JPS6354391A - ステロイドの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

［産業上の利用分野］ 本発明は一連の段階からなるステロイドの製法に間する
。 コルチコイド類は、ＡからＤの４つの環に２１個の炭素
原子を含む次の基本的炭素骨格の式をもった特定の型の
ステロイドである。 相対的に平板状であるステロイド核のＡ−Ｄ環は、例え
ばＣ−１１に、シクロペンテノフェナントレン核の面よ
り上（β）に位置し−Ｒで指定される基と、面より下（
α）に位置して・・・Ｒで指定される、幾らかの基をも
つであろう。 コルチコイド類のよく知られた例はハイドロコルチゾン
又はコルチゾルであって、次式■で表わされるものであ
る。 コルチコイド類の薬学的有用性は当業者によく知られて
いる。これらは、炎症の発現、内分泌障害、副腎皮質不
全、リューマチ性障害、皮膚病、アレルギー状態、眼疾
、呼吸病、血液障害、助成形疾患、水腫状態等の軽減の
ため使用される。 コルチコイド類は、当業者によく知られたｉｆ！ｆｌで
経口的、局所的又は非経口的に投与される。 ［従来の技術］ 大豆油の一成分であって、ステロイド核の容易に入手で
きる給源でもあるシトステロールは、発酵によってアン
ドロステンジオンへ転化できる。 ケミカル・アンド・エンジニアリング・ニュース（Ｃｈ
ｅｍｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ　Ｎｅ
ｗｓ）　　５３巻　２７頁（１９７５年）を参照。アン
ドロステンジオンはエチステロン（１７α−エチニルテ
ストステロン）へ転化できる。エイチ・エイチφインホ
ッフエン（Ｈ，Ｈ，Ｉｎｈｏｆｆｅｎ）及びエイチ・ケ
スチル（１１，Ｋｏ−ｓｔｅｒ　）　、Ｂｅｒ、７２３
巻５９５頁（１９３９年）を参照。 本明細書で用いられる時は、アンドロステンジオンはア
ンドロスト−４−エン−３，２０−ジオンを意−味する
。 エチステロンは当業者によく知られている。 「ザ・メルク・インデックス」（Ｔｈｅ　Ｍｅｒｃｋ　
Ｉｎｄｅｘ）、’°用 メルク社、ニューシャーシー洲う−ウエイ、第８版１９
６８年、４２８頁、及び「ステロイド類」フィーザー・
アンド・フィーザ−（Ｆｉｅｓｅｒ　ａｎｄ　Ｆｉｅｓ
ｅｒ）レインホールド出版社、ニューヨーク、１９５９
年、５５７頁を参照。Δ９（Ｉ＋）−エチステロンも知
られている。合衆国特許第３．４４１，５５９号を参照
。 ［本発明が解決しようとする問題点］ 本発明はアンドロステンジオン型化合物類を対応する１
７α−ヒドロキシプロゲステロン型化合物類又はコルチ
コイド型化合物類へ転化する全体的合成法を記載してい
る０種々の置換基をもつアンドロステンジオン型化合物
に対しては化学合成が使用できる。アンドロステンジオ
ン型化合物類はＣ−１６にメチル置換基（α又はβ）、
Ｃ−９αに弗素、塩素、臭素原子又はヒドロキシル基、
Ｃ−６αにメチル基又は弗素原子、炭素原子の１と２及
び／又は９と１１の間に二重結合、及び／又はＣ−１１
にヒドロキシル基（α又はベータ）又は酸素原子をもち
うる。アンドロステンジオン型化合物類は当業者によく
知られた方法でつくられる。 本発明の方法は、適当に置換されたアンドロステンジオ
ン型化合物から出発して、対応して置換された１７α−
ヒドロキシプロゲステロン型化合物又は、コルチコイド
型化合物をつくる。その代わりに、未置換アンドロステ
ンジオン型化合物すなわちアンドロステンジオンから出
発して、対応する未置換コルチコイド型化合物のコルチ
キソロン（１７α−ヒドロキシデスオキシコルチコステ
ロン）をつくりうる。未置換コルチコイド型化合物の合
族１籠、当業者によく翔られた方法によって、望む置換
基を付加することができる。これによって、商業的ここ
望ましいコルチコイド型（ヒ合物類をつくるためここ本
発明の方法を使用する上で大巾な柔軟性を許容する。コ
ルチコイド型化合物の多くは、医学上治療上大きな皆殺
をもつものであるから、本発明は、短期の経済的に有利
な合成によって望んでいるコルチコイド型化合物の製造
を可能としている。 アンドロステンジオン又はアンドロステンジオン型化合
物類に１及する時には、これらは同等のものと見なし、
また対応するデヒドロエビアンドロステノン（３β−ヒ
ドロキシアントロスト−５−エンー！７−オン）型の化
合物を包合する意図がある。　１９個の炭素原子を含む
△５−３−ヒドロキシステロイド類は同等のものと考え
られ、またアンドロステンジオン型化合物と共に包含さ
れる意図がある。なぜならばアンドロステンジオン型の
△４−３−ケトステロイドは、当業者によく知られた方
法により、対応するΔ５−３−ヒドロキシステロイド類
から容易ζこつくられるからである。 ［問題を解決する手段］ 本発明の第１番目の発明は式 ％式％ のステロ−イトを製造するにあたり、 鶏 のステロイダルプロパルギルアルコールから出発し、こ
のステロイダルプロパルギルアルコール■を （１）　　式Ｒｎ−５−門の置換スルフェニル化剤によ
ってスルフェニル化して、 魂 のアレンスルホキシドをつくり、 り２）段階（ｌ）のアレンスルホキシドにアルコキント
、メルカフ゛チト、又はジアルキルアミンをマイクル付
加して、 ０゜ ル のスルホキシドをつくり、 （３）段階（２）の生成物をチオフィルと反応させで、 Ｈ２ 馬 の化合物をつくり、そして （４）段階（３）の生成物に過酸を加えることからなる
