DK141171B - Fremgangsmåde til fremstilling af 17alfa-acyloxy-21-halogenpregnaner. - Google Patents
Fremgangsmåde til fremstilling af 17alfa-acyloxy-21-halogenpregnaner. Download PDFInfo
- Publication number
- DK141171B DK141171B DK144076AA DK144076A DK141171B DK 141171 B DK141171 B DK 141171B DK 144076A A DK144076A A DK 144076AA DK 144076 A DK144076 A DK 144076A DK 141171 B DK141171 B DK 141171B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- chloride
- methyl
- dione
- hydroxy
- pure product
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 165
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 155
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 436
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N methyl pentane Natural products CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 370
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 282
- 239000000047 product Substances 0.000 description 263
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 147
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 129
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 98
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 89
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 75
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 71
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 56
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 50
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 45
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 45
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 37
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 37
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 37
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 36
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 35
- -1 methanesulfonyl halide Chemical class 0.000 description 35
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 30
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 25
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 25
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 23
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 20
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 14
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 11
- FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N acetyl bromide Chemical compound CC(Br)=O FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 10
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- MGRPTSVAIQEMIV-KAUWDTBUSA-N (4r,8's,9's,10'r,11's,13's,14's)-11'-hydroxy-2-methoxy-10',13'-dimethyl-2-propylspiro[1,3-dioxane-4,17'-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene]-3',5-dione Chemical compound O1C(CCC)(OC)OCC(=O)[C@@]11[C@@]2(C)C[C@H](O)[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2CC1 MGRPTSVAIQEMIV-KAUWDTBUSA-N 0.000 description 8
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N chloro-tri(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[Si](Cl)(C(C)C)C(C)C KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 8
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 8
- LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N poseltinib Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC(OC=2C=C(NC(=O)C=C)C=CC=2)=C(OC=C2)C2=N1 LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 5
- KGENPKAWPRUNIG-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro(ethyl)phosphoryl]ethane Chemical compound CCP(Cl)(=O)CC KGENPKAWPRUNIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(Cl)OC1=CC=CC=C1 BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonyl chloride Chemical compound CCS(Cl)(=O)=O FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ITYJDNHFRZSTJY-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl bromide Chemical compound CS(Br)(=O)=O ITYJDNHFRZSTJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 5
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 5
- OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dihydroxyphenyl)-2-(4-nitrophenyl)ethanone Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCCC1 RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TXFOLHZMICYNRM-UHFFFAOYSA-N dichlorophosphoryloxybenzene Chemical compound ClP(Cl)(=O)OC1=CC=CC=C1 TXFOLHZMICYNRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTIKAHQFRQTTAY-UHFFFAOYSA-N fluoro(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)F CTIKAHQFRQTTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OBCUTHMOOONNBS-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentafluoride Chemical compound FP(F)(F)(F)F OBCUTHMOOONNBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SYZRZLUNWVNNNV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CBr SYZRZLUNWVNNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ICNCZFQYZKPYMS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl bromide Chemical compound CC(C)C(Br)=O ICNCZFQYZKPYMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 3
- YHOYYHYBFSYOSQ-UHFFFAOYSA-N 3-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 YHOYYHYBFSYOSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LEKJTGQWLAUGQA-UHFFFAOYSA-N acetyl iodide Chemical compound CC(I)=O LEKJTGQWLAUGQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 3
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 3
- JUKPJGZUFHCZQI-UHFFFAOYSA-N undecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCC(Cl)=O JUKPJGZUFHCZQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N (e)-3-phenylprop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- OWGJXSYVHQEVHS-UHFFFAOYSA-N 1-dichlorophosphorylethane Chemical compound CCP(Cl)(Cl)=O OWGJXSYVHQEVHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JDTUPLBMGDDPJS-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-2-phenylethanol Chemical compound COC(CO)C1=CC=CC=C1 JDTUPLBMGDDPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDSSZTXPZHIYHM-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxypropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(C)OC1=CC=CC=C1 BDSSZTXPZHIYHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYWASIIUULAUSP-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-phenylbutanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC(C)CC1=CC=CC=C1 FYWASIIUULAUSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000790917 Dioxys <bee> Species 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N Valeric acid Natural products CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITYMTTQVNYAJAA-XGQKBEPLSA-N [(8s,9r,10s,11s,13s,14s,16s,17r)-9-fluoro-11-hydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] propanoate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ITYMTTQVNYAJAA-XGQKBEPLSA-N 0.000 description 2
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 2
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCMNSZBNLOXNR-UHFFFAOYSA-N bromo(triphenyl)silane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(Br)C1=CC=CC=C1 VSCMNSZBNLOXNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSDCTSITJJJDPY-UHFFFAOYSA-N chloro-ethenyl-dimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(Cl)C=C XSDCTSITJJJDPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- FBCCMZVIWNDFMO-UHFFFAOYSA-N dichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)=O FBCCMZVIWNDFMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N hexanoyl chloride Chemical compound CCCCCC(Cl)=O YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N isobutyramide Chemical compound CC(C)C(N)=O WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N n-bromoacetamide Chemical compound CC(=O)NBr VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N o-toluic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(O)=O ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REEZZSHJLXOIHL-UHFFFAOYSA-N octanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCC(Cl)=O REEZZSHJLXOIHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 2
- XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl chloride Chemical compound CCCCC(Cl)=O XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxyacetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 2
- WCJYTPVNMWIZCG-UHFFFAOYSA-N xylylcarb Chemical compound CNC(=O)OC1=CC=C(C)C(C)=C1 WCJYTPVNMWIZCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSSDWSPWORHGIE-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-phosphanylbenzene Chemical compound [P]C1=CC=CC=C1 RSSDWSPWORHGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSRRNSIFGYPVCZ-NXONNOOXSA-N (8R,9S,10S,13R,14S,17S)-17-ethyl-10,13-dimethyl-1,2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,16,17-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthrene-15,15-diol Chemical compound C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C(O)(O)C[C@H](CC)[C@@]1(C)CC2 SSRRNSIFGYPVCZ-NXONNOOXSA-N 0.000 description 1
- PWODRONUKILVTO-QUPIPBJSSA-N (8r,9s,10s,13s,14s,17s)-17-(2-hydroxyethyl)-10,13-dimethyl-1,2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-ol Chemical compound C1CCC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@@](CC4)(O)CCO)[C@@H]4[C@@H]3CCC21 PWODRONUKILVTO-QUPIPBJSSA-N 0.000 description 1
- ZDYFFPNLCUDFDB-YFWFAHHUSA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17s)-17-(2-hydroxyacetyl)-10,13-dimethyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ZDYFFPNLCUDFDB-YFWFAHHUSA-N 0.000 description 1
- BFZHCUBIASXHPK-AYHYENMDSA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17s)-17-acetyl-11-hydroxy-10,13-dimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2O BFZHCUBIASXHPK-AYHYENMDSA-N 0.000 description 1
- ZLYYJUJDFKGVKB-OWOJBTEDSA-N (e)-but-2-enedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)\C=C\C(Cl)=O ZLYYJUJDFKGVKB-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N (e)-n-[(1r)-1-[3,5-difluoro-4-(methanesulfonamido)phenyl]ethyl]-3-[2-propyl-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]prop-2-enamide Chemical compound CCCC1=NC(C(F)(F)F)=CC=C1\C=C\C(=O)N[C@H](C)C1=CC(F)=C(NS(C)(=O)=O)C(F)=C1 UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N 0.000 description 1
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 1
- JPJGNZQDELRZGE-UHFFFAOYSA-N (phenyl-$l^{2}-phosphanyl)benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1[P]C1=CC=CC=C1 JPJGNZQDELRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLQBTMWHIOYKKC-KTKRTIGZSA-N (z)-octadec-9-enoyl chloride Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(Cl)=O MLQBTMWHIOYKKC-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVGAWKYSRYXQOI-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1Cl CVGAWKYSRYXQOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNRZBCRGXWQKQJ-UHFFFAOYSA-N 1-phosphorosoethane Chemical compound CCP=O MNRZBCRGXWQKQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CN1 XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MARXMDRWROUXMD-UHFFFAOYSA-N 2-bromoisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(Br)C(=O)C2=C1 MARXMDRWROUXMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTHNITVDTYAHFF-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C(Cl)=C1 KTHNITVDTYAHFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPZXFICWCMCQPF-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(Cl)=O GPZXFICWCMCQPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COC1=CC=CC=C1 PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTTSLVFOIBKDFR-UHFFFAOYSA-N 253607-91-9 Chemical compound C1C2C3C4C5OC6(C(F)(F)C(=O)O)C4C3C1C6C52 HTTSLVFOIBKDFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 3-Methylbutanoic acid Natural products CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YGYGASJNJTYNOL-CQSZACIVSA-N 3-[(4r)-2,2-dimethyl-1,1-dioxothian-4-yl]-5-(4-fluorophenyl)-1h-indole-7-carboxamide Chemical compound C1CS(=O)(=O)C(C)(C)C[C@@H]1C1=CNC2=C(C(N)=O)C=C(C=3C=CC(F)=CC=3)C=C12 YGYGASJNJTYNOL-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- PBOOZQFGWNZNQE-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 PBOOZQFGWNZNQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHIHIKVIWVIIER-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 WHIHIKVIWVIIER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISULZYQDGYXDFW-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutanoyl chloride Chemical compound CC(C)CC(Cl)=O ISULZYQDGYXDFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCAXRFFRVJOHMX-UHFFFAOYSA-N 3-phenylbutanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC(C)C1=CC=CC=C1 XCAXRFFRVJOHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFEILWXBDBCWKF-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCC1=CC=CC=C1 MFEILWXBDBCWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 4-[3-amino-6-[(1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl]pyrazin-2-yl]-N-[(1S)-1-(3-bromo-5-fluorophenyl)-2-(methylamino)ethyl]-2-fluorobenzamide Chemical compound CNC[C@@H](NC(=O)c1ccc(cc1F)-c1nc(cnc1N)[C@H]1CC[C@H](O)[C@@H](F)C1)c1cc(F)cc(Br)c1 YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTSFJZORNYYLFW-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonyl bromide Chemical compound CC1=CC=C(S(Br)(=O)=O)C=C1 NTSFJZORNYYLFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQDQISMDUHBUFF-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 VQDQISMDUHBUFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYFJTEPDESMEHE-UHFFFAOYSA-N 6,8-dihydroxy-3-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochromen-1-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCC1OC(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C2C1 TYFJTEPDESMEHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPZPNYZFSJUPA-UHFFFAOYSA-N ARS-1620 Chemical compound Oc1cccc(F)c1-c1c(Cl)cc2c(ncnc2c1F)N1CCN(CC1)C(=O)C=C ZRPZPNYZFSJUPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTSHICDODAIOSX-UHFFFAOYSA-N CCO[P]OCC Chemical compound CCO[P]OCC LTSHICDODAIOSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGSYKOGZFMBYAQ-UHFFFAOYSA-N CC[P]CC Chemical compound CC[P]CC JGSYKOGZFMBYAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDWKUOSUELTQII-UHFFFAOYSA-N C[P]C1=CC=CC=C1 Chemical compound C[P]C1=CC=CC=C1 HDWKUOSUELTQII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- QIEPWCSVQYUPIY-LEKSSAKUSA-N Delta(1)-progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 QIEPWCSVQYUPIY-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C Chemical compound F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVYLQUJPYVRIKE-HBNHAYAOSA-N OCC([C@H]1[C@H](C[C@H]2[C@@H]3CCC4=CC(C=C[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)=O)C)=O Chemical compound OCC([C@H]1[C@H](C[C@H]2[C@@H]3CCC4=CC(C=C[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)=O)C)=O ZVYLQUJPYVRIKE-HBNHAYAOSA-N 0.000 description 1
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJDBRJYSNOSEER-UHFFFAOYSA-N S(=O)(=O)(Cl)Cl.C(C)O Chemical compound S(=O)(=O)(Cl)Cl.C(C)O CJDBRJYSNOSEER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910006080 SO2X Inorganic materials 0.000 description 1
- BTMQENOUJJKBGT-UHFFFAOYSA-N [chloro(methyl)phosphoryl]benzene Chemical compound CP(Cl)(=O)C1=CC=CC=C1 BTMQENOUJJKBGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTDOWIDUIMFJTC-UHFFFAOYSA-N [chloro(methyl)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound CP(Cl)(=O)OC1=CC=CC=C1 MTDOWIDUIMFJTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- MIBQYWIOHFTKHD-UHFFFAOYSA-N adamantane-1-carbonyl chloride Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(=O)Cl)C3 MIBQYWIOHFTKHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- PWAXUOGZOSVGBO-UHFFFAOYSA-N adipoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCCCC(Cl)=O PWAXUOGZOSVGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- FYXKZNLBZKRYSS-UHFFFAOYSA-N benzene-1,2-dicarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1C(Cl)=O FYXKZNLBZKRYSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N beta-methyl-butyric acid Natural products CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- CAURZYXCQQWBJO-UHFFFAOYSA-N bromomethyl-chloro-dimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(Cl)CBr CAURZYXCQQWBJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRXBNHGNHKNOJI-UHFFFAOYSA-N butanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)CCC(Cl)=O IRXBNHGNHKNOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001582 butter acid Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- YGZSVWMBUCGDCV-UHFFFAOYSA-N chloro(methyl)silane Chemical compound C[SiH2]Cl YGZSVWMBUCGDCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITKVLPYNJQOCPW-UHFFFAOYSA-N chloro-(chloromethyl)-dimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(Cl)CCl ITKVLPYNJQOCPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZASRJYLQUPYFI-UHFFFAOYSA-N chloroform;n,n-dimethylformamide Chemical compound ClC(Cl)Cl.CN(C)C=O ZZASRJYLQUPYFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- WMPOZLHMGVKUEJ-UHFFFAOYSA-N decanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)CCCCCCCCC(Cl)=O WMPOZLHMGVKUEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSXYHAQZDCICNX-UHFFFAOYSA-N dichloro(diphenyl)silane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(Cl)C1=CC=CC=C1 OSXYHAQZDCICNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMDXZWRLUZPMDH-UHFFFAOYSA-N dichlorophenylphosphine Chemical compound ClP(Cl)C1=CC=CC=C1 IMDXZWRLUZPMDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 125000005067 haloformyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229940047889 isobutyramide Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- OHZZTXYKLXZFSZ-UHFFFAOYSA-I manganese(3+) 5,10,15-tris(1-methylpyridin-1-ium-4-yl)-20-(1-methylpyridin-4-ylidene)porphyrin-22-ide pentachloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Mn+3].C1=CN(C)C=CC1=C1C(C=C2)=NC2=C(C=2C=C[N+](C)=CC=2)C([N-]2)=CC=C2C(C=2C=C[N+](C)=CC=2)=C(C=C2)N=C2C(C=2C=C[N+](C)=CC=2)=C2N=C1C=C2 OHZZTXYKLXZFSZ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- YLPVPCAMIWDWHH-UHFFFAOYSA-N n-[bis(dimethylamino)phosphoryl]-n-methylmethanamine;dichloromethane Chemical compound ClCCl.CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C YLPVPCAMIWDWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSNPSJGHTQIXDO-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)Cl)=CC=CC2=C1 NSNPSJGHTQIXDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- SXCQOWSCNMKTFA-UHFFFAOYSA-N phosphorosobenzene Chemical compound O=PC1=CC=CC=C1 SXCQOWSCNMKTFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- LXEJRKJRKIFVNY-UHFFFAOYSA-N terephthaloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 LXEJRKJRKIFVNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPWCRLGKYWVLHQ-UHFFFAOYSA-N tetradecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O LPWCRLGKYWVLHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N trans-crotonic acid Natural products CC=CC(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
- C07J71/0015—Oxiranes at position 9(11)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
- C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
(11) FREMLÆ66ELSESSKMFT 1^1171 DANMARK (bo irrt.ci.3 c 07 j 7/00 • (21) Ansøgning nr. 1440/76 (22) Indleveret den 30· mar. 1976 (23) Lsbedag 50. mar. I976 (44) Ansøgningen fremlagt og αΛ fremUeggelsessMftøt offentHgg)ort den 2ϋ. Jan. 1 9θϋ
DIREKTORATET FOR
PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET (*>) Prioritet begmet fra den
31. mar. 1975, 38914/75, JP
1. maj 1975, 52085/75, JP
(71) TAISHO PHARMACEUTICAL CO. LTD., 54-1, Takata 3-chome, Toshimaku,
Tokyo 170-91, JP· frø Opfinder: Yoshiaki Kamano, 18—7, Aeahicho 1-chome, Nerimaku, Tokyo, -JP: Kazuhiko MichisUlta, 488, Kushlbiklcho 1-chome, Otniyashi, Saitama, , JP: Teruya Sélci, 12-2-408, Kyuden 2-ehome, Setagayaku, Tokyo, JP: Ic= hiro Tanaka7 20-12, Nogata 5-chome, Nakanoku, Tokyo, JP.
(74) FuidirMSgtig under sagen* behantWng:
Ingeniørfirmaet Hofman-Bang & Boutard.
(64) Fremgangsmåde til fremstilling af 17alfa-acyloxy-21-halogenpregnaner.
Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 17a-acyloxy - 21-halogenpregnaner, som ved 17-, 20- og 21-positio-neme har den i kravets indledning angivne struktur (i).
Der er tidligere foreslået flere fremgangsmåder til fremstilling af 17a-acyloxy-21-halogenpregnaner; f.eks.
(a) 17a,21-dihydroxypregnan omsættes med methansulfonylhalogenid til dannelse af 17a-hydroxy-21-methansulfonyloxypregnan. Produktet forestres, og den således opnåede 17a-eeter-21-methansulfo-nyloxypregnan omsættes med lithiumhalogenld til dannelse af den ønskede forbindelse (Japansk patentansøgning nr. 47-43943).
2 141171 (b) 17a,21-cyclisk-orthoester af 17a-21-dihydroxypregnan hydrolysere s, og den opnåede 17a-ester-21-hydroxypregnan omsættes med methansulfonylhalogenid. Den resulterende 17a-ester-21-methansul-fonyloxypregnan halogeneres med lithiumhalogenid til dannelse af den ønskede forbindelse (vesttysk offentliggørelsesskrift nr.
2 432 408).
(c) 17a,21-cyclisk-orthoester af 17a,21-dihydroxypregnan omsættes med triphenylmethylhalogenid i nærvær af dichlormethan til dannelse af den ønskede forbindelse (vesttysk offentliggørelsesskrift nr. 2 432 408).
Fremgangsmåden (a) omfatter flere tidskrævende og komplicerede trin og undgår ikke industrielle ulemper, såsom høj pris, lavt udbytte og lav renhed. Især når udgangsforbindelsen har andre hydroxygrupper foruden 17a-hydroxygruppen, bør forestringen af af 17a-hydroxygruppen udføres efter, at de øvrige hydroxygrupper er beskyttet. Som resultat deraf kræves til ingen nytte yderligere fremgangsmådetrin til frigørelse af beskyttelsesgruppen efter forestringen af 17a-hydroxygruppen.
Fremgangsmåden (b) har lignende ulemper. Især det sidste haloge-neringstrin kræver opvarmning ved høj temperatur i flere timer.
Fremgangsmåden (c) muliggjorde en forenkling af reaktionstrinnet, men spaltningen af den cycliske orthoester fører til en betydelig mængde af biprodukterne 21-hydroxy-17a-monoacyloxy og 21-mono-acy-loxy -17a-hydroxypregnan. Følgeligt kræves yderligere isolerings-og rensningsprocedurer, som leder til store tab af udbyttet af den ønskede forbindelse.
Ifølge den foreliggende opfindelse har det vist sig, at den ønskede 17a-acyloxy -21-halogenpregnan kan opnås meget let i et højt udbytte i form af rene krystaller ved en ettrins-behandling af 17a, 21-cyclisk-orthoester af 17a,21-dihydroxypregnan med en halogenforbindelse i nærvær af et organisk opløsningsmiddel på meget kort tid ved stuetemperatur eller forhøjet temperatur.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i , 141171 3 kravets kendetegnende del anførte.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan på industrielt fordelagtig· måde fremstilles 17«—acyloxy-21-halogenpregnaner, der. er anvendelige som antiinflammatoriske midler.
I den foreliggende beskrivelse og patentkrav skal udtrykkene «alkyl", "alkenyl" og " alkoxy" indebære, at grupperne kan være ligekædede eller forgrenede. Udtrykket "halogen" skal omfatte chlor, brom, iod og fluor.
Steroiderne med formlen (I) er fysiologiske aktive stoffer, som har f.eks. glucocorticoid og antiinflammatorisk aktivitet, f.eks. som beskrevet i de ovenfor givne referencer.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen opløses forbindelsen med formlen (II) i et polært organisk opløsningsmiddel, udvalgt blandt dimethylformamid, N-methylpyrrolidon, hexamethylphosphor-triamid, dimethylsulphoxid og en blanding åf det polære organiske opløsningsmiddel og et upolært organisk opløsningsmiddel, såsom benzen, cyclohexan, tetrahydrofuran, dioxan, ether, chloroform, methylenchlorid og lignende. Den resulterende opløsning sættes til en halogenforbindelse, udvalgt blandt silylhalogenid, acylhalogenid, phosphoroxyhalogenid, sulfonylhalogenid, N-halo-genimid, N-halogenamid og phosphorpentahalogenid. Den således opnåede reaktionsblanding koges under tilbagesvaling i 5-10 minutter eller holdes fortrinsvis ved stuetemperatur i 0,5-3 timer til gennemførelse af den ønskede reaktion. Den resulterende forbindelse med formlen (I) kan renses ved omkrystallisation og videre, om nødvendigt, ved søjlechromatografi eller tyndtlags-chromatografi.
Det mest udmærkende for fremgangsmåden ifølge opfindelsen er anvendelsen af nævnte halogenforbindelse i nærvær af det nævnte polære organiske opløsningsmiddel. Sådanne betingelser muliggør den samtidige fremadskriden af to selektive reaktioner, d.v.s. halogeneringen ved 21-positionen og forestringen ved ^«-positionen i den cycliske orthoester med formlen (II), hvorved fremgangsmåden ikke ledsages af sådanne ulemper som de tidligere kendte fremgangsmåder.
4 141171
Derudover frembringes forestringen ved 17a-positionen, selv om der anvendes en cyclisk orthoester med formlen (II), som har hydroxy-grupper, f.eks. 11-hydroxy, selektivt uden at påvirke hydroxygrup-pen.
Passende silylhalogenider, der kan anvendes som halogenforbindelse ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, omfatter forbindelser med den almene formel R3 R2- Si - R4 (III) i5 B? 2^4 5 hvori fra en til tre af R , R , R og R betyder halogen, og de øvrige hver for sig betyder alkyl, alkenyl eller alkoxy med 1-5 carbonatomer eller phenyl, som eventuelt er substitueret med methyl, halogen eller nitro. Nævnte alkyl kan eventuelt være substitueret med halogen. Af forbindelserne med formlen (III) anvendes fortrinsvis trimethylsilylhalogenid, triethylsilylhalo-genid, triisopropylsilylhalogenid, halogenmethyldimethylsilyl-halogenid, dimethylsilyldihalogenid, triphenylsilylhalogenid, diphenylsilyldihalogenid og methylsilyltrihalogenid.
Passende acylhalogenider, der kan anvendes som halogenforbindelse ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er forbindelser med en af de almene formler R6 - COX (IV) XOR8 R7/ (V) ^COR9
C
hvori R betyder alkyl med 1-18 carbonatomer, alkenyl med 2-18 carbonatomer, cycloalkyl med 4-10 carbonatomer, halogenformyl, alkoxycarbonyl med 2-6 carbonatomer, adamantyl, phenyl, methyl-substitueret phenyl eller en mættet lac- 7 5 141171 tonring, R betyder phenylen, vinylen eller alkylen med 1-10
8 Q
carbonatomer, mindst den ene af R og R betyder halogen, og den anden betyder alkoxy med 1-5 carbonatomer, og X betyder halogen.
Nævnte alkyl kan eventuelt være substitueret med halogen, phenyl eller phenoxy; nævnte alkenyl kan eventuelt være substitueret med phenyl, og nævnte cycloalkyl kan være mono- eller poly-cyclisk. I forbindelserne med formlerne (IV) og (V) anvendes . fortrinsvis halogenider af eddikesyre, propionsyre, n- eller iso-smørsyre, n- eller iso-valerianesyre, phenoxyeddikesyre, benzoesyre, methylbenzoesyre, cyclohexansyre, kanelsyre, croton-syre, phthalsyre og oxalsyre.
Passende phosphoroxyhalogenider, der kan anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er forbindelser med den almene formel 0 R1- P - R12 (VI) R11 hvori fra en til tre af R10, R11 og R12 betyder halogen, og de øvrige hver for sig betyder alkyl eller alkoxy med 1-5 carbonatomer eller eventuelt substitueret phenyl eller phenoxy. Af forbindelserne med formlen (VI) anvendes fortrinsvis phosphor-trihalogenid, phenylphosphoroxydihalogenid, diphenylphosphoroxy-halogenid ethylphosphoroxydihalogenid, diethylphosphoroxyhaloge-nid, diethoxyphosphoroxyhalogenid, ethoxyphosphoroxydihalogenid, methylphenylphosphoroxyhalogenid, methylphenoxyphosphoroxyhalo-genid og methoxyphenoxyphosphoroxyhalogenid.
Passende sulfonylhalogenider, der kan anvendes som halogenforbindelse ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er forbindelser med den almene formel R13 - S02X (VII) •yz hvori R betyder hydroxy, alkyl med 1-5 carbonatomer, phenyl eller methylsubstitueret phenyl, og X har den tidligere angivne betydning. Af forbindelserne med formlen (VIII) anvendes fortrinsvis sulfonylhalogenid, mesylhalogenid, ethansulfonylhalogenid, £ 141171 6 benzensulfonylhalogenid og tosylhalogenid.
