurden 0,06 ml Phosphoroxychlorid
gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei
Zimmertemperatur stehengelassen und dann im Vakuum eingedampft. Aus dem so erhaltenen Rohprodukt erhielt man durch
Umkristallisieren aus Aceton-Hexan 46 mg reines Produkt vom F = 226,5 bis 2300C.
Herstellung von Betamethason~17-piOpionat-21—chlorid (21-Chlor-9c£-f luor-11 ß-hydroxy-16ß-me thyl-170(-propionyl(Sixypregna-1,4-dien-3,2Q-dion)
Zu einer Lösung von 100 mg Betamethason-17,21-äthylorthopropionat
(90cFluor-16ß-methyl-11 ß-hydroxy-17o(,21 -(1f äthyl-1'-äthoxy-methylendioxy)-pregna-1,4-dien-3,20-dion)
vom F = 208 bis 2110C in 5 ml DMF wurden 0,12 ml Phosphoroxychlorid
gegeben, liach 25-minütigem Stehenlassen bei
Zimmertemperatur wurde das Gemisch im Vakuum eingedampft. Durch Umkristallisieren des so erhaltenen Rohprodukts aus
Aceton-Hexan erhielt man 9I mg reines Produkt vom F =
193 bis 1960C.
- 65 -60 9842/103 5
T 1360
Herstellung von Betainethason-17-'butyrat-21-chlorid (170C-*
Butyryloxy-21 -chlor^cft-f luor-11 ß-hydroxy-1öß-methyl-pregna-1,4--<3.ien-5,20-dion)
Zu einem Gemisch von 50 mg Betainethason-17,21-methylortho·-
butyrat (9o(-Fluor-11 ß-hydroxy-16ß-methyl-17c(, 21 -(1' -methoxy-1'-propyl-methylendioxy)-pregna-1,4-dien-3,20-dion)
vom F = 1480C in 3 ml DMF wurden 0,06 ml Phosphoroxychlorid
gegeben. Nach 30-minütigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur wurde das Gemisch im Vakuum eingedampft. Aus dem so er- ·
haltenen Rohprodukt erhielt man durch Umkristallisieren aus Aceton-Hexan das reine Produkt vom F = I7I bis 173°C
in einer Ausbeute von MA- mg.
Beispiel 1j?2
Herstellung von Betamethason-17-isobutyrat-21-chlorid (21-Chlor-9o(-fluor-17o<:-isobutyrylox^r-11ß-hydroxy-16ß-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion)
Zu einem Gemisch von 50 mg Betamethason-17,21-methylorthoisobutyrat
(9<X-Fluor-11ß-hydroxy-16ß-methyl-17o(",21-(1 ·-
isopropyl-1 '-methoxy-methylendioxy)-pregna-1 ,^i—di en-3,20-dion)
vom F = 173°C in 3 ml DMF wurden 0,06 ml Phosphoroxychlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 35 Minuten
bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann im Vakuum eingedampft. Aus dem so erhaltenen Rohprodukt erhielt man
durch Umkristallisieren aus Aceton-Hexan das reine Produkt vom F = 192 bis 194-0C.in einer Ausbeute von 42 mg.
Herstellung von Bet3methason-17-valerat-21-chlorid (21-Chlor-90(-f luor-11 ß-hydroxy-16ß-methyl-17o(-valeroyloxypregna-1,4~dien-3,20-dion)
Zu einer Lösung von 50 mg Betamethason-17,21-methylortho~
valerat (9oC~Fluor-17uf,21-(1 ·-butyl-1 '-methoxy-^nethylendioxy)
11 ß-hydroxy-16ß-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion) vom F =
- 66 609842/1035
152 bis 1540C in 2,8 ml DMF wurden 0,06 ml Phosphoroxychlorid
gegeben. Nach. 35-minütigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur
wurde das Gemisch im Vakuum eingedampft. Durch Umkristallisation ■ des so erhaltenen Rohprodukts aus
Aceton-Hexan-Isopropyläther erhielt man 4-0 mg reines Produkt vom F = 197 bis 2010O.
Beispiel 154-
Herstellung von Bet3fflethason-17-isoveler-at-21-chlorid (21-ChI or- 9<X-f Iu or-17^C-J s ο va 1 er oy 1 oxy-11 ß- hydr oxy-16ß-me t hy 1-pregna-1,4—dien-3-)20-dion)
Zu einer Lösung von 50 mg Betamethason-17,21-methylorthoisovalerat
( 90^51IuOr-11ß-hydroxy-17of, 21-(1 '-isobutyl-1'-methoxy-methylendioxy)-16ß-methyl-pregna-1,4—dien-3,20-dion)
vom F = I75 bis 1760C in 3 ml DMF wurden 0,06 ml
Phosphoroxychlorid gegeben. Das Eeaktionsgemisch wurde 4-0
Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann im Vakuum eingedampft. Durch Umkristallisation des so gewonnenen
Rohprodukts aus Aceton-Hexan-Isopropyläther erhielt man
4-3 mg reine Verbindung vom F = 231 bis 233°C.
Beispiel 155 '
Herstellung von Betagethason-17-caproat-21-chlorid (17oC~
Caproyloxy-21 -chlor-9c)!c-xluor-11 ß-hydroxy-16ß-methyl-pregna-1,4~dlen-3,20-dion)
Zu einer Lösung von 50 mg Betarnethason-17,21-methylorthocaproat
(9o(r:Fluor-11ß-hydroxy-16ß-methyl-17o{,21-(1 '-methoxy-1!-pentyl-methylendioxy)-pregna-1,4—
dien-3,20-dion) vom F = 14-8 bis 1510C in 2,5 ml DMF wurden 0 06 ml
Phosphoroxychlorid gegeben. Nach 4-0-minütigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur wurde das Gemisch im Vakuum eingedampft.
Durch Umkristallisieren des so gewonnenen Rohprodukts aus Aceton-Äther erhielt man 39 mg reines Produkt
vom F = 175 bis 177°C.
- 67 -
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T 1360
Herstellung von Betamethason-^-cyclopentancarboxylat^ichlorid (17o(r Cyclop en tan carbonyl ox.y-21 -chlor-9oC~fluor~11ßhydroxy-16ß-methyl-pregna-1 ^-dien-3 ,20-dion)
Zu einer Lösung von 50 mg Betamethason--17,21-methylortho~
cyclopentancarboxylat (9Ot-I1IuOr-IIß-hydroxy-16ß-methyl-17
Of» 21 -(1 · -cyclopentyl-1' -methoxy-methylendioxy)-pregna-1,4~dien-3,20-dion)
vom F = 163 bis 167°C in 5 ml DMF
wurden 0,06 ml Phosphoroxychlorid gegeben. Nach 4-5-minütigem
Stehenlassen bei Zimmertemperatur wurde das Gemisch im Vakuum eingedampft." Das so gewonnene Rohprodukt lieferte
beim Umkristallisieren aus Aceton-Äther 38 mg reines Produkt vom F = 229 Ms 2310G.
1,4~dien-3,20-dion)
Zu einem Gemisch von 100 mg Betamethason-17i21-methylortho
benzoat (.9cfc-'Eluor-'\']B>-wethyl-']6ßl-Taeth.yl-')7o(i2'/\-(1 '-methoxy
1'-phenyl-methylendioxy)-pregna-1,4~dien-3,20-dion) vom
F = 169 bis 1720G in 6 ml DMF wurden 0,12 ml Phosphoroxychlorid
gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 60 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann im Vakuum eingedampft.
Umkristallisieren des so gewonnenen Rohprodukts aus Aceton-Hexan-Isopropyläther ergab das reine Produkt
vom F = 233 bis 237°0 in einer Ausbeute von 82 mg.