方ｌ去である。 更に本発明の第２番目の発明は式 ％式％ のステロイドを製造するにあたり、ステロイダルプロパ
ルギルアルコール■から出発し、このステロイダルプロ
パルギルアルコール■を上にあげた合成法の始めの３つ
の反応にかけ、 （４）段階（３）の生成物にハロゲンを付加してＨ２−
Ｙ 暑 へ の化合物をつくり、そして （５）段階り４〉の生成物中におけるＹを式ＯＲ２、の
陰イオンで置き換えることからなる方法である。 式■アレンスルホキシド、式■スルホキシド、式■１７
α−ヒドロキシステロイド及び、本発明の式ＸＩ２１−
八ロステロイド化合物類の構造式を図Ａ、Ｂ、及びＣに
記載する。 本発明の方法と化合物類に間して、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ９Ｒ
１１、ＲＩ６、Ｒ１７、Ｒ２１、〜、二、Ｚ、Ｙ、及び
Ｍは下に定義されるとおりである。 図Ａ、Ｂ及びＣは本発明の化合物の製造方法段階をより
完全に明らかにし・ている。 図　　　Ａ ↓ ・＼。／Ｓ−Ｒ。 八　　　図Ｂへ 図　　　Ｂ ↓ 図Ｃへ 図　　　Ｃ 式ＩＩＩ化合物く図Ａ）はＣ−１１位置にＲｆｌ基をも
ツＴ−イ；Ｓ、　Ｒ目ｉ、ｔ　Ｎｌ）、（Ｈ］）、（Ｈ
，ａＯＨ）、（ｉ（、β（ＩＨ）−又は（０）である。 記号　は−重又は二重結合を表わす。この−■又は二５
ｉ結合は環への炭素原子】と２の間、及び炭素原子４と
５の間に、環Ｃては炭素原子９と１１の間、及びＲ３と
Ｃ３の間並びにＲ目とＣｎ０間に見られるぜＲ目が（（
１）の時には、Ｒｆｌ基、（０）及びＣ−＋を炭素原子
の間に二重詰合が、ｉ〜るｅＣ環中のＲｆｌと二重詰合
の種種の組合せは、Ｃ−１１位置においてｃｒ？：、へ
の次の置換をうえる。 口 Ｈ Ｃ−Ｉ＋が置換されている時に、Ｃ＋１１でＲｆｌの置
換が１１−ケト化合物を与える酸素、又はベータ位置で
のヒドロキシル基のいずれかとするのが好ましい。弐■
化合物は６（１位置にＲ６基をもっているｓ　Ｒｆｌは
水素又は弗素原子又はメチル基である。。 弐■化合物は１６−位置にＲ＋ＬＪ基をもっている。Ｒ
Ｉ６は、水素原子又はメ゛チル基である。〜はＲｕ；　
Ｖ；がα又はβ位置にあることを示す。９位置の置換は
アルファであり、置換基Ｃ９は水素、弗素、塩素、又は
臭素原子のいづれか、又はヒドロキシル基である。ステ
ロイド類Ｘ、及びＸ■でこの位置が置換されている時に
は置換基を弗素原子とするのが好ましい、　Ｒ３は酸素
７子（０）又はヒドロキシル基（ＨＯ）であるが、但し
Ｒ３がり０）の時には、Ｃ３とＲ３の間及びＣ４とＣ５
の間に二重詰合があり、Ｒ３が（＋１０）の時にはＣ３
とＲ３の間にｍｍ結合、Ｃ５とＣＧの間に二重結合があ
ることを条件としている。 弐■のアンドロステンジオン盟化合物類は、当業者によ
く知られた方法によって式■のプロパルギルアルコール
望化合物類に容易に転化される。 例えば弐■の１７−ゲトステロイドはへ環ではケタール
、エノールエーテル又はエナミンとして保護できる。次
にいＣ＝Ｉのようなアセチライド塩を朋える。最後にＡ
環中で保護されたステロイドは式■アルコールへ加水分
解される。エノールエーテル保護基についてはエイテ・
エイチ・、インバッフエン（Ｈ，１１，１口ｈａｆｆｅ
１１　、）及びエイチ・ケスチル（ｔｌ、Ｋｏｓｔｅｒ
　）　、　８ｅｒ、　７２３巻５９５頁（１９３９年）
を！３照。その代わりに弐ｎ■Ｉ７−ケドステロイドを
ＴＩＩＦのような有機溶媒中に溶解し、カリウムｔ−ブ
トキシド及びアセチレンを添加できる。ケミカル・アブ
ストラクト（Ｃｈｅｍ、Ａｂｓ、　）　５５巻２７４４
０頁（１９６］年）を参照。 ステロイダルプロパルギルアルコール（弐■）は、置換
スルフェニル化剤（ＲＩ７−Ｓ−Ｍ）とのスルフェニル
化反応を行なって、アレンスルホキシド（式■）を生ず
る。置換スルフェニル化剤中のＭは塩素又は臭素原子、
フェニルスルホン、フタルイミド又はイミダゾール基で
ある。Ｎ１を臭素又は塩素原子とするのが好ましい６さ
・１を塩素原子とするのが更に好ましい。Ｒ＋７は　１
〜１０個の炭素原子のアルキル、トリクロロメチル、フ
ェニル又は１〜４個の炭素原子のアルキルで置換されて
いるか、又は１〜３個の二１・自暴で置換されているか
ル、フタルイミド−（Ｒ＋２１）　２−　Ｎ　（ここて
　Ｒ１２１は１〜１０ｇの炭素原子のアルキル、フェニ
ル、１〜４＠の炭素原子のアルキルで置換されたフェニ
ル又は７〜１２個の炭素原子のアラルキルであるが但し
２個のＲ１２１基は同じ又は別のものであることを条件
としている）である。１〜１０個の炭素原子のアルキル
の例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル
、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル及び
それらの異性体型である１〜４個の炭素原子で、　１〜
３個のニトロ基で、１〜３個のトリフルオロメチル基て
置換されたフェニルの例は、（０−１ｍ−１又はｐ−）
トリル、（０−１ｍ−１又はｐ−）エチルフェニル、ｐ
−第三ブチルフェニル、２．５−ジメチルフェニル、２
，６−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、
（２，３，４−１２，３，５−１２，３，６−１又は２
．４．５−　）トリメチルフェニル、（０−１ｍ−１又
はｐ−）ニトロフェニル、２．４−ジニトロフェニル、