Passende N-halogenimider, der kan anvendes som halogenforbindelse ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er N-halogenphtalimid og N-halogensuccinimid, og passende N-halogenamider, der kan anvendes som halogenforbindelse ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er forbindelser med den almene formel R14 - CONHX (VIII) hvori R^4 betyder alkyl med 1-5 carbonatomer, og X har den tidligere angivne betydning. Af forbindelserne med formlen (VIII) anvendes fortrinsvis N-halogenpropionamid, N-halogenisobutyr-amid og N-halogenacetamid.
Som phosphorpentahalogenider ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendes forbindelser med den almene formel P x5 (IX) hvori X har den tidligere angivne betydning. Af forbindelserne med formlen (IX) anvendes fortrinsvis phosphorpentachlorid, phos-phorpentabromid og phosphorpentafluorid.
Udgangsmaterialet med formlen (II) kan fremstilles på kendt måde. F.eks. omsættes 17,21-dihydroxypregnan med en orthoester med formlen R - C(0R1)3 (X) hvori R og R1 har den i krav 1’ s indledning angivne betydning, ved 60-130°C i nærvær en passende syrekatalysator i et organisk opløsningmiddel til dannelse af forbindelserne med formlen (II).
Som orthoestere med formlen (X) kan følgende anvendes: estere af orthoeddikesyre, orthopropionsyre, orthobutansyre, orthoisosmør-syre, orthovalerianesyre, orthoisovalerianesyre, orthocapronsyre, orthoisocapronsyre, orthoønantsyre, orthocaprylsyre, orthocyclo-butancarboxylsyre, orthocyclopentancarboxylsyre, orthohexahydro-benzoesyre, β-phenylpropionsyre og lignende.
7 141171
Typiske for de foretrukne pregnaner med formlen (II) er de forbindelser, som har den almene formel CH-j-CK OR1 i=o (xi) lYj^r*9 i ! γ3 hvori Y1 betyder halogen eller oxo, Y2 betyder hydrogen, hydroxy 1 2 eller halogen, eller Y og Y danner en epoxyring eller dobbelt- binding sammen med de tilgrænsende carbonatomer, Y betyder halogen, 1 2 hydrogen eller methyl, V og W hver for sig betyder hydrogen eller methyl eller sammen med de tilgrænsende carbonatomer danner en cyclopropanring eller en dobbeltbinding, R^ betyder methyl, hydrogen, methylen, hydroxy, alkoxy med 1-5 carbonatomer eller acyloxy med 2-6 carbonatomer, R og R1 har den i krav l’s Indledning angivne betydning, og den stiplede linie i ringen B angiver dobbel-eller enkelbinding, og tilsvarende homo-, nor- og enolformer deraf.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved de følgende udførselseksempler: EKSEMPEL 1
Fremstilling af hydrocortison-17-acetat-21-chlorid(17g-acetoxv-21-chlor-4-pregnen-llfl-ol-5,20-dion)
Til en blanding af 50 mg hydrocortison-17,21-methyl-orthoacetat 8 141171 (17α,21-(1'-methyl-1’-methhoxy-methylendioxy)-4-pregnen-ΙΙβ-ol- 3.20- dion) i 2,5 ml dimethylformamid (DMF) sattes 0,05 ml tri-methylsilylchlorid. Blandingen fik lov at stå i 1 time ved stuetemperatur og blev inddampet i vakuum til opnåelse af et hvidt fast stof. Dette blev omkrystalliseret fra acetone/hexan/isopro-pylether, hvorved der blev opnået 48 mg af produktet, smp. 253-254°C.
EKSEMPEL 2
Fremstilling af hvdrocortison-17-propionat- 21-chlorid(21-chlor-17a-propionyloxy-4-pregnen-llg-ol-3.20-dion)
Til en blanding af 200 mg hydrocortison-17,21-ethylorthopropionat (17a,21-(1*-ethyl-11-ethoxy-methylendioxy)-4-pregnen-llg-ol-3,20-dion) (smp. 182,5-183,6°C) i 10 ml DMF sattes 0,25 ml trimethyl-silylchlorid. Blandingen fik lov at stå i 1 time ved stuetemperatur og blev derpå inddampet i vakuum til opnåelse af en remanens. Denne blev omkrystalliseret fra acetone, hvorved der blev opnået 189 mg af produktet, smp. 255-227°C.
EKSEMPEL 5
Fremstilling af hydrocortison-17-butyrat-21-chlorid(17a-butyryl-oxy-21-chlor-llg-hydroxy-4-pregnen-5.20-dion)
Til en opløsning af 100 mg hydrocortison-17,21-methyl-orthobutyrat (17a,21-(11-methoxy-1*-propyl-methylendioxy)-11β-hydroxy-4-pregnen- 3.20- dion) i 5 ml DMF sattes 0,125 ml trimethylsilylchlorid.
Blandingen fik lov at stå ved stuetemperatur i 18 timer og blev derpå inddampet i vakuum til opnåelse af et råt produkt. Omkrystallisationen fra acetone/hexan gav 96 mg af det rene produkt, smp. 192-196°C.
EKSEMPEL 4
Fremstilling af hydrocortison-17-valerat-21-chlorid(21-chlor-llg-hydroxy-17a-valerovloxy-4-pregnen-3.20-dion)
Til en opløsning af 50 ml a-hydrocortison-17,21-methyl-orthovale- rat(17a,21-(11-methoxy-11 - butyl- methylendioxy)-11β-hydroxy-4- 9 H1171 pregnen-3,20-dion)i 0,25 ml DMF sattes 0,06 ml trimethylsilylchlo-rid. Blandingen fik lov at stå ved stuetemperatur i 2 timer og blev derpå inddampet i vakuum. Remanensen blev omkrystalliseret fra acetone/hexan, hvorved der blev opnået 45 mg af produktet, smp. 154-156°C.
EKSEMPEL 5
Fremstilling af hydrocortison-17-caproat-21-chlorid(17a-caprovl-oxy-21-chlor-113-hydroxy-4-pregnen-3.20-dlon)
Til en blanding af 50 mg hydrocortison-17,21-methyl-orthocaproat (17a,21-(1»-methoxy-1*-pentyl-methylendioxy)-11β-hydroxy-4-pregnen- 3.20- dion)i 0,25 ml IMF sattes 0,05 ml trimethylsilychlorid. Blandingen fik lov at stå ved stuetemperatur i 0,5 timer og blev derpå inddampet i vakuum til opnåelse af et råt produkt. Ved omkrystallisation fra acetone/hexan/isopropylether blev der opnået 46 mg af det rene produkt, smp. 163-167°C.
EKSEMPEL 6
Fremstilling af hydrocortison-17-benzoat-21-chlorld(17a-benzoyl~ oxy-21-chlor-116-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion)
Til en blanding af 25 mg hydrocortison-17,21~methyl-orthobenzoat (17a,21-(1'-methoxy-1*-phenyl-methylendioxy)-11β-hydroxy-4-pregnen- 3.20- dion) (smp. 208-210°C) i 0,15 ml IMF sattes 0,06 ml trime-thylsilylchlorid. Efter at være holdt ved stuetemperatur i 1 time blev reaktionsblandingen inddampet i vakuum til opnåelse af et krystallinsk produkt. Omkrystallisation af dette fra acetone/hexan gav 22,5 mg af det rene produkt, smp. 226-229°C.
EKSEMPEL 7
Fremstilling af hydrocortison-17-cyclopentancarboxylat-21-chlorid (17a-cvclopentancarbonyloxy-21-chlor-llg-hydroxy-4-pregnen-3.20- dion)
Til en blanding af 25 mg hydrocortison-l7,21-methyl-orthocyclo-pentan-carboxylat (17a,21-(1f-cyclopentyl-1*-methoxy-methylendloxy)-llβ-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion) (smp. 197-201°C) i 0,15 ml IMF sattes 0,06 ml trimethyl-silylchlorid. Reaktionsblandingen fik U1171 10 lov at stå i 2 timer ved stuetemperatur og blev derpå inddampet i vakuum til opnåelse af et råt produkt. Omkrystallisation af dette fra acetone/hexan/isopropylether gav 22,5 mg af det rene produkt, smp. 229-233°C.
EKSEMPEL 8
Fremstilling af prednisolon-17-acetat-21-chlorid(r7a-acetoxy-21-chlor-113-hydroxv-pregna-l.4-dien-5« 20-dion)
Til en blanding af 50 mg prednisolon-17,21-methyl-orthoacetat (17a,21-(1*-methyl-1*-methoxy-methylendioxy)-11β-hydroxy-pregna- 1.4- dien-3,20-dion) (smp. 185-188°C) i 2,5 ml DMF sattes 0,05 ml trimethylsilylchlorid. Efter at være holdt ved stuetemperatur i 1 time blev reaktionsblandingen inddampet i vakuum. Remanensen blev omkrystalliseret fra acetone, hvorved der blev opnået 46 mg af det rene produkt, smp. 254-255°C.
EKSEMPEL 9
Fremstilling af prednisolon-17-propionat-21-chlorid(21-chlor-17a-propionyloxy-llB-hydroxv-pregna-1,4-dien-3.20-dion)
Ved samme procedure som beskrevet i eks. 8 blev 50 mg prednisolon- 17,21-ethyl-orthopropionat(17a,21-(1’-ethyl-1*-ethoxy-methylen-dioxy)-11β-hydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion) (smp. 225-227°C) omdannet til til ovenstående produkt (udbytte 45 mg; smp. 225-227°C).
EKSEMPEL 10
Fremstilling af prednisolon-17-butvrat-21-chlorid(21-chlor-17a-butvryloxy-llg-hydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion)
Til en blanding af 50 mg prednisolon-17,21-methyl-orthobutyrat (17a,21-(11-methoxy-1'-propyl-methylendioxy)-11β-hydroxy-pregna- 1.4- dien-3,20-dion) (smp. 165-168°C) i 2,5 ml DMF sattes 0,05 ml trimethylsilylchlorid. Reaktionsblandingen blev behandlet på samme m de som beskrevet i eks. 8. Det opnåede rå produkt blev omkrystalliseret fra acetone/hexan, hvorved der blev opnået 46 mg af det rene produkt, smp. 197-200°C.
η 141171 EKSEMPEL 11
Fremstilling af prednisolon-17-valerat-21-chlorld(21-chlor-17a-valeroyloxy-HB -hydroxy-pregna-1,4-dlen-5,20-dion)
Til en blanding af 25 mg prednisolon-17,21-methyl-orthovalerat (17a,21-(1*-buty1-11-methoxy-methylendioxy)-lip-hydroxy-pregna- 1.4- dien-3,20-dion) i 1,25 ml EMF sattes 0,03 ml trimethylsilyl-chlorid. Blandingen fik lov at stå ved stuetemperatur i 1 time og blev derpå inddampet i vakuum til opnåelse af et råt produkt.
Dette blev omkrystalliseret fra acetone/hexan/isopropylether, hvorved der blev opnået 45,5 mg af det rene produkt, smp. 191-193°C.
EKSEMPEL 12
Fremstilling af prednisolon-17-caproat-21-chlorid(l7tt--caproYloxy-21-chlor-llB-hydroxy-pregna-1.4-dien-5.20-dlon)
Til en opløsning af 25 mg predn.txolon-17,21-methyl-orthocaproat (17a, 21- (1 ’ -methoxy-11 -pentyl-methylendioxy) -Up -hydroxy-pregna- 1.4- dien-3,20-dion) i 1,25 ml EMF sattes 0,025 ml trimethylsilyi-chlorid. Efter at være holdt ved stuetemperatur i 1,8 timer blev reaktionsblandingen inddampet i vakuum til opnåelse af et fast stof. Omkrystallisation af dette fra acetone/hexan/isopropylether gav det rene produkt (20mg; smp. 199-201°C).
EKSEMPEL 15
Fremstilling af dexamethason-17-acetat-21-chlorid(l7a-acetoxy-21-chlor-9a-f luor-l6g-methvl-llB-hydroxy-pregna-l, 4-dlen-5,20-dion)
Til en blanding af 50 mg dexamethason-17,21-methyl-orthoacetat (9a-f luor-16a-methyl-17a·, 21- (1»-methyl-11 -methoxymethylendloxy) -11β-hydroxy-pregna-1,4-dien-3,20dion) (smp. 200-202°C) i 2,5 ml DMF sattes 0,05 ml trimethylsilylchlorid. Denne blanding fik lov at stå i 2 timer ved stuetemperatur og blev derpå inddampet i vakuum til opnåelse af et fast stof. Det rene produkt blev opnået ved omkrystallisation af dette fra acetone/hexan/isopropylether i et udbytte på 47 mg; smp. 262,5-263°C.
12 141171 EKSEMPEL 14
Fremstilling af dexamethason-17-propionat-21-chlorid(21-chlor-9a-fluor-l6g-methyl-llg-hydroxy-17g-pronionvloxy-pregna-1,4-dien- 3,20-dion)
Til en opløsning af 238 mg dexamethason-17,21-ethyl-orthopropio-nat(9a-fluor-16a-methyl-17a,21-(1*-ethyl-1'-ethoxy-methylendioxy)-11β-hydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion)(smp. 219-221°C) i 12 ml DMF sattes 0,3 nil trimethylsilylchlorid. Efter at være holdt ved stuetemperatur i 1,8 timer blev blandingen inddampet i vakuum. Remanensen blev omkrystalliseret fra acetone/hexan, hvorved der blev opnået 215 mg af det rene produkt, smp. 240-243°C.
EKSEMPEL 15
Fremstilling af dexamethason-17-butvrat-21-chlorid(l7«-butyryloxy-21-chlor-9g-fluor-l6g-methyl-llg -hvdroxv-pregna-l,4-dien-3.20-dion)
Til en opløsning af 30 mg dexamethason-17,21-methyl-orthobutyrat (9a-fluor-l6a-methyl-17a,21-(1*-methoxy-1*-propyl-methylendioxy)-11β-hydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion) (smp. 166-169°C) i 1,5 ml DMF sattes 0,03 trimethylsilylchlorid. Efter at være holdt ved stuetemperatur i 1,5 timer blev reaktionsblandingen inddampet i vacuum. Omkrystallisation af remanensen fra acetone/hexan gav 27 mg af det rene produkt, smp: 230-232°C.
EKSEMPEL 16
Fremstilling af dexamethason-17-valerat-21-chlorid (21-chlor-9g-fluo r-16 a-methyl-11β-hydroxy-17g-Valerovloxy-nregna-1,4-dien-3.20-dion)
Ved samme procedure som beskrevet i eks. 15 blev 20 mg dexamethason-17 ,21-methyl-orthovalerat (9a-fluor-l6a-methyl-17,21-(1'-butyl-1'-methoxy1-methylendioxy)-Ιΐβ-hydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion) smp. 157-161°C) omdannet til det ønskede produkt (udbytte 17,8 mg; smp. 193-195°C.
13 utm EKSEMPEL 17
Fremstilling af betamethason-17-proplonat-21-chlorid (21-chlor-9a-fluor-16 B-methyl-116“hydroxy-17g--propionyloxy-pregna-l. 4-dlen- 3.20- dion)
Til en opløsning af 100 mg betamethason-17»21-ethyl-orthopropionat (9a-fluor-l6g-methyl-17a,21-(1'-ethoxy-1 *-ethyl-methylendioxy)-Ιΐβ-hydroxy-pregna-l,4-dien-3»20-dion) (sop. 208-211°C) i 5 ml DMF sattes 0,1 ml trimethylsilylchlorid. Reaktionsblandingen blev inddampet i vacuum til opnåelse af et fast stof. Omkrystallisation af dette fra acetone/hexan gav 92 mg af det rene produkt, smp. 193-196°C.
EKSEMPEL 18
Fremstilling af betamethason-17-acetat-21-chlorid (I7a-acet03cv-21-chlor-9a-fluor-llB-hvdroxy-l6 B-methvl-pregna-1.4-dien-3.20-dion)
Ved samme procedure som beskrevet i eks. 17 blev 50 mg betametha-son-17,21-methyl-orthoacetat (9a-fluor-16p-methyl-17oc,21-(1f-methyl -1‘-methoxy-methylendioxy)-Ιΐβ-hydroxy-pregna-l,4-dien- 3.20- dion) (smp. 156-157°C) omdannet til det ønskede produkt (udbytte 47 mg; smp. 226-230°C).
EKSEMPEL 19
Fremstilling af betamethason-17-butvrat-21-chlorld (17a-butvrvl-oxv-21-chlor-9a-fluor-16B-methvl-llB-hvdroxv-pregna-l. 4-diøn- 3.20 dion)
Ved samme procedure som beskrevet i eks. 17 blev det ønskede produkt (smp. 171-173°C) opnået ud fra 50 mg betamethason-17,21-methyl-orthobutyrat (9α-fluor-l6β-methyl-17α,21-(l,-methoxy-l,-propyl-methylen-dioxy)-lip-hydroxy-pregna-l,4~dien-3,20-dion) i et udbytte på 46 mg.
14 141171 EKSEMPEL 20
Fremstilling af betamethason-17-isobutvrat-21-chlorid (21-chlor-9a-fluor-17a-isobutvrvloxv-llB-hvdroxy-l6β-methvl-nregna-l.4-dien-3,20-dion)
Ved samme procedure som beskrevet i eks. 17 blev 30 mg beta-methason-17,21-methyl-orthoisobutyrat (9a-fluor-11β-hydroxy-17α,-21-(11-isopropyl-1T-methoxy-methylendioxy)-Ιββ-methyl-pregna- 1.4- dien-3>20-dion) (smp. 173°C) omdannet til 27 mg af det ønskede produkt, smp. 192-194°C.
EKSEMPEL 21
Fremstilling af betamethason-17-valerat-21-chlorid (21-chlor-9«-fluor-16 g-methvl-llB-hydroxy-17a-valeroyloxy-pregna-l,4-dien-3.20-dion
Ved samme procedure som beskrevet i eks. 17 blev der opnået et råt produkt ud fra 25 mg betamethason-17,21-methyl-orthovalerat (9a-fluor-17a,21-(1*-butyl-1'-methoxy-methylendioxy)-Ιΐβ-hydroxy-16β-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion). Omkrystallisation af det rå produkt fra acetone/hexan/isopropylether gav 22 mg af det rene produkt, smp. 197-201°C.
EKSEMPEL 22
Fremstilling af betamethason-17-isovalerat-21-chlorid (21-chlor-9a-fluor-llB-hvdroxy-17a-isovalerovloxy-l6B-methvl-nregna-1.4-dien-3.20-dion)
Ved samme procedure som beskrevet i eks. 21 blev 50 mg beta-methason-17,21-methyl-orthoisovalerat (9a-fluor-lip-hydroxy-17a,21-(1'-isobutyl-1'-methoxy-methylendioxy)-16β-methyl-pregna- 1.4- di en-3,20-dion) (smp·. 175-176°C) omdannet til det ønskede produkt (udbytte 45 mg; smp. 231-233°C.
15 141171 EKSEMPEL 25
Fremstilling af betamethason-17-caproat-21-chlorid (l7g-caprovl-oxv-21-chlor-9K-fluor-llB-hvdroxv-l6B-methyl-pregna-1,4-dien- 3.20- dion)
Til en blanding af 40 mg betamethason-17,21-methyl-orthocaproat (9a-fluor-llB-hydroxy-l6p-methyl-17a,21-(1*-pentyl-1*-methoxy-methylendioxy)-pregna-l,4-dien-3,20-dion) (sop. 148-151°C) i 2,5 ml DMF sattes 0,05 ml trimethylsilylchlorid. Blandingen fik lov at stå ved stuetemperatur i 1,5 timer og blev derpå inddampet i vacuum til opnåelse af et fast stof. Ved ottkrystall!sation fra acetone/ether blev det rene produkt opnået i et udbytte på 36 mg; smp. 175-177°C.
EKSEMPEL 24 ' '
Fremstilling af betamethason-17-cvclopentancarborylat-21-chlorid (21-chlor-17a-cyclopentancarbonvloxy-9a-fluor-118-hvdroxv-«l6B-methyl-pregna-1.4-dien-3.20-dion) 20 mg betamethason-17,21-methyl-orthocyclopentancarboxylat (17a, 21- (1 ’ -cyclopentayl-11 -methoxy-methylendioxy)-9«-fluor-lip-^ydroxy- _ 16p-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion) i 1,2 ml DMF blev omdannet til det ønskede produkt (udbytte 17 mg; smp. 229-231°C) ved samme procedure som beskrevet i eks. 23.
EKSEMPEL 25
Fremstilling af betamethason-17-benzoat-21-chlorid (l7<x-benzoyl-oxy- 21- chlor-9a- fluor-11 B-hydroxv-16 B-methyl-pregna-l. 4-dlen- 3.20- dion)
Ved samme procedure som beskrevet i eks. 21 blev 50 mg betamethason- 17,21-methyl-orthobenzoat (9a-fluor-llB-hydroxy-l6B-methyl-l7a,21- ......
(1’-methoxy-1*-phenyl-methylendioxy)-pregna-1,4-dien-3,20-dion omdannet til den ovennævnte forbindelse (udbytte 44 mg; smp.
233-237°C).
EKSEMPEL 26 16 141171
Fremstilling af 17a-acetoxy-21-chlor-4--pregna-5.20-dion
Til en blanding af 20 mg 17a,21-(1r-methyl-1'-methoxy-methylen-dioxy)-4-pregnen-3,20-dion (smp. 175-177°C) i 1 ml DMF/methylen-chlorid (2:1) sattes 0,02 ml diethoxysilyldichlorid. Blandingen fik lov at stå ved stuetemperatur i 2,2 timer og blev derpå ind-dampet i vacuum til opnåelse af en remanens. Præparativ tyndt-lags-chromatografi og omkrystallisation fra acetone gav 14 mg af den ovennævnte forbindelse, smp. 219-221°C.
EKSEMPEL 27
Fremstilling af 17a-acetoxy-21-chlor-9B.llB-oxido-4-oregnen- 3.20-dion
Til en blanding af 20 mg 17a,21-(1’-methyl-1'-methoxy-methylen-dioxy)-9p,lip-oxido-4-pregnen-3,20-dion i 1 ml dimethylsulfoxid/-methylenchlorid (l:l) sattes 0,025 ml trimethylsilylchlorid.
Blandingen blev behandlet på samme måde som beskrevet i eks. 26, hvorved der blev opnået 13 mg af det rene produkt (smp. 195-199°C) fra acetone/hexan.
EKSEMPEL 28
Fremstilling af 17a-benzovloxy-21-chlor-9B«llB-oxido-l6B-methyl-pregna-1,4-dien-5,20-dion
Til en blanding af 50 mg 17a,21-(11-methoxy-1’-phenyl-methylen-dioxy)-I6p-methyl-9p,Ιΐβ-oxido-pregna-l,4-dien-3,20-dion (smp.
148-150°C) i 25 ml dimethylsulfoxid sattes 0,05 ml trimethylsilylchlorid. Blandingen fik lov at stå i 1,5 timer ved stuetemperatur og blev derpå inddampet i vacuum til opnåelse af et fast stof. Dette blev omkrystalliseret fra acetone/hexan/iso-propylether, hvorved der blev opnået 42 mg af det rene produkt, smp. 145-149°C.
17 U,,T1 EKSEMPEL 29
Fremstilling af 6a.Qa-dlfluon3rednisolon-17-propionat-21-chlorid (21-chlor-6a.9a-dlfluor-llB-hydroxv-17a-i)roplonvloxv--pregna-l. 4-dlen-5.20-dion)
Til en opløsning af 50 mg 6a, 9a-difluor- 17a, 21-(1^6-(2171-1^ methoxy-methylendioxy) -11 β-hydroxy-pregna-l, 4~di en-3,20-dion (smp. 187-189°C) i 1,25 ml DMF/chloroform (1:1) sattes 0,025 ml trimethylsilylchlorid. Efter at være holdt ved stuetemperatur i 1,5 timer blev blandingen inridampet i vacuum til opnåelse af et råt produkt. Det rene produkt (smp. 227-229°C) blev opnået ved omkrystallisation af dette fra acetone/ether i et udbytte på 44 mg.
EKSEMPEL 50
Fremstilling af 9a.21-dichlor-llB-hvdro3cy-168-methvl-17a-propionvl-oxy-pregna-1,4-dlen-3.20-dion 25 mg 9a-chlor-17a,21-(1'-ethyl-1f-methoxy-methylendioxy)-llp-hydroxy-16p-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion) (smp. 174-178°C) blev opløst i 1,5 ml DMF/dioxan (3:1). Blandingen blev behandlet på samme måde som beskrevet i eks. 26. Omkrystallisation af det opnåede rå produkt fra ethylacetat/hexan gav 22 mg af det rene produkt, smp. 203-205°C.
EKSEMPEL 31
Fremstilling af 17a-acetoxv-9g.21-dichlor-118-hvdroxy-l6g-methvl-pregna-1.4-dien-3.20-dion
Til en blanding af 25 mg 9α-^1θΓ-11β-1^Γθχγ-1ββ-ιηΘ·ϋ^1-17α,21~ (11-methyl-1’-methoxy-methylendioxy)-pregna-1,4-dien-3,20-dion (smp. 165-168°C) i 1,5 ml hexamethylphosphorsyretriamid(HMPA/CCl^ (1:5) sattes 0,03 ml trimethylsilylchlorid. Reaktionsblandingen fik lov at stå ved stuetemperatur i 18 timer og blev derpå inddampet i vacuum. Omkrystallisation af det opnåede faste stof fra acetone/hexan gav 22 mg af det rene produkt, smp. 218-235°C (dekomp.).
EKSEMPEL 32 18 14,171
Fremstilling af 21-chlor-9a-fluor-llB-hvdroxv-17a-valerovloxy-4-pregnen-5,20-dion
Til en blanding af 100 mg 9a-fluor-17a ,21-(11-butyl-11-methoxy-methylen-dioxy)-lip-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion (smp. 172-175°C) i 5 ml DMF/N-methylpyrrolidon (1:1) sattes 0,1 ml trimethylsilyl-chlorid. Efter at være holdt ved stuetemperatur i 1,5 timer blev blandingen inddampet i vacuum til opnåelse af en remanens. Søjlechromatografi på silicagel og omkrystallisation fra acetone/-hexan gav 88 mg af det rene produkt, smp. 210-212°C.