Beim Vorgehen nach Beispiel 136 erhielt man bei Verwendung
von Phenylphosphoryldichlorid (CgHj-OPOC^) als Reagenz
anstelle von Phosphoroxychlorid das reine Produkt vom F =»
224- bis 227°G in einer Ausbeute von 80 mg.
Beim Vorgehen nach Beispiel 136 erhielt man bei Verwendung
- 68 -
609842/1035
von Diphenylphosphorylchlorid ((CgHcO)2POCl) anstelle von
Phosphoroxychlorid als Reagenz das reine Produkt vom F =
223 bis 2260C in einer Ausbeute von 80 mg.
Beim Vorgehen nach Beispiel 136 erhielt man bei Verwendung
von Methyl-phenoxyphosphinchlorid C(CH5)(C6H5O)POCl] als Eeagenz
anstelle von Phosphoroxychlorid die reine Verbindung vom F = 223 bis 227°C in" einer Ausbeute von 82 mg.
Beim Vorgehen nach Beispiel 136 erhielt man bei Verwendung von Methylphenylphosphorylchlorid ((CH5O)(C6HcO)POCl) anstelle
von Phosphoroxychlorid als Reagenz das reine Produkt vom F = 224- bis 2270C in einer Ausbeute von 81 mg.
Beim Vorgehen nach Beispiel 136 erhielt man bei Verwendung von Äthylphosphoryldichlorid (C2Hi-OPOCl2) anstelle von
Phosphoroxychlorid als Reagenz das reine Produkt in einer Ausbeute von 80 mg.
Beim Vorgehen nach Beispiel 137 erhielt man bei Verwendung von Diäthylphosphorylchlorid ((C2H1-O)2POCl) als Reagenz
anstelle von Phosphoroxychlorid das reine Produkt in einer Ausbeute von 85 mg.
Beim Vorgehen nach Beispiel 137 erhielt man bei Verwendung von Methylphenylphosphinchlorid ((CH5)(C6H5)POCl) anstelle
von Phosphoroxychlorid als Reagenz das reine Produkt in einer Ausbeute von 83 mg.
Beim Vorgehen nach Beispiel 137 erhielt man bei Verwendung
- 69 609842/1Q3S
von Mäthylphosphinchlorid ((02Hc)2POGl) als Reagenz
anstelle von Phosphoroxychlorid das reine Produkt vom F = 192 bis 1960C in einer Ausbeute von 82 mg.
Beim Vorgehen nach Beispiel 137 erhielt man bei Verwendung
von Äthylphosphindichlorid (02Hi-POOl2) als Reagenz anstelle
von Phosphoroxychlorid das reine Produkt in einer Ausbeute von 82 mg.
Beim Vorgehen nach Beispiel 137 erhielt man bei Verwendung
von Phenylphosphoryldichlorid (CgHt-OPOCl2) als Reagenz anstelle
von Phosphoroxychlorid das reine Produkt in einer Ausbeute von 80 mg.
Beim Vorgehen nach Beispiel 137 erhielt man bei Verwendung von Diphenylphosphoryloxychlorid ((CgHcO)2POCl) als Reagenz
anstelle von Phosphoroxychlorid die reine Verbindung vom F = 192 bis 196°C in einer Ausbeute von 82 mg.
Beim Vorgehen nach Beispiel 137 erhielt man bei Verwendung von Diäthylphpsphorylchlorid ((CpH,-O)pPOCl) anstelle von
Cr ^ C.
Phosphoroxychlorid als Reagenz das reine Produkt in einer Ausbeute von 84 mg.
Beim Vorgehen nach Beispiel 138 erhielt man bei Verwendung
von Diäthylphosphinchlorid ((C2Hc)2POCl) anstelle von
,Phosphoroxychlorid als Reagenz die reine Verbindung vom
F = 154- bis 1560C in einer Ausbeute von 85 mg.
Beim Vorgehen nach Beispiel 140 erhielt man bei Verwendung
- 70 609842/1035
1360
η χ- ι ρ ου
von Diphenylphosphorylchlorid ((CgH1-O^POCl) als Reagenz
anstelle von Phosphoroxychlorid d3S reine Produkt vom P =
226 bis 228°C in einer Ausbeute von 79 mg.
Beim Vorgehen nach Beispiel 140 erhielt man bei Verwendung von Methylphenylphosphinchlorid als Reagenz anstelle von
Phosphoroxychlorid das reine Produkt in einer Ausbeute von 77 mg»
Beim Vorgehen nach Beispiel 14-2 erhielt man bei Verwendung
von Phenylphosphoryldichlorid (Cv-Hn-OPOCIp) anstelle von
Phosphoroxychlorid als Reagenz· das reine Produkt vom E =
225 bis 227°C in einer Ausbeute von 82 mg.
Beispiel 174-
Beirn Vorgehen nach Beispiel 14-3 erhielt man bei Verwendung
von Diphenylphosphorylchlorid anstelle von Phosphcroxychlorid als Reagenz das reine Produkt in einer Ausbeute von
82 mg.
Beim Vorgehen nach Beispiel 14-7 erhielt man bei Verwendung
von Diäthylphosphinchlorid ((CgHj-)pPOCl) als Reagenz anstelle
von Phosphoroxychlorid das reine Produkt vom P = 230 bis 2320C (Zers.) in einer Ausbeute von 77 mg.
Beim Vorgehen nach Beispiel 14-3 erhielt man bei Verwendung
von Phenylphosphoryldichlorid (CgHj-OPOClg) als Reagenz anstelle
von Phosphoroxychlorid das reine Produkt in einer Ausbeute von 83 mg.
Beim Vorgehen nach Beispiel I50 erhielt man bei Verwendung
- 71 609842/1035
α? 1360
26Ί3875
von Äthylphosphory Mi chi or id (G2H1-OPOCl2) sis Reagenz anstelle
von Phosphoroxychlorid das reine Produkt vom F =
193 bis 1960G in einer Ausbeute von 87 mg.
193 bis 1960G in einer Ausbeute von 87 mg.
Beim Vorgehen nach Beispiel I5I erhielt man bei Verwendung
von Äthylphosphindichlorid anstelle von Phosphoroxychlorid als Reagenz das reine Produkt in einer Ausbeute von 4-5 mg.
Beim Vorgehen nach Beispiel I52 erhielt man bei Verwendung
von Diphenylphosphorylchlorid ((GgHcO)2POGl) als Reagenz
anstelle von Phosphoroxychlorid das reine Produkt in einer Ausbeute von 34 mg.
anstelle von Phosphoroxychlorid das reine Produkt in einer Ausbeute von 34 mg.
Beim Vorgehen nach Beispiel 155 erhielt man bei Verwendung
von Äthylphosphindichlorid (C2Hi-POGl2) als Reagenz anstelle
von Phosphoroxychlorid das reine Produkt in einer Ausbeute von 33 mg.
Beim Vorgehen nach Beispiel I56 erhielt man bei Verwendung
von Phenylphosphoryldichlorid (GgHc-OPOCl2) als Reagenz
anstelle von Phosphoroxychlorid das reine Produkt vom F =
2.29 bis 2310G in einer Ausbeute von 34- mg.
anstelle von Phosphoroxychlorid das reine Produkt vom F =
2.29 bis 2310G in einer Ausbeute von 34- mg.
(a) Beim Vorgehen nach Beispiel 157 erhielt man bei Verwendung
von Diphenylphosphorylchlorid als Reagenz anstelle von Phosphoroxychlorid die reine Verbindung vom 3? = 233
bis 2360G in einer Ausbeute von 79 mg.
bis 2360G in einer Ausbeute von 79 mg.