２．６−ジニトロフェニル、２．４．６−　）ジニトロ
フェニル、（（Ｉ−１ｍ−１又はｐ−）トリフルオロメ
チルフェニルである。７〜１２個の炭素原子のアラルキ
ルの例は、ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニ
ルエチル、２−フェニルプロピル、４−フェニルブチル
、３−フェニルブチル、２−（］−ナフチルエチル）、
及び１−（２−ナフチルメチル）である、置換スルフェ
ニル化剤中のＲ１’ｌを芳香族の基とするのが好ましい
＊　Ｒ１７をフェニル又はトリルとするのが更に好まし
い＊　Ｒ１７をフェニルとするのは最も好ましい。従っ
て、置換スルフェニル化剤を芳香族スルフェニルクロラ
イドとするのが好ましい、それをフェニルスルフェニル
クロライド又はトリルスルフェニルクロライドとするの
が更に好ましい。それをフェニルスルフェニルクロライ
ドとするのが最も好ましい。 適当に置換されたスルフェニル化剤は、当業者に知られ
た方法によってつくられる。例えばスルフェニルクロラ
イドを、四塩化炭素のような有機溶媒中に予め溶解され
たチオールへ加える。 Ｃｈｅｍ、　Ｒｅｖｉｅｗｓ、　３９巻　２６９頁（１
９４６年）　、２７９頁及び合衆国特許第２，９２９．
８２０号を参照。 スルフェニル化反応は、トルエン、クロロホルム、エー
テル、又は塩化メチレンのような非極性で非プロトン性
溶媒中で実施される。反応はトリエチルアミン又はとリ
ジンのような第三縁アミン塩基の少なくとも同じモル量
の存在下に実施される。任意過剰の塩基は反応に対する
追加の溶媒として働く。反応を約−７０°で実施するの
が好ましいが、約−８０’ないし約２５℃の温度範囲で
妥当に進行する。窒素、アルゴン、又は二酸化炭素のよ
うな不活性乾燥ガス下に反応を実施するのが好ましい。 置換スルフェニルハライドはやや過剰のモル量で反応混
合物に潤油される。しかしながら、もしモル量よりもは
るかに過剰量を使用する場合には、反応は進行するが副
反応が起り始める０反ｒＳ混合物へ置換スルフェニル化
剤を添加に続いて冷却浴を除き、温度を約２０℃まで上
昇させるが、約−３０°ないし約２５℃の温度範囲とさ
れるべきである。次で過剰のａ換スルフェニル化剤を水
、シクロヘキセン、又はメタノールとエタノールのよう
な種々のアルコール類のような適当な反恒停止剤で停止
させる。次にＩＮ塩酸、硫酸、燐酸、酢酸等のような希
酸で反応物を洗う。酸濃度は臨界的ではない。重炭酸ナ
トリウムのようなこの技術に知られた薬剤によって、過
剰の酸を除去する。 次に溶媒を除去し、結晶化したい場合には生成物をこの
技術によく知られた方、法によって結晶化させる。しか
し、それ以上の精製をせずに反応生成物に対し次の反応
を実施してよい。　　　　　　。 アレンスルホキシド（式■）をつくるためのステロイダ
ルプロパルギルアルコール（式■）と置換スルフェニル
化剤（Ｒ＋？−５−Ｍ）との反応は、中間体（式ｙ　）
を経て進むものと信ぜられる。この中間体の化学構造は
、図Ａの式Ｖとして示されるスルフェネートエステルの
構造であると考えられる。スルフェネートエステル中間
体は、自然発生的に２．３−シグマ結合の再配置を受け
て式■のアレンスルホキシドをつくるため単離できない
。 式ｔＴ（［ｍＢ）スルホキシドは、式■アレンスルホキ
シドへのマイクル付加によって生ずる。式■では、Ｚは
−（１−Ｒ２０、−５−ＲＩ２０又は、−Ｎ−（Ｒ１２
１１）　２であって、ここでＲ２０は　１〜５個の炭素
原子のアルキル、フェニル又は１〜４個の炭素原子のア
ルキルで置換されたフェニル又は７〜１２個の炭素原子
のアラルキルであり、またＲＩ２［１は　１〜５個の炭
素原子のフルキルである。１〜５個の炭素原子のアルキ
ル、１〜４個の炭素原子のアルキルで置換されたフェニ
ル、及び７〜１２個の炭素原子のアラルキルの例は上に
見られる。マイクル付加反応は、アルコキシド、メルカ
プチド又は二置換アミンを使用して行なわれる。アルコ
キシドを反応ζこ用いる時に；よ、溶媒は対応するアル
コールである。反応体がアルコキシドの時には、これを
メトキシド又はエトキシドとするのが好ましく、これを
メトキシドとするのが特に好ましいａ塩基がジアルキル
アミンの時には、これはそれ自体の溶媒とし１て働ぎう
る。マイクル反応は、好ましくは窒素のような不活性気
体の下で行なわれる。反応かＴＬＣて１Ｊｌ１１定され
るとおりに終了する時は、反応混合物をこの技術によく
知られた方法によって中和する。弐１１生成物の単離を
望む時には、当業者によく知られた仕上げ手順：こ従っ
て、これを精製し結晶化する。 式■マイクル付加生成物；ま、式■スルフェネートエス
テルと平衡間係にある。しかしこの反応の平衡は左に片
寄っている。従って存在する材料のほとんどは、式■の
マイクル付加生成物の形にある。スルフェネートエステ
ル■の化学構造は、図Ｂに示された構造であると信ぜら
れる。 弐Ｎｌｕスルフェネートエステルを開裂すると、チオフ
ィルによフて式■エノール誘導体をつくる。 しかし水酸化物、アルコキシド類のようなチオフィル類
の幾つかは、多くの望；４１＜ない副反応をもたらす。 ジエチルアミンとトリメチルホスファイトのようなその
他のチオフィル類はスルフェネートエステルを開裂して
、より少ない副反応で１ノ一ル誘導体をつくる。トリメ
チルホスファイトは好ましいチオフィルである。トリメ
チルホスファイトはチオフィルとして知られている。デ