EKSEMPEL 55
Fremstilling af l6a,17a-diacetoxy-21-chlor-9a-fluor-llB-hvdroxv-pregna-1.4-dien-3.20-dion
Til en blanding af 30 mg l6a-acetoxy-9ct-fluor-17a,21-(11 -ethoxy-11 -methyl-methylendioxy) -Ιΐβ-hydroxy-pregna-l, 4-dien-3,20-dion (smp. 193-195°C) i 1,7 ml DMF sattes 0,03 ml trimethylsilyl-chlorid. Efter at være holdt ved stuetemperatur i 1,5 timer blev reaktionsblandingen inddampet i vacuum til opnåelse af et fast stof. Dette blev omkrystalliseret fra methanol/chloroform, hvorved der blev opnået 27 mg af det rene produkt, smp. 297-299°C.
EKSEMPEL 34
Fremstilling af 17a-acetoxv-21-chlor-9a-fluor-llB~hydroxv-l6a-methoxy-4-pregnen-3.20-dion
Til en opløsning af 12 mg 9a-fluor-17a,21-(l’-ethoxy-l*-methyl-methylendioxy )-Ιΐβ-hydroxy-l6a-methoxy-4-pregnen-3,20-dion i 0,6 ml HMPA/methylenchlorid (2:1) sattes 0,012 ml trimethyl-silylchlorid. Blandingen fik lov at stå ved stuetemperatur i 1,5 timer og blev derpå inddampet i vacuum til opnåelse af et råt produkt. Præparativ tyndtlagschromatografi og omkrystallisation fra acetone/hexan gav 8 mg af det rene produkt, smp. 243-245°C.
19 141171 EKSEMPEL 35 f ,
Fremstilling af l6a-acetoxv-21-chlor-9o:-fluor-llB-hvdroxv-17a-propionvloxv-pregna-1.4-dien-5.20-dion
Den ovenstående forbindelse (smp. 283-285°C) blev opnået i et udbytte på 12 mg ifølge samme procedure som beskrevet i eks. 34 ved behandling af 15 mg 16a-aeetoxy-9a-fluor-l7a,21-(1’-ethoxy- -T
1‘-ethyl-methylendioxy)-Ιΐβ-hydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion (smp. 183-187°C) i 0,5 ml DMF med 0,015 ml trlmethylsilyl-chlorid.
EKSEMPEL 36 Når der ved proceduren fra eks. 2 anvendtes DMF/benzen (1:2) (10 ml) som opløsningsmiddel i stedet for DMF, og blandingen blev opvarmet vinder tilbage svaling i 8 minutter, blev det rene produkt opnået i et udbytte på 155 mg.
EKSEMPEL 57 Når der ved proceduren fra eks. 2 anvendtes triethylsllylchlorid i stedet for trlmethylsilylchlorid som reagens, blev det rene . ; produkt opnået i et udbytte på 192 mg.
EKSEMPEL 58 Når der ved proceduren fra eks. 2 anvendtes 50 mg af udgangsmaterialet, 2,5 ml DMF og som reagens 0,08 ml chlormethyldi-methylsilylchlorid i stedet for trlmethylsilylchlorid, blev det ønskede produkt opnået i et udbytte på 43 mg.
EKSEMPEL 39
Ved proceduren fra eks. 2 blev en opløsning af 50 mg udgangs- T materiale i 3 ml DMF afkølet til 10°C, og der tilsattes 0,06 ml dimethylsilyldichlorid. Efter at være holdt ved 10®C i 10. minutter blev blandingen hældt ud i isvand. Derefter blev blandingen extraheret med chloroform. Exrtrakten blev vasket med vand, tørret over natriumsulfat og inddampet i vacuum til opnåelse af en 20 141171 krystallinsk remanens. Denne blev omkrystalliseret fra acetone, hvorved der blev opnået 38 mg af det rene produkt.
EKSEMPEL 40
Ved proceduren fra eks. 2 blev en opløsning af 50 mg udgangsmateriale i 3 ml DMF/CHCl^ (1:1) afkølet til 5-10°C i 70 minutter, og derpå blev blandingen hældt ud i isvand. Derefter blev blandingen extraheret med chloroform. Extrakten blev vasket med vand, tørret over natriumsulfat og inddampet i vacuum til opnåelse af et råt produkt. Dette blev omkrystalliseret fra acetone, hvorved der blev opnået 32 mg af det rene produkt.
EKSEMPEL 41
Ved proceduren fra eks. 3 blev der til en opløsning af 100 mg af udgangsmaterialet i 5 ml DMF/dimethylsulfoxid (1:1) sat 0,13 ml bromethyldimethylsilylchlorid. Efter at være holdt ved stuetemperatur i 3 timer blev blandingen inddampet i vacuum til opnåelse af et råt produkt. Omkrystallisation af dette fra acetone/hexan gav 90 mg af det rene produkt.
EKSEMPEL 42
Ved proceduren fra eks. 3 blev en opløsning af 50 mg af udgangsmaterialet i 2,5 ml DMF/chloroform (1:1) afkølet til 10°C, og der tilsattes 0,06 ml diphenylsilyldichlorid. Efter at være holdt ved 10°C i 3 timer blev reaktionsblandingen hældt ud i isvand. Derpå blev blandingen extraheret med chloroform. Extrakten blev vasket med vand, tørret over natriumsulfat og inddampet i vacuum til opnåelse af et råt produkt. Ved om-krystallisation af dette fra acetone/hexan blev det rene produkt opnået i et udbytte på 42 mg.
EKSEMPEL 45 Når der ved proceduren fra eks. 9 anvendtes triisopropylsilyl-chlorid i stedet for trimethylsilylchlorid som opløsningemiddel, blev det ønskede produkt opnået i et udbytte på 44 mg.
21 141171 EKSEMPEL 44 Når der ved proceduren fra eks. 9 anvendtes triethylsilylchlorid i stedet for trimethylsilylchlorid som reagens, blev det ønskede produkt opnået 1 et udbytte på 42 mg.
EKSEMPEL 45 Når der ved proceduren fra eks. 11 anvendtes dimethylvinylsilyl- " chlorid i stedet for trimethylsilylchlorid som reagens, blev der opnået 21 mg af den rene forbindelse.
EKSEMPEL 46
Ved proceduren fra eks. 14 fik en blanding af 60 mg af udgangs-" materialet, 3,0 ml DMF og 0,08 ml triethylsilylchlorid lov at stå ved stuetemperatur i 110 minutter. Efter behandling af reaktionsblandingen på samme måde som beskrevet i eks. 14 blev det rene produkt opnået i et udbytte på 55 mg.
EKSEMPEL 47 4 Når der ved proceduren fra eks. 14 anvendtes triisopropylsilyl-chlorld i stedet for trimethylsilylchlorid som reagens, blev der opnået 202 mg af produktet.
EKSEMPEL 48
Ved proceduren fra eks. 14 fik en blanding af 30 mg af udgangsmaterialet, 1,0 ml dimethylsulfoxid og 0,05 ml dimethylsilyl-dichlorid lov at stå ved 8-10°C i 100 minutter. Blandingen blev hældt ud i isvand og extraheret med chloroform. Extrakten blev vasket med vand, tørret over natriumsulfat og inddampet i vacuum til opnåelse af en remanens. Ved omkrystallisation af denne fra acetone/hexan blev det rene produkt opnået i et udbytte på 25 mg.
EKSEMPEL 49 “ Når der ved proceduren fra eks. 15 anvendtes triethylsilylchlorid i stedet for trimethylsilylchlorid som reagens, blev der opnået 22 141171 26 mg af produktet.
EKSEMPEL 50 Når der ved proceduren fra eks. 15 anvendtes dimethylvinylsilyl-chlorid i stedet for trimethylsilylchlorid som reagens, blev der opnået 24 mg af produktet.
EKSEMPEL 51 Når der ved proceduren fra eks. 17 anvendtes triisopropylsilyl-chlorid som reagens i stedet for trimethylsilylchlorid, blev der opnået 91 mg af det rene produkt.
EKSEMPEL 52 Når der ved proceduren fra eks. 17 anvendtes triethylsilylchlorid som reagens i stedet for trimethylsilylchlorid, blev der opnået 93 mg af produktet.
EKSEMPEL 55 Når der ved proceduren fra eks. 19 anvendtes DMF/dimethylsulfoxid (l:l) og triisopropylsilylchlorid i stedet for henholdsvis DMF og trimethylsilylchlorid, blev der opnået 42 mg af den ønskede forbindelse.
EKSEMPEL 54 Når der ved proceduren fra eks. 21 anvendtes diethylsilyldichlorid som reagens i stedet for trimethylsilylchlorid, blev der opnået 21 mg af produktet.
EKSEMPEL 55
Fremstilling af betamethason-17-acetat-21-bromid (17a-acetoxv-21 brom-9a-fluor-llB-hydroxv-16B-methvl-pregna-l.4-dien-5.20-dion)
Til en blanding af 25 mg betamethason-17,21-methyl-orthoacetat (smp. 156-157°C) i 0,7 ml DMF sattes 0,08 ml trimethylsilylbromid.
23 141171
Efter at være holdt ved stuetemperatur i 100 minutter blev blandingen hældt ud i isvand og extraheret med chloroform. Extrakten blev vasket med vandig nat riumhy dr o gene arbonat op 1ø sning og vand, tørret over natriumsulfat og inddampet i vacuum til opnåelse af et råt produkt. Ved omkrystallisation af dette fra ethylacetat/-hexan blev det rene produkt opnået i et udbytte på 22 mg; smp.
209-212°C).
EKSEMPEL 56
Fremstilling af betamethason-17-proplonat-21-bromid (21-brom-9a-fluor-118-hvdroxv-16B-methyl-17g-propionvloxy-pregna-l,4-dien- 5.20- dion) (a) En blanding af 50 mg betamethason-17,21-ethyl-orthopropionat (smp. 208-211°C), 1,5 ml DMF og 0,15 ml trimethylsilylbromid fik lov at stå ved stuetemperatur i 2 timer, og derefter gav en behandling af blandingen ifølge samme procedure som beskrevet i eks. 55 et råt produkt. Ved omkrystallisation af dette fra ace-tone/hexan blev det rene produkt opnået i et udbytte på 44 mg; smp. 203-205°C.
(b) Ved den ovenfor beskrevne procedure (a) blev en opløsning af 25 mg af udgangsmatetialet i 1 ml DMF/dimethylsulfoxid/-chloroform (2:2:1) behandlet ned 0,08 ml triphenylsilylbromld, hvorved det rene produkt blev opnået i et udbytte på 21 mg.
EKSEMPEL 57
Fremstilling af betamethason-17-butvrat-21-bromid (21-brom-17a-butvryl oxy- 9 a- f luo r-118 -hydroxy-16 β -methyl-nregna-1.4-dl en- 3.20- dion) Når en opløsning af 25 mg betamethason-17,21-methyl-orthobutyrat (smp. 148°C) i 0,9 ml DMF blev behandlet på samme måde som beskrevet i eks. 55, opnåedes et råt produkt. Omkrystallisation af dette fra ethylacetat/hexan gav 21 mg af det rene produkt, smp. 183-185°C.
* 24 141171 EKSEMPEL 58
Fremstilling af dex:amethason-17-propionat-21-bromid (21-brom-9a-f luor-llB-hydroxy-l6a-methvl-17a-propionvloxv-pregna-l. 4-dien- 5.20- dion) (a) En blanding af 25 mg dexamethason-17,21-ethyl-orthopropionat (smp. 180-184°C), 0,9 ml DMF og 0,8 ml trimethylsilylbromid blev behandlet på samme måde som beskrevet i eks. 55. Ved omkrystallisation af det rå produkt blev der opnået 25 mg af det rene produkt, smp. 224-226°C) (b) Når der ved procedure (a) anvendtes triphenylsilylbromid som reagens i stedet for trimethylsilylbromid, og det opnåede rå produkt blev renset ved præparativ tyndtlagschromatografi, blev der opnået 20 mg af det ønskede produkt, smp. 223-226°C (dec.).
EKSEMPEL 59
Fremstilling af dexamethason-17-butvrat-21-bromid (21-brom-17a-butyryloxv-9«-fluor-llB-hvdroxv-16a-methyl-pregna-l♦4-dien- 5.20- dion)
En blanding af 25 mg dexamethason-17,21-methyl-orthobutyrat (smp. 166-169°C), 1 ml DMF og 0,08 ml trimethylsilylbromid blev behandlet på samme måde som beskrevet i eks. 55. Omkrystallisation af det opnåede rå produkt fra acetone/hexan gav 21 mg af det rene produkt, smp. 221-224°C (dekomp.).
EKSEMPEL 60
Fremstilling af betamethason-17-propionat-21-iodid (9a-fluor-llB-hydroxy-21-iod-l6B-methyl-17a-propionyloxy-pregna-l.4-dien-5,20-dion)
Til en opløsning af 25 mg betamethason-17,21-ethyl-orthopropionat (smp. 208-211°C) i 1 ml DMF sattes 0,08 ml trimethylsilyliodid.
Efter at være holdt ved stuetemperatur i 120 minutter blev reaktionsblandingen hældt ud i isvand og extraheret med chloroform. Extrakten blev vasket med vandig natriumhydrogencarbonatopløsning 25 141171 og vand, tørret over natriumsulfat og inddampet i vacuum til opnåelse af et råt produkt. Ved omkrystallisation af dette fra ethylacetat/hexan blev der opnået 21 mg af det rene produkt, smp. 167-169°C (dekomp.).
EKSEMPEL 61
Fremstilling af betamethason-17-butvrat 21-iodid (17a-butvrvloxy-9a-fluor-llB-hydroxy-21-iod-l6ft-methvl-pregaa-l.4-dien-3.20 dion) !
Til en opløsning af 25 mg betamethason-17,21-methyl-orthobutyrat (smp. 148°C) i 1 ml DMF sattes 0,08 ml trimethylsilyliodid. ' "i.
Efter behandling af reaktionsblandingen på samme måde som beskrevet i eks. 60 blev det rene produkt opnået i et udbytte på 22 mg; smp. 161-163°C.
EKSEMPEL 62
Fremstilling af dexamethason-17-proplonat-21-iodid (9a-fluor-llB-hvdroxv-21-iod-l6«-methvl-17a-propionvloxv-nregna-l.4-dien- 3.20-dion)
En blanding af 25 mg dexamethason-17,21-ethyl-orthopropionat .
(smp, 219-221°C), 1 ml DMF og 0,08 ml trimethylsilyliodid blev behandlet på samme måde som beskrevet i eks. få). Omkrystallisation af det rå produkt fra acetone/hexan gav 23 mg af det rene ; produkt, smp. 222-223°C (dekomp.) EKSEMPEL 63
Fremstilling af betamethason-17-propionat-21-fluorid (9a.21-dlfluor-llB-hydroxy-l6g-methvl-17a-pronlonvloxy-pregna-l, 4-dien-5.20-dion)
Til en opløsning af 25 mg betamethason-17,21-ethyl-orthopropidfctét (smp. 208-211°C) i 1 ml DMF sattes 0,1 ml trimethylsilylfluorid.
Efter at være holdt ved stuetemperatur i 2 timer blev blandingen hældt ud i isvand, tørret over natriumsulfat og inddampet i vacuum til opnåelse af et råt produkt. Dette blev omkrystalliseret fra acetone/hexan, hvorved der blev opnået 21 mg af det rene produkt, smp. 221-224°C.
26 H1171 EKSEMPEL 64
Fremstilling af betamethason-17-butvrat-21-fluorid (17a-butvrvloxv-9a.21-difluor-llB-hvdroxv-16 B-methvl-'pregna-l.4-dien-5.20-dion)
Til en opløsning af 25 mg betamethason-17»21-methyl-orthobutyrat (smp. 148°C) i 1 ml DMF sattes 0,1 ml trimethylsilylfluorid. Når blandingen blev behandlet på samme måde som beskrevet i eks. 63, blev det rene produkt opnået i et udbytte på 20 mg; smp. 246-248°C.
EKSEMPEL 65
Fremstilling af betamethason-17-acetat-21-fluorid (17a-acetoxv-9a.21-difluor-116-hvdroxv-l6 6-methvl-nregna-l. 4-dien-5.20-dion) Når en blanding af 25 mg betamethason-17,21-ethyl-orthoacetat (smp. 156-157°C), 1,0 ml DMF og 0,1 ml trimethylsilylfluorid blev behandlet på samme måde som beskrevet i eks. 65» og det rå produkt blev omkrystalliseret fra ethylacetat/hexan, blev det rene produkt opnået i et udbytte på 22 mg; smp. 248-251°C.
EKSEMPEL 66
Fremstilling af dexamethason-17-nropionat-21-fluorid (9a.21-dif luor-llB-hvdroxv-16a-methvl-17a-propionvloxv-pregna-l.4-dien-5.20-dion) Når en blanding af 25 mg dexamethason-17,21-ethyl-orthopropionat (smp. 219-221°C), 1 ml DMF og 0,1 ml trimethylsilylfluorid blev behandlet på samme måde som beskrevet i eks. 63, og det opnåede rå produkt blev omkrystalliseret fra acetone/hexan, blev der opnået 21 mg af det rene produkt, smp. 218-222°C.
EKSEMPEL 67
Fremstilling af hydrocortison-17-acetat-21-chlorid (l7a-acetoxv-21-chlor-4-nregnen-llS-ol-5.20-dion)
Til en opløsning af hydrocortison-17,21-methyl-orthoacetat (17a, 21-(1*-methoxy-1’-methyl-methylendioxy)-4-pregnen-lip-ol-3,20-dion) 27 141171 (300 mg, smp. 222-224°C) dimethylformamid (IMF) (5 mg sattes acetylchlorid (0,5 ml). Reaktionsblandingen fik lov at stå ved stuetemperatur il time. Efter at reaktionsblandingen var koncentreret i vacuum, sattes en blanding af acetone/hexan/isopropyl-ether til remanensen, og de således opnåede rå krystaller blev omkrystalliseret fra det samme opløsningsmiddel. Udbytte 275 mg; smp. 253-254°C.
EKSEMPEL 68
Fremstilling af hydrocortison-17-pro-pionat-21-chlorid (21-chlor-17a-propionyloxy-4-pregnen-118-ol-3.20-dion)
Til en opløsning af hydrocortison-17,21-ethyl-orthopropionat (17a,21-(1*-ethoxy-1* -ethyl-methylendioxy)-4-pregnen-lip-ol- 3.20- dion) (120 mg; smp. 182,5^183,5°C) i DMF (2 ml) sattes propionylchlorid (0,2 ml). Reaktionsblandingen fik lov at stå ved stuetempeartur i 1 time og blev derpå koncentreret i vacuum til opnåelse af et råt produkt, som blev omkrystalliseret fra acetone/hexan. Udbyttet 113 mg; smp. 225-227°C.
EKSEMPEL 69
Fremstilling af hvdrocortison-17-butvrat-21-chlorid (17a-butyryl-oxv-21-chlor-4-pregnen-116-ol-3.20-dion)
Til en opløsning af hydrocortison-17,21-methyl-orthobutyrat (17a,21-(11-methoxy-1’-propyl-methylendioxy)-4-pregnen-lip-ol- 3.20- dion) (140 mg; smp. 185,4-187,5°C) i MF (2,5 ml) sattes acetylchlorid (0,25 ml). Reaktionsblandingen fik lov at stå ved stuetemperatur i 1 time og blev derpå koncentreret i vacuum til opnåelse af et råt produkt, som blev omkrystalliseret fra acetone/hexan. Udbytte 14 mg; smp. 193-196°C.
EKSEMPEL 70
Fremstilling af hydrocortison - 17-valerat-21-chlorid (17a-valeryl-oxy-21-chlor-4-pregnen-118-ol-3.20-dion)
Til en opløsning af hydrocortison-17,21-methyl-orthovalerat (17a, 21-(1'-methoxy-1'-butyl-methylendioxy)-4-pregnen-lip-ol-3,20-dion) 28 141171 (60 mg, smp. 163-165°C) DMP (l ml) sattes isobutyrylchlorid (0,1 ml). Reaktionsblandingen fik lov at stå ved stuetemperatur i 50 minutter og blev derpå inddampet i vacuum til opnåelse af et råt produkt, som blev omkrystalliseret fra acetone/hexan/-isopropylether. Udbytte 55 mg; smp. 154-156°C.
EKSEMPEL 71
Fremstilling af hvdrocortison-17-caproat-21-chlorid (17a-caprovl-oxv-21-chlor-4-pregnen-llB-ol.5.20-dion)
Til en opløsning af hydro c orti s on-17,21-methyl-orthocaproat (17a, 21- (1 ’ -methoxy-1' -pentyl-methylendioxy) -4-pregnen-lip-ol- 3.20- dion) (90 mg, smp. 119-120°C) i DMF (1,5 ml sattes caproyl-chlorid (0,15 ml). Reaktionsblandingen fik lov at stå ved stuetemperatur i 1 time og blev derpå inddampet i vacuum til opnåelse af et råt produkt, som blev omkrystalliseret fra acetone/-hexan/isopropylether. Udbytte 82 mg; smp. 163-167°C.
EKSEMPEL 72
Fremstilling af hydrocortison-17-benzoat-21-chlorid (l7a-benzovl-oxy-21-chlor-4-pregnen-116-ol-3.20-dion)
Til en opløsning af hydro c o rti s on-17,21-methyl-orthobenzoat (17a, 21-(1'-methoxy-1*-phenyl-methylendioxy)-4-pregnen-lip-ol-3»20-dion) (60 mg; smp. 208-210 °C) i DMF (1,2 ml) sattes acetyl-chlorid (0,1 ml). Reaktionsblandingen fik lov at stå ved stuetemperatur i 70 minutter og blev derpå inddampet i vacuum til opnåelse af et råt produkt, som blev omkrystalliseret fra acetone/-hexan. Udbytte: 54,5 mg; smp. 226-228°C.
EKSEMPEL 73
Fremstilling af hydro c orti son-17-cvclopentancarboxvlat-21-chlorid (17a-cvclopentancarbonvloxy-21-chlor-4-pregnen-118-ol- 3.20- dion)
Til en opløsning af hydrocortison-17,21-methyl-orthocyclopentan- carboxylat (17a,21-(1f-cyclopentyl-11-methoxy-methylendioxy)-4- 0> 29 141171 pregnen-lip-ol-3»20-dion) (90 mg; smp. 197-201°C) i DMF (1,8 ml) sattes caproylchlorid (0,15 ml). Reaktionsblandingen fik lov at stå ved stuetemperatur i 70 minutter og blev derpå inddampet i vacuum til opnåelse af et råt produkt, som blev omkrystalliseret fra acetone/hexan/isopropylether. Udbytte 80 mg; smp. 230-233°C.
EKSEMPEL 74 Når der ved et analogt forsøg til eks. 68 anvendtes benzoyl-chlorid og DMF/dimethylsulfoxid (1:1) i stedet for henholdsvis propionylchlorid og DMF, blev det rene produkt opnået i et udbytte på 112 mg, efter at reaktionsblandingen havde været holdt ved stuetemperatur i 80 minutter på samme måde som beskrevet i eks. 68.
EKSEMPEL 75 Når der ved et analogt forsøg til eks. 68 anvendtes acetyl-chlorid og dimethylsulfoxid i stedet for henholdsvis propionyl-chlorid og DMF, blev det rene produkt opnået i et udbytte på 114 mg, efter at reaktionsblandingen var blevet holdt ved stuetemperatur i 60 minutter på samme måde som beskrevet i eks. 68.
EKSEMPEL 76 Når der ved et analogt forsøg til eks. 68 anvendtes phenoxy-acetylchlorid i stedet for propionylchlorid, blev der ved samme behandling opnået 112 mg af det rene produkt.
EKSEMPEL 77 Når den samme procedure som beskrevet i eks. 68 udførtes under anvendelse af acetylchlorid og DMF/dichlormethan (1:1) i stedet for henholdsvis propionylchlorid og IMF, blev det rene produkt opnået i et udbytte på 114 mg.
30 141171 EKSEMPEL 78 Når den samme procedure som beskrevet i eks. 68 blev udført under anvendelse af 2-phenoxypropionylchlorid og DMF/N-methyl-pyrrolidin (1:1) i stedet for henholdsvis propionylchlorid og DMF, blev det rene produkt opnået i et udbytte på 112 mg.
EKSEMPEL 79 Når den samme procedure som beskrevet i eks. 68 blev udført under anvendelse af p-methylbenzoylchlorid og hexamethylphosphor-amid/chloroform (1:1) i stedet for henholdsvis propionylchlorid og DMF, blev det rene produkt opnået i et udbytte på 112 mg.
EKSEMPEL 80
Ved samme procedure som beskrevet i eks. 68 blev der med 60 mg coumarylchlorid i stedet for propionylchlorid som reagens og 3 ml DMF som opløsningsmiddel opnået et råt produkt. Det rå produkt blev omkrystalliseret fra acetone/hexan, hvorved der blev opnået 110 mg af det rene produkt efter præparativ tyndt-lagschromatografi.
EKSEMPEL 81 Når der ved samme procedure som beskrevet i eks. 68 anvendtes phenylacetylchlorid (60 mg) i stedet for propionylchlorid, blev der efter samme behandling opnået 112 mg af det rene produkt.
EKSEMPEL 82 Når der ved samme procedure som beskrevet i eks. 68 anvendtes bromacetylchlorid (45 mg) og DMF/hexamethylphosphoramid/carbon-tetrachlorid (2:2:1) (1,5 ml) i stedet for henholdsvis propionylchlorid og DMF, blev det rene produkt efter samme behandling opnået ud fra udgangsmaterialet (60 mg) i et udbytte på 56 mg.
EKSEMPEL 83 „ 141171 31 Når der ved samme procedure som i eks. 68 anvendtes cyclohexan-carbonylchlorid (0,1 ml) og DMF/dimethylsulfoxid/chloroform (2:2:1) (1,5 ml) i stedet for henholdsvis propionylchlorid og DMF, blev det rene produkt efter samme behandling opnået ud fra udgangsmaterialet (60 mg) 1 et udbytte på 57 ag.