(b) Beim Vorgehen nach Beispiel 157 erhielt man bei Verwendung von Phenylphosphoryldichlorid als Reagenz anstelle ·
von Phosphoroxychlorid das reine Produkt in einer Ausbeute von 42 mg.
T 1360
Zu einer Lösung von 100 mg Hydrocortison-17,21-äthylorthopropionat
(17c(,21-(1' -Äthyl-1'-äthoxy-methylendioxy)-11ßhydroxy-4-pregnen-3,20-dion)
vom F = 182,5 bis 183,5°C
in 6 ml DMF wurden 0,12 ml Phosphoroxybromid gegeben. Bach.
30-minütigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur wurde das Reaktionsgemisch um Vakuum eingedampft. Umkristallisieren
des so erhaltenen Rohprodukts aus Aceton lieferte das reine Produkt vom F = 185 bis 189°C in einer Ausbeute von
85 mg.
Herstellung von Hydrocortison-17-butyrat-21-bromid (21-
Zu einer Lösung von 100 mg Hydrocortison-17,21-methylorthobutyrat
(17<χ,21-(1 · -Methoxy-1' -propyl-methylendioxy)-11ß~
hydroxy-4-pregnen-3,20-dion) vom F = 185,5 bis 187,5°0 in
6 ml DMF-DMSO (1:1) wurden 0,12 ml Phosphoroxybromid gegeben.
Das Gemisch wurde 35 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann im Vakuum eingedampft. Aus dem so
gewonnenen Rohprodukt erhielt man durch Umkristallisieren aus Aceton-Hexan das reine Produkt vom F = 193 °is 1940C
in einer Ausbeute von 87 mg.
Acetoxy^i-brom^Or-fluor-iiß-hydroxy-iDß-methyl-preKna-1,4~di en-3,20-dion)
Zu einer Lösung von 50 mg Betamethason-i7,21-methylorthoacetat
vom F = 156 bis 157°C in 3 ml DMF wurden 0,06 ml Phosphoroxybromid gegeben. Nach 30-minütigem Stehenlassen
bei Zimmertemperatur wurde das Gemisch in Eiswasser eingegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde
- 73 609842/1035
T 1560
mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Aus dem so gewonnenen Rohprodukt erhielt man das reine Produkt
vom F = 209 bis 2120C durch Umkristallisieren aus
Essigester-Hexan in einer Ausbeute von 45 mg.
Herstellung von Betamethason-i7-propionat-21-broniid (21-Brom-9e^-f luor-11 ß-hydroxy-16ß-methyl-17&-propionyloxypregna-1,4—dien-5., 20-dion)
Ein Gemisch aus 50 mg Betamethason-17,21-äthylorthopropionat
vom F = 203 bis 2110C in 3,0 ml DMF und 0,06 ml Phosphoroxybromid
wurde 40 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen,
und dann ähnlich, wie in Beispiel 185 beschrieben, umgesetzt. Aus dem so erhaltenen Rohprodukt erhielt man
durch Umkristallisieren aus Aceton-Hexan das reine Produkt vom F = 203 bis 2050G in einer Ausbeute von 41 mg.
Herstellung von Betamethason-i7-butyrat-21-bromid (21-Brom-
-90c-f luor-16ß-methyl-11 ß-hydroxy-pregna-1,4-*
dien-3,2O-dion)
Bei der Umsetzung einer Lösung von 50 mg Betamethason-17,21-methylorthobutyrat
vom F = 148°C in 3 ml DMF mit 0,08 ml Phosphoroxybromid,. ähnlich, vie in Beispiel 185 beschrieben,
erhielt man durch Umkristallisieren des so erhal tenen Rohprodukt aus Essigester-Hexan das reine Produkt
vom F = 183 bis 1850C in einer Ausbeute von 43 mg.
Herstellung von Dexamethason-17-propionat-21-bromid (21-'Brom-9o(-f luor-11 ß-hydroxy-16Q^-methyl-17oC-propionyloxypregna~1,4-dien-3,20-dion)
Ein Gemisch aus 50 mg Dexamethason-17,21-äthylorthopropionat
vom F = 180. bis 184°C in 3,0 ml DMF und 0,08 ml
— 74 —
609842/1035
609842/1035
1360
Phosphoroxybromid wurde auf ähnliche Weise, wie in Beispiel 185 beschrieben, umgesetzt. Man erhielt durch Umkristallisieren
des Rohprodukts aus Aceton-Hexan 44 mg reines Produkt vom F = 224 bis 226°C (Zers.)-
Herstellung von Dex8methason-17-butyr3t-21-bromid (21-Brom-17c\-butyryloxy-9ff-f luor-11 ß-hydroxy-16C^me thylpregna-1,4-dien-3,20-dion)
(a) Ein Gemisch aus 50 mg Dexamethason-17,21-methylorthobutyratvom
F = 166 bis 169°C, 3 ml DMF und 0,08 ml Phosphoroxybrcinid
wurde ähnliche, wie in Beispiel 188 beschrieben, umgesetzt. Man erhielt durch Umkristallisieren
des Rohprodukts aus Aceton-Hexan 4-1 mg reines Produkt vom F = 221 bis 224-0C.
(b) Beim Vorgehen nach (a) wurden bei Verwendung von HMPA als Lösungsmittel anstelle von DMF 25 mg Ausgangsmaterial
zu '
umgesetzt.
terial zu 19 mg reinem Produkt vom F = 221 bis 224°C (Zers.)
(a) Zu einer Lösung von 50 mg Hydrocortison-17,21-äthy1-orthopropionat
(17ö(,21 — (Ί ' -Äthy 1-1' -äthoxy-methylendioxy)-11ß-hydroxy-4—pregnen-3,20-dion)
vom F = 182,5 bis 183,5°G in 5 ml DMF wurde eine Lösung von 0,12 mg Methansulfonylchlorid
in 2 ml DMF gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 25 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann in
Eist/asser eingegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung
und V/asser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im
Vakuum eingedampft. Das so gev/onnene Rohprodukt wurde aus Aceton umkristallisiert und ergab 46 mg reines Produkt vom
F = 225 bis 227°C.
- 75
609842/1035
609842/1035
(b) Beim Vorgehen nach (a) wurden bei Verwendung von 0,13 nil Ithansulfonylchlorid als Reagenz anstelle von
Methansulfonylchlorid 4-2 mg reines Produkt erhalten.
(c) Beim Vorgehen nach (a) wurden bei Verwendung von
0,15 ml Benzolsulfonylchlorid als Reagenz 4-1 mg reines
Produkt erhalten.
(d) Beim Vorgehen nach (a) wurden bei Verwendung von p-■Toluolsulf
onylchlorid als Reagenz 44 mg reines Produkt erhalten.
Herstellung von fiydrocortison-17-putyrat-21-chlorid
(a) Zu einer Lösung von 50 mg Hydrocortison-17,21~methylorthobutyrat
(1?Q(}21-(1' -Methoxy-1 ' -propyl-methylendioxy)-11ß-hydroxy-4~pregnen-3,20-dion)
vom F = 185,5 bis 187,5°0
in 5 ral DMF wurde eine Lösung von 0,12 ml Methansulfonylchlorid
in 0,25 ml DMF gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde
30 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann
ähnlich, wie in Beispiel I90 (a) beschrieben, aufgearbeitet.
Durch Umkristallisieren des so gewonnenen Rohprodukts aus Aceton-Hexan erhielt man das reine Produkt vom F = 192 bis
196OC in einer Ausbeute von 4-5 mg.
(&) Beim Vorgehen nach (a) erhielt man bei Verwendung von
Äthansulfonylchlorid als Reagenz anstelle von Methansulfonylchlorid
das reine Produkt in einer Ausbeute von 44- mg.
i(c) Beim Vorgehen nach (a) erhielt man bei Verwendung von
Benzolsulfonylchlorid als Reagenz das reine Produkt in einer Ausbeute von 39 mg.