ィー・エイ・エバンス（Ｄ、Ａ、Ｅｖａｎｓ）及びジー
・シー・アントリユース（Ｇ、Ｃ，八ｎｄｒｅｙｓ）　
、Ａｃｃｔ、ｏｆ　ｃｈｅｍ。 Ｒｅｓ、７　１４７　　（１９７４年）１５０頁を参照
。式■スルフェネートエステルを開裂すると式■エノー
ル誘導体を生じ、式■スルホキシドと弐〜■スルフェネ
ートエステルとの間の平衡は右ここ移る。式■スルフェ
ネートエステルは中通できない。なぜならば式）■スル
フェネートエステルをつくる反応の平衡ははるかに左に
あり、これが式■スルホキシドから生成するにつれて、
チオフィル；こよって開裂され、式■エノール誘導体を
つくるからである。 式■エノール誘導体をつくる代わりの方法は、生成物■
をつくった先の反応中に（チオフィルとして）存在する
アルコキシドを使用し、二の反応混合物を加熱し及び／
又は反応をより長時間続けることである。二の方法は、
収率もより低く、望ましくない副反応もより多いためあ
まり望ましくない。 ス子ロイド■を含有する反応混合物へチオフィル（トリ
メチルホスファイト）を加え、ＴＬＣによって決定され
ろとおりに反応が終了するまでこれを還流させるいこれ
は普通−二は約１〜２時間を要する。 ＴＬＣて測定されるとおりζこ反応か終了したら、酸の
不存在を確実にするため水酸化ナトリウムのような塩基
水溶濱の少量を加える。式■エノール誘導体の酸加水分
解は、式Ｘ１７α−ヒドロキシプロゲステロン型化合物
を生ずる。コルチコイドをつくるための反応系列を続け
たい場合に式■エノール誘導体の酸加水分解が起らない
ように、塩基を加える。式■エノール誘導体は安定であ
り、酸が存在しない場合には単離し・でよい。 つくられるアレンスルホキシド■は硫黄原子で異性型と
なった二つのジアステレオマーからなる。 異性体混合物を分離しようとするのは不要てありし・な
い方が有利でさえある。というのは、各異性体はほぼ同
しように順調に反応して対応するスルホキシド■のジア
ステレオマーをつくるからである。スルホキシドジアス
テレオマーの各々を開裂すると単一の化合物エノール誘
導体■をつくる。 なぜならば、開裂によって異性型の硫黄原子が失われる
Ｄ）らである。アレンスルホキシド）・］、スルホキシ
ド■及びスルフェネートエステル■の式と化学名は、両
異性体を包含する像味がある。 図Ｃは、式■エノール誘導体から式Ｘ１７α−ヒドロキ
シプロゲステロン型化合物及び式Ｘ■コルチコイド型化
合物の製造の概略を示している。 式■エノール誘導体は酸水溶液加水分解によって、式Ｘ
１７α−ヒドロギシブロゲステロン型化合物へ容易に転
化される。二の目的にはｐ−ＴＳＡのような酸の触媒量
を使用するのが好都合である。 ＴＨＦクロロホルム、エノール及びアセトンのようなほ
とんどの有機溶媒はこの反応に適している。 有８Ｎ溶媒が水と混ざるものであるのが好ましい。 反応を実施する温度は臨界的ではない０反応終了までＴ
ＬＣによって追跡する。普通には約１５分ないし約１時
間を要する。 エル・ホーナー（Ｌ、Ｈｏｒｎｅｒ　）及びヴイー・バ
インダー（Ｖ、Ｂｉｎｄｅｒ　）はいｅｂｉ３ｓ、　Ａ
ｎｎ、　ＣｈｅｌＱ。 ７５７巻３３頁（１９７２年）において、簡単な脂肪族
及び単環式プロパルギルアルコールへスルフェニルクロ
ライドを添加してアレンスルホキシドを生成し、その後
アレンスルホキシドをα−ヒドロキシケトン類へ転化す
ることを報告している０本発明は１７−ケトステロイド
類を生物学的に活性のある１７α−ヒドロキシプロゲス
テロン類及び皮質ステロイド類へ転化するのに同様な化
学を使用している０本発明の段階の幾つかはホーナー及
びバインダーで報告されたものと同様であるが、本発明
が立体選択的に、また良好な収率で望んでいる生成物を
生ずる事実は、幾つかの理由から予想外で驚異的なこと
である。 ホーナーとバインダーは、出発材料として簡単な脂肪族
及び未置換単環式プロパルギルアルコールを使用した。 本発明の出発（オ料は二つの点で違っている。本発明の
反応体は単環式ではなくて、四環式であり、そのうえ種
々の官能基で置換されている。ステロイド核のある種の
位置は、立体障害のため反応的でないことがよく知られ
ている。 これは、角度をなしたメチル基ＣｕｅとＣ１０の立体障
害のため、ＣＩｌとＣ１０の置換基についてはとくに当
てはまる。例えば、トランスジヒドロアンドロステロン
のアセチル化は、室温で３−アセテートを生ずるが、Ｃ
１０での第二級アルコールのアシル化を行なうには、＋
１５”で２０時間かかる。エル・ルジック（１，Ｒｕｄ
ｚｉｃｋ）及びケイ・ホフマン（Ｋ、Ｈｏｆｆｍａｎ）
　、Ｈｅ１ｖ、　２０巻１２８０頁（１９３７年）を参
照。エチステロン及びΔ９（目）−エチステロン中の１
７β−アルコール基は、トランスジヒドロアンドロステ
ロン中におけるよりもなおいっそう障害を受ける。とい
うのは、それが第三級アルコール基であるからである。 従って、かさばったスルフェニル化剤のフェニルスルフ
ェニルクロライドがエチステロン及びΔ９（ＩＩ）−エ
チステロン中の障害された第三級１７β−アルコールと
反応することは、驚異的かつ予想外である。障害されて
いない脂肪族の場合にはよく進行する幾つかのその他の
反応は、ステロイド中の立体障害されたＣ−１７位置へ
応用するとうまくいかない０例えば、 （ＣａＨ２）３Ｐ　＝　Ｃ）ＩＣＯＯＣ２Ｈｓとのウイ
テイヒ反応及び（Ｃ２）１５０）２ＰＯＣＨ２ＣＯＯＣ
２Ｈ５とのホーナー反応は、恐らくは立体障害のため１
７−ケトステロイド類では進行しな′い。但しこれらの