EKSEMPEL 84 Når der ved proceduren fra eks. 69 anvendtes chloracetylchlorid (0,22 ml) i stedet for acetylchlorid, og der anvendtes 120 mg af udgangsmaterialet og 2,2 ml DMF, blev det rene produkt opnået i et udbytte på 112 mg.
EKSEMPEL 85 Når der ved samme procedure som i eks. 84 anvendtes dichloracetylchlorid (100 mg) i stedet for acetylchlorid, blev der ved samme behandling opnået 113 mg af det rene produkt.
EKSEMPEL 86
Ved samme procedure som i eks. 69 anvendtes 60 mg af udgangsmaterialet, 48 mg crotonylchlorid i stedet for acetylchlorid som reagens og 0,3 ml dimethylsulfoxid i stedet for DMF som opløsningsmiddel, og ved samme behandling blev der opnået et råt produkt. Det rå produkt blev omkrystalliseret fra acetone/-hexan, hvorved der blev opnået 50 mg af det rene produkt efter præparativ tyndtlagschromatografi.
EKSEMPEL 87 Når der ved samme procedure som i eks. 86 anvendtes cinnamoyl-chlorid i stedet for crotonylchlorid, blev der efter samme behandling opnået 51 mg af det rene produkt.
32 141171 EKSEMPEL 88
Ved samme procedure som i eks. 69 blev der til 90 mg af udgangsmaterialet opløst i 2 ml dimethylsulfoxid/hexamethylphosphoramid/-dichlormethan (2:2:1) sat 10 mg naphthoylchlorid. Reaktionsblandingen fik lov at stå ved stuetemperatur i 75 minutter, og efter direkte adsorption på tyndtlagschromatografisk plade (silicagel) blev reaktionsblandingen underkastet præparativ tyndtlagschromato-grafi. Omkrystallisation af det rå produkt fra acetone/hexan gav det rene produkt. Udbytte 78 mg.
EKSEMPEL 89
Ved samme procedure som i eks. 88 blev der til en opløsning af 30 mg af udgangsmaterialet i 1 ml N-methylpyrrolidon/dichlormethan (5:l) sat 28 mg acetylchlorid. Reaktionsblandingen fik lov at stå ved stuetemperatur i 55 minutter og blev derpå behandlet på samme måde som beskrevet i eks. 87. Udbytte 27 mg.
EKSEMPEL 90 Når den samme procedure som beskrevet i eks. 70 blev udført under anvendelse af dimethylsulfoxid (1,2 ml) og pivaloylchlorid i stedet for henholdsvis DMF og isobutyrylchlorid, blev det rene produkt opnået i et udbytte på 56 mg.
EKSEMPEL 91 Når der ved samme procedure som i eks. 70 anvendtes 0,06 ml n-undecanoylchlorid i stedet for isobutyrylchlorid, 30 mg af udgangsmaterialet og 0,6 ml DMF, og reaktionsblandingen blev holdt ved stuetemperatur i 80 minutter, blev der ved præparativt tyndtlagschromatografi opnået et råt produkt. Det rå produkt blev derpå omkrystalliseret fra acetone/hexan/isopropylether, hvorved der blev opnået 26 mg af det rene produkt EKSEMPEL 92
Ved samme procedure som i eks. 72 blev der til en opløsning af 30 mg af udgangsmaterialet i 0,6 ml DMF/dimethylsulfoxid (1:1) 33 141171 sat 0,08 ml n-undecanoylchlorid. Reaktionsblandingen fik lov at stå ved stuetemperatur i 90 minutter og blev derpå tinderkastet præparativt tyndlagschromatografi til opnåelse af et råt produkt, som blev behandlet på samme måde som beskrevet i eks. 72.
Udbytte 26 mg.
EKSEMPEL 93 Når der ved samme procedure som beskrevet i eks. 92 anvendtes 0,6 ml DMF/chloroform (3:1) og 0,07 ml n-octanoylchlorid i stedet for henholdsvis DMF/dimethylsulfoxid (l:l) og n-undecanoylchlorid, blev det rene produkt opnået i et udbytte på 26,5 mg.
EKSEMPEL 94 Når der ved samme procedure som i eks. 93 anvendtes o-methyl-benzoylchlorid i stedet for n-octanoylchlorid, blev der efter samme behandling opnået 24,5 mg af det rene produkt.
EKSEMPEL 95
Fremstilling af prednisolon-17-acetat-21-chlorld (l7a-acetoxy-21 chlor-pregna-1.4-dien-11β-hydroxy-3,20 dion)
Til en opløsning af prednisolon-17,21-methyl-orthoacetat (17a,21-(1' -methoxy-1' -methyl-methylendioxy) -pregna-1,4-dien-lip-hydroxy- 3,20 dion) (60 mg; snrp. 185-188°C) i IMF (1,2 ml) sattes acetyl-chlorid (0,12 ml). Reaktionsblandingen fik lov at stå ved stuetemperatur i 60 minutter og blev derpå koncentreret i vacuum til opnåelse af et råt produkt, som blev omkrystalliseret fra acetone. Udbytte 57 mg.
EKSEMPEL 96
Fremstilling af prednisolon-17-propionat-21-chlorid (21-chlor-17a-proplonyloxy-pregna-l.4-dien-11β-hydroxy-3,20 dion) Når der ved samme procedure som i eks. 95 anvendtes prednisolon- 17,21-ethyl-orthopropionat (17a,21-(11-ethoxy-11-ethyl-methylen- .
dioxy)-pregna-1,4-dien-lip-hydroxy-3,20-dion) (60 mg; smp. 180- 34 U117 1 184°C), blev der efter samme behandling opnået 5 mg af det rene produkt.
EKSEMPEL 97
Fremstilling af prednisolon-17-butvrat-21-chlorid (17a-butvrvloxy-21-chlor-pregna-l,4-dien-llB-hvdroxy-3.20-dion)
Til en opløsning af prednisolon-17,21-methyl-orthobutyrat (17«,21-(1 ’ -methoxy-1 * -propyl-methylendioxy) -pregna-1,4-dien-lip-hydroxy- 3,20-dion) (60 mg; smp. 165-168°C) i dimethylsulfoxid (1,2 ml) sattes m-methylbenzoylchlorid (0,1 ml). Reaktionsblandingen fik lov at stå ved stuetemperatur i 60 minutter og blev derpå underkastet præparativt tyndlagschromatografi til opnåelse af et råt produkt, som blev omkrystalliseret fra acetone/hexan. Udbytte 55 mg; smp. 198-200°C.
EKSEMPEL 98
Fremstilling af prednisolon-17-valerat-21-chlorid (21-chlor-17a-valervloxy-pregna-1,4-dien-llg-hvdroxv-3.20-dion)
Til en opløsning af prednisolon-17,21-methyl-orthovalerat (17«, 21-(1'-butyl-1’-methoxy-methylendioxy)-pregna-1,4-dien-llp-hydroxy-5,20-dion) (30 mg; smp. 157-159°C) i N-methylpyrrolidon/-DMF/carbontetrachlorid (2:2:1) (0,08 ml) sattes m-chlorbenzoyl-chlorid (30 mg). Reaktionsblandingen fik lov at stå ved stuetemperatur i 80 minutter og blev derpå underkastet præparativt tyndtlagscbromatografi til opnåelse af råt produkt, som blev omkrystalliseret fra acetone/hexan/isopropylether. Udbytte 25 mg; smp. 191-193°C.
EKSEMPEL 99
Fremstilling af prednisolon-17-caproat-21-chlorid (17«-caprovloxv-21-chlor-pregna-lt4-dien-llg-hydroxy-3.20 dion) (a) Til en opløsning af prednisolon-17,21-methyl-orthocaproat (17a,21-(11-methoxy-1*-pentyl-methylendioxy)-pregna-1,4-dien-lip-hydroxy-3,20-dion) (60 mg; smp. 137-141°C) i hexamethylphosphoramid/- 35 Η1171 dichlormethan (3:1) sattes acetylchlorid (0,1 ml). Reaktionsblandingen fik lov at stå ved stuetemperatur i 60 minutter og blev derpå hældt ud i isvand og extraheret med chloroform.
Extrakten blev vasket med 2% vandig natriumhydrogencarbonat-opløsning og derpå grundigt med vand, tørret over natrium-sulfat og koncentreret i vacuum til opnåelse af produktet, som blev omkrystalliseret fra acetone/hexan/isopropylether.
Udbytte 52 mg; smp. 199-201°C.
(b) Når samme procedure som beskrevet ovenfor under (a) udførtes under anvendelse af DMF og valerylchlorid i stedet for henholdsvis hexamethylphosphoramid/dichlormethan (3:1) og acetylchlorid, blev det rene produkt opnået i et udbytte på 54 mg.
(c) Når den samme procedure som beskrevet ovenfor tander (a) udførtes tander anvendelse af DMF og isovalerylchlorid i stedet for henholdsvis hexamethylphosphoramid/dichlormethan (3:l) og acetylchlorid, blev det rene produkt opnået i et udbytte på 53 mg.
(d) Når den samme procedure som beskrevet ovenfor under (a) udførtes under anvendelse af DMF og n-tetradecanoylchlorid i stedet for henholdsvis hexamethylphosphoramid/dichlormethan (3:1) og acetylchlorid, blev det rene produkt opnået i et udbytte på 52 mg.
(e) Ved samme procedure som under (a) blev der til en opløsning af 30 mg af udgangsmaterialet i 0,6 ml IMF sat 0,05 ml caprøyl-chlorid. Reaktionsblandingen fik lov at stå ved stuetemperatur i 60 minutter og blev derpå direkte adsorberet på tyndtlags-chromatografisk silicagelplade. Pladen blev udviklet med en r blanding af benzen og acetone. Adsorptionszonen svarende til produktets Rf-værdi blev opsamlet ved hjælp af en UV-lampe.
Forbindelsen blev extraheret med en blanding af chloroform og methanol (4:1), og extrakten blev koncentreret i vacuum. Det således opnåede rå produkt blev omkrystalliseret fra acetone/- - hexan/isopropylether, hvorved der blev opnået 25 mg af den rene prøve.
36 141171 EKSEMPEL 100
Ved samme procedure som i eks. 95 anvendtes oxalylchlorid (0,08 ml) i stedet for acetylchlorid. Reaktionsblandingen fik lov at stå ved stuetemperatur i 45 minutter og blev derpå hældt ud i isvand og extraheret med chloroform. Extrakten blev vasket med 2% vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og vand, tørret over natriumsulfat og koncentreret i vacuum til opnåelse af et råt produkt, som blev omkrystalliseret fra acetone.
Udbytte 52 mg.
EKSEMPEL 101 Når der ved samme procedure som i eks. 96 anvendtes phthalyl-chlorid (5,5 mg) i stedet for acetylchlorid, og reaktionsblandingen blev holdt ved stuetemperatur i 45 minutter, blev der ved samme behandling opnået et råt produkt. Det rå produkt blev omkrystalliseret fra acetone, hvorved der blev opnået 52 mg af det rene produkt.
EKSEMPEL 102 Når der ved samme procedure som i eks. 97 anvendtes DMF og sebacylchlorid (5,5 mg) i stedet for henholdsvis dimethylsulfoxid og m-methylbenzoylchlorid, og reaktionsblandingen blev holdt ved stuetemperatur i 70 minutter, blev der ved samme behandling opnået 51 mg af det rene produkt.
EKSEMPEL 105
Fremstilling af dexamethason-17-acetat-21-chlorid (l7a-acetoxy- 21-chlor-9a-fluor-l6a-meth.vl-pregna-l,4-dien-llB-hvdroXY- 5.20-dion) (a) Til en opløsning af dexamethason-17,21-methyl-orthoacetat (9a-fluor-l6a-methyl-17a,21-(11-methoxy-1'-methyl-methylendioxy)-pregna-1,4-dien-lip-hydroxy-3,20-dion) (120 mg; smp. 200-202°C) i DMF (2,4 ml) sattes acetylchlorid (0,24 ml). Reaktionsblandingen fik lov at stå ved stuetemperatur i 65 minutter og blev derpå hældt ud i isvand og extraheret med chloroform. Extrakten blev vasket med 2% vandig natr iumhy dr o gene arbonat op 1 ø sning og vand, 37 U1171 tørret over natriumsulfat og koncentreret i vacuum til opnåelse af et råt produkt, som blev omkrystalliseret fra acetone/hexen/-isopropylether. Udbytte 114 mg; smp. 262-263°C (dekomp.).
(b) Når den samme procedure som beskrevet ovenfor under (a) blev udført under anvendelse af DMF/chloroform (2:1) og m-brom-benzoylchlorid (100 mg) i stedet for henholdsvis DMF og acetyl-chlorid, blev det rene produkt opnået i et udbytte på 110 mg.
(c) Når der ved samme procedure som beskrevet ovenfor under (a) anvendtes 30 mg af udgangsmaterialet, samt dimethylsulfoxid (0,6 ml) i stedet for DMF som opløsningsmiddel og fumaryldi-chlorid (30 mg) i stedet for acetylchlorid som reagens, blev der efter direkte præparativ tyndtlagschromatografi af reaktionsblandingen opnået et råt produkt. Det rå produkt blev omkrystalliseret fra acetone/hexan/isporpylether, hvorved der blev opnået 24 mg af det rene produkt.
EKSEMPEL 104
Fremstilling af dexamethason-17-propionat-21-chlorid(21-chlor-9-fluor-l6oc-me thyl-17a-proplonyloxy-pregna-l, 4-dien-llS-favdroxy- 5,20-dion) (a) Til en opløsning af dexamethason-17,21-ethyl-orthopropionat (9a-fluor-l6a-methyl-17a,21-(1’-ethoxy-1’-ethyl-methylendioxy)-pregna-l,4-dien-lip-hydroxy-3,20-dion) (60 mg, smp. 219-221°C) i DMF (1,2 ml) sættes acetylchlorid (0,1 ml). Reaktionsblandingen fik love at stå ved stuetemperatur i 65 minutter og blev derpå hældt ud i isvand og ekstraheret med chloroform. Ekstrakten blev vasket med 2% vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og derpå grundigt med vand, tørret over natriumsulfat og koncentreret i vakuum til opnåelse af et råt produkt, som blev omkrystalliseret fra en blanding af acetone og hexan. Udbytte 53 mg; smp. 24l-243°C.
(b) Analogt med (a) blev der ved anvendelse af adipylchlorid (50 mg) i stedet for acetylchlorid opnået 55 mg af det rene produkt efter samme behandling.
(c) Analogt med (a) blev der ved anvendelse af adamantancarbønyl-chlorid (60 mg) i stedet for acetylchlorid opnået et råt produkt J8 141171 ved præparativ tyndtlagschromatografi af reaktionsblandingen.
Det rå produkt blev omkrystalliseret fra en blanding af acetone og hexan, hvorved der blev opnået 52 mg af det rene produkt.
(d) Analogt med (a) blev der ved anvendelse af chloracetylchlorid i stedet for acetylchlorid opnået 54 mg af det rene produkt efter samme behandling.
(e) Analogt med (a) blev der ved anvendelse af DMF-chloroform (1:1) og benzoylchlorid i stedet for henholdsvis DMF og acetylchlorid opnået 52 mg af det rene produkt efter samme behandling.
(f) Analogt med (a) blev der ved anvendelse af dimethylsulfoxid og butyrylchlorid istedet for henholdsvis DMF og acetylchlorid opnået 53 mg af det rene produkt efter damme behandling.
(g) Analogt med (a) blev der ved anvendelse af DMF-hexamethyl-phosphoramid/carbontetrachlorid (3:2:1) og cyclohexancarbonyl-chlorid i stedet for henholdsvis DMF og acetylchlorid opnået 52 mg af det rene produkt efter præparativ tyndtlagschromatografi og samme behandling.
EKSEMPEL 105
Fremstilling af dexamethason-17-butyrat-21-chlorid (l7a-butyryloxy-21-chlor-9a-fluor-l6a-methyl-pregna-l, 4-dien-HP-hydroxy-3.20-dion) (a) Til en opløsning af dexamethason-17,21-methyl-orthobutyrat (9 oc- f luo r-16 α-me thyl-17a, 21- (11 -me thoxy-11 -p r opyl-me thyl endioxy) -pregna-l,4-dien-lip-hydroxy-3,20-dion) (60 mg, smp. 166-169°C) i dimethylsulfoxid (1,2 ml) sættes acetylchlorid (0,10 ml). Reaktionsblandingen fik lov at stå ved stuetemperatur i 60 minutter og blev derpå hældt ud i isvand og ekstraheret med chloroform. Ekstrakten blev vasket med 2% vandig natriumhydrogencarbo-natopløsning og derpå grundigt med vand, tørret over natriumsulfat og koncentreret i vakuum til opnåelse af et råt produkt, som blev omkrystalliseret fra acetone/hexan. Udbytte 56 mg; smp. 230-232°C (decomp.).
(b) Analogt med (a) blev der ved anvendelse af DMF og bromacetyl- 39 141171 chlorid i stedet for henholdsvis dimethylsulfoxid og acetylchlo- . rid opnået 55 mg af det rene produkt efter samme behandling.
(c) Analogt med (a) blev der ved anvendelse af DMF og methacryloyl- L chlorid (60 mg) i stedet for henholdsvis dimethylsulfoxid og acetylchlorid opnået 51 mg af det rene produkt efter samme behand-ling.
(d) Analogt med (a) blev der ved anvendelse af dimethylsulfoxid/ hexamethylphosphoramid (1:1) og succinylchlorid (60 mg) i stedet for henholdsvis dimethylsulfoxid og acetylchlorid opnået 50 mg af det rene produkt efter samme behandling.
(e) Analogt med (a) blev der ved anvendelse af DMF/dichlormethan (2:1) og coumarylchlorid (40 mg) i stedet for henholdsvis dimethylsulfoxid og acetylchlorid opnået 51 mg af det rene produkt efter samme behandling.
EKSEMPEL 106
Fremstilling af dexamethason-17-valerat-21-chlorid (21-chlor-9a-fluor-l6a-methyl-17o:-valeryloxy-pregna-l, 4-dlen-llg-hydroxy-3.20- dion) (a) til en opløsning af dexamethason-17,21-methyl-orthovalerat (9cc-f luor-l6a-methyl-17a-21- (1f -butyl-11 -methoxy-methylendioxy )-pregna-l,4-dien-liP-hydroxy-3»20-dion) (30 mg, smp. 157-l6l°C) i hexamethylphosphoramid/dichlormethan (2:1) sattes acetylchlorid (0,05 ml). Reaktionshlandingen fik lov at står ved stuetemperatur i 60 minutter og blev derpå hældt ud i isvand og extra-heret med chloroform. Extrakten blev vasket med 2# vandig natrium-hydrogencarbonatopløsning og derpå grundigt med vand, tørret o-ver natriumsulfat og koncentreret i vakuum til opnåelse af et råt produkt, som blev omkrystalliseret fra acetone/hexan. Udbytte 26 mg; smp. 193-195°C.
(b) Analogt med (a) blev der ved anvendelse af DMF og benzoylchlo— rid i stedet for henholdsvis hexamethylphosphoramid/dichlormethan (2:1) og acetylchlorid opnået 25 mg af det rene produkt efter 141171 40 samme behandling.
(c) Analogt med (b) blev der ved anvendelse af 2-phenoxy-propionyl-chlorid i stedet for benzoylchlorid opnået 26 mg af det rene produkt efter samme behandling.
(d) Analogt med (b) blev der ved anvendelse af 4-phenyl-butyryl-chlorid i stedet for benzoylchlorid opnået 25 mg af det rene produkt efter samme behandling.
EKSEMPEL 107
Fremstilling af betamethason-17-acetat-21-chlorid (l7a-acetoxy-21-chlor-9a-fluor-l6P-methyl-oregna-l,4-dien-llg-hydroxy-5.20-dion) (a) til en opløsning af betamethason-17,21-methyl-orthoacetat (9a-fluor-l6p-methyl-17a,21-(l'-methoxy-l’-methyl-methylendioxy)-preg-na-1,4-dien-llp-hydroxy-3,20-dion) (60 mg, smp. 156-157°C) i DMF (1,2 mg) sattes acetylchlorid (0,12 ml). Reaktionsblandingen fik lov at stå ved stuetemperatur i 60 minutter og blev derpå hældt ud i isvand og extraheret med chloroform. Extrakten blev vasket med 2% vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og derpå grundigt med vand, tørret over natriumsulfat og koncentreret i vakuum til opnåelse af et råt produkt, som blev omkrystalliseret fra acetone/ hexan. Udbytte 75; smp. 226-229°C.
(b) Analogt med (a) blev der ved anvendelse af chloracetylchlorid i stedet for acetylchlorid opnået 56 mg af det rene produkt efter samme behandling.
(c) Når proceduren under (a) blev udført under anvendelse af DMF/ dimethylsulfoxid/chloroform (2:2:1) og oleoylchlorid i stedet for henholdsvis DMF og acetylchlorid, og reaktionsblandingen blev behandlet i 80 minutter, blev det rene produkt opnået i et udbytte på 55 mg.
(d) Analigt med (a) blev der ved anvendelse af 3- phenylpropionyl-chlorid i stedet for acetylchlorid opnået 53 mg af det rene produkt ved samme behandling.
41 141171 (e) Analogt med (a) blev der ved anvendelse af dimethylsulfoxid og ethylphenylchlorid i stedet for henholdsvis IMF og acetyl-chlorid opnået 54 mg af det rene produkt efter samme behandling.
EKSEMPEL 108
Fremstilling af betamethason-17-oropionat-21-chlorid (21-chlor-9a-fluor-l6g-methyl-17g-proplonvloxy-pregna-l,4-dien-11β-hvdroxv-3.20-dion) (a) Til en opløsning af betamethason-17,21-ethyl-orthopropionat (9a-fluor-l6p-methyl-17oc, 21- (1 * -ethyl-1 * -ethoxy-methylendioxy) -pregna-
l,4-dien-l^-hydroxy-3,20-dion) (60 mg, smp. 208-211°C) i DMF
(1,2 ml) sattes acetylchlorid (0,1 ml). Reaktionsblandingen fik lov til at stå ved stuetemperatur i 60 minutter og blev derpå hældt ud i isvand og extraheret med chloroform/dichlormethan (1:1).
Extrakten blev vasket med 2% vandig natriumhydrogencarbonatopløs- -ning og derpå grundigt med vand, tørret over natriumsulfat og koncentreret i vakuum til opnåelse af et råt produkt, som blev omkrystalliseret fra acetone/hexan. Udbytte 57 mg, smp. 193-196¾..........
(b) Analogt med (a) blev der ved anvendelse af bromacetylchlorid i stedet for acetylchlorid opnået 55 mg af det rene produkt efter samme behandling.
(c) Analogt med (a) blev der ved anvendelse af cyclohexancarbonyl-chlorid i stedet for acetylchlorid opnået 53 mg af det rene produkt efter samme behandling.
(d) Analogt med (a) blev der ved anvendelse af DMF/N-methylpyrro-lidon/dichlormethan (2:2:1) og propionylchlorid i stedet for henholdsvis DMF og acetylchlorid opnået 54 mg af det rene produkt efter samme behandling.
(e) Analogt med (a) blev der ved anvendelse af n-pentahcarbonyl-chlorid i stedet for acetylchlorid opnået 55 mg af det rene produkt efter samme.behandling.
(f) Analogt med (a) blev der ved anvendelse af dimethylsulfoxid 42 141171 og p-phthaloylchlorid i stedet for henholdsvis DMF og acetylchlo-rid opnået 52 mg af det rene produkt efter samme behandling.
(g) Analogt med (a) blev der ved anvendelse af DMF/chloroform (2:1) og p-phthaloylchlorid-monomethylester (60 mg) i stedet for henholdsvis DMF og acetylchlorid opnået 51 mg af det rene produkt ved præparativ tyndtlagschromatografi efter samme behandling.
(h) Analogt med (a) blev der ved anvendelse af 3-methyl-3-phenyl-propionylchlorid i stedet for acetylchlorid opnået 48 mg af det rene produkt efter samme behandling.
(i) Når proceduren under (a) blev udført under anvendelse af ben-zoylchlorid i stedet for acetylchlorid, og reaktionsblandingen blev behandlet i 80 minutter, blev der opnået et råt produkt.
Det rå produkt blev omkrystalliseret fra en blanding af acetone og hexan, hvorved der efter præparativ tyndtlagschromatografi blev opnået 54 mg af det rene produkt.
EKSEMPEL 109
Fremstilling af betamethason-17-isobutyrat-21-chlorid (21-chlor-9a-fluor-17g-isobutyryloxy-l6S-methyl-pregna-l,4-dien-113-hydroxy-5.20-dion) (a) Til en opløsning af betamethason-17,21-methyl-orthoisobutyrat (9cc-f luor-l6p-methyl-17a, 21- (11 -isopropyl-1f -methyl-methylendioxy) -pregna-l,4-dien-lip-hydroxy-5,20-dion) (60 mg, smp. 173°C) i DMF (1,2 ml) sattes acetylchlorid (0,1 ml). Reaktionsblandingen fik lov at stå i stuetemperatur i 60 minutter og derpå blev den hældt ud i isvand og extraheret med chloroform/dichlormethan (l:l). Ex-trakten blev vasket med 2% vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og derpå grundigt med vand, tørret over natriumsulfat og koncentreret i vakuum til opnåelse af et råt produkt, som blev omkrystalliseret fra acetone/hexan. Udbytte 55 mg; smp. 193-194°C.
(b) Analogt med (a) blev der ved anvendelse af 3-methyl-4-phenyl-butyrylchlorid i stedet for acetylchlorid opnået et råt produkt.
Det rå produkt blev omkrystalliseret fra acetone/hexan, hvorved der efter præparativ tyndtlagschromatografi blev opnået 52 mg af 43 U1171 det rene produkt.
(c) Analogt med (b) blev der ved anvendelse af 4-methyl-4-phenyl~ butyrylchlorid i stedet for 3-methyl-4-phenyl-butyrylchlorid op- " nået 51 mg af det rene produkt efter samme behandling.