(d) Beim Vorgehen nach (a) erhielt man bei Verwendung von Äthansulfonylchlorid als Reagenz 44 mg reines Produkt.
(e) Beim Vorgehen nach (a) erhielt man bei Verwendung von
6 0 9 8 4 2/·
p-Toluolsulfonylchlorid als Reagenz das Produkt in einer
Ausbeute von 42 mg.
Zu einer Lösung von 50 mg Hydrocortison-17,21-methylorthovalerat
(17c(,21-(1 '-Butyl-1! -methoxy-methylendioxy)-11ßhydroxy-4-pregnen-3,20-dion)
vom F = 163 bis 165°C in 8 ml DMF-DMSO (1:1) wurden 0,12 mg Methansulfonylchlorid gegeben.
Das Gemisch wurde 35 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann ähnlich, wie in Beispiel 190(a)
beschrieben, aufgearbeitet. Das reine Produkt vom F = 154
bis 1560G erhielt man durch Umkristallisieren des Rohprodukts
aus Aceton-Hexan-Isopropyläther in einer Ausbeute von mg.
Zu einer Lösung von 50 mg Hydrocortison-17,21-methylorthocaproat
(17£(,21 -(1!-Methoxy-1' -pentyl-methylendioxy)-11ßhydroxy-4-pregnen-3,20-dion)
vom F = 119 bis 120°C in 8 ml DMF wurden 0,12 ml Äthansulfonylchlorid gegeben. Nach 40-minütigem
Stehenlassen bei Zimmertemperatur wurde das Reak tionsgemisch ähnlich aufgearbeitet, wie in Beispiel 190(a)
beschrieben. Das reine Produkt vom F = 163 bis 167°C erhielt
man durch Umkristallisieren des so gewonnenen Rohprodukts aus Aceton-Hexan-Isopropyläther in einer Ausbeute
von 41 mg.
Herstellung von Hydrocortison-17-oyclope^tancarboxylat- 21-Chlorid
Zu einer Lösung von 50 mg Hydrocortison~17,21-methylorthocyclopentancarboxylat
(17o(,21-(1' -Cyclopentyl-1 '-methoxymethylendioxy)-11ß-hydroxy-4-pregnen-3y20-dion)
vom F =
- 77 - 609842/1035
Τ 1360
197 bis 200°C in 8 ml DMF wurden 0,12 ml Methensulf allylchlorid
gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 40 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann ähnlich aufgearbeitet,
wie in Beispiel 190(a) beschrieben. Umkristallisieren des so erhaltenen Rohprodukts aus Aceton-Hexan-Isopropyläther
ergab 39 mg reines Produkt vom F = 229 bis 233°C.
Zu einer Lösung von 50 mg Hydrocortison-^iSI-methylorthobenzoat
(17^,21-(1'-Methoxy-1'-phenyl-methylendioxy)-11ßhydroxy~4-pregnen-3,20-dion)
vom F = .208 bis 2100G in 6 ml
DMF wurde ein Gemisch von 0,14 mg Methansulfonylchlorid
und 2 ml IjMj? gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde ähnlich aufgearbeitet, wie in Beispiel 190(a) beschrieben. Umkristallisieren
des so gewonnenen Rohprodukts aus Aceton-Hexan ergab 37 mg reines Produkt vom F = 226 bis 227 C.
Nach ähnlichem Vorgehen, wie in Beispiel 190(a) beschrieben,
wurden 50 mg Prednisolon-17v21-methylorthobutyrat (17c(,21-(1' -Methoxy-1 · -propyl-methylendioxy)-11ß-hydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion)
vom F = 165 bis 168°0 zu 41;·. mg der gewünschten Verbindung vom F = 197 bis 2000C
umgesetzt.
Zu einer Lösung von 25 mg Prednisolon-17,21-methylorthovalerst
(17«,21-(1'-Buty1-1'-methoxy-methylendioxy)-11ßhydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion)
vom F =» 157 bis 159°C in 2 ml .DMSO wurde ein Gemisch von 0,08 ml Ithansulfonylchlorid und 2 ml DMF gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten
- 78 -609842/1035
T 1360
bei Zimmertemperatur stehengelassen und ergab dann nach präparat!ver dünnschichtchromatographischer Trennung und
Umkristallisieren aus Aceton-Hexan-Isopropyläther 21 mg
reines Produkt vom F = 191 bis 1930O.
(a) 5O mg Dexamethason-17,21-methylorthobutyrat (9θζ-Fluor-17C(,21-(1
'-methoxy-1 l-propyl-methylendioxy)-11ßhydroxy-16iX-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion)
vom Έ = 166 bis 169°C wurde ähnlich aufgearbeitet, wie in Beispiel
190(a) beschrieben. Umkristallisieren des so gewonnenen
Rohprodukts aus Aceton-Hexan ergab 41 mg reines Produkt
vom F = 230 bis 232°C.
(b) Beim Vorgehen nach (a) wurde bei Verwendung von 0,14 mg p-Toluolsulfonylchlorid als Reagenz das reine Produkt
in einer Ausbeute von 38 mg erhalten.
(a) 50 mg Dexamethason-17,21-methylorthovalerat (9cfcr
:Fluor-17<^,21-(1 ' -butyl-1 · -methoxy-methylendioxy)-11ßhydroxy-16^methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion)
vom F = bis 1610C wurden ähnlich umgesetzt, wie in Beispiel 190(a)
beschrieben. Umkristallisieren des so gewonnen Rohprodukts aus Aceton-Hexan ergab 38 mg reines Produkt vom F = 193
bis 0
(b) Beim Vorgehen nach (a) wurde das reine Produkt bei Verwendung von 0,14 mg Benzolsulfonylchlorid als Reagenz
nach präparat!ver Dünnschichtchromatographie in einer Ausbeute
von 38 mg erhalten. ·
- 79 -609842/1035
(a) Umsetzung von 50 mg Betamethason-17,21-äthylorthopropionat
(9OQ-S1IuOr-17OC,21-(1 '-äthyl-1 '-äthoxy-methylendioxy)-11ß-hydroxy-16ß-methyl-pregna-1
,4-dien-3 ,20-dion) vom F = 208 bis 2110C mit 0,12 mg Methansulfonylchlorid
auf ähnliche V/eise, wie in Beispiel 190(a) beschrieben, ergab das Rohprodukt, aus dem man durch Umkristallisieren
das reine Produkt vom F = 193 bis 196 C in einer Ausbeute
von 47 mg erhielt.
(b) Beim Vorgehen nach (a) erhielt man bei Verwendung von 0,13 mg ÄthansuIfonylchlorid 45 mg Produkt vom F =
193 bis 196°G.
(c) Beim Vorgehen nach (a) erhielt man bei Verwendung von p-Toluοlsulfonylchlorid als Reagenz das reine Produkt
vom F = 193 bis 196 G in einer Ausbeute von 44 mg.
Herstellung von Betagiethason-17-butyr8t-21-chlorid _
Nach" ähnlichem Vorgehen, id.e in Beispiel 190(a) beschrieben,
setzte men 50 mg Betameth8son-17,21-methylorthobutyrat
(9o(-Fluor-11ß-hydroxy-17#,21-(1 f-raethoxy-1 '-propylmethylendioxy)-16ß-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion)
vom F = 1480C mit 0,12 mg Methansulfonylchlorid um. Umkristallisieren
des so gewonnenen Rohprodukts aus Aceton-Hexan ergab 43 mg reines Produkt vom F = I7I bis 1730C."