反応は障害されないアルデヒド類とケトン類では普通の
ものである。エイφケイ・ボース（Ａ、に、８ｏｓｅ）
及びディー・ティ＝・ダヒル（Ｄ、Ｔ、Ｄａｈｉｌｌ）
　、　Ｔｅｔ、Ｉｅｔｔ、９５９　（１９６３年）及び
　Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、３０巻　５０５号（１９６４
年）を参照。 従って、簡単な未置換脂肪族及び単環式プロパルギルア
ルコール類に対してホーナーとバインダーが報告した反
応が、ステロイダル反痣体によって有意な程度に進むと
いうことは驚異的であり、まったく予想外である。 また、エチステロン及びΔ９（ロ）−エチステロン分子
中のその他の官能基からみて、この反応がこのように高
度の選択性をもって進むことは、驚異的かつ予想外であ
る。ホーナーとバインダーによって用いられた反応体の
プロパルギルアルコールは、反応性位置以外に官能基を
もたなかった。 フェニルスルフェニルクロライドがオレフィン類と反応
することが知られている事実からみて［ビー・ティー・
ランズバリ（Ｐ、Ｔ、Ｌａｎｄｓｂｕｒｙ　）　、ｊ。 Ｃ，Ｓ、Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｍ、、２１　（１９７４年）
コ、エチステロン中のＣ４二重結合、及び△９（ＩＩ）
−エチステロン中のＣ４とＣ９（ＩＩ）二重結合がフェ
ニルスルフェニルクロライド反応と干渉しないことは最
も驚異的で予想外である。 ホーナー及びバインダーのプロパルギルアルコール反応
体は対称的である０本発明の反応体プロパルギルアルコ
ールは非対称的である。本発明の化学の本質的な特徴は
、反応体の１７β−ヒドロキシ基から１７α−ヒドロキ
シプロゲステロンと皮質ステロイド生成物中に存在する
１７α−ヒドロキシ基への反転である。この臨界的な立
体化学的反転は、ホーナー及びバインダーの記事からは
予測できない。というのは、その物質がすべて対称的だ
からである。従って、１７α立体配置に対する高度の立
体特異性は驚異的で予想外である。更にこの結果は、得
られる生成物の高収量の点ていっそう驚異的かつ予想外
である。 本明細誉ては、Ｃ１０に特定的にα−位置で酸素官能基
をもち、Ｃ２０とＣ２１ζこも酸Ｔ官ｌ１ｌｌ：基をも
った皮質ステロイド側鎖の合成法を明らかにしている。 これらの酸素官能基はいずれも出発プロパルギルアルコ
ール中には存在しない。ホーナーとバインダーは、非ス
テロイダル反応体上にさえ皮質側鎖の全構造をとのよう
につくるかについて開示しておらず、従って明らかにス
テロイド核上の皮質側鎖の合成法を示唆していない。従
ってホーナー及びバインダーの記事からは、皮質ステロ
イド側鎖が本発明で明らかにされた方法によって合成て
きることは、明白ではない。ステロイドの皮質側鎖がス
テロイド核上て合成できることはいっそう明白ではない
。 式■エノール誘導体は、過酸の添加ζこよって、式Ｘ■
コルチコイドへ直接に転化しうる。式Ｘ■て、Ｒ２１は
水素原子又は２−６個の炭素原子のアルキルカルボキシ
レート又は７〜１２個の炭素原子の芳香族カルボキシレ
ートである。２〜６＠の炭素原子のアルキルカルボキシ
レートの例は、アセチル、ブＩコピオニル、ブチリル、
ハ１ノリル、ヘキづノイル及びその異性体である。７〜
１２個の炭素原子の芳香族カルボキシレートの例は、ヘ
ンジイル、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、
フェニルブチリル、フェニルバレリル、フェニルノ＼キ
サノイル及びその異性体類てδる。はとんとの過酸は適
当てあり、過酸の対応するエステルがコルチコイド生°
成物とし・て得られる。例えば過酸が過酢酸の時には、
コルチコイドの２１−アセテートが生成物である。過酸
が過酢酸であるのが好ましい。反応はベンゼン、酢酸エ
チル、アセトン叉はクロロホルムのような有機溶媒又は
溶媒混合物中で実施される。本方法に使用される市販の
過酸中に存在する硫酸を中和するように、酢酸ナトリウ
ムのような塩基を有機溶媒に加える。−３０’ないし２
５℃の温度で反応を実施してよい。反応温度を約０°な
いし約５°とするのが好ましい、窒素のような不活性乾
燥気体の下で反応を実施するのが好まし・い、　　ＴＬ
Ｃて測定されるとおりに反応が終了する時にこれを亜＠
酸ナトリウム又は亜硫酸水素ナトリウムのような薬剤に
よって停止させる。 次に当業者によく知られた手段によって反応を仕上げる
。 式■エノール誘導体からの弐ＸＩＩコルチコイドの代わ
りの合成法は、弐ＸＩの２１−へロー１７−ヒドロキシ
プロゲステロン類似体を経る。式ＸＩてＹは塩素、臭素
、又：よ沃素原子である。Ｙが臭素原子であるのが好ま
しい、ハロゲンは、アミン塩基を含有する有機溶媒中；
こおける式■エノール誘導体の溶液に添加される。有機
溶媒の例は、ベンゼン、クロロホルム、トルエン、及び
酢酸エチルである。アミン塩基の例は、トリエチルアミ
ンであり、これは少なくともモル量で存在すべきである
。ハロゲンはアミン塩基とほぼ同量で存在するのが好ま
しく、アミン塩基よりやや少ないのが更に好ましい。反
応時間は臨界的ではなく、反応はＴＬＣによって終了ま
で追跡される。式■の２１−ハローケトンは酸加水分解
によって生成ずろ。酸の性質は臨界的ではなく、硫酸、
憐酸、又はｐ−ＴＳ、Ａのようなほとんどの酸がこの反