(d) Når proceduren under (a) blev udført under anvendelse af oxaloyl-chlorid i stedet for acetylchlorid, og reaktionsblandingen blev behandlet i 45 minutter, blev det rene produkt opnået i et udbytte på 50 mg.
EKSEMPEL 110
Fremstilling af betametfaason-17-valerat-21-chlorid (21-chlor-9a-fluor-l6ft-methyl-17a-valeryloxy-pregna-l.4-dien-ll(3-hydroxy-3»20- dion) (a) Til en opløsning af betamethason-17,21-methyl-orthovalerat (9oc-fluor-l6p-methyl-17a, 21- (1 ’ -butyl-1 * -methoxy-methylendioxy)-pregna-l,4-dien-llp-hydroxy-3>20-dion) (60 Hg, smp. 152-154°C) i DMF (1,2 ml) sattes acetylchlorid (0,12 ml). Reaktionsblandingen fik lov at stå ved stuetemperatur i 60 minutter og blev derpå hældt ud i isvand og extraheret med chloroform. Extrakten blev vasket med 2% vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og derpå grundigt med vand, tørret over natriumsulfat og koncentreret i vakuum til opnåelse af e.t råt produkt, som blev omkrystalliseret fra acetone/hexan/isopropylether. Udbytte 55 ag; smp. 197-201°C.
(b) Når proceduren under (a) blev udført under anvendelse af DMF/ dichlormethan (1:1) og dichloracetylchlorid i stedet for henholdsvis DMF og acetylchlorid, og reaktionsblandingen blev behandlet i 55 minutter, blev det rene produkt opnået i et udbytte på 51 mg.
(c) Analogt med (a) blev der ved anvendelse af butyrylchlorid i stedet for acetylchlorid opnået 51 mg af det rene produkt efter samme behandling.
(d) Analogt med (a) blev der ved anvendelse af pivaloylchlorid i stedet for acetylchlorid opnået 51 mg af det rene produkt efter samme behandling.
141171 44 (e) Analogt med (a) blev der ved anvendelse af m-methylbenzoyl-chlorid i stedet for acetylchlorid opnået 48 mg af det rene produkt efter samme behandling.
EKSEMPEL 111
Fremstilling af betamethason-17-isovalerat-21-chlorid (21-chlor-9oc-fluor-17a-isovaleryloxy-l6i3-methyl-pregna-l, 4-dien-llg-hydroxy-3,20-dion) (a) Til en opløsning af betamethason-17,21-methyl-orthoisovalerat (9cc-fluor-l6P-methyl-17oc, 21- (11 -isobutyl-1 * -methoxy-methylendioxy) -pregna-1,4-dien-liP-hydroxy-3,20-dion) (30 mg, smp. 175-176°C) i DMF (0,8 ml) sattes acetylchlorid (0,05 ml). Reaktionsblandingen fik lov at stå ved stuetemperatur i 70 minutter og blev derpå hældt ud i isvand og extraheret med dichlormethan. Extrakten blev vasket med 2% vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og derpå grundigt med vand, tørret over natriumsulfat og koncentreret i vakuum til opnåelse af et råt produkt, som blev omkrystalliseret fra en blanding af acetone og hexan. Udbytte 27 mg; smp. 231-233°C.
(b) Når proceduren under (a) blev udført under anvendelse af DMF/ dichlormethan (2:1) og succinylchlorid (50 mg) i stedet for henholdsvis DMF og acetylchlorid, og reaktionsblandingen blev behandlet i 50 minutter, blev det rene produkt opnået i et udbytte på 25 mg.
(c) Når proceduren under (a) blev udført under anvendelse af 2-chlor-4-nitrobenzoylchlorid (50 mg) i stedet for acetylchlorid, og reaktionsblandingen blev behandlet i 70 minutter, blev det rene produkt opnået i et udbytte på 25 mg.
EKSEMPEL 112
Fremstilling af betamethason-17-caproat-21-chlorid (l7a-caproyloxy-21-chlor-l6S-methyl-pregna-l,4-dien-llg-hydroxy-3,20-dion) (a) Til en opløsning af betamethason-17,21-methyl-orthocaproat (9 a-fluor-l6p-methyl-17a:, 21- (1 * -methoxy-1' -penty 1-methylendioxy) -pregna- 45 141171
1.4- dien-llp-hydroxy-3,20-dion) (30 mg, smp. 148-151°C) i DMF
(0,5 ml) sattes acetylchlorld (0,05 ml) opløst i chloroform (0,2 ml). Reaktionsblandingen fik lov at stå ved stuetemperatur i 60 minutter og blev derpå hældt ud i isvand og extraheret med chloroform. Extrakten blev vasket med 2% vandig natriurahydrogencarbonatopløs-ning og derpå grundigt med vand, tørret over natriumsulfat og koncentreret i vakuum til opnåelse af et råt produkt, som blev da-krystalliseret fra acetone/ether. Udbytte 26,5 mg; smp. 175-17T°C.
(b) Analogt med (a) blev der ved anvendelse af propionylchlorid i stedet for acetylchlorld opnået 26 mg af det rene produkt efter " samme behandling.
(c) Analogt med (a) blev der ved anvendelse af cinnamoylchlorid i ~ stedet for acetylchlorld opnået 25 mg af det rene produkt efter samme behandling.
EKSEMPEL 113
Fremstilling af betamethason-17-cyclopentancarboxylat-21-chlorid (21-chlor-17a-cvclopentancarbonyloxy-9<x-fluor-l6oc-methyl--pregna- 1.4- dien-HP-hydroxy-3,2Q-dlon) (a) Til en opløsning af betamethason-17,21-methyl-orthocyclopen-tancarboxylat (21-chlor-9a-fluor-l6p-methyl-17a,21-(1*-cyclopentyl-1 ’-me thoxy-methylendioxy)-pregna-1,4-dien-lljp-hydroxy-3,20-dion) (60 mg, smp. 163-167°C) i EMF (1,5 ml) sattes acetylchlorld (0,1 ml). Reaktionblandingen fik lov at stå ved stuetemperatur i 60 minutter og blev derpå hældt ud i isvand og extraheret med chloroform. Extrakten blev vasket med 2% vandig natriumhydrogencarbonatopløs-ning og derpå grundigt med vand, tørret over natriumsulfat og koncentreret i vakuum til opnåelse af et råt produkt, som blev om-krystalliseret fra acetone/ether. Udbytte 54 mg; smp. 228-231°C.
(b) Ved samme procedure som under (a) anvendtes DMF/tørt benzen (1:1) (2 ml) og propionylchlorid (0,1 ml) i stedet for henholdsvis DMF og acetylchlorld, og reaktionsblandingen blev opvarmet tinder tilbagesvaling i 10 minutter og derpå fortyndet med chloroform, 46 141171 hældt ud i isvand og extraheret med chloroform. Extrakten hlev vasket med 2% vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og med vand, tørret over natriumsulfat og koncentreret i vakuum til opnåelse af et råt produkt, som hlev omkrystalliseret fra acetone/ ether. Udbytte 50 mg.
(c) Analogt med (a) blev der ved anvendelse af cyclohexancarbonyl-chlorid i stedet for acetylchlorid opnået 51 mg af det rene produkt efter samme behandling.
EKSEMPEL 114
Fremstilling af betamethason-17-benzoat-21-chlorid (21-chlor-9a-fluor-l6g-methyl-17g-benzoyloxv-nregna-l,4-dien-llg-hydroxy-3,20-dion) (a) Til en opløsning af betamethason-17,21-methyl-orthobenzoat (9a-fluor-l6p-methyl-17a,21-(l1-methoxy-1’-phenyl-methylendioxy)-preg-na-l,4-dien-l^-hydroxy-3,20-dion) (60 mg, smp. l67-172°C) i DMF (1,5 ml) sattes acetylchlorid (0,1 ml). Reaktionsblandingen fik lov at stå ved stuetemperatur i 80 minutter og blev derpå hældt ud i isvand og extraheret med chloroform. Extrakten blev vasket med 2% vandig natriumhydrogenearbonatopløsning og derpå grundigt med vand, tørret over natriumsulfat og koncentreret i vakuum til opnåelse af et råt produkt, som blev omkrystalliseret fra en-blanding af acetone, hexan og isopropylether. Udbytte 55 mg; smp. 233-237°C.
(b) Når ved proceduren under (a) reaktionsblandingen blev omrørt ved 80°C i 10 minutter, blev det rene produkt ved samme behandling opnået i et udbytte på 48 mg.
(c) Analogt med (a) blev der ved anvendelse af propionylchlorid i stedet for acetylchlorid opnået 55 mg af det rene produkt ved samme behandling.
(d) Når proceduren under (a) udførtes under anvendelse af benzoyl-chlorid i stedet for acetylchlorid, og reaktionsblandingen blev behandlet i 80 minutter, blev det rene produkt opnået i et udbytte 47 141171 på 50 mg.
(e) Analogt med (a) blev der ved anvendelse af phenylacetylchlorid i stedet for acetylchlorid opnået 41 mg af det rene produkt ved samme behandling. ,, (f) Analogt med (a) blev der ved anvendelse af n-heptanoylcfalorid i stedet for acetylchlorid opnået 51 mg af det rene produkt ved samme behandling.
(g) Analogt med (a) blev der ved anvendelse af succinoylchlorid i stedet for acetylchlorid opnået 50 mg af det rene produkt efter samme behandling. .
EKSEMPEL 115
Fremstilling af 17a-acetoxy-21-chlorpregn -4-en-3.20-dlon
Til en opløsning af 17a,21-(1'-methoxy-l’-methyl-methylendioxy)-pregn-4-en-3,20-dion (30 mg, smp. 175-177°C) i IMF (1,2 ml) satr. tes butyrylchlorid (0,1 ml). Reaktionsblandingen fik lov at stå ved stuetemperatur i 70 minutter og blev derpå hældt ud i isvand og extraheret med chloroform. Extrakten blev.vasket med fortyndet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og derpå grundigt med vand, tørret over natriumsulfat og koncentreret i vakuum til opnåelse af, et råt produkt, som blev omkrystalliseret fra acetone. Udbytte · 26 mg; smp. 218-221°C.
EKSEMPEL 116
Fremstilling af 17a-acetoxy-21-chlor-9B-llg-oxidopregn-4-en-3.20-dlon
Til en opløsning af 17a,21-(l’-methoxy-l’-methyl-methylendioxy)-9P-l^-oxidopregn-4-3,20-dion (30 mg, smp. ίί>7-ΐ6ΐ°0) i IMF (1,2 ml) sattes propionylchlorid (0,1 ml). Reaktionsblandingen fik lov at stå ved stuetemperatur i 65 minutter og blev derpå behandlet ved samme procedure som beskrevet i eksempel 115 til opnåelse af et råt produkt, som blev omkrystalliseret fra acetone/hexan. Udbytte 141171 48 26 mg; smp. 196-199°C.
EKSEMPEL 117
Fremstilling af 17a-benzoyloxy-21-chlor-l6p-methyl-9P, liP-oacido-pr egna-1,4-dien-3.20-dion
Til en opløsning af l6p-methyl-17a,21-(l1 -methoxy-1T-phenyl-methylen-dioxy)-9P> Ιΐβ-oxido-pregna-l,4-dien-3,20-dion (30 mg, smp. 148-150°C) i dimethylsulfoxid (1,5 ml) sattes isobutyrylchlorid (0,13 ml). Reaktionsblandingen fik lov at stå ved stuetemperatur i 80 minutter og blev derpå behandlet ved samme procedure som beskrevet i eksempel 115 til opnåelse af et råt produkt, som blev omkrystalliseret fra acetone/hexan/isopropylether. Udbytte 25 mg; smp. 146-149°C.
EKSEMPEL 118
Fremstilling af 21-chlor-6a, 9a-difluor-17a-nropionyloxy-pregna- 1.4- dien-llg-hydroxy-3,20-dion
Til en opløsning af 6a, 9a-difluor-17a,21-(l,-ethyl-l,-methoxy-methyl-endioxy)-pregna-l,4-dien-llp-hydroxy-3,20-dion (30 mg, smp. 187-1.89°C) i DMF (1,5 ml) sattes acetylchlorid (0,13 ml). Reaktionsblandingen fik lov at stå ved stuetemperatur i 50 minutter og blev derpå behandlet ved samme procedure som beskrevet i eksempel 115 til opnåelse af et råt produkt, som blev omkrystalliseret fra acetone/ether. Udbytte 26 mg; smp. 227-229°C.
EKSEMPEL 119
Fremstilling af 9«. 21-dichlor-l6a-methyl-17a-pro'pionyloxy-pregna- 1.4- dien-llp-hydroxy-3,20-dion
Til en opløsning af 9a-chlor-l6a-methyl-17a,21-(l’-ethyl-1'-methoxy-methylendioxy)-pregna-l,4-dien-llp-hydroxy-3,20-dion (30 mg, smp. 174-178°C) i DMF/chloroform (2:1) (1,5 ml) sattes propionylchlorid (0,13 ml). Reaktionsblandingen fik lov at stå ved stuetemperatur i 49 141171
60 minutter og blev derpå behandlet med samme procedure som beskrevet i eksempel 115 til opnåelse af et råt produkt* som blev qmkry-stalliseret fra ethylacetat/hexan. Udbytte 25 mg; smp. 202-205°C. . T
EKSEMPEL 120
Fremstilling af 17ff-aoetoxy-9a.21-dlchlor-l6g-aethvl-pregna-l.A-dlen-llg-hydroxv-5.20-dlon
Til en opløsning af 9a-chlor-l6g-methyl-17a,21-(l'-methoxy-l’-metfeyl-methylendioxy)-pregna-1,4-dien-11 β-hydroxy-3,20-dion (60 mg, smp. 165-168°C) i IMF/dimethylsulfoxid/dichlormethan (2:2:1) (3 ml) sattes butyrylchlorid (0,2 ml). Reaktionsblandingen fik lov at stå ved stuetemperatur i 60 minutter og blev derpå hældt ud i isvand og extraheret med chlormethan. Extrakten blev vasket med fortyndet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og med vand, tørret over natriumsulfat og koncentreret i vakuum til opnåelse af et råt produkt, som blev omkrystalliseret fra acetone/hexan. Udbytte 55 mg; , smp. 230-233°C (decomp.).
EKSEMPEL 121
Fremstilling af 21-chlor-9a-fluor-llg-hydroxy-17g-valervloxy-pregn- 4-en-3.20-dion
Til en opløsning af 9a-fluor-17a,21-(lI-butyl-l,-methoxy-methylen-dioxy)-pregna-4-en-llg-hydroxy-3,20-dion (60 mg, smp. 172-175°C) i DMF/N-methylpyrrolidon (l:l) (1,6 ml) sattes butyrylchlorid (0,13 ml). Reaktionsblandingen fik lov at stå ved stuetemperatur i 70 minutter og blev derpå behandlet ved samme procedure som beskrevet i eksempel 120, hvorved der blev opnået 54 mg af det rene produkt; smp. 210-211°C.
EKSEMPEL 122
Fremstilling af l6ct,17g-diacetoxv-21-ohlor-9Q:-fluor-pregna-L,4-dien-llg-hydroxy-3,20-dlon
Til en opløsning af l6a-acetoxy-9oc-fluor-17oc,21-(l'-ethoxy-l’-methyl- 50 141171 methylendioxy)-pregna-l,4-dien-3,20-dion (30 mg, smp. 193-195°C) i DMF (91,5 ml) sattes acetylchlorid (0,1 ml). Reaktionsblandingen fik lov at stå véd stuetemperatur i 60 minutter og blev derpå hældt ud i isvand og extraheret med chloroform. Extrakten blev vasket med fortyndet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og med vand, tørret over natriumsulfat og koncentreret i vakuum til opnåelse af et råt produkt, som blev omkrystalliseret fra chloro-form/methanol. Udbytte 26 mg; smp. 296-299°C.
EKSEMPEL 123
Fremstilling af 17«~acetoxy-21-chlor-9g-fluor-l6a-methoxv-oregn-4-en-5,20-dion
Til en opløsning af 90^1^^16(1-11^130^-170:,21-(^-^1^^-1^ methyl-methylendioxy)-pregna-4-en-3,20-dion (15 mg, smp. 191-195°C) i dimethylsulfoxid (0,3 ml) sattes propionylchlorid (0,02 ml). Reaktionsblandingen fik lov at stå ved stuetemperatur i 60 minutter og blev derpå direkte underkastet præparativ tyndtlagschroma-tografi, hvorved der blev opnået 12 mg af det rene produkt; smp.
I 24l-244°C.
51 141171 EKSEMPEL 124
Fremstilling jaf betamethason-17-acetat-21~bromid (l7oc-acetoxy- 21-brom-l6 β-methyl-pregna-l, 4-dien-l^-hydroxy-3120-dion) (a) Til en opløsning af betamethason-17,21-methylorthoacetat (30 mg) i DMF (0,8 ml) sattes acetylbromid (0,1 ml), fte-aktionsblandingen fik lov at stå ved stuetemperatur 1 50 minutter og blev derpå hældt ud i isvand og ekstraheret med chloroform. Ekstrakten blev vasket med fortyndet vandig hydrogencarbonatopløsning og med vand, tørret orer natriumsulfat og koncentreret i vakuum til opnåelse af et råt produkt, som blev omkrystalliseret fra ethylacetat/hexan. Udbytte 26 mg; smp. 210-212°C.
(b) Analogt med (a) blev der ved anvendelse af dimethyl sulf oxid/ chloroform (5:1) og n-valerylbromid i stedet for henholdsvis DMF og acetylbromid opnået 26 mg af det rene produkt efter samme behandling.
EKSEMPEL 125
Fremstilling af betamethason-17-propionat-21-bromid (21-brom- 9a-fluor-l6P-methyl-17cc-proplonyloxy-pregna-l?4-dien-lig-hydroxy- 3,2.20-άχοη}_ (a) Til en opløsning af betamethason-17,21-ethyl-orthopropionat (30 mg) i DMF (0,8 ml) sattes acetylbromid (0,05 ml). Reaktionsblandingen fik lov at stå ved stuetemperatur i 50 minutter og blev derpå behandlet ved samme procedure som beskrevet i eksempel 124 (a) til opnåelse af et råt produkt, som blev omkrystalliseret fra acetone/hexan. Udbytte 25 mg; smp. 204-206°C.
(b) Analogt med (a) blev der ved anvendelse af bromacetylbromid i stedet for acetylbromid opnået 24 mg af det rene produkt efter samme behandling.
52 141171 (c) Analogt med (a) blev der ved anvendelse af isobutyrylbromid i stedet for acetylbromid opnået 22 mg af det rene produkt efter samme behandling.
EKSEMPEL 126
Fremstilling af betamethason-17-isobutyral-21-bromid (21-brom- 9g-fluor-17a-isobutyryloxy-l63-methyl-pregna-l,4-dien-113-hydroxy- 5,20-dion) (a) Til en opløsning af betamethason-17,21-methyl-orthoisobu-tyr al (30 mg) i DMF (l ml) sattes isobutyrylbromid (0,08 ml). Reaktionsblandingen fik lov at stå ved stuetemperatur i 55 minutter og blev derpå hældt ud i isvand og ekstraheret med chloroform. Ekstrakten blev vasket med fortyndet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og med vand, tørret over natriumsulfat og koncentreret i vakuum til opnåelse af et råt produkt, som blev omkrystalliseret fra ethylacetat/hexan. Udbytte 25 mg; smp. 183-185°C.
(b) Analogt med (a) blev der ved anvendelse af acetylbromid i stedet for isobutyrylbromid opnået 23 mg af det rene produkt efter samme behandling.
EKSEMPEL 127
Fremstilling af betamethason-17-butyrat-21-bromid (21-brom-17a-butyryloxy-9a-fluor-l6ft-methyl-pregna-1,4-dien-llP-hydroxy-3,20-dion)
Til en opløsning.af betamethason-17,21-methylorthobutyrat (300 mg) i DMF (1 ml) sattes acetylbromid (0,08 ml). Derpå blev reaktionsblandingen behandlet ved samme procedure som beskrevet i eksempel 126 (a), hvorved der blev opnået 24 mg af det rene produkt; smp. 184-185°C.
53 141171 EKSEMPEL 128
Fremstilling af 17«-acetoxy-21-brom-9g-chlor-l63-inethyl-pregaa-l>4-dlen-llp-hydroyy-3i20-dion
Til en opløsning af 9a-chlor-l6P-methyl-17cc,21-(l,-methoxy-lf-methylmethylendioxy)-pregna-l,4-dien-lip-hydroxy-3* 20-dion (30 mg) i hexamethylphosphoramiddichlormethan (3il) (l ml) sattes acetylbromid (0,08 ml). Reaktionsblandingen fik lov at stå ved stuetemperatur i 50 minutter og blev derpå behandlet ved samme ^ f procedure som beskrevet i eksempel 126 (a) til opnåelse af et råt produkt, som blev omkrystalliseret fra acetone/hexan. Udbytte 23 mg; smp. 213-216°C (dekomp.).
EKSEMPEL 129
Fremstilling af dexamethason-17-nronionat-21-bromid (21-brom-9 g-fluor-l6a-methyl-17«-pripionyloxy-pregna-l,4-dien-llP-hydroxy-^20zdion) (a) Til en opløsning af dexamethason-17,21-ethyl-orthopropfonat (30 mg) i DMF (1 ml) sattes acetylbromid (0,08 ml). Reaktionsblandingen fik lov at stå ved stuetemperatur i 50 minutter og blev derpå hældt ud i isvand og ekstraheret med chloroform. Ekstrakten blev vasket med fortyndet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og med vand, tørret over natriumsulfat og koncentreret i vakuum til opnåelse af et råt produkt, som blev omkrystalliseret fra acetone/hexan.
Udbytte 24 mg; smp. 225-227°C (dekomp.).
(b) Analogt med (a) blev der ved anvendelse af crotonylbromid i stedet for acetylbromid opnået 22 mg af det rene produkt efter samme behandling.
(c) Analogt med (a) blev der ved anvendelse af dimethylsulfoxid og n-valerylchlorid i stedet for henholdsvis DMF og acetylbromid opnået et råt produkt. Det rå produkt blev omkrystalliseret fra ethanol, hvorved der blev opnået 23 mg af det rene produkt.
141171 54 EKSEMPEL 130
Fremstilling af dexamethason-1 7-butyrat-21-bromid (21-brom-17a-butyryloxy-9 a-fluor-16a-me thy1-pre gna-1,4-dien-11P-hydroxy-5,20-dion)
Reaktionsblandingen fik lov at stå ved stuetemperatur i 50 minutter og "blev derpå behandlet ved samme procedure som beskrevet i eksempel 129 (a), hvorved der blev opnået 24 mg af det rene produkt .
EKSEMPEL 151
Fremstilling af betamethason-17-acetat-21-iodid (l7a-acetoxy-9a-fluor-21-iod-11P-hydroxy-16ft-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion) lil en opløsning af 30 mg betamethason-17>21-methyl-orthoacetat i 1 ml LML sattes 0,08 ml acetyliodid. Efter at være holdt ved stuetemperatur i 50 minutter blev reaktionsblandingen hældt ud i isvand og ekstraheret med dichlormethan. Ekstrakten blev vasket med fortyndet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og med vand, tørret over natriumsulfat og derpå inddampet i vakuum til opnåelse af et råt produkt. Let rene produkt blev opnået ved omkrystallisation fra acetone/hexan i et udbytte på 24 mg; smp.
168-171°C.
EKSEMPEL 132
Reaktionsblandingen fik lov at stå ved stuetemperatur i 50 minutter og blev derefter behandlet på samme måde som beskrevet i eksempel 131. Ved omkrystallisation af det således opnåede rå produkt fra ethylacetat/hexan blev der opnået 24 mg af det rene produkt; smp. 167-169°C.
55 141171 EKSEMPEL 135
Fremstilling af hetamethason-17~butyrat-21-iodid (17a~butyryl-osy-9a-fluor-11g-hydroxy-21-lod-16S-methyl-pr»flna-1,4-dlen-5,20-dion)
Til en opløsning af 30 mg betamethason-17,21-methyl-orthobutyrat i 1 ml DMF sattes 0,08 ml acetyliodid. Når blandingen blev behandlet på samme måde som beskrevet i eksempel 132, blev det rene produkt opnået i et udbytte på 24 mg; smp. 161—163°0.
EKSEMPEL 154
Fremstilling af dexamethason-17-propionat-21-lodid (9a-fluor-11β-hydroxy-21-iod-16a-methyl-17a-propionyloxy-prggna-1,4-dien-5,20-dion2
Til en opløsning af 30 mg dexamethason-17,21-ethyl-orthopropionat i 1 ml EMF sattes 0,09 ml acetyliodid. Efter at være holdt ved stuetemperatur i 50 minutter blev reaktionsblandingen hældt ud i isvand og ekstraheret med chloroform. Ekstrakten blev vasket med vandig natriumhydrogencarbonatopløBning og med vand og tørret over natriumsulfat. Afdampning af opløsningsmidlet gav et råt produkt. Eet rene produkt blev opnået ved omkrystallisatlon fra acetone/hexan i et udbytte på 25 mg; smp. 220-223°C (dekomp,).
EKSEMPEL 155
Fremstilling af 2iydrocortison-17-aoetat-21-chlorid (I7a-aoetoxy-21-chlor-4-prggnan-11β-ο1-3 ^ 2Q-dion)
Til en blanding af 100 mg hydrocortiBon-17,21-methyliorthoåcefat : (17a,21-(1'-methyl-1’-methoxy-methylendi oxy)-4-pregnen-11β-οΐ- 3,20 dion) i 5,0 ml dimethylformamid (DMF) Båttes 0,1 ml phosphor-" oxychlorid (POCl^). Blandingen fik lov at stå i 20 minutter ved stuetemperatur og blev derpå inddampet i vakuum til opnåelse af 1 ‘ et hvidt fast stof. Eette hlev omkrystalliseret fra åcetone/h-hexan-isopropylether, hvorved der hlev opnået 85 mg af dét rene produkt; smp. 252-254°C.