Auf ähnliche Weise, wie in Beispiel 190(a) beschrieben, wurde eine Lösung von 50 mg Betamethason-17,21-methylortho·-
isobutyrat ■ (9<X-Fluor-11ß-hydroxy-17of,21-(1 '-isopropyl- ·
1'-methoxy-methylendioxy)-16ß-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-
- 80 -609842/1035
Τ 1360
dion) vom F = 173° C in 8 ml DME mit 0,13 mg lthansu If onylchlorid
umgesetzt. Umkristallisieren des so gewonnen Rohprodukts aus Aceton-Hexan ergab 42 mg der gewünschten Verbindung
vom F = 192 bis °
50 mg Betamethason-17,21-meth7lorthovalerat (9C(-Fluor-17C(,21
-(11 -butyl-1' -methoxy-iaethyiendioxy)-11ß-hydroxy-16ß-methyl-pregna-1,4-dien-3,2O-dion)
vom F = 152 bis 1
wurden unter Verwendung von 0,12 mg Methansulfonylchlorid
zu 40 mg der gewünschten Verbindung vom F = 197 bis 201 C
umgesetzt.
50 mg Betaine thason-17 j 21-methylorthobenzoat
11ß-hydroxy~17<X,21-(1 '-methoxy-1 f-phenyl-methylendioxy)-16ß-r,iethyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion)
vom F = 169 bis 172°C wurden auf ähnliche Weise, wie in Beispiel 190(a) beschrieben,
mit 0,12 mg Methansulfonylchlorid umgesetzt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde aus Aceton-Hexan-Isopropyläther
umkristallisiert und ergab 38 mg reines Produkt vom F =
233 bis 2370C
Herstellung von Hydrocortison-17-propionat-21-bromid
Zu einer Lösung von 50 rag Hydrocortison-17,21-äthylorth.opropionat
(17ύ(,21 -(1 · -Äthy 1-1 · -äthoxy-methylendiöxy)-11ßhydroxy-4-pregnen-3,20-dionj
vom F = 182,5 bis 183,5°0 in 5 ml DMF wurde eine Lösung von 0,12 mg Methansulfonylbromid
in 3 ml DMF gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30
Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann präparat^ durch Dünnschichtchromatographie ge-trennt und aaus
A ceton-Hexan umkristallisiert. Ausbeute 38 mg.
ι·
- 81 -
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T 1360
(a) Zu einer Lösung von 50 mg Hydrocortison-^^-methylorthobutyrat
(17ο(,21-(1'-Methoxy-1'-propyl-methylendioxy)-11ß-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion)
vom F = 18$,5 bis 187,5°C in 5 ml DMF wurden 0,12 mg Methansulfonylbromid in 3 ml
DMF gegeben. Nach. 30-minütigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur
wurde das Reaktionsgemisch, in Eiswasser eingegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde
mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und V/asser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und im Yakuum eingedampft. Umkristallisieren des so gewonnenen Rohprodukts aus Aeeton-Hexan
ergab 41. mg reines Produkt vom 'F = 193 bis 1940G.
(b) Beim Vorgehen nach (a) erhielt man bei Verwendung von p-Toluolsulfonylbromid als Reagenz anstelle von Methansulfonylbromid
das reine Produkt in einer Ausbeute von
Auf ähnliche Weise, wie in Beispiel 205 beschrieben, setzte man 50 mg Betamethason-17,21-äthylorthopropionat vom F =
208 bis 2110C mit 0,12 mg Methansulfonylbromid um und erhielt
45 mg der gewünschten Verbindung vom F = 203 bis 2O5°G.
Ein Gemisch aus 25 mg Betamethason-17,21-methylorthobutyrat
vom F = 1480G, 5 ml DMF und 0,08 mg Methansulfonylbromid wurde 35 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen,
dann in Eiswasser eingegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde ähnlich aufgearbeitet, wie
in Beispiel 206 beschrieben. Umkristallisieren des so gewonnenen Rohprodukts aus Essigester-Hexan ergab 20 mg
reines Produkt vom F = 183 bis 1850C.
609842/1
T 1360
Ähnlich, wie in Beispiel 191(a) beschrieben, erhielt man
bei Verwendung von Chlorsulfonsäure als Reagenz das reine Produkt in einer Ausbeute von 4-2 mg.
Beim Vorgehen nach Beispiel 200 erhielt man bei Verwendung
von Chlorsulfonsäure als Reagenz das reine Produkt vom ]? = 193 bis 196°C in einer Ausbeute von 4-5 mg.
Beim Vorgehen nach Beispiel 203 erhielt man bei Verwendung von Chlorsulfonsäure als Reagenz 38 mg reines Produkt vom
S1 = 197 bis 2010C.
(a) Zu einer Lösung von 5>0 rag Hydrocortison-17,21~methylorthoacetat
(17of,21-(1 '-Methyl-1 '-methoxy-roethylendioxy)-4~pregnen-11ß-hydroxy-3,20-dion)
vom F = 222 bis 224-°C in 5 ffll DMI? wurden I5 mg N-Chlorsuccinimid gegeben. Das
Reaktionsgemisch wurde 60 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann in Eiswasser eingegossen und mit
Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit verdünnter
Natriumthiosulfatlösung und dann sorgfältig mit Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch Umkristallisieren des so gewonnenen Rohprodukts
aus Aceton-Hexan-Isopropyläther erhielt man 4-5
reines Produkt vom Έ - 253 bis 0
(b) Die unter (a) beschriebene Reaktion wurde wiederholt Dann wurde nach direkter Adsorption des Reaktionsgemisches
auf einer Kieselsäuregel-Dünnschichtchromatographie—Platte dieses einer präparativen Dünnschichtchromatographie unter
worfen. Das so gewonnene Rohprodukt wurde aus dem gleichen lösungsmittel, wie in (a) beschrieben, umkristallisiert
- 83 609842/1035
und ergab 46 mg reines Produkt vom F = 252 bis 254- C.
Zu einer Lösung von 50 mg Hydro cortisoii-17,21-methylorthobutyrat
(170(,21-(I' -Methoxy-1' -propyl-methylendioxy)-11ßhydroxy-4--pregnen-3,20-dion)
vom F = 185,8 bis 187,5°C in 5 nil DMF wurden 15 rag N-Chlorsuccinimid gegeben. Das
Reaktionsgemisch, wurde ähnlich, wie in Beispiel 212(a) beschrieben,
aufgearbeitet. Durch Umkristallisieren des so gewonnenen Rohprodukts aus Aceton-Hexan erhielt man das
reine Produkt vom F = 192 bis 1960G in einer Ausbeute
von 45 mg. Das gleiche Ergebnis wurde mit 5 nil DMSO statt
DMF erhalten.
Beispiel 214-Hersteilung von Hydrocortison-17-valerat-21-chlorid
Beispiel 214-Hersteilung von Hydrocortison-17-valerat-21-chlorid
Zu einer Lösung von 50 mg Hydrocortison-17,21-methylorthovalerat
(17o(,21-(1 '-Buty 1-1 '-methoxy-methylendioxy)-11ßhydroxy-4—pregnen-3,20-dion)
vom F = 163 bis 165°C in 5 ml DMF wurde eine Losung von 15 rag K-Chlorsuccinimid in
Methylenchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 90
Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann in Eisv/asser eingegossen und mit Methylenchlorid extrahiert.
Der Extrakt wurde mit verdünnter Natriumthiosulfatlösung
und dann sorgfältig mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Umkristallisieren
des so gewonnenen Rückstands aus Aceton-Hexan-Isopropyläther
ergab 4-2 mg reines Produkt vom F = 154- bis
1560C.