応に適している。 式ＸＩの２１−ハロー１７α−ヒトロキシブロケステロ
ン類似体は、２１−ハロゲン原子の代わりにアセテート
のような陰イオンを使用することによって、式Ｘ■コル
チ巳イトへ転化される。陰イオンは負に荷電された酸素
原子を含有せねばならず、水酸化物、アルキルカルボキ
シレート又は芳香族カルボキシレートでありうる。別の
陰イオンを使用すると、対応してコルチコイドの２１−
位置に異なるエステルを生ずる。陰イオンがアセテート
の場合には、つくられる式Ｘ■コルチコイド生成物は２
１−アセテートエステルである。陰イオンがへンゾエー
トの場合には、式ｘ■生成物は２１−ベンゾエートエス
テルであろう、ｒ４イオンをアセテートとするのが好ま
しい。Ｙが塩素又は臭素の場合には、アシレート転換に
は沃素を使うのが好ましい。必要ではないが、それによ
って反応が容易になる。反応は種々の有機溶媒中で実施
されうる。 有８！溶媒がア七トン又はジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）のような極性であるのが好ましいが、酢酸エチルの
ような有機溶媒が適当でるる。 温度はすべて摂氏の度数である。 ＴＬＣとは薄層クロマトグラフィのことである。 塩水とは塩化ナトリウム飽和水溶液のことである。 ＳＳＢとはスケリソルブＢのことて、ヘキサン類の異性
体混合物である。 ＴＨＦとはテトラヒドロフランのことである。 ＮＭＲとは核磁気共鳴のことである。 ＮＭＲスペクトルはパリアンＡ−６０スペクトロフォト
メーター上で、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標
準として記録されており、ケミカルシフトはＴＭＳ　＝
　０．０００８としてこれに対する　ｐｐｍ（δ）で報
告されている。 融点は、トーツス・ツーバー毛細管式融点装置によって
決定された。 Ｕｖとは紫外線のことである。 Ｕ■スペクトルは、ベックマンＤｖモデル２４００スペ
クトロフォトメーターによって決定された。 ｐ−ＴＳＡとはｐ−）ルエンスルホン酸のことである。 比旋光度はパーキン・エルマー・ボラリメーターによっ
て決定された。 ［ＩＭＦとはジメチルホルムアミドのことである。 アンドロステンジオンとは、アンドロスト−４−エン−
３，２０−ジオンのことである。 以下の実施例によって本発明はより完全に理解できる。 扉」［伍」、　　　エチステロン（１７α−エチニルテ
ストステロン） Ａ、　アンドロステンジオンの３−エチルエノールエー
テル アンド口ステンシオン２２９．１２ｇ、トリエチルオル
トフオルメー）　１５７．６４ｍ１、及び無水エタノー
ル２８０１を５分間かきまぜる。ピリジン塩酸塩０．４
０ｇを加え、混合物を４０゛で窒素下に、ＴＬＣで測定
されるとおりに反応終了まで４時間かきまぜる。トリエ
チルアミン　１．５ｍｌを加え、混合物を０〜５℃に冷
却し、結晶性固体をろ過する。少量のトリエチルアミン
を含有する予め０６に冷却されたエタノールにより、固
体をフィルター上で洗う、固体を真空下に乾燥させると
、アンドロステンジオンの３−エチルエノールエーテル
２１４．７０ｇを生ずる。 Ｂ、１７α−エチニルテストステロン−３−エチルエノ
ールエーテル 上の段階Ａのステロイド生成物をＴＨＦ１３００ｍｌ中
に溶解する。この溶液を、窒素下に保持されているりチ
ウムアセチライドエチレンジアミン　１４４ｇに３５分
間に加える。　８０−２０５ＳＢ−酢酸エチル中におけ
るＴＬＣで測定されるとおりに終了時まで、反応物を窒
素下に４．５時間かきまぜる。脱イオン化水６８４１を
１５分間にわたって加える。混合物を、５１分離ろうと
に移す。水層を分離し、酢酸エチル３００１で抽出する
。　　ＴＨＦｉＩ液と酢酸エチル抽出液を一緒にして、
塩化アンモニウム飽和溶滴６８４１２回分と塩化アンモ
ニウム飽和溶液３４２ｍ１１回分て洗う０次にステロイ
ド−ＴＨＦ−酢酸エチル溶濠堪脱イオン化水６８４ｍ１
で洗い、続いて塩水６８４１で洗う、洗った有機溶液を
Ｖ′Ｌ酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下に蒸
ｊＦＣ浴上で固体まで濃縮する。 Ｃ，エチステロン（１７α−エチニルテストステロン） 上の段階Ｂの粗製固体にメタノール９００１を加える。 混合物を窒素下に３５〜４０℃でかきまぜる。 ピリジン塩酸塩１２．６ｇを含有する水２４４１を加え
る。混合物を蒸気浴」−でかきまぜ、Ｔ　１．Ｃて測定
されるとおり：こ反応終了まで４０〜・１５℃の温度に
３．５時間保持する６反応混合物を水浴上て０＝−５°
に冷却し・でろ過する。ろ過された固体を脱イオン水苔
１５０ｍ１３回分て洗い、５０〜６０°て真空乾燥する
と表７市化合物　１８９ｇを生ずる。 調Ａ士−２フェニルスルフェニルクロライド四塩化炭素
　１２０ｍ１中に窒ｔをｌ０＝Ｉ５分あわ立たせてこの
溶媒を脱酸票化する。四塩化炭素にピリジン０．６ｎｌ
を加え、生ずる溶液を６０°に暖める。 」−の溶ｉａ　Ｉこチオフェノール３２．１２ｇ　（３
０，０ｍ１）を滴加する。上の混合物に、温度を６０°
に１呆持しながらスルフェニルクロライド　５３．１８
ｇ　（３１，９ｎｌ）を滴加する。次に反応混合物を６
０°で３０分かきまぜる。スルフェニルクロライドの添
加中に反応混合物の色が黄色からオレンジ色に変わり、
最後ζこ深紅色となる０反応混合物を減圧下に赤い油ま
でＪｕｌし、ろ過して真空下に蒸留すると、フェニルス
ルフェニルクロライド　３３．７７ｇ　（０，２３３５