56 141171 EKSEMPEL· 156
Fremstilling af h.ydrocortison-17-prouionat-21-chlorid (21-chlor-17«-pJopionyloxy-4-pregnen-11 (3-o 1-5,20-cLion)
Til en blanding af 100 mg hydrocortison-17,21-ethylorthopropionat (17a,21-(1 T-ethyl-1 '-ethoxy-methylendioxy)-4-pr egnen-11 β-ο1-3,20-dion) (smp. 182,5 - 183,5°C) i 5 ml DMF sattes 0,1 ml phosphor-oxychlorid. Blandingen fik lov at stå i 20 minutter ved stuetemperatur og blev derpå inddampet i vakuum til opnåelse af en remanens. Denne blev omkrystalliseret fra acetone, hvorved der blev opnået 87 mg af det rene produkt; smp. 225-227°C.
EKSEMPEL· 137
Fremstilling af hydrocgrtison-17-butyrat-21-ctilprid _(1_7a-butyryl-oxy-21-chlor-11p-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion)
Til en opløsning af 100 mg hydroeortison-17,21-methyl-orthobu-tyrat (17^,21-(11-methoxy-11-propyl-methylendioxy)-11β-hydroxy- 4-pregnen-3,20-dion) i 5 ml DMF sattes 0,1 ml phosphoroxychlorid. Blandingen fik lov at stå ved stuetemperatur i 20 minutter og blev derpå inddampet i vakuum til opnåelse af et råt produkt. Omkrystallisation af dette fra acetone/n-hexan gav 92 mg af det rene produkt; smp. 192-196°C.
EKSEMPEL· 138
Fremstilling af hydrocortison-17-valerat-21-chlorid (21-chlor-11β-hydroxy-17a-valeroyloxy-4-pregnen-3,20-dion)
Til en opløsning af 100 mg hydrocortison-17,21-methyl-orthovale-rat (17<x—21—(1' -buty 1-11 -me thoxy-me thy lendi oxy) -11 β-hydroχy-4-pregnen-3,20-dion) i 5 ml DMF sattes 0,1 ml phosphoroxychlorid. Blandingen fik lov at stå ved stuetemperatur i 30 minutter og blev derpå inddampet i vakuum til opnåelse af et råt produkt.
Dette blev omkrystalliseret fra acetone/n-hexan/isopropylether, hvorved der blev opnået 90 mg farveløse nåle; smp. 154-156°C.
57 141171 EKSEMPEL 139 ffremstilling af hydrocortison-17-caproat-21-chlorld (17a--oaproyl-oxy-21 -chlor-11 P-hydro:xy-4-pregnen-3, 20-dlon)
Til en blanding af 100 mg hydrocortison-17,21-methyl-orthoca-proat (17a,21-(1f-methoxy-1'-pentyl-methylendioxy)~11β-hydroxy- 4-pregnen-3,20-dion) (sig). 119-120°C) i 5 ml BMff sattes 0,1 ml phosphoroxyehlorid. Blandingen fik lov at stå ved stuetemperatur i 30 minutter og blev derpå inddampet i vakuum til opnåelse af et råt produkt. Ted omkrystallisation fra acetone/n-hexan/ieo-propylether opnåedes det rene produkt i et udbytte på 89 mg; smp. 163 - 167°0.
EKSEMPEL 140 ffremstilling af hydrocortlson-17-benzoat-21-chlorid (17«-benzoyl-oxy-21-ohlor-11P-hydroxy-4-pregnen-3,20-dlon)
Til en blanding af 100 mg hydrocortison-17,21-methyl-orthocyclo-pentan-carboxylat (17a, 21—(11 -cy dopen ty 1-1' -methoxy-methylen-dioxy)-1ip-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion) (smp. 197-201°C) i 15 ml DMff sattes 0,1 ml phosphoroxyehlorid. Blandingen fik lov at stå ved stuetemperatur i 40 minutter og blev derpå'inddampet i vakuum til opnåelse af et krystallinsk produkt. Omkrystallisation af dette fra aeetone/n-hexan gav det rene produkt i et udbytte på 88 mg; smp. 226-229°C.
EKSEMPEL 141 ffremstilling af hydrocortison-17-cyclopentancarboxylat-21-chlorid (17a-cyclopentancarbonyloxy-21-ohlor-11P-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion)
Til en blanding af 100 mg hydrocortison-17,2t-methy 1-orthocyclo-pentanoarboxylat (17a,21-( 1 ’-cyclopentyl-11-methoxy-methylen- ;, ,· dioxy)-11p-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion) (smp. 197-201°C) i"f5’ml" .¾ DMff sattes 0,1 ml phosphoroxyehlorid. 'Blandingen fik lov at Stå " 58 141171 I 45 minutter ved stuetemperatur og blev derpå inddampet i vakuum til opnåelse af et råt produkt. Dette "blev omkrystalliseret fra acetone/n-hexan/isopropylether, hvorved der "blev opnået 89 mg farveløse nåle; smp. 229-233°C.
EKSEMPEL· 142
Fremstilling af .prednisolon-17-propionat-21-chlorid (21-chlor-16a-propionyloxy-11 β-hydroxy-pregna-l, 4-dien-3 , 20-dion)
Til en opløsning af 100 mg prednisolon-17»21-ethyl-orthopropionat (l7a,21-( 1 '-ethyl-1 '-ethoxy-methylendioxy)-!1 β-hydroxy-pregna- 1,4-dien-3,20-dion) (smp. 180-184°C) i 5 ml DM3? sattes 0,1 ml phosphoroxychlorid. Reaktionsblandingen fik lov at stå i 30 minutter ved stuetemperatur og blev derpå inddampet i vakuum til opnåelse af et råt produkt. Dette blev omkrystalliseret fra acetone, hvorved der blev opnået 92 mg af det rene produkt; smp. 225-227°C.
EKSEMPEL· 143
Fremstilling_af_2rednisolon-1_7-but2rat-21_-chlorid_(_21_-chlor-1i7a-butyrylogypregna-^^-dien-l 1 β-ο1-3,20-dion)
Til en blanding af 100 mg prednisolon-17,21-methyl-orthobutyrat (17«,21-(1 *-methoxy-1r-propyl-methylendioxy)-1Ιβ-ol-pregna-l,4-dien-3,20-dion) i 5 ml DME sattes 0,1 ml phosphoroxychlorid. Reaktionsblandingen fik lov at stå i 30 minutter ved stuetemperatur og blev derpå inddampet i vakuum til opnåelse af et råt produkt. Dette blev omkrystalliseret fra acetone/hexan, hvorved der blev opnået 91 mg rent produkt; smp. 197-200°0.
EKSEMPEL· 144
Eremstilling_af_prgdnisQl°n-17-valerat-21-chlorid (21-chlor-17a-Til en opløsning af 100 mg prednisolon-17,21-methyl-orthovalerat 99 141171 (17α, 21 -(1 ’ -"butyl-1' -methoxy-methylendioxy) -11 β-hydroxy-pregna- 1.4- dien-3,20-dion) 1 5 ml DMF sattes 0,1 ml phosphoroxychlorid.
Reaktionsblandingen fik lov at stå i 30 minutter ved stuetemperatur og blev derpå inddampet i vakuum til opnåelse af et råt produkt. Dette blev omkrystalliseret fra acetone/hexan/iBopropyl-etber, hvorved der blev opnået 91 mg rent produkt; smp. 191 -193°C.
EKSMPEL 145
Fremstilling af prednisolon-17-caproat-21-chlorid (l7«-caproyl-osy-21-chlor-1ip-hydroay-pregna-l,4-dien-3,20-dion)
Til en blanding af 100 mg prednisolon-17,21-methyl-orthocaproat (17a,21-(1’-methoxy-1'-penty1-methylendioxy)-11β-hydroxy-pregna- 1.4- dien-3,20-dien) (smp. 137 - 141°C) i 5 ml DMF sattes 0,1 ml phosphoroxychlorid. Reaktionsblandingen fik lov at stå i 45 minutter ved stuetemperatur og blev derpå inddampet i vakuum til pnåelse af et råt produkt. Ted omkrystallisation fra acetone/hexan/ jsorpopylether blev der opnået 90 mg rent produkt; smp. 199 - 201°0.
EKSEMPE1 146
Fremstilling af dexamethason-17-propionat-21-chlorid (21-chlor-
Soj-methyl-l Ya-propionyloxy-Pregna-l, 4-dien- 3.,20-dion)
Til en opløsning af 100 mg dexamethason-17,21-ethyl-orthopropio-nat (9a-fluor-17a,21-(1 '-ethyl-1 r-ethoxymethylendioxy)-1Ιβ-hy-droxy-16a-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion) (smp. 219-221°C) i 8 ml DMF sattes 0,12 ml phosphoroxychlorid. Efter at være holdt ved stuetemperatur i 40 minutter blev reaktionsblandingen inddampet i vakuum til opnåelse af et råt produkt. Ted omkrystallisation fra acetone/hexan blev der opnået 91 mg rent produkt; smp. 240 - 243°0.
60 141171 EKSEMPEL 147
Eremstilling_af_dexamethason-1_7~but£rat-21_chlorid_£ -] γ α^ηΐ^τ^ΐ- oxy-21-ehlor-9 22r£i22£zilåzk£d£2Szl§2z52ii£:LzE£2£laz1 A4-dien- 3,,20-dion)
Til en opløsning af 100 mg dexamethason-17,21-methyl-orthobutyrat (9α-fluor-1 6a-methyl-17a-21 - (1 '-methoxy-l' -propyl-methylendi oxy) -1^-hydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion) (smp. 166-169°C) i 1,5 ml LME sattes 0,12 ml phosphoroxychlorid. Efter at være holdt ved stuetemperatur i 45 minutter "blev reaktionsblandingen inddampet i vakuum. Omkrystallisation fra acetone/hexan gav 88 mg rent produkt; smp. 230 - 232°C (dekomp.).
EKSEMPEL 148
Eremstilling af dexamethason-17-valerat-21-chlorid (21 -chlor-9ct-fluor-l6a-methyl-11 β-hydroxy-17 α-valeroyloxy-pregna-1^4-di en- 5,20-dion)
Til en opløsning af 100 mg dexamethason-17,21-methyl-orthovale-rat (9cc-fluor-11 β-hydroxy-16a-methyl-17cc, 21—(1 * -methoxy-1' -butyl-methylendioxy)-pregna-1,4-dien-3,20-dion) (smp. 157-161°C) i 8 ml DME sattes 0,12.ml phosphoroxychlorid. Reaktionsblandingen fik lov at stå ved stuetemperatur i 45 minutter og blev derpå inddampet i vakuum til opnåelse af et råt produkt. Yed omkrystallisation af dette fra acetone/hexan blev der opnået 86 mg rent produkt; smp. 193-196°C.
EKSEMPEL 149
Eremstilling_af_betamethas2n=1_7-acetat-21-Ghl2rid_07a--aGet2X£-21 -chlor-9'g-f luor-11g-lig'droxy-l6j3-metIiiyl-pregna-1__;_4-dien-5J120-dion)
Til en opløsning af 50 mg betamethason-17,21-methyl-orthoacetat (9a-fluor-11β-hydroxy-16 β-methyl-17a,21-(11-methyl-1'-me thoxy-methylendioxy)-pregna-1,4-dien-3,20-dion) (smp. 156-157°C) i 3 ml DME sattes 0,06 ml phosphoroxychlorid. Reaktionsblandingen fik 61 141171 lov at stå ved stuetemperatur 1 30 minutter og blev derpå inddampet i vakuum til opnåelse af et råt produkt, Ted omkrystallisation af dette fra acetone/hexan blev der opnået 4-6 mg rent produkt; smp. 226,5 - 230°C.
EKSEMPEL· 150 fremstilling af betamethason-17-propionat-21-chlorld (21-chlor-9a-fluor-11 β-hydroxy-l 66-methy 1-17a-propionylo:sy-pregna-1,4-dien- 5.20- dion)
Til en opløsning af 100 mg betamethason-17,21-ethyl-orthopropio-nat (9a-fluor-16p-methy 1-1 ip-bydro2y-17ot,21-(1 '-etbyl-1' -ethoxy-methylendioxy)-pregna-1,4-dien~3,20-dion) (smp. 208 - 211°C) i 5 ml DM3? sattes 0,12 ml phosphoroxychlorid. Efter at være holdt ved stuetemepratur i 45 minutter blev reaktionsblandingen inddampet i vakuum til opnåelse af et råt produkt. Ted omkrystallisa-tion af dette fra acetone/hexan blev der opnået 91 mg rent produkt; smp. 193 - 196°C.
EKSEMPEL· 151 fremstilling af betamethason-17-butyrat-21-chlorid (17a-butyryl-oxy-21-chlor-9g-fluor-11β-hydroxy-l6p-methyl-pregna-1,4-dien- 5.20- dion)
Til en blanding af 50 mg b etame thas on-17,21-me thy1-orthobutyrat (9a-fluor-11β-hydroxy-lδβ-methyl-l7a,21-(11-methoxy-1*-propyl-methylendioxy)-pregna-1,4-dien-3,20-dion) (smp. 148°C) i 3 ml DM3? sattes 0,06 ml phosphoroxychlorid. Efter at være holdt ved stuetemperatur i 30 minutter blev reaktionsblandingen inddampet i vakuum til opnåelse af et råt produkt. Ted omkrystallisation af dette fra acetone/hexan blev der opnået 44 mg rent produkt; smp. 171 - 173°0.
62 141171 EKSEMPEL 152
Er ems tilling af _ Letamethagon-IT-isoLutgral^l-chlorid (21~ciilor-dien-3A20-di°n)
Til en. blanding af 50 mg betamethason-17?21-methyl-orthoisobu-tyrat (9«-fluor-11 β-hydroxy-l 6P-metliyl-17a, 21-( 1' -isopropyl-1' -methoxy-methylendioxy)-pregna-1,4-dien-3,20-dion) (smp. 173°C) i 3 ml LME sattes 0,06 ml phosphoroxychlorid. Reaktionsblandingen fik lov at stå ved stuetemperatur i 35 minutter og blev derpå inddampet i vakuum til opnåelse af et råt produkt. Ted omkrystallisation af dette fra acetone/hexan blev der opnået 42 mg rent produkt; smp. 192-194°C.
EKSEMPEL 153
Fremstilling af betametbason-17-valerat-21-chlorid (21-ohlor-9a-fluor-.1.1 ff-hydro^-liSg-methyl-^Jg-valeroyloxy-pregna-1,4-dien- 5,20-dion)
Til en opløsning af 50 mg betamethason-17,21-methyl-orthovalerat (9æ-fluor-17a,21-(11-buty1-1'-methoxy-methylendioxy)-11β-hydroxy-Ιββ-metb.yl-pregna-l ,4-dien-3,20-dion) (smp. 152-154°0) i 2,8 ml DMF sattes 0,06 ml phosphoroxychlorid. Efter at være boldt ved stuetemperatur i 35 minutter blev blandingen inddampet i vakuum til opnåelse af et råt produkt. Ted omkrystallisation af dette fra acetone/hexan/isopropylether blev der opnået 40 mg rent produkt; smp. 197-201°C.
EKSEMPEL 154
FremstUling_af_betametbason-273isovalerat=21_-chlorid_(_21_-cblor;- 9g-fdU:Og-17Q>-isovaleroyloxy-1 Ig-^ydroxy-^P-methyl-pregna-lj,^-dien-3, 20-dion)
Til en opløsning af 50 mg betamethason-17,21-methyl-orthoiso-valerat (9a-fluor-11 β-1ΐ7ΐηοχ7-17α»21-( 1 '-isobutyl-1 ’-methoxy-methylendioxy)-^-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion) (smp. 175- 65 141171 176°C) i 3 ml DM3? sattes 0,06 ml phosphoraxychlorid. Reaktionsblandingen fik lov at stå ved stuetemperatur i 40 minutter og blev derpå inddampet i vakuum til opnåelse af et råt produkt. Omkrystallisation af dette fra acetone/hezan/isopropylether gav 43 mg rent produkt; smp. 231 - 233°C.
EKSEMPEL 155
Fremstilling af betamethason-17-caproat-21 -chlorid (17a-caproyl-o:sy-21-chlor-9tt-fluor-11 β-hydrosy-l 6P-methyl-pregna-1,4-dien- 3,20-dion)
Til en opløsning af 50 mg betamethason-17,21-aiethyl-orthocaproat (9a-fluor-11p-hydroxy-16p-methyl-17a,21-(1'-methoxy-1 *-pentyl-methylendio3y)-pregna-1,4-dien-3,20-dion) (smp. 148-151°C) i 2,5 ml DM3? sattes 0,06 ml phosphoroxychlorid. Efter at være holdt ved stuetemperatur i 40 minutter blev reaktionsblandingen inddampet i vakuum til opnåelse af et råt fast stof. Ved omkrystallisation af dette fra acetone/ether blev der opnået 39 mg rent produkt; smp. 175-177°C.
EKSEMPEL 156
Fremstilling af betamethaeon-17-oyolopentan-carboxylat-21-chlorid i!Z^':gygl9Egg^yicar^ony^o:s:y~^^,~0-*l-l-or"9a",il^or-11 g-hyflrosy-l 6β~ methylpregna-1.i4-dien-5 > 20-dion2
Til en opløsning af 50 mg betamethason-17,21-methyl-orthocyclo-pentancarbosylat (9a-fluor-1ip-hydroay-16p-methyl-17a,21-(1*-cyclopentyl-1’-metho3y-methylendio3y)-pregna-1,4-dien-3,20-dion) (smp. 163-167°0) i 5 ml DM3? sattes 0,06 ml phosphor osy chlorid.
Efter at være holdt ved stuetemperatur i 45 minutter blev reaktionsblandingen inddampet i vakuum til opnåelse af et råt fast iof. Omkrystallisation af dette fra acetone/ether gav 38 mg rent produkt; smp. 229-231°C.
164 141171 EKSEMPEL· 157 fremstilling af betamethasqn-17-benzoat-21-chlorid (l7a-benzoyl-oxy-21-chlor-9a-fluor-1ip-hydrozy-16P-methyl-pregna-1 ^4-dien-3?20-dion)
Til en blanding af 100 mg betamethason-17,21 -me thyl-orthobenzoat (9<*-f luor-11P-hydroxy-16 p-methyl-17a,21-(11-methoxy-1*-phenyl-methylendioxy)-pregna-1,4-dien-3,20-dion) (smp. 169-172°C) i 6 ml DMF sattes 0,12 ml phosphoroxychlorid. Reaktionsblandingen fik 1 v at stå ved stueternera tur i 60 minutter og blev derpå inddampet i vakuum til opnåelse af et råt produkt. Ved omkrystallisation af dette fra acetone/hexan/isopropylether blev der opnået 82 mg rent produkt; smp. 233-237°C.
EKSEMPEL· 158 Når der ved proceduren fra eksempel 136 anvendtes phenylphosphory1-dichlorid (CgH^OPOCl^) som reagens i stedet for phosphoroxychlo-rid, blev det rene produkt opnået i et udbytte på 80 mg; smp.
224-227°C.
EKSEMPEL· 159 Nårder ved proceduren fra eksempel 136 anvendtes diphenylphos-phorylchlorid (CgH^O^POCl i stedet for phosphoroxychlorid som reagens, blev det rene produkt opnået i et udbytte på 80 mg; smp. 22.3-226°G.
EKSEMPEL· 160 Når der ved proceduren fra eksempel 136 anvendtes methyl-phenoxy-phosphinsyrechlorid ((CH^)(CgH^O)POCl) som reagens i stedet for phosphoroxychlorid, blev der opnået 82 mg ren forbindelse; smp. 223-227°C.
65 141171 EKSEMPEL 161 Når der ved proceduren fra eksempel 136 anvendtes methylphenyl-phosphorphorylchlorid ((OH^O)(CgH^OjPOCl) som reagens i stedet for ph'osphoroxychlorid, blev der opnået 81 ag rent produkt; smp. 224-227°C.
EKSEMPEL 162 Når der ved proceduren fra eksempel 136 anvendtes ethylphosphoryl-dichlorid (OgH^OPOClg) som reagens i stedet for phosphorosychlo-rid, blev det rene produkt opnået 1 et udbytte på 80 mg.
EKSEMPEL 163 Når der ved proceduren fra eksempel 137 anvendtes diethylphos-phorylchlorid ((CgH^OjgPOCl) som reagens i stedet for ph.osph.or-oxychlorid, blev det rene produkt opnået 1 et udbytte på 85 mg.
EKSEMPEL 164 Når der ved proceduren fra eksempel 137 anvendtes me thylpheny1-phoBphinsyrechlorid ((CHj)(0gH^)P001) som reagens i stedet fpr ph.osphoroxych.lorid, blev det rene produkt opnået i et udbytte på 83 mg.
EKSEMPEL 165 Når der ved proceduren fra eksempel 137 anvendtes diethylphos-phinsyrechlorid ((CgH^POCl) som reagens i stedet for phosphor-oxychlorid, blev det rene produkt opnået i et udbytte på 82 mg; smp. 192 - 196°C.
66 14”7’
Tarammn. 166 Når der ved proceduren fra eksempel 137 anvendtes ethylphosphin-syredichlorid (C^H^POCl^) som reagens i stedet for phosphoroxychlorid, blev det rene produkt opnået i et udbytte på 82 mg.
EKSEMPEL· 167 Når der ved proceduren fra eksempel 137 anvendtes ph.enylph.ospb.oryl-dichlorid (OgH^POClg) som reagens i stedet for phosphoroxychlorid, blev det rene produkt opnået i et udbytte på 80 mg.
EKSEMPEL· 168 Når der ved proceduren fra eksempel 137 anvendtes diphenylphos-phoryloxychlorid ((CgH^O^EOCl) som reagens i stedet for for phosphoroxychlorid, blev der opnået 82 mg ren forbindelse; smp. 192 - 196°C.
EKSEMPEL· 169 Når der ved proceduren fra eksempel 137 anvendtes diethylphos-phorylchlorid ((CgH^O^POCl) som reagens i stedet for phosphoroxychlorid, blev det rene produkt opnået i et udbytte på 84 mg.
EKSEMPEL· 170 Når der ved proceduren fra eksempel 138 anvendtes diethylphosphin-syrechlorid ((CgH^gPOCl) som reagens i stedet for phosphoroxychlorid, blev der opnået 85 mg af den rene forbindelse; smp.
154-156¾.
a» — -'- 67 141171
TnrSEMPEL 171 Når der red proceduren fra eksempel 140 anvendtes diphenylphos-phorylchlorid ((OgH^O^POCl) som reagens i stedet for phosphør-o:xychlorid, Taler det rene produkt opnået i et udbytte på 79 mg; smp. 226 - 228°0.
EKSEMPEL 172 Når der ved proceduren fra eksempel 140 anvendtes methylphenyl-phosphlnsyrechlorid som resigens 1 stedet for phosphoroxy chlorid, blev det rene produkt opnået i et udbytte på 77 mg.
EKSMPEL 173 Når der ved proceduren fra eksempel 142 anvendtes phenylphospho-ryldichlorid (CgH^OPOClg) som reagens i stedet for phosphorory— chlorid, blev det rene produkt opnået 1 et udbytte på 82 mg; smp. 225 - 227°C.
EKSEMPEL 174 Når der ved proceduren fra eksempel 143 anvendtes diphenylphos-phorylchlorid som reagens i stedet for phosphoroxychlorid, blev det rene produkt opnået i et udbytte på 82 mg.
EKSEMPEL 175 Når der ved proceduren fra eksempel 147 anvendtes diethylphos-phinsyrechlorid ((CgH^gPOCl) som reagens i stedet for phosphor-oxychlorid, blev det rene produkt opnået i et udbytte på 77 mg; smp. 230 - 232°C. (dekomp.).
n .
68 UT171 EKSEMPEL 176 Når der ved proceduren fra eksempel 148 anvendtes ph.enylph.os-phoryldichlorid (CgH^OPOClg) som reagens 1 stedet for phosphor-oxychlorid, blev der opnået 83 mg af det rene produkt.
EKSEMPEL 177 Når der ved proceduren fra eksempel 150 anvendtes ethylphos-phoryldichlorid (C2Hp.0P0Cl2) som reagens i stedet for phosphor-oxychlorid, blev det rene produkt opnået 1 et udbytte på 87 mg; smp. 193 - 196°C.
EKSEMPEL 178 Når der ved proceduren fra eksempel 151 anvendtes ethylphosphin-syrediehlorid som reagens i stedet for phosphoroxychlorid, blev der opnået 45 mg af det rene produkt.
EKSEMPEL 179 Når der ved proceduren fra eksempel 152 anvendtes diphenylphos-phorylchlorid ('(OgH^OjgPOCl) som reagens 1 stedet for phosphoroxychlorid, hlev der o nået 34 mg af det rene produkt.
EKSEMPEL 180 Når der ved proceduren fra eksempel 155 anvendtes ethylphosphin-syrediehlorid (CgH^POClr^som reagens i stedet for phosphorosy-chlorid, blev der opnået 53 mg af det rene produkt.
EKSEMPEL 181 Når når der ved proceduren fra eksempel 156 anvendtes phenylphos- phoryldichlorid (CgH^0P0Cl2) som reagens i stedet for phosphor oxychlorid, blev det rene produkt opnåeti et udbytte på 34 mg; 69 141171 amp. 229 - 231°C.
EKSEMPEL 182 (a) Når der red proceduren fra eksempel 157 anvendtes diphenyl-phosphorylchlorid som reagens i stedet for phosphoroxychlo-rid, blev den rene forbindelse opnået i et udbytte på 79 mg; smp. 233 - 236°C.
(b) Når der ved proceduren fra eksempel 157 anvendtes phenyl-phosphoryldichlorid som reagens i stedet for phosphoroxy-chlorid, blev der opnået 42 mg af det rene produkt.