Beispiel 215
Zu einer Lösung von 25 mg Hydrocortison-17j21-niethylorthobenaoat
(17O(,21-(1'-Methoxy-1'-phenyl-methylendioxy)-11ßhydroxy-4--pregnen-3,20-dion)
vom F = 209 bis 2100C in 6 ml
- 84- 609842/1035
T -1J60
DMF v/ur&en 8 mg N-Chlorsuccinimid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 90 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen
und ähnlich aufgearbeitet, wie in Beispiel 212 beschrieben. Umkristallisieren des so gewonnenen Rohprodukts
aus Aceton-Hexan ergab 37 mg reines Produkt vom F = 226
bis 2290G.
Zu einer Lösung von 50 mg Betamethason-17,21-äthylorthopropions
t (9#rFluor-16ß-methyl-17<X,21 -(1' -äthyl-1' -äthoxymethylendioxy)-11ß-hydroxy-pregna-1,4~dien-3,20-dion)
vom F = 208 bis 2110G in 5 ml DMF wurden 15 mg M-Chlorsucciniraid
gegeben und das Reaktionsgemisch wurde ähnlich aufgearbeitet, wie in Beispiel 212(a) beschrieben. Das so gewonnene
Rohprodukt wurde aus Äceton-Hexan umkristallisiert und ergab 4-7 mg reines Produkt vom F = 193 bis 0
Zu einer Lösung von 50 mg Betamethason-17,21-methylorthobutyrat
(9oC-^luor-16ß-methyl-11ß-hydroxy-17c(,21-(1 '-methoxy-1'-propyl-methylendioxy)-pregna-1,4-dien-3,20-dion)
vom F = 1480G in 5 ml DMF wurden 15 mg K-Ghlorsuccinimid
gegeben und das Reaktionsgemisch ähnlich aufgearbeitet, wie in Beispiel 212(a) beschrieben. Das so
gewonnene Rohprodukt v/urde aus Aceton-Hexan umkristallisiert
und ergab 4-2 mg reines Produkt vom F = I7I bis 173°C.
Zu einer Lösung von 25 mg Betamethason-17,21-methylorthovalerat
(9oC-Fluor-16ß-methyl-17tf,21 -(1' -butyl-1' -methoxymethylendioxy)-11ß-hydroxy-pregna-1,4—dien-3,20-dion)
vom F = 152 bis 1540G in 3 ml DMF-DMSO (1:1) wurden 8 mg N-
- 85 -6098427103 5
T 1360
Chlorsuccinimid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei
Zimmertemperatur stehengelassen und ähnlich aufgearbeitet,
wie in Beispiel 212(a) beschrieben. Umkristallisieren des so erhaltenen Rohprodukts aus Aceton-Hexan-Isopropyläther
ergab 20 mg reines Produkt vom F = 197 bis 2010G.
chlorid
Zu einer Lösung von 50 mg' Betamethason-17,21-methylorthocyclopentancarboxyla
t ( 9ö(-3Flu or-16ß-me thyl-11 ß-hydroxy-17tf,21-(1'-methoxy-1'-cyclopentyl-methylendioxy)-pregna-1,4-dien-3,20-dion)
vom F = 169 bis 1720O in 6 ml DMF wurden 18 mg N-Chlorsuccinimid gegeben. Das Reaktionsgemisch
wurde 90 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann ähnlich aufgearbeitet, wie in Beispiel 212(b)
beschrieben. Umkristallisieren des so gewonnenen Rohprodukts aus Aceton-Hexan-Isopropyläther ergab 37 mg reines
Produkt vom F = 229 bis 2310C.
Zu einer Lösung von 50 mg Betamethason-17,21-methylorthobenzoat
(90C-Fluor-11ß-hydroxy-16ß-methyl-17ö(,21-(1 '-methoxy-1
lrPkeiiyl-niethylendioxy)-pregna-1,4—dien-3,20-dion)
vom F = 169 bis 1720C in 6 ml DMF wurden 18 mg N-Chlorsuccinimid
gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur stehengelassen und ähnlich aufgearbeitet, wie
in Beispiel 212(a) beschrieben. Umkristallisieren des so gewonnenen Rohprodukts aus Aceton-Hexan-Isopropyläther
ergab 35 mg reines Produkt vom F = 233 bis 237°C.
(a) Zu einer Lösung von 50 mg Hydrocortison-17,21-äthyl-
- 86 -,
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609842/1035
T 1360
orthopropionat (17c(»21-(1 '-A'thyl-1 '-äthoxy-methylendioxy)-11ß-hydroxy-4~pregnen-3,20-dion)
vom F = 182 bis 183,5°C in 6 ml DMF wurden 15 mg E-Bromsuccinimid gegeben. Das
Reaktionsgemisch wurde 65 Hinuten bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann ähnlich aufgearbeitet, wie in
Beispiel 212(a) beschrieben. Das so gewonnene Rohprodukt wurde aus Aceton-Hexan umkristallisiert und ergab 4-5 mg
reines Produkt vom F = 185 bis 189°G.
(b) Analog dem Versuch unter (a) erhielt man bei Verwendung von K-Bromphthalimid als Reagenz nach ähnlicher Umsetzung
38 mg reines Produkt vom F = 185 bis 188°C.
(a) Zu einer Lösung von 50 mg Hydrocortison-17?21-methylorthobutyrat
(17o(,21 -(1' -Methoxy-1' -propyl-methylendioxy)-11ß-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion)
vom F = 185 bis 187,5°G in 6 ml DMF wurden 15 mg N-Bromsuccinimid gegeben. Das Reaktionsgemisch
wurde 70 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen
und ähnlich aufgearbeitet, wie in Beispiel 212(a) beschrieben. Umkristallisieren des so gewonnenen Rohprodukts
aus Aceton-Hexan ergab 4-3 mg reines Produkt vom F = 193 bis 0
(b) Ein dem unter (a) beschriebenen analoger Versuch wurde unter Verwendung von N-Bromacetamid als Reagenz durchgeführt.
Das Reaktionsgemisch wurde, wie in Beispiel
212(b) gezeigt, der präparativen Dünnschichtchromatographie unterworfen und man erhielt nach UmkristaHisation des so
gewonnenen Rohprodukts, wie unter (a) beschrieben, 38 mg
reines Produkt vom F = 193 bis 0
(c) Ein dem unter (a) beschriebenen analoges Experiment wurde mit N-Bromphthalimid als Reagenz durchgeführt. Das"
Reaktionsgemisch wurde, wie in Beispiel 212(b) gezeigt,
- 87 609842/1035
T 1350
einer präparativen Dünnschichtchromatographie unterworfen und man erhielt nach ähnlicher Umkristallisation des Rohprodukts,
wie unter (a), 31 mg vom F = 193 bis 194 C.
Ein Gemisch von 50 mg Dexamethason-17,21-äthylorthopropionat
vom F = 180 bis 184°C, 6 ml DMF und 15 mg N-Bromsuccinimid
wurde 70 Hinuten bei Zimmertemperatur stehengelassen und
dann ähnlich aufgearbeitet, wie in Beispiel 212(a) beschrieben. Umkristallisieren des so gewonnenen Rohprodukts aus
Aceton-Hexan ergab 47 mg reines Produkt vom F = 224 bis
2260G (Zers.).
Zu einer Lösung von 50 mg Betamethason-17,21-äthylorthopropionat
vom F = 208 bis 2110G in 6 ml dMF wurden 16 mg
N-Bromusscinimid gegeben. Nach ähnlicher Umsetzung, wie in
Beispiel 2i2(a) beschrieben, wurde das so gewonnene Rohprodukt, wie dort beschrieben, umkristallisiert und ergab
45 mg reines Produkt vom F = 203 bis 205°C.