モル）を生ずる。沸点３８”　　（０，８＋ｎｍ）　。 友−旅１−Ｊ−２１−フェニルスルフィニルプレグナ−
４，１７（２０）、２０−　）ツエン−３−オン（式Ｖ
Ｉ：Ｒ：１は（０）、Ｒ１＋は（Ｈ，Ｈ）、Ｒδ、Ｒ９
及ＬＦ’Ｒ＋ｒ、は水素、及びＡ環のＣ１とＣ２の間の
ニーは−・重結合） ［コＡを参照。エチステロン（７０，０ｇ、調製例１）
塩化メチレン２．１００ｍ１及びトリエチルアミン９０
．０ｆｆｌｌのスラリーを窒素下にかきまぜながら一７
０°に冷却する。このスラリーに、塩化メチレン８３ｍ
１中の新たに蒸留されたフェニルスルフェニルクロライ
ド３６．（１３（調製例２）の溶液を　１０５分間にわ
たって摘加する。反応混合物をかきまぜなから約２時間
かけて一３０°まて暖まるようζこさせる。反応混合物
をかきまぜながら一３０°て・１５分保持する。 メタノール２０ｍ１；加え、２〜３分後シクロヘキセン
５ｍｌを加える。反応混合物に脱イオン水２００ｍ１を
加え、次に混合物を５°まで暖める。塩化メチレン層を
水層から分超し、ＩＮ塩酸４００ｍ　ｌ、２．５％重炭
酸ナトリウム溶液１００ｍ１及び脱イオン化水２００ｍ
１で洗う。塩化メチレン溶液を無水硫酸マグネシウム上
て乾燥させる。乾燥した塩化メチレン溶液を大気圧で蒸
気浴上で約１２５ｍ！の容ｔまで濃縮する。アセトン２
００ｍ　ｌを加え溶液を小容量まで濃縮する。アセトン
２０Ｏｎ＋　Ｉを加え、混合物を約２００ｍ１の容量ま
でａ縮する。このスラリーを約０＠ないし・５°に冷却
してろ過する。固体をＯｏに予冷されたアセトンースケ
リソルブＢ（４０：６０）で、次にスゲリソルブ　８　
５０ｍ１で洗い、真空下に乾燥さすると表題化合物７８
．２９３を生ずる。融点　１６９〜１７１．５”　、　
　［α：Ｉ　ｏ　（ＣＯＣｌ２）　＋　　２１４．２°
、ｔＪＶ（メタノール） 入最大＝　２３３ｍｕ　（ε＝３１．８４３）　、結晶
の第二収穫物６．Ｏ８も得られる。 実施例１の手順に従うが、エチステロンの代わりにＡ欄
のプロパルギルアルコールを使用して、Ｂ欄の対応する
アレンスルホキシドか得られる。 旦１　反五臼１．（−飢欄Ｄ　デル−２スコＬ圭」二区
」バ１欄コ２　　　　６α　−メチルＪ　　　　６α　
−メチル−２１−フェニルスｎヂステロシ　　　　　　
　　フィニルツブしクーナー４．１７（２０）。 ２０−　トリニジ−３−オン ３　　　　１１β　−ヒト−０１１β　−ヒト−０＜シ
ー２１−フＩ　二ＩＩＡノ１５ステロン　　　　　スル
フィニルブトクーナー４．１７（２０）。 ２０−　トリＪシー３−オン ４　　　　１１β　−ヒト−口　　　１１β　−ヒドロ
ヘノ−６α　−メチＩＩ毫シー６α　−メ　　　−２１
−　フェニルスかフィコｎフロしクーナチＩＩＩ幻テロ
シ　　　　　−４．１７（２０）、２０−　　）す１．
−３−オシ Ａ欄の実施例２〜４の反応体は当業者ζこ知られている
か、又は当業者によく知られた方法によって既知化合物
から容易につくられる。 ＭＪＵＬ；ｑ　　　２０−メトキシ−２１−フェニルス
ルフィニルプレグナ−・１．１７（２０）−ジエン−３
−オン（式■：Ｒ３は（０）、ＲＩは（）１．Ｈ）　、
　ＲＩ　Ｒ９、及びＲＩＧは水素、ＲＩ７はフェニル、
Ｚは０−Ｒ２，、Ｒ２Ｄはメチル、及び！＼環のＣＩと
０２間の　は−重結合） 図Ｂを参ＵＬ２１−フェニルスルフィニルプレグナ−４
、１７（２０）　、２０−トリエン−３−オン（６０，
０ｇ。 実施例１）、メタノール７６０ｍ　ｌ及びナトリウムメ
トギシＦ　　１１．４：の混合１ウクを約３ノ１〜３５
°て窒素下（こ６時間かきまぜる。反応混合物に氷酢酸
１２ｍ１を加え 続いてピリジン４ｍｌを加える、所望により表題化合物
を単離ずろか、又＋、１単離ぜずに図Ｂに示すとおり：
こ反応を更に進めろ。 Ｎ　　Ｍ　　Ｒ（ＣＤＣｌ２）　　０．５、０６７、　
ｏ、７９、１．１３、１．１６．３．５１．３．８．５
．７．７．５δ 実施例５の手順に従うが、２１−フェニルスルフィニル
プレグナ−４，１７（２０）、２０−　トリ：Ｌンー３
−オンの代わりに実施例２〜４（Ｂｇ）のアレンスルホ
キシドを使用し・て、Ｃ欄の対応するスルホキシドが得
られる。 反応体（下記実 実施例　絶倒のアレンス　　スルホキシド（Ｃ欄）−−
一　□−ま−シ上１　　　、、、□−−−−−４−一一
６　　　　　　　　　２　　　　　　　　２０−　メト
キン−６α　−メチル−２１−フェニルスへフイニＪ１
フロ！、クーｉ−４，１７（２０）−シ゛ニジ−３ −オシ ７　　　　　　　　　　３　　　　　　　　　　ＩＩ　
β　−ヒト“口Ａノ・−２０−メトヘシー　２１−フェ
ニルスルフィ−１１フ６トク゛ナー４．１７（２０）−
シー１ンー　３−　オシ ８　　　　　　　　４　　　　　　　　１１β　−ｒピ
ロへノー２０〜　メトキン−６α　−メチル−２１−フ
Ｉ ニルスルフイ−ルフ″［ワーナー４，１７く２０）−二
□”Ｉシー　３−・　オン実施例９　　１７α−ヒドロ
キシ−２０−メトキシプレグナ−４，２０−ジエン−３
−オン （式ＩＸ：Ｒ３は（０）　、Ｒ＋＋は（Ｈ，Ｈ）、Ｒ６
、Ｒ９、及びＲ１１１ｉは水素、ｚ＋、１ｏ−Ｒ２０、
Ｒ２０はメチル、及びＡ環のＣｌとＣ２間の　は−重結
合） 図Ｂを参照。実施例５の反応生成物に、新たに蒸留した
トリメチルホスファイト２２ｍ　ｌを加え、混合物を　
１．５時間還流させる。反応混合物を減圧下に２６０ｍ
　ｌの容量まてＩＩ４縮する。脱イオン水　１゜２００
１中のＩＮ水酸化ナトリウム水Ｗ　Ｒ２８ｍ　＋をスラ