EKSEMPEL 183
Fremstilling af hydrocortiaon-17-Phopionat-21-bromid (21-broah-11P-hydroxy-17g-propionyloxy-4-pregnen-3,20-dion)
Til en opløsning af 100 mg hydrocortison-17>21-ethyl-orthopropio-nat (17^,21-( 1 *-ethyl-1 ’-ethoxymethylendioxyl)-11 p-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion) (smp. 182,5 - 183,5°C) i 6 ml DM? sattes 0,12 ml phosphoroxybromid. Efter at være holdt ved stuetemperatur i 30 minutter blev reaktionsblandingen inddampet i vakuum til opnåelse af et råt produkt. Omkrystallisation af dette fra acetone gav 85 mg af det rene produkt; smp. 185 - 189°C» EKSEMPEL 184
Fremstilling af hydrocortison-17-butyrat-21-bromid (21-brom-17a-butyryloxy-11p-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion)
Til en opløsning af 100 mg hydrocortison-17,21-methyl-orthobu-tyrat (17a,21-(1'-methoxy-1’-propyl-methylendio:xy)-11β-hydrosy- 4-pregnen-3,20-dion) (smp. 185,5 - 187,5°0) i 6 ml DMF/dimethyl-sulfoxid (1:1) sattes 0,12 ml phosphoroxybromid. Blandingen fik lov at stå ved stuetemperatur i 35 minutter og blev derpå inddampet i vakuum til opnåelse af et råt produkt. Ved omkrystallisation af dette fra acetone/hexan blev der opnået 87 mg rent 70 U1171 smp. 193-194°0.
EKSEMPEL 185 lpfimst^lling_af_Lgtametilas°n-17acetat-21-T3r°inid (17a-acetozy-21-Lrom-9a~fluor-11g-hydioxy-16 β-methyl-pregna-1,4— dien-3,20-dion)
Til en opløsning af 50 mg betamethason-17,21 -methy 1-or thoacetat (smp. 156-157°C) i 5 ml LME sattes 0,06 ml phosphoroxybromid.
Efter at være holdt ved stuetemperatur i 50 minutter blev reaktionsblandingen hældt ud i isvand og ekstraheret med chloroform. Ekstrakten blev vasket med vandig natriumhydrogencarbonatop-løsning og med vand, tørret over natriumsulfat og inddampet i vakuum til opnåelse af et råt produkt. Ted omkrystallisation af dette fra ethylaeetat/hexan blev der opnået 45 mg rent produkt; smp. 209-212°C.
EKSEMPEL 186
Eremstilling af betamethaspn-17-propionat-21-bromid (21-brom-i 9 α-f luor-1 1^6 g-methyl-17K-grppionylpxy-pregna-1 ? 4-dien- 5,20-dion)
En blanding af 50 mg betamethason-17,21-ethyl-orthopropionat (smp. 208-211°C), 5,0 ml DMF og 0,06 ml phosphoroxybromid fik lov til at stå ved stuetemperatur i 40 minutter. Derefter blev der ved behandling af reaktionsblandingen på samme måde som beskrevet i eksempel 185 opnået et råt produkt. Ted omkrystallisation af dette fra acetone/hexan blev der opnået 41 mg rent produkt; smp. 205-205°0.
EKSEMPEL 187
Eremstilling af betamethason-17-butyrat-21-bromid (21-brom-l7«-butyryloxy-9«-fluor-16g-methyl-11β-hydroxy-pregna-1,4-dien-5,20-dion) Når en opløsning af 50 mg betamethason-17,21-methyl-orthobutyrat 141171 71 (amp. 148°C) i 3 ml MØ1 blev behandlet med 0,08 ml phosphoroxy-bromid på lignende måde som beskrevet i eksempel 185* blev der opnået et råt produkt. Omkrystallisation af dette fra ethylace-tat/hexan gav 45 mg rent produkt; smp. 183-185°C.
EKSEMPEL 188 ffremstilling af dexamethason-17-propionat-21-bromid (21-brom-9a-fluor-11β-hydroxy-l6a-methyl-17a-propionylo:sy-pregna-1,4-diea- 3,20-dion)
En blanding af 50 mg dexamethas on-17,21-ethyl-orthopropionat (smp. 180-184°C), 3,0 ml LMff og 0,08 ml phoSphoroxybromid blev behandlet på samme måde som beskrevet i eksempel 185. Ved om-kry tallisation af det rå produkt fra acetone/hexan blev der opnået 44 mg rent produkt; smp. 224-226°C (dekomp.).
EKSEMPEL 189 ffremstilling af dexamethason-17-butyrat-21-bromid (21-brom-17a-butyr.yloxy-9cc-fluor-11 β-hydroxy-l 6a-methyl-pregna-1 >4-dien-5120-dion) (a) En blanding af 50 mg dexamethason-17,21-methyl-orthobutyrat (smp. 166—169°C), 3 ml BMff og 0,08 ml phosphoroxybromid blev behandlet på lignende måde som beskrevet i eksempel 188. Ved omkrystallisation af det rå produkt fra acetone/hexan blev der opnået 41 mg rent produkt; smp. 221-224°0.
(b) Ved proceduren under (a) blev 25 mg af udgangsmaterialet omdannet til 19 mg af det rene produkt (emp. 221-224°C (dekomp.)) under anvendelse af hexamethylphosphoramid som opløsningsmiddel i stedet for DMff.
72 ^ ^ 1171 EKSEMPEL· 190
Eremstilling af h.ydrocortison-17-propionat-21-chlorid (a) Til en opløsning af 50 mg hydroeortison-17,21-ethyl-ortho-propionat (17«,21-( 1 ’-ethyl-11 -ethoxy-methylendioxy)-11 β-hydroxy-4~pregnen-5,20-dion) (smp. 182,5 - 185,5°C) i 5 ml DMP sattes en opløsning af 0,12 mg methansulfonylchlorid i 2 ml DME. Reaktionsblandingen fik lov at stå ved stuetemperatur i 25 minutter. Den "blev derpå hældt ud i isvand og ekstrahereet med dichlormethan. Ekstrakten hlev vasket med fortyndet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og med vand og tørret over natriumsulfat0 Inddampning i vakuum gav et råt produkt, og ved omkrystallisation af dette fra acetone blev der opnået 46 mg rent produkt; smp. 225-227°C.
(b) Når der ved proceduren under (a) anvendtes 0,15 ml ethansul-fonylchlorid som reagens i stedet for methansulfonylchlorid, blev det rene produkt opnået i et udbytte på 42 mg.
(c) Når der ved proceduren under (a) anvendtes 0,15 ml benzensul-fonylchlorid som reagens, blev der opnået 41 mg af det rene produkt.
(d) Når der ved proceduren under (a) anvendtes p-toluensulfonyl-chlorid som reagens, blev der opnået 44 mg af det rene produkt.
EKSEMPEL· 191
Eremstilling af hydrocortison-17-butyrat-21-chlorid (a) Til en opløsning af 50 mg hydrocortison-17,21-methyl-ortho-butyrat (17«,21-(1r-methoxy-1'-propyl-methylendioxy)-11β-hydro3y-4-pregnen-5,20-dion) (smp. 185»5 - 187,5°C) i 5 ml DME sattes en opløsning af 0,12 ml methansulfonylchlorid i 0,25 ml DME. Reaktionsblandingen fik lov at stå ved stuetemperatur i 50 minutter og blev derpå behandlet på samme måde 73 141171 som beskrevet i eksempel 190 (a). Ted omkryBtalllsation af det opnåede rå produkt fra acetone/hexan blev der opnået 45 mg rent produkt; smp. 192-196°C.
(b) Når der ved proceduren under (a) anvendtes ethansulfonyl-chlorid som reagens 1 stedet for methansulfony1chlo r i d, blev det rene produkt opnået i et udbytte på 44 mg.
(c) Når der ved proceduren under (a) anvendtes benzensulfony1-chlorid som reagens, blev det rene produkt opnået 1 et udbytte på 39 mg.
(d) Når der ved proceduren under (a) anvendtes ethansulfony1-ehlorid,som reagens, blev der opnået 44 mg af det rene produkt.
(e) Når der ved proceduren under (a) anvendtes p-toluensulfonyl-chlorid som reagens, blev det rene produkt opnået i et udbytte på 42 mg.
EKSEMPEL 192
Fremstilling af hydrocortisop-17-valerat-21-oblorld
Til en opløsning af 50 mg hydrocortison-17,21~methyl~orthovale-rat (17,21-(1'-butyl-1 ,-metho3y-meidaylendioxy)-1ip-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion) (smp. 163-165°C) i 8 ml IMF/dimethylsulfojcid (1:1) sattes 0,12 mg metbansulfonylchlorid. Blandingen fik lov at stå ved stuetemperatur i 35.minutter og blev derpå behandlet på samme måde som beskrevet i eksempel 190 (a). Yed omkrystslli-sation af det opnåede rå produkt fra acetone/heasn/isopropylettter blev der opnået 42 mg rent produkt; smp. 154-156°C.
EKSEMPEL 195
Fremstilling af hydrocortison-17-oaproat-21-Qhlorid
Til en opløsning af 50 mg hydrocortison-17|,21~methyl-orthocsproat (17a, 21-(1 *-methoxy-1' -penty 1-me tby lendi os^)-11 p-bydroxy-4-preg- nen-3,20-dion) (smp. 119-120°C.) i 8 ml EMF sattes 0,12 ml ethan- 74 141171 sulfonylchlorid. Efter at være holdt ved stuetemperatur i 40 minutter "blev reaktionsblandingen "behandlet på samme måde som beskrevet i eksempel 190 (a). Yed omkrystallisation af det således opnåede rå, faste stof fra acetone/hexan/isopropylether blev der opnået 41 mg rent produkt; smp. 163-167°C.
EKSEMPEL· 194
Er ems tilling af hydrocortison^l 7-cyclo|)entanoarboxglat-21 -ohlorid
Til en opløsning af 50 mg hydrocortison-17,21-methyl-ortho-cyclo-pentanearboxylat (17^,21-(1'-cyclopentyl-1'-methoxy-methylen-dio:xy)-1ip-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion) (smp,, 197-201°C) i 8 ml DME sattes 0,12 ml methansulfonylchlorid. Reaktionsblandingen fik lov at stå ved stuetemperatur i 40 minutter og blev derpå behandlet på samme måde som beskrevet i eksempel 190 (a). Omkrystallisation af det således opnåede rå produkt fra acetone/hexan/isopropylether gav 39 mg rent produkt; smp. 229 - 233°C.
EKSEMPEL· 195 fremstilling af hydrocortison-17-benzoat-21-ohlorid
Til en opløsning af 50 mg hydrocortison-17,21-methyl-ortho-benzoat (17a,21-(1’-methoxy-1’-phenyl-methylendioxy)-11P-hydroxy-4-preg-nen-3,20-dion) (smp. 208-210°C) i 6 ml EME sattes en blanding af 0,14 mg methansulfonylchlorid og 2 ml EME. Reaktionsblandingen blev behandlet på samme måde som beskrevet i eksempel 190 (a).
Eet således opnåede rå produkt blev omkrystalliseret fra acetone/ hexan til opnåelse af 37 mg rent produkt; smp. 226-227°0.
EKSEMPEL· 196
Eremstilling_af_£retoisolon=1J-butyrat-21_chlorid
Yed samme procedure som beskrevet i eksempel 190 (a) blev 50 mg prednisolon-17,21-methyl-orthobutyrat (Hoc^l-O'-methoxy-l'-propyi-methylendioxy)-11β-hydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion) 75 141171 (smp. 165-168°C) omdannet til 41 mg af den ovenstående forbindelse; smp. 197-200°C, EKSEMPEL 197
Fremstilling af prednisolon-17-valerat-21-ohlorid
Til en opløsning af 25 mg prednisolon-17,21-methyl-orthovalerat (17«,21-(1'-buty1-1 *-methoxy-methylendioxy ) -11β-hydroxy-pregha- 1,4-dien-3»20-dion) (smp. 157-159°C) i 2 ml dimethylsulfoxid sattes en blanding af 0,08 ml ethansulfonylchlorid og 2 ml MF. Blandingen fik lov at stå ved stueteagperatur i 30 minutter, og derpå gav præparativ tyndtlagskromatografi og omkrystallisation fra acetone/hexan/isopropyletter 21 mg rent produkt; smp. 191 -193°C.
EKSEMPEL.198
Fremstilling af degamethason-17-butyrat-21-ehlorid (a) 50 mg dexamethason-17,21 -methyl-orthobutyrat (9cc-fluor-17a,21-(1’-methoxy-11-propyl-methylendioxy)-11β-hydroxy-16p-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion) (smp. 166-169°C) blev behandlet på samme måde som beskrevet i eksempel 190 (a). Omkrystallisation af det således opnåede rå produkt fra acetone/hexan gav 41 mg rent produkt; smp. 230 - 232°C.
(b) Når der ved proceduren under (a) anvendtes p-toluensulfonyl-chlorid (0,14 mg) som reagens, blev det rene produkt opnået i et udbytte på 38 mg.
EKSEMPEL 199
Fremstilling af betamethaaon-17-propionat-21-ehlorid (a) Behandling af 50 mg betamethason-17»21-ethyl-orthopropionat (9a-fluor-17a,21-(1’-ethyl-1’-ethoxy-iaethylendioxyj-ltp- 76 141171 hydroxy-16a-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion) (smp. 157-161°C) blev'"behandlet på samme måde som beskrevet i eksempel 190 (a). Omkrystallisation af det således opnåede rå produkt fra ace-tone/hexan gav 38 mg rent produkt; smp. 193 - 195°C.
(b) Når der ved proceduren under (a) anvendtes benzensulfonyl-chlorid (0,14 mg) som reagens, blev det rene produkt opnået i et udbytte på 38 mg ved anvendelse af præparativ tyndtlags-kromatografi.
EKSEMPEL· 200
Premstilling af betamethason-17-propionat-21-chlorid (a) Behandling af 50 mg betamethason-17,21-ethyl-orthopropionat (9a-fluor-17a,21-(1'-ethyl-1'-ethoxy-methylendioxy) 11β— hydroxy-16β-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion) (smp. 208 -211°C) med 0 12 mg methansulfonylchlorid på samme måde som beskrevet i eksempel 190 (a) gav et råt produkt. Ved om-krystallisation af dette blev der opnået 47 mg rent produkt; smp. 193 - 196°C.
(b) Når der ved proceduren under (a) anvendtes 0,13 mg ethan-sulfonylehlorid, blev der opnået 45 mg rent produkt; smp.
193 - 196°C.
(c) Når der ved proceduren under (a) anvendtes p-toluensulfonyl-chlorid som reagens, blev der opnået 44 mg rent produkt; smp. 193-196°C.
EKSEMPEL· 201
Fremstilling af betamethason-17-butyrat-21-chlorid
Yed samme procedure som beskrevet i eksempel 190 (a) blev der ved behandling af 50 mg betamethason-17,21-methyl-orthobutyrat (9a-fluor-11β-hydroxy-l7a,21-(1 *-methoxy-1'-propyl-methylen-dioxy)-16|3-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion) (smp. 148°C) med 0,12 mg methansulfonylchlorid opnået et råt produkt. Omkrystallisation af dette fra acetone/hexan gav 43 mg rent produkt; smp. 171-173°C.
77 141171 EKSEMPEL 202
Fremstilling af betamethaBon-17-lsobutyrat-21-chlorid
Ted samme procedure som beskrevet i eksempel 190 (a) blev en opløsning af 50 mg betamethason-17,21-methyl-orthoisobutyrat (9a-fluor-l^-bydroxy-^a^l-il'-isopropyl-^-metliosy-methylendiosy)-16p-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion) (smp. 173°C) i 8 ml IMF behandlet med 0,13 mg ethansulfonylchlorid. Omkrystallisation af det således opnåede rå produkt fra acetone/hexan gav 42 mg af den ovennævnte forbindelse; smp. 192-194°C.
EKSEMPEL 203
Fremstilling af betamethason-l7~valerat-21-chlorid 50 mg betamethason-17,21-methyl-orthovalerat (9a-fluor-17a,21-(1'-butyl-1'-me thoxy-methylendioxy)-11P-hydroxy-16p-methyl-pregna- 1,4-dien-3,20-dion) (smp. 152-154°C) blev omdannet til 40 mg af den ovennævnte forbindelse (smp. 197-201°C) ved anvendelse af 0,12 mg methansulfonylchlorid.
EKSEMPEL 204
Fremstilling af betamethason-17-benzoat-21-ohlorld 50 mg betamethason-17,21-methyl-orthobenzoat (9a-fluor-1ip-hy-drosy-17a,21-(1'-methoxy-1' -phenyl-methylendiosy)-1 ββ-methyl-pregna-1,4-dien-3j20-dion) (smp. 169 - 172°C) blev behandlet med 0,12 mg methansulfonylchlorid ved samme metode som beskrevet i eksempel 190 (a). Det således opnåede rå produkt blev omkrystalliseret fra aeetone/hexan/isopropylether, hvorved der blev opnået 38 mg rent produkt; smp. 233-237°C.
78 141171 EKSEMPEL 205
Fremstilling af hydrocortison-17-propionat-21-bromid
Til en opløsning af 50 mg hydrocortison-17,21-ethyl-orthopro-pionat (17ar21-(1 '-ethyl-1 '-ethoxy-methylendioxy)-1ip-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion) (smp. 182,5 - 183,5°C) i 5 ml DMF sattes en opløsning af 0,12 mg methansulfonylbromid i 3 ml DMF. Reaktions-blandingen fik Iot at stå ved stuetemperatur i 30 minutter, hvorefter præparativ tyndtlagskromatografi og omkrystallisation fra acetone/hexan gav 38 mg rent produkt.
EKSEMPEL 206
Fremstilling af hydrocortison-17-butyrat-21-bromid ·ΝΜι··ΒΒ···ΝΒΜ«ΜΒΒ·Μ·ΜΜ»ΒΒ···*···Μ··Ι·§>·ΗΡ··«)ί·ΒβΜΜΜΜΒΜΜ«ΜΜ· (a) Til en opløsning af 50 mg hydrocortison-17,21-methyl-ortho-butyrat (17a,21 ~(1’-methoxy-1’-propyl-methylendioxy)-11β-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion) (smp. 185,5 - 187,5°C) i 5 ml DMF sattes 0,12 mg methansulfonylbromid i 3 ml DMF. Efter at være holdt ved stuetemperatur i 30 minutter blev reaktionsblandingen hældtud i isvand ogekstraheret med chloroform. Ekstrakten blev vasket med fortyndet vandig natrium-hydrogenopløsning og med vand, tørret over natriumsulfat og inddam et i vakuum til opnåelse af et råt produkt. Ted omkrystallisation af dette fra acetone/hexan blev der opnået 41 mg rent produkt; smp. 193 - 194°0.
(b) Når der ved proceduren under (a) anvendtes p-toluensulfonyl-bromid som reagens i stedet for methansulfonylbromid, blev der opnået 34 mg af det rene produkt.
EKSEMPEL 207
Fremstilling af betamethason-17-propionat-21-bromid
Ted samme procedure som beskrevet i eksempel 205 gav behandling af 50 mg betamethason-17,21-ethyl-orthopropionat (smp. 208 - 79 141171 211°C) med 0,12 mg methansulfonylbromid den ovennævnte forbindelse i et udbytte på 45 mg; smp. 20J - 205°C.
EKSEMPEL· 208
Fremstilling af betamethason-17-butyrat-21-bromid
En blanding af 25 mg betamethason-17»21-methyl~orthobutyrat (smp. 148°C), 5 ml IMF og 0,08 mg methansulfonylbromid blev holdt ved stuetemperatur i 35 minutter. Blandingen blev hældt ud i is og ekstraheret med methylenchlorid. Ekstrakten blev behandlet på samme måde som beskrevet i eksempel 206 til opnåelse af et råt produkt. Yed omkrystallisation af dette fra ethylacetat/hexan blev der opnået 20 mg rent produkt; smp. 183 - 185°C.
WSTTOPEL· 209 Når der ved proceduren fra eksempel 191 (a) anvendtes chlorsul-fonsyre som reagens, blev det rene produkt opnået i et udbytte på 42 mg.
EKSEMPEL· 210 Når der ved proceduren fra eksempel 200 anvendtes chlorsulfon-syre som reagens, blev det rene produkt opnået i et udbytte på 45 mg; smp. 193-196°C.
EKSEMPEL· 211 Når der ved proceduren fra eksempel 203 anvendtes chlorsulfonsyre som reagens, blev det rene produkt opnået i et udbytte på 38 mg; smp. 197 - 201°C.
80 EKSEMPEL 212
Fremstilling af hydrocortison-17-acetat-21 -chlorid (a) Til en opløsning af hydroeortison-17,21-methyl-orthoacetat [17a,21—(1 *-methyl-11-methoxy-methylendioxy)-4-pregnen- 11P-hydroxy-3,20-dion] (50 mg, smp. 222-224°C) i dimethyl-formamid (5 ml) sattes N-chlorsuccinlmid (15 mg). Reaktions-blandingen fik Iot at stå ved stuetemperatur i 60 minutter og blev derpå hældt ud i isvand og ekstraheret med chloroform. Ekstrakten blev vasket med fortyndet vandig natriumthiosulfatopløsning og derpå grundigt med vand, tørret over natriumsulfat og koncentreret i vakuum til opnåelse af et råt produkt, som blev omkrystalliseret fra acetone/hexan/isopropyl-ether. Udbytte 45 mg; smp. 253-254°C.
(b) Den under (a) beskrevne reaktion blev gentaget. Efter direkte adsorption på tyndtlagskromatografisk silica-gel-plade blev reaktionsblandingen underkastet præparativ tyndt-lagskromatografi. Let således opnåede rå produkt blev om-krystalliseret fra det samme opløsningsmiddel som beskrevet under (a), hvorved der blev opnået 46 mg af den rene prøve; smp. 252-254°C.
EKSEMPEL 215
Fremstilling af hydrocortison-17-butyrat-21-chlorid
Til en opløsning af hydrocortison-17,21-methyl-orthobutyrat [17a,21-(1'-methoxy-1'-propyl-methylendioxy)-11p-hydroxy-4-preg-nen-3,20-dion] (50 mg) (smp. 185,8 - 187,5°0) i LMF (5 ml) sattes N-ehlorsuccinimid (15 mg). Reaktionsblandingen blev behandlet på samme måde som beskrevet i eksempel 212 (a) til opnåelse af et råt produkt, som blev omkrystalliseret fra acetone/hexan. Udbytte 45 mg; smp. 192 - 196°C.
81 141171 EKSEMPEL 214
Fremstilling, af hydrocortison-17-yalerat-21-chlorid
Pil en opløsning af hydrocortison-17,21-methyl-orthovalerat [17a,21-(1'-butyl-1'-metho:xy-methylendioxy)-11p-hydroxy-4-pregnen- 3,20-dion] (50 mg, smp. 163-165°C) i DMF (5 ml) sattes methylen-. chloridopløsning indeholdende N-chlorsuccinimid (15 mg). Reaktionsblandingen fik lov at stå ved stuetemperatur i 90 minutter og blev derpå hældt ud i isvand og ekstraheret med methylenchlo-rid. Ekstrakten blev vasket med fortyndet vandig natriumthio-sulfatopløsning og derpå grundigt med vand, tørret over natriumsulfat og koncentreret i vakuum til opnåelse af en remanens, som blev omkrystalliseret fra acetone/hexan/isopropylether. Udbytte 42 mg; smp. 154-156°C.
EKSEMPEL 215
Fremstilling af hydrocortison-17-benzoat-21-chlorid
Pil en opløsning af hydrocortison-17,21-methyl-orthobenzoat [17a,21-(1'-methosy-1'-phenyl-methylendioxy)-1ip-hydroxy-4-preg-nen-3,20-dion] (25 mg, smp. 209-210°C) i IMF (6 ml) sattes N-chlorsuccinimid (8 mg). Reaktionsblandingen fik lov at stå ved stuetemperatur i 90 minutter og blev derefter behandlet på samme måde som beskrevet i eksempel 212 (a). Det således opnåede rå produkt blev omkrystalliseret fra acetone/hexan, hvorved der blev opnået 37 mg rent produkt; 226-229°C.
EKSEMPEL 216
Fremstilling af betamethason-17-propionat-21-chlorid
Pil en opløsning af betamethason-17>21-ethyl-orthopropionat [9a-fluor-16P-methyl-17a,21-( 1 1-ethyl-1 '-etho:xy-methylendio:xy)-1ip-hydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion] (50 mg, smp. 208-211°C) i DMF (5 ml) sattes N-ehlorsuccinimid (15 mg). Derpå blev reaktionsblandingen behandlet ved samme procedure som beskrevet i eksempel 212 (a). Det således opnåede rå produkt blev omkrystalliseret fra acetone/hexan, hvorved der blev opnået 47 mg rent 82 141171 produkt; snip. 193-196°C).
EKSEMPEL 217
Fremstilling af betamethason-1 7-butyrat-21 -chlorid
Til en opløsning af Le tame thas on-17,21-methyl-orthobutyrat [ 9“-fluor-1ββ-methyl-l1β-hydroxy-l7a,21-(1’-methoxy-1’-propyl-me thylen-dioxy)-pregna-1,4-dien-5,20-dion] (50 mg, smp. 148°C) i DMF (5 ml) sattes N-chlorsuccinimid (15 mg). Derpå blev reaktionsblan-dingen "behandlet ved samme procedure som beskrevet i eksempel 212 (a). Det således opnåede rå produkt blev omkrystalliseret fra acetone/hexan, hvorved der blev opnået 42 mg rent produkt; smp. 171-173°0.
EKSEMPEL 218
Fremstilling af betamethason-17-valerat-21-chlorid
Til en opløsning af betamethason-17,21-methyl-orthovalerat [9a-fluor-16b-methyl-17a ,21-(11 -buty 1-11 -methoxy-methylendioxy)-Ιΐβ-hydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion] (25 mg, smp. 152-154°C) i DMF/dimethylsulfoxid (1:1) (5 ml) sattes N-chlorsuccinimid (8 mg). Reaktionsblandingen fik lov at stå ved stuetemperatur og blev derefter behandlet på samme måde som beskrevet i eksempel 212 (a). Det således opnåede rå produkt blev omkrystalliseret fra acetone/hexan/isopropylether, hvorved der blev opnået 20 mg rent produkt; smp. 197-201°G.