(a) Zu einer Lösung von 50 mg Betamethason-17,21-methylorthobutyrat
vom F = 1480C in 6 ml DMF wurden 16 mg N-Bromsuccinimid
gegeben. Nach ähnlicher Umsetzung, wie in Beispiel 212(a) beschrieben, wurde das so gewonnene Rohprodukt
aus Essigester-Hexan umkristailisiert und ergab .41 mg reines Produkt vom F = 183 bis 185°C.
(b) Ein dem unter (a) beschriebenen analoger Versuch wurde mit N-Bromacetamid als Reagenz durchgeführt. Nach Auftrennung
des Reaktionsgeraisches durch präparat!ve Dünnschi
ch tchroma t ogra phi e, wie in Beispiel 212(b) beschrieben,
- 88 609842/1035
T 1360
wurde aas so erhaltene Rohprodukt aus Essigester-Hexan
umkristallisiert und ergab 35 mg reines Produkt vom F =
183 bis 185°G.
Zu einer Lösung von 50 mg Betaiaethason-^^i-äthylorthopropionat
vom F = 208 bis 2110C in 6 ml DMF wurden 16 mg
N-Jodsuccinimid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 60 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann einer
präparativen Dünnschichtchromatographie unterworfen. Umkristallisieren des so erhaltenen Rohprodukts aus Essigester-Hexan
ergab 45 mg reines Produkt vom F = 167 bis
169°C (Zers.)·
Ein Gemisch aus 50 mg Betamethason-17j21-methylorthobutyrat
vom F = 14-80C, 6 ml DHF und 16 mg N-Jodsuccinimid wurde
Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann ähnlich umgesetzt und umkristallisiert, wie in Beispiel 212(a)
beschrieben. Ausbeute 4-1 mg, F = 161 bis 163°C
Zu einer Lösung von 100 mg Hydrocortison-17,21-äthylorthopropionat
(17ö(,21 -(1 · -Äthyl-1' -äthoxy-methylendioxy)-11ßhydroxy-4—pregnen-3,20-dion)
vom F = 182,5 bis 183,5°C in 10 ml DMF wurde eine Lösung von 0,12 mg Phosphorpentachlorid
gegeben. Nach 13-minütigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingegossen
und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wurde aus Aceton-Hexan
umkristallisiert und ergab 4-5 mg reines Produkt vom
609842-/
T 1360
F = 225 bis 2270C.
Zu einer Losung von 100 mg Hydrocortison-17,21-methylorthobutyrat
(1 7g(,21-(1 '-Methoxy-1 ·-propyl-methylendioxy)-11ß-hydroxy-4~pregnen-3,20-dion)
vom F = 192 bis 196°C in
5 ml DMF wurden 30 mg Phosphorpentachlorid gegeben. Das
Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten bei Zimmertemperatur
stehengelassen und ähnlich aufgearbeitet, wie in Beispiel 228 beschrieben. Umkristallisieren des so gewonnenen Rohprodukts aus Aceton-Hexan ergab das reine Produkt vom Έ = 192 bis 196°C in einer Ausbeute von 94- mg.
Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten bei Zimmertemperatur
stehengelassen und ähnlich aufgearbeitet, wie in Beispiel 228 beschrieben. Umkristallisieren des so gewonnenen Rohprodukts aus Aceton-Hexan ergab das reine Produkt vom Έ = 192 bis 196°C in einer Ausbeute von 94- mg.
Zu einer Lösung von 50 mg Hydrocortison-17,21-methylorthovalerat
(17<χ,21-(1 ·-Buty 1-1 l-methoxy-methylendioxy)-11ßhydroxy-4~pregnen-3,20-dion)
vom F = 163 bis 165°C in 2,5 ml DMF wurden 15 mg Phosphorpentachlorid gegeben. Das
Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten bei Zimmertemperatur
stehengelassen und ähnlich aufgearbeitet, wie in Beispiel 228 beschrieben. Umkristallisieren des so gewonnenen Rohprodukts aus Aceton-Hexan-Isopropyläther ergab 41 mg
reines Produkt vom F = I54 bis 1560C.
Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten bei Zimmertemperatur
stehengelassen und ähnlich aufgearbeitet, wie in Beispiel 228 beschrieben. Umkristallisieren des so gewonnenen Rohprodukts aus Aceton-Hexan-Isopropyläther ergab 41 mg
reines Produkt vom F = I54 bis 1560C.
Zu einer Lösung von 50 mg Hydrocortison-17,2iHmethylorthobenzoat
(17ö(,21-(1 '-Methoxy-1'-phenyl-methylendioxy)-11 ßhydroxy—^-pregnen^^O-dion)
vom F = 208 bis 2100C in 6 ml
DMF wurden 15 mg Phosphorpentachlorid gegeben. Nach 20-minütigem
Stehenlassen bei Zimmertemperatur wurde das
Reaktionsgemisch ähnlich aufgearbeitet, wie in Beispiel
228 beschrieben. Umkristallisieren des so gewonnenen-Roh-
Reaktionsgemisch ähnlich aufgearbeitet, wie in Beispiel
228 beschrieben. Umkristallisieren des so gewonnenen-Roh-
- 90 60984 2/1035
T 1560
Produkts aus Aceton-Hexan ergab 58 mg reines Produkt vom
F = 225 bis 2270C.
Zu einer Lösung von 100 mg Betameth.ason-17,21-äthylorth.opropionat
(90(-Pluor-16ß-metbyl-11ß-hy«iroxy-17ö(,21-(1fäthyl-1
'-äthoxy-methylendioxy)-pregna-1,4~dien-5,20-dion)
vom F = 208 bis 2110C in 10 ml DMF wurden 30 mg Phosphorpentachlorid
gegeben. Nach 12-minütigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur wurde das Reaktionsgemisch ähnlich aufgearbeitet,
wie in Beispiel 228 beschrieben. Umkristallisieren des so gewonnenen Rohprodukts aus Aceton-Hexan
ergab 95 mg reines Produkt vom F = 193 bis 196 C.
Zu einer Lösung von 50 mg Betamethason-17,21-methylorthobutyrat
(9ot-Fluor-11ß-hydroxy-16ß-methyl-17of,21-(1 '-methoxy-1
'-propyl-methylendioxy)-pregna-1,4~dien-5,20-dion)
vom F = 1480C in 5 ml DPIF-DMSO (1:1) wurden 15 mg Phosphorpen
tachlorid gegeben. Das Gemisch wurde 16 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann ähnlich aufgearbeitet,
wie in Beispiel 228 beschrieben. Umkristallisieren des so gewonnenen Rohprodukts aus Aceton-Hexan
ergab Vi- mg reines Produkt vom F = I7I bis 173°C.
Beispiel 254-
Ähnlich, wie in Beispiel 228 beschrieben, wurden 26 mg Betamethason-17,21-meth3Tlorthovalerat vom F = 152 bis
1540C zu 22 mg der gewünschten Verbindung vom F = 197
bis 2010C umgesetzt.
- 91 609842/1035
T 1360
Ähnlich, wie in Beispiel 228 beschrieben, wurden 50 Betamethason-17,21-methylorthobenzoat (9öc-Fluor-11ßhydroxy-16ß-methyl-17(X,21-(1
f-methoxy-1'-phenyl-methylendioxy)-pregna-1,4-dien-3,20-dion)
vom F = 169 bis 1720C mit Phosphorpentachlorid zu 35 mg der gewünschten Verbindung
vom F = 233 bis 237°C umgesetzt.