EKSEMPEL 219
Fremstilling af betaniethason-17-cydopentancarboxylat-21-chlorid
Til en opløsning af betamethason-17,21-methyl-orthocyclopentan-carboxylat [9a-fluor-16p-methyl-1ip-hydroxy-17a,21-(1’-methoxy-1’-cyclopentyl-methylendiosyO-pregna-l,4-dien-3,20-dion] (50 mg, smp. 169-172°C) i DMF (6 ml) sattes N-chlorsuccinimid (18 mg).
83 141171
Reaktionsblandingen fik lov at stå ved stuetemperatur i 90 minutter og "blev derefter behandlet på samme måde som beskrevet i eksempel 212 (b). Det således opnåede rå produkt blev omkrystal-liseret fra aeetone/hexan/isopropylether, Etorved der blev opnået 37 mg rent produkt; smp. 229-231°0.
EKSEMPEL 220
Fremstilling af betamethason-17-benzoat-21-chlorid
Til en opløsning af betamethason-17,21-methylorthobenzoat [9a-fluor-11β-hydroxy-l6p-methyl-17a,21—(1'-methoxy-1'-phenyl-methylen-dioxy)-pregna-1,4-dien-3,20-dion] (50 mg, smp. 169-172°C) i MF (6 ml) sattes N-chlorsuccinimid (18 mg). Reaktionsblandingen fik lov at stå ved stuetemperatur og blev derefter behandlet på samme måde som beskrevet i eksempel 212 (a). Det således opnåede rå produkt blev omkrystalliseret fra acetone/hexan/isopropylether, hvorved der blev opnået 35 mg rent produkt; smp. 233-237°C* EKSEMPEL 221
Pr ems t illing af hydrooortison-17-propionat-21-bromid (a) Til en opløsning af hydrocortison-17,21-ethyl-orthopropionat [17a,21-(1’-ethyl-1'-ethoxy-methylendioxy)-11p-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion] (smp. 182 - 183,5°0) (50 mg) i DMP (6 ml) sattes N-bromsuccinimid (15 mg). Reaktionsblandingen fik lov at stå ved stuetemperatur i 65 minutter og blev derefter behandlet på samme måde som beskrevet i eksempel 212 (a). Det således opnåede rå produkt blev omkrystalliseret fra acetone/hexan, hvorved der blev opnået 45 mg rent produkt; smp. 185-189°Co (b) Når der ved proceduren under (a) anvendtes N-bromphthalimid som reagens, blev der opnået 38 mg rent'produkt; smp. 185 -188°C.
84 Utt71 . EKSEMPEL 222
Fremstilling af hydrooortison-17-butyrat-21 -bromid
(a) Pil en opløsning af 50 mg hydrocortison-17,21-methyl-ortho-butyrat [ 17«,21-( 1 ’-methoxy-1'-propyl-methylendioxy)-11 β-hydroxy-4-pregnen-5,20-dion] (smp. 185 - 187,5°0) i DMF
(6 ml) sattes N-bromsuccinimid (15 mg). Reaktionsblandingen fik lov at stå ved.stuetemperatur i 70 minutter og blev derefter behandlet på samme måde som beskrevet i eksempel 212 (a). Det således opnåede rå produkt blev omkrystalliseret fra acetone/hexan, hvorved der blev opnået 45 mg rent produkt ; smp. 19 3-194° C.
(b) Proceduren ovenfor under (a) blev gentaget under anvendelse af n-bromacetamid som reagens. Reaktionsblandingen blev underkastet præparativ tyndtlagskromatografi som angivet i eksempel 212 (b). Ted omkrystallisation af det således opnåede rå produkt som angivet under (a) blev der opnået 58 mg rent produkt; smp. 195-194°C.
(c) Proceduren ovenfor under (a) blev gentaget med N-bromphtahl-imid som reagens. Reaktionsblandingen blev underkastet præparativ tyndtlagskromatografi som angivet i eksempel 212 (b). Omkrystallisation af det således opnåede rå produkt som under (a) gav 31 mg rent produkt; smp. 193-194°C.
EKSEMPEL· 225
Fremstilling af dexamethason-17-propionat-21-bromid
En blanding af dexamethason-17,21-ethyl-orthopropionat (smp.
180-184°C) (50 mg), DMF (6 ml) og N-bromsuccinimid (15 mg) fik lov at stå ved stuetemperatur i 70 minutter. Reaktionsblandingen blev derefter behandlet på samme måde som beskrevet i eksempel 212 (a) til opnåelse af et råt produkt. Omkrystallisation af dette fra acetone/hexan gav 47 mg rent produkt; smp. 224-226°C (dekomp.).
85 141171 EKSEMPEL 224 fremstilling af betamethason-17-propionat-21-bromid
Til en opløsning af 50 mg betamethason-17,21-orthopropionat (smp.
208-211°C) i 6 ml EME sattes 16 mg N-bromsuccinimid. Efter samme behandling som beskrevet i eksempel 212 (a) blev der opnået et råt produkt. Omkrystallisation på samme måde gav 45 mg rent produkt; smp. 203-205°C.
EKSEMPEL 225 fremstilling af betame thason-17-butyrat-21-bromid (a) Til en opløsning af 50 mg betamethason-17,21 -methyl-ortho-butyrat (smp. 148°C) i 6 ml EME sattes 16 mg N-bromsuccln-imid. Efter samme behandling eom beskrevet i eksempel 212 (a) blev der opnået et råt produkt. Omkrystallisation af dette fra ethylacetat/hexan gav 41 mg rent produkt; smp. 183-185°C.
(b) Proceduren ovenfor under (a) blev gentaget under anvendelse af N-bromacetamid som reagens. Til udskillelse af stoffet fra reaktionsblandingen anvendtes præparativ tyndt-lagskromatografi som beskrevet i ekseutøel 212 (b). Eet opnåede rå produkt blev omkrystalliseret fra ethylacetat/ hexan, hvorved der blev opnået 35 mg rent produkt; smp.
183-185°C.
EKSEMPEL 226 fr ems tilling_af_be tame thas on=i17iEi2Ei22Sizåili2^i^;
Til en opløsning af 50 mg betamethason-17»21-ethyl-orthopropionat (smp. 208-211°C) i 6 ml EME sattes 16 mg N-iodsuccinimid, og reaktionsblandingen fik lov at stå ved stuetemperatur i 60 minutter. Præparativ tyndtlagskromatografi af reaktionsblandingen gav et råt produkt, som blev omkrystalliseret fra ethylacetat/hexan, hvorved der blev opnået 45 mg rent produkt; smp. 167-169°C (dekomp.).
86 141171 EKSEMPEL 227
Fremstilling af betamethason-17-butyrat-21 -iodid
En "blanding af betamethason-17,21-methyl-orthobutyrat (smp.
148°C) (50 mg), DMF (6 ml) og N-iodsuccinimid (16 mg) file lov-at stå ved stuetemperatur i 70 minutter. Samme "behandling og omkrystallisation som beskrevet i eksempel 212 (a) gav 41 mg råt produkt; smp. 161-163°C.
EKSEMPEL 228
Fremstilling af hydrocortison-17-propionat-21-chlorid fil en opløsning af 100 mg hydroeortison-17,21-orth0propionat [ 17«,21-(1 *-ethyl-1' -ethoxy-methylendioxy)-11 p-hydroxy-4-preg-nen-3,20-dion] (smp. 182,5 - 183,5°C) i 10 ml DMF sattes en opløsning af 0,12 mg phosphorpentachlorid. Efter at være boldt ved stuetemperatur i 13 minutter blev reaktionsblandingen hældt ud i isvand og ekstraheret med dichlormethan. Ekstrakten blev vasket med fortyndet vandig natriumhalogencarbonatopløsning og med vand og tørret Over natriumsulfat. Inddampning i vakuum gav et råt produkt. Ted omkrystallisation af dette fra acetone/hexan blev der opnået 43 mg rent produkt; smp. 225-227°C.
EKSEMPEL 229
Frems tilling_af_h2drocortison-17-but2rat-21-chlorid fil en opløsning af 100 mg hydrocortison-17»21-methyl-orthobu-tyrat [17«,21-(1'-methoxy-1*-propyl-methylendioxy)-1Ιβ-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion] (smp. 192-196°0) i 5 ml DMF sattes 30 mg phosphorpentachlorid. Reaktionsblandingen fik lov at stå ved stuetemperatur i 15 minutter og blev derefter behandlet på samme måde som beskrevet i eksempel 228. Ved omkrystallisation af det opnåede rå produkt fra acetone/hexan blev der opnået 94 mg rent produkt; smp. 192-196°C.
87 141171 EKSEMPEL 230
Fremstilling af hydrocortison-^-valerat^l-chlorid
Til en opløsning af 50 mg hydrocortisci>-17,21-methyl-orthovalerat [17a,21-(1'-Luty1-1'-methoxy-methylendioxy)-11p-hydroxy-4-pregnen- 3,20-dion] (smp. 163-165°C) i 2,5 ml MF sattes 15 mg phosphor-. pentachlorid. Reaktionsblandingen fik lov at stå ved stuetempera--tur i 15 minutter og blev derefter behandlet på samme måde som beskrevet i eksempel 228. Ted omkrystallisation af det opnåede rå produkt fra acetone/hexan/isopropylether blev der opnået 41 mg rent produkt; smp. 154-156°C.
EKSEMPEL 251
Fremstilling af hydrocortison-17--benzoat-21-ohlorid
Til en opløsning af 50 mg hydrocortison-17»21-methyl-orthobenzoat [ 17a, 21 -(1' -methoxy-1' -phenyl-methylendioxy) -11 p-hydroxy-4-preg-nen-3»20-dion] (snqp. 208-210°C) i 6 ml MF sattes 15 mg phosphor-pentachlorid. Efter at være holdt ved stuetemperatur i 20 minutter blev reaktionsblandingen behandlet på samme måde som beskrevet i eksempel 228. Ted omkrystallisation af det opnåede rå produkt fra aeetone/hexan blev der opnået 38 mg rent produkt; smp.
225-227°C.
EKSEMPEL 232
Fremstilling af betamethason-17-propionat-21-ohlorid
Til en opløsning af 100 mg betamethason-17,21-ethyl-orthopionat [9a-fluor-16p-methyl-1ip-hydro2y-17,21-(l'-ethyl-1'-ethoxy-methylendioxy)pregna-1,4-dien-3,20-dion] (smp, 208-211°0) i 10 ml MF sattes 30 mg phosphorpentachlorid. Efter at være holdt ved stuetemperatur i 12 minutter blev reaktionsblandingen behandlet på samme måde som beskrevet i eksempel 228. Ted omkrystallisation af det opnåede rå produkt fra aeetone/hexan blev der opnået 95 mg rent produkt; smp. 193-196°C.
88 '**”1 EKSEMPEL 255
Erems tilling af betamethason-17-butyrat-21-chlorid
Til en opløsning af 50 mg betamethason-17,21-methyl-orthobutyrat [ 9<x-f luor-11 β-hydroxy-l 6 β-methyl-l 7a,21-(11 -methoxy-1' -propyl-methylen-dioxy)-pregna-1,4-dien-3,20-dion] (smp. 148°C) i 5 ml DMF/DMSO (1:1) sattes 15 mg phosphorpentachlorid. Blandingen fik lov at stå ved stuetemperatur i 16 minutter og blev derefter behandlet på samme måde som beskrevet i eksempel 228. Yed omkrystallisation af det opnåede rå produkt fra acetone/hexan blev der opnået 44 mg rent produkt; smp. 171-173°C.
EKSEMPEL 254
Eremstilling af betamethason-17-valerat-21-chlorid
Yed samme procedure som beskrevet i eksempel 228 blev 26 mg betamethason-17j21-methyl-orthovalerat (smp. 152-154°C) omdannet til den ovennævnte forbindelse i et udbytte på 22 mg; smp.
197-201°C.
EKSEMPEL 255
Eremstilling af betamethason-17-benzoat-21-chlorid
Yed samme procedure som beskrevet i eksempel 228 blev der ved behandling af 50 mg betamethason-17,21-methyl-orthobenzoat [9a-fluor-11p-hydroxy-l6p-methyl~17a,21—(1'-methoxy-11-phenyl-methyl-endioxy)-pregna-1,4-dien-3,20-dion] (smp. 169-172°C) med phosphorpentachlorid opnået 35 mg af den ovennævnte forbindelse; smp. 233-237°0.
EKSEMPEL 256
Eremstilling af hydrocortison-17-pnopionat-21-bromid
Til en opløsning af 100 mg hydrocortison-17,21-ethyl-orthopropio- nat (I7a,21-(1,-ethyl-1'-ethoxy-methylendioxy)-1ip-hydroxy-4- 89 U1171 pregnen-3,20-dion) (smp. 182,5 - 183,5°C) i 10 ml DMF sattes 30 mg phosphorpentabromid. Efter at være holdt red stuetemperatur 1 14 minutter blev reaktionsblandingen hældt ud i isvand og ekstraheret med methylenchlorid. Ekstrakten hlev vasket med fortyndet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og med vand, tørret over natriumsulfat og inddampet i vakuum til opnåelse af et råt fast stof. Ved omkrystallisation af dette fra acetone/ hexan hlev der opnået 85 mg rent produkt; smp. 185-189°C.
EKSEMPEL 237
Premstilling af hydrocortison-17-hutyrat-21-hromid
En blanding af 50 mg hydrocortison-17,21-methyl-orthobutyrat (17a,21-(1'-methoxy-1r-propyl-methylendiosy)-11p-hydroxy-4-preg-nen-3,20-dion) (smp. 185,7 - 187,5°C), 5 ml BMP og 15 mg phosphor-pentahromid hlev behandlet på samme måde som beskrevet i eksempel 236 til opnåelse af et råt produkt. Ted omkrystallisation af dette fra acetone/hexan blev der opnået 42 mg rent produkt; smp. 193 - 194°C.
EKSEMPEL 238
Premstilling af betamethason-17-propionat-21-hromid
Til en opløsning af 50 mg betamethason-17,21-ethyl-orthopropio-nat (smp. 208-211°C) i 5 ml BMP sattes 15 mg phosphorpentahromid.
Efter at være holdt ved stuetemperatur i 12 minutter hlev reaktionsblandingen behandlet på samme måde som beskrevet i eksempel 236 til opnåelse af et råt produkt. Omkrystallisation af dette fra acetone/hexan gav 41 mg rent produkt; smp. 203-205°C.
EKSEMPEL 239
Fremstilling af betamethason-l7-butyrat-21-bromid En opløsning af 25 mg betamethason-17,21-methyl-orthobutyrat go u1171 (smp. 148°C) i 2,5 mg DMF/DMSO (1:1) blev behandlet med phosphor-pentabromid i 18 minutter ved stuetemperatur. Præparativ tyndt-lagskromatografi og omkrystallisation fra ethylaeetat/hexan gav 21 mg rent produkt; smp. 183-185°C.
EKSEMPEL· 240
Erems tilling af dexame thason-17-butyrat-21-bromid
Til en opløsning af 25 mg dexamethason-17,21-methylorthobutyrat (smp. 166-169°C) i 2,5 ml DME sattes 18 mg phosphorpentabromid. Blandingen fik lov at stå ved stuetemperatur i 25 minutter og blev derefter behandlet på samme måde som beskrevet i eksempel 236 til opnåelse af et råt produkt. Yed omkrystallisation af dette fra acetone/hexan blev der opnået 20 mg rent produkt; smp. 221-224°C (dekomp.).
'RK'R'RlvrPETi 241
Eremstilling af betamethason-17-propionat-21-fluorid
En blanding af betamethason-17,21-ethyl-orthopropionat (smp.
208-211°C) (50 mg), BMP (4,5 ml) og phosphorpentafluorid (15 mg) fik lov at stå ved stuetemperatur i 30 minutter. Direkte præparativ tyndtlagskromatografi af reaktionsblandingen og omkrystallisation fra acetone/hexan gav 37 mg rent produkt; smp. 221 -224°C.
EKSEMPEL· 242
Eremstilling af be tame thason-17-butyrat-21-fluorid
En blanding af betamethason-17,21-methyl-orthobutyrat (smp.
148°C) (50 mg), DME (4,5 ml) og phosphorpentafluorid (15 mg) blev behandlet på samme måde som beskrevet i eksempel 241, hvorved der blev opnået 33 mg rent produkt; smp. 246-248°C.
91 U1171 EKSEMPEL 245
Fremstilling af deramethason-17-propionat~21 -fluorid
En blanding af dexamethaeon-17,21-ethyl-orthopropionat (smp.
219-221°C) (50 mg), LMP (4,5 ml) og phosphorpentafluorid (15 mg) blev behandlet på samme måde som beskrevet i eksempel 241. Omkrystallisation af det således opnåede rå produkt fra acetone/ hexan gav 35 mg rent produkt; emp. 218-222°C.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3891475 | 1975-03-31 | ||
| JP50038914A JPS51125372A (en) | 1975-03-31 | 1975-03-31 | Aprocess for preparing pregnane steroid-17-ester-21-halides |
| JP5208575 | 1975-05-01 | ||
| JP50052085A JPS51128954A (en) | 1975-05-01 | 1975-05-01 | Process for preparing 17-ester-21-halides of pregnate type s teroids |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK144076A DK144076A (da) | 1976-10-01 |
| DK141171B true DK141171B (da) | 1980-01-28 |
| DK141171C DK141171C (da) | 1980-07-07 |
Family
ID=26378215
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK144076AA DK141171B (da) | 1975-03-31 | 1976-03-30 | Fremgangsmåde til fremstilling af 17alfa-acyloxy-21-halogenpregnaner. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4113680A (da) |
| CA (1) | CA1044225A (da) |
| CH (1) | CH609709A5 (da) |
| DE (1) | DE2613875A1 (da) |
| DK (1) | DK141171B (da) |
| ES (1) | ES446411A1 (da) |
| FR (1) | FR2306214A1 (da) |
| GB (1) | GB1508517A (da) |
| HU (1) | HU174850B (da) |
| IN (1) | IN142583B (da) |
| NL (1) | NL7603249A (da) |
| PT (1) | PT64885B (da) |
| SE (1) | SE403380B (da) |
| YU (1) | YU54476A (da) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2742982C2 (de) * | 1977-09-21 | 1985-12-12 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 9-Chlorprednisolon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltendes pharmazeutisches Präparat |
| DE2817988A1 (de) * | 1978-04-25 | 1979-11-08 | Hoechst Ag | Corticoid 17-alkylcarbonate und verfahren zu deren herstellung |
| US4361558A (en) * | 1980-04-29 | 1982-11-30 | Ciba-Geigy Corporation | Halogenated steroids |
| US4440689A (en) * | 1981-07-22 | 1984-04-03 | Mitsubishi Chemical Industries, Limited | Acyloxysteroids and process for producing same |
| PT78973A (en) * | 1984-07-25 | 1984-08-01 | Joao Emerico Villax | New preparation process of the 9alpha-fluoro 17,21-acylates or hidroxilades in 17 and 21 chloro-corticosteroid |
| DE3915951C1 (da) * | 1989-05-12 | 1990-09-13 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4709 Bergkamen, De | |
| GB0019172D0 (en) * | 2000-08-05 | 2000-09-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| US6858596B2 (en) * | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative |
| US6759398B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-07-06 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative |
| US6777399B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| DK1305329T4 (da) * | 2000-08-05 | 2015-06-15 | Glaxo Group Ltd | 6alpha, 9alpha-difluor-17alpha-(2-furanylcarboxyl)oxy-11beta-hydroxy-16alpha-methyl-3-oxo-androst-1,4-dien-17-carbothiosyre-S-fluormethylester som et antiinflammatorisk middel |
| PL366937A1 (en) * | 2001-04-30 | 2005-02-07 | Glaxo Group Limited | Anti-inflammatory 17.beta.-carbothioate ester derivatives of androstane with a cyclic ester group in position 17.alpha |
| AU2002356759A1 (en) * | 2001-12-01 | 2003-06-17 | Glaxo Group Limited | 17.alpha. -cyclic esters of 16-methylpregnan-3,20-dione as anti-inflammatory agents |
| US20050175545A1 (en) * | 2002-02-04 | 2005-08-11 | Keith Biggadike | Formulation for inhalation comprising a glucocorticoid and a beta 2-adrenoreceptor agonist |
| GB0202635D0 (en) * | 2002-02-05 | 2002-03-20 | Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
| GB2389530B (en) | 2002-06-14 | 2007-01-10 | Cipla Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US7208485B2 (en) * | 2003-01-13 | 2007-04-24 | Chemagis Ltd. | Crystalline forms of halobetasol propionate |
| US20040138192A1 (en) * | 2003-01-13 | 2004-07-15 | Chemagis Ltd. | Crystalline forms of halobetasol propionate |
| AT501376B1 (de) * | 2005-01-17 | 2010-11-15 | Pregenzer Bruno | Glucokortikoid-hältiges arzneimittel |
| GB0507165D0 (en) * | 2005-04-08 | 2005-05-18 | Glaxo Group Ltd | Novel crystalline pharmaceutical product |
| GB0615108D0 (en) * | 2006-07-28 | 2006-09-06 | Glaxo Group Ltd | Novel formulations |
| CN109608511B (zh) * | 2019-01-24 | 2021-05-04 | 上海新华联制药有限公司 | 泼尼松龙醋酸戊酸酯的化学合成工艺 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE373332C (sv) * | 1972-02-25 | 1977-07-25 | Centralsug Ab | Anordning for utvinning av fibermaterial ur blandat gods |
| US3992422A (en) * | 1975-08-14 | 1976-11-16 | Schering Corporation | Process for the preparation of 21-halogeno-21-desoxy-17α-acyloxy-20-keto-pregnenes |
-
1976
- 1976-03-04 YU YU00544/76A patent/YU54476A/xx unknown
- 1976-03-05 GB GB8947/76A patent/GB1508517A/en not_active Expired
- 1976-03-10 PT PT64885A patent/PT64885B/pt unknown
- 1976-03-11 HU HU76TA1390A patent/HU174850B/hu unknown
- 1976-03-26 ES ES446411A patent/ES446411A1/es not_active Expired
- 1976-03-29 NL NL7603249A patent/NL7603249A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-03-29 US US05/671,693 patent/US4113680A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-03-30 FR FR7609190A patent/FR2306214A1/fr active Granted
- 1976-03-30 SE SE7603791A patent/SE403380B/xx unknown
- 1976-03-30 CA CA249,157A patent/CA1044225A/en not_active Expired
- 1976-03-30 DK DK144076AA patent/DK141171B/da not_active IP Right Cessation
- 1976-03-30 CH CH395376A patent/CH609709A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-03-31 IN IN563/CAL/1976A patent/IN142583B/en unknown
- 1976-03-31 DE DE19762613875 patent/DE2613875A1/de not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH609709A5 (da) | 1979-03-15 |
| YU54476A (en) | 1982-05-31 |
| US4113680A (en) | 1978-09-12 |
| IN142583B (da) | 1977-07-30 |
| FR2306214B1 (da) | 1981-04-30 |
| ES446411A1 (es) | 1979-02-01 |
| DK141171C (da) | 1980-07-07 |
| SE403380B (sv) | 1978-08-14 |
| GB1508517A (en) | 1978-04-26 |
| NL7603249A (nl) | 1976-10-04 |
| DK144076A (da) | 1976-10-01 |
| SE7603791L (sv) | 1976-10-01 |
| PT64885A (en) | 1976-04-01 |
| CA1044225A (en) | 1978-12-12 |
| FR2306214A1 (fr) | 1976-10-29 |
| PT64885B (en) | 1977-11-17 |
| DE2613875A1 (de) | 1976-10-14 |
| HU174850B (hu) | 1980-03-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK141171B (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 17alfa-acyloxy-21-halogenpregnaner. | |
| EP0004773B1 (en) | 17-beta-thiocarboxylic acid esters of 4-halo-3-oxoandrost-4-enes, their pharmaceutical use and processes for their preparation | |
| CA1099254A (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 7 .alpha.-HALOGENO-3-OXO-4- DEHYDRO STEROIDS AND NOVEL 7.alpha.-HALOGENO DERIVATIVES PRODUCED THEREBY | |
| JPH0113719B2 (da) | ||
| DK147735B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-oxo-androst-4-en-17beta-thiocarboxylsyreestere | |
| KR100290227B1 (ko) | 21-클로로 스테로이드의 레지오 선택적 제조방법 | |
| JPH035400B2 (da) | ||
| US10112970B2 (en) | Process for the preparation of 17-desoxy-corticosteroids | |
| EP0029924B1 (en) | 6-alpha-fluoro-16-methyl-prednisolone-17,21 diesters and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH0415239B2 (da) | ||
| US4024131A (en) | 16-Methyl-9α-halo steroid esters, ethers and preparation thereof | |
| CA1101410A (en) | Polyhalogenated steroids | |
| JPS6356235B2 (da) | ||
| US3560532A (en) | 3-silyl-ether steroids | |
| JPH0475919B2 (da) | ||
| KR800000556B1 (ko) | 17 α-에스테르-21 할로 프레그난류의 제법 | |
| HU177452B (en) | Process for preparing new d-homo-steroids | |
| US3980680A (en) | Process for the preparation of 21-desoxy-17-acyloxy-4-pregnenes and of 21-iodo-21-desoxy-17-acyl oxy-4-pregnene intermediates useful therein | |
| US3033752A (en) | Therapeutic compositions containing 17 alpha-methyl-4, 6-androstadine-17beta-ol-3-one | |
| Harrison et al. | Methylenation of unsaturated ketones. VI. Synthesis of 6, 7-difluoromethylene corticoids | |
| US2861089A (en) | Process for the preparation of 21-bromo steroids | |
| US3484436A (en) | Bicyclo(2.2.2)octane - 1 - -carboxylate esters of delta**4 - pregnene corticoid steroids | |
| US3101355A (en) | Process for 3-keto-delta4,6 steroids | |
| US3414589A (en) | 1'-cyclobuteno-(3', 4'; 16alpha, 17alpha) derivatives of the pregnane series | |
| EP0308412A1 (en) | METHOD FOR 16-ALPHA METHYLATION. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed | ||
| PBP | Patent lapsed |