Zu einer Lösung von 100 mg Hydrocortison-17,21-äthylorthopropionat
(17<S(,21-(1 · -Äthyl-1 '-äthoxy-methylendioxy)-11ßhydroxy-4-pregnen-3,20-dion)
vom F = 182,5 bis 183,5°C in 10 ml !.DMF wurden 30 mg Phosphorpentabromid gegeben. Nach
14-minütigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingegossen und mit Methylenchlorid
extrahiert. Der Extrakt wurde mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingedampft. Umkristallisieren des so gewonnenen Rohprodukts aus Aceton-Hexan
ergab 85 mg reines Produkt vom F = 185 bis 189°C.
Ein Gemisch von 50 mg Hydrocortison-17,21-methylorthobutyrat
(170(,21-(1 '-Methoxy-1 '-propyl-methylendioxy)-11ßhydroxy-4-pregnen-3,20-dion)
vom F = 185,5 bis 187,5°C, 5 ml DMF und 15 mg Phosphorpentabromid wurde ähnlich umgesetzt,
wie in Beispiel 236 beschrieben. Das so gewonnene Rohprodukt wurde aus Aceton-Hexan umkristallisiert und
ergab 42 mg reines Produkt vom F = 193 bis 194°C.
Zu einer Lösung von 50 mg Betamethason-17,21-äthylortho-
6 0 9 8 4 2/ fO ^5 "
T 1360
propionat vom F = 208 bis 211 G in 5 ml DMF wurden 15 mg
Phosphorpentabromid gegeben, iiach 12-minütigem Stehenlassen
bei Zimmertemperatur wurde das Gemisch ähnlich aufgearbeitet, v/ie in Beispiel 236. beschrieben. Umkristallisieren
des so gev/onnenen Rohprodukts aus Aceton-Hexan
ergab 41 mg reines Produkt vom F = 203 bis 2O5°C.
Herstellung von 3etamethason-17-but3n?at-21-broinid
Eine Lösung von 25 mg Betamethason-17,21-meth3rlorthobutyrat
vom F = 148°G in 2,5 ml DMF-DKSO (1:1) wurde 18
Minuten bei Zimmertemperatur mit Phosphorpentabromid umgesetzt. Präparative dünnschichtchromatographische Trennung
und Umkristallisieren aus Essigester-Hexan ergaben 21 mg reines Produkt vom F = 183 bis 185°C.
Zu einer Lösung von 25 mg Dexamethason-17,21-methylorthobutyrat
vom F = 166 bis 169°C in 2,5 ml DMF wurden 18 mg
Phosphorpentabromid gegeben. Das Gemisch wurde 25 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen und ähnlich umgesetzt,
wie in Beispiel 236 beschrieben. Umkristallisieren des so gewonnenen Rohprodukts aus Aceton-Hexan ergab 20 mg reines
Produkt vom F = 221 bis 2240G (Zers.).
Ein Gemisch aus 50 mg Betamethason-17,21-äthylorthopropionat
vom F = 208 bis 2110C, 4,5 ml DMF und 15 mg Phosphorpentafluorid
wurde 30 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen.
Direkte präparative Dünnschichtchromatographie des Reaktionsgemisches und Umkristallisieren aus Aceton-Hexan
ergaben 37 ^g reines Produkt vom F = 221 bis 2240C.
- 93 609842/1035
T1
Herstellung von, Betamethason-17-butyrat-21--f luorid
Ein Geraisch aus Betamethason-17,21-methylorthobutyrat
vom Έ = 1480C, 4,5 ml DMF und 15 mg Phosphorpentafluorid
wurde ähnlich umgesetzt, v/ie in Beispiel 241 beschrieben, und ergab 33 mg reines Produkt vom F = 246 bis 248°C.
Ein Gemisch aus 50 mg Dexamethason-17,21-äthylorthopro-pionat
vom F = 219 bis 2210C, 4,5 ml DMi1 und 15 mg
Phosphorpentafluorid wurde ähnlich aufgearbeitet, wie in
Beispiel 241 beschrieben. Umkristallisieren des so gewonnenen
Rohprodukts aus Aceton-Hexan ergab 35 mg reines
Produkt vom F = 218 bis 222°C.
- 94 609842/1035
Claims (9)
- T 1360PA TENTANSPRÜCHE:,1.J Verfahren zur Herstellung von 17a(-Ester-21-halogenpregnanen, welche in 17-, 20- und 21-Stellung folgende Struktur aufweisen:21 CH2— X20 C=O (I)17 /C- OCORv/orin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Aralkyl und X Halogen bedeuten,- dadurch gekennzeichnet, dass man den 17·,21-cyclischen Orthoester von 11^t, 21-Dihydr-oxypregnan, der an der 17-, 20-und 21-Stellung folgende Struktur hat:2120 C=O C (II)17 Λ 0 Rworin R^ ein niederes Alkyl bedeutet und R die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Halogenverbindung, nämlich Silylhalogenid, Acylhalogenid, Phosphoroxyhalogenid, Sulfonylhalogenid, N-Halogenimid, N-HaIogenamid oder Phosphorpentahalogenid^in Gegenwart eines polaren organischen Lösungsmittels , das Dimethylformamid, F-Methylpyrrolidon, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Dirnethylsulfoxid sein kann, oder eines Gemisches des polaren organischen Lösungsmittels mit einem unpolaren organischen Lösungsmittel, umsetzt.- 95 609842/1035Έ 1360
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Silylhalogenid eine Verbindung entsprechend der folgenden allgemeinen !Formel verwendet wird:R Si R, (Ill)E5worin einer bis drei der Reste B^, R*, E^ un<i R5 Halogen bedeuten und die anderen unabhängig voneinander niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkoxy oder Phenyl sein können.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, das als Acy!halogenid Verbindungen entsprechend den folgenden allgemeinen Formeln verwendet werden:R6 COX 'COR8(V)CORqworin R^ Alkyl mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 4- bis 10 Kohlenstoffatomen, Halogenformyl, niederes Alkoxycarbonyl, Aryl ' odereinen ungesättigten Lactonring bedeuten kann, R^ Phenylen, Vinylen und Alkylen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellen kann, wenigstens einer der Reste R« und Rq Halogen ist und der andere ein niederes Alkoxy bedeutet und X die oben angegebene Bedeutung besitzt·- 96 609842/1035T 1360
- 4. "Verfahren nach Anspruch 1, dadurch.· gekennzeichnet, dass als Phosphoroxyhalogenid eine Verbindung entsprechend der folgenden allgemeinen Formel verwendet wird:worin einer bis drei der Reste E10, E11 und E1^ Halogen sind und die anderen unabhängig voneinander niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Phenyl oder Phenoxy bedeuten können.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als SuIfonylhalogenid eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel verwendet wird:SO2X (VII)worin E1-, eine Hydroxyl-,niedere Alkyl- oder Phenylgruppe bedeutet und X die oben angegebene Bedeutung besitzt.
- 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als N-Halogenimid N-HaIogenphthalimid und/oder N-Halogensuccinimid verwendet wird.
- 7- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als N-HaIogenamid eine Verbindung der allgemeinen Formel 'GONHXverwendet wird, worin E1^ niederes Alkyl bedeutet und X die oben angegebene Bedeutung besitzt.
- 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Phosphorpentahalogenid eine Verbindung entsprechend. - 97 -609842/1035T 1360der allgemeinen Formelverwendet wird, worin X die oben angegebene Bedeutung besitzt.
- 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,dass als 17o[-Es'be:i:>-21-halogenpregnan 17o(-Ester-21 -halogenhydro cortison, ^OC-^ster^i-halogenprednisolon, 17o(--Ester-21 -ha logen-tri amcinolon, 17oHSs t er-21 -ha Io gendexamethas on, 17o(-Ester-21-halogenbetamethason, 17<3VEst er-21-ha logenparamethason oder 17ö(-Ester-21-halogenfluorcinolon verv/endet wird.- 98 -609842/1035
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