リーに徐々に加える。生ずるスラリーを約０−５゜に冷
却してろ過する。固体をＳＳＢ　３００ｍ１で洗い、最
後に、ピリジン２ｍｌを含有するＳＳＢ　３００ＩＩＩ
ｌて洸う、固体を真空中で６５゛て乾燥させると、表題
化合物４７．１９３ｇを生ずる。　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２
）　＝　０．６５．１゜１８．３．５４．５，７１．４
．０８及び　４．２５δ。 実施例９０手順に従うが、２０−メトキシ−２１−フェ
ニルスルフィニルプレグナ−４，１７（２０）−ジエン
−３−オンの代わりに実施例８〜１０（Ｃ欄）のスルホ
キシドを使用しノて、Ｄ欄の対応する１７Ｃｌ−ヒドロ
キシステロイド類が得られる。 反応体く下記調 実施例　欠削からのスル　１７α−ヒドロキシステ血Ａ
」乙上］−−−　見」ニドー仁ユ１つ−１０６１７α　
−ビトロＮノー　２０−　メトキシ−６α　−メチＥど
しクー子− ４，２０−シーニジ−３−オン １１　　　　　　　　　　７　　　　　　　　　１１β
　、１７α　−シ゛ヒドロキシー２０−メ日りフ１クー
ナー４゜ ２０−シーニジ−３−オン ＋２　　　　　　　　　　８　　　　　　　　　１１β
　、１７α　−シーヒト″０央シー２０−　メト舟ソー
６α　−ヌヂル フ１り゛チー４，２０−ンーエンー ３−　オシ 参考例１　　１７α−ヒドロキシプロゲステロン（式Ｘ
：Ｒ３は（０）　、Ｒｈは（ｌ（、Ｈ）、Ｒ６、Ｒｅ、
及びＲ１６は水素、及びＡ環のＣ１とＣ２間の　は−重
結合） 図Ｃを参照。１７α−ヒドロキシ−２０−メトギシブレ
グナー４．２０−ジエン−３−オン＜　ｉ、ｏｇ、実施
例１１）、メタノール５＋ｎｌ、脱イオン化水１ｍｌ、
及びｐ　−ＴＳＡ　Ｏ−Ｉｇの混合物を約２５℃で３０
分かきまぜる。反応混合物をろ過し、固体を脱イオン化
水て洗う、固体を真空下に約６５°Ｃて乾燥させると、
表題化合物０．８５ｇヲ生ずる。　ＮＭＲ（ＣＤＣｈ）
＝　０．７２．１．１９．２．２５、及び５．７３δ。 これは真正な試料と同一である。　ＴＬＣ（１，５％メ
タノール−９８，５％クロロホルム）のＲｆ　＝　０．
５０゜ 実施例１．５．９及び参考例１の手順に従っがエチステ
ロンの代わりに下のＥ欄の反応体を使用して、Ｆ欄の対
応する生成物が得られる。 ｉシＬ例　　−反一応一体−（ＥＩＪ　　　　、４ＪＥ
−１

【ｌＪＭｊ工２　　　９α　−フルオロ−１１／３
　−　　　　フルオ０ケ゛ストシ七トーロキシエチステ
ロン ３　　　　９α　−）Ｉｌオロー６α　−フルオロメト
ロンメチル−ｌｌβ　−ヒトＯＮ シー△１．−１ヂステ０ン ４　　　　６α　−ｊｆｌｌ−Ｉヂステロン　　　　　
メビロキシフ６０ケーステロン 上のＥ欄の実先例１４〜１６の反応体は、当業者に知ら
れているか、又は当業者によく知られた方法によって既
知化合物類から容易につくられる。調製例１を参！］イ
。 実施例１３１７α、２＋−ジヒドロキシプレグナ−４−
エン−３，２０−ジオン２１−アセテート（式Ｘ　ＩＩ
　：　Ｒ３は（０）　、Ｒ＋＋は（ｌ（、）ｌ）、Ｒ６
、Ｒ９、及びＲＩＧは水素、Ｒ２１はアセテート、Ａ環
のＣ１とＣ２間の二は−！結合） 図Ｃを参照、１７α−ヒドロキシ−２０−メトキシプレ
グナ−４，２０−ジエン−３−オン（３，０ｇ、実施例
９）、塩化メチレン（４５ｍｌ）、酢酸エチル７５１、
及び集水酢酸ナトリウム３６０ｇの混合物を窒素下にか
きまぜなからＯ〜５６に冷却する。この混合物に４０％
過酢酸２．２６ｍ１を加える。スラリーを０〜５″で２
時間かきまぜる。チオ硫酸ナトリウム水溶液の添加によ
って反応を停止させる。層を分難し、脱イオン止水３０
ｍ１中の重炭酸ナトリウム　１．ＯｇＯ溶潰で有機層を
洗う。次に有機層を脱イオン水３０ｍ１２回分と塩水３
０ｍ１１回分て洗う。 有機層を葺水砥酸マグネシウム上で乾燥する。乾燥、￥
ｊ液を減圧下にａＷな結晶スラリーまて濃縮する。メタ
ノールを加え、生ずるスラリーを減圧下に少容量まで濃
縮してろ過ずろ、約０°に予冷し１だメタノール少量で
固体を洗い、真空下に６５６で乾燥すると表題化合物２
．３０９ｇを生ずる。融点２２９〜２３５．５°。ＮＭ
Ｒ（Ｃ［）Ｃ１３）　＝　０．７１．１．１９．４゜９
８、及’Ｃ１５，７３δてあり、純粋試料と同しである
０５１〜・（メタノール）λ最大＝　２４２ｍ７１（ｃ
　＝　１７．０５５）。 ［α］Ｄアセトン＋１０７．ｉ’ｌ。 ！洗」ロー１２１−プロモー１７αヒドロキシプレグナ
−４−エン−３，２０−ジオン （弐ＸＩ：Ｒ３は（０）　、Ｒ＋＋は（Ｈ，Ｈ）、Ｒ６
、Ｒ９、及びＲ１８は水素、Ｙは臭素、及びＡ環のＣ１
とＣ２間の二は一 重結合） 図Ｃを参り。塩化メチレン４７０ｍ１中の１７α−ヒド
ロキシ−２０−メトキシプレグナ−４，２０−ジエン−
３−オン（４７，５５ｇ、実施例９）、及びピリジン（
１２，６５Ｊ、１２．９４ｍ１）のｔｊ液を窒素下にか
きまぜなから０〜５゛に冷却する。この溶液に塩化メチ
レン　ｌｏｏｍ！中の臭素（２５，５７ｇ、８．２５ｍ
１）の溶液を滴加する６０〜５°で３０分かきまぜてか
ら、反応混合物を分離ろうとに移し、ＩＮ塩酸７０１１
て洗う。有機層を脱イオン水１００１中の亜硫酸ナトリ
ウム４ｇの溶液で、最後に脱イオン化水１００ｍ１で洗
う。有機溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し・、乾
固するまで蒸発させると、表題化合物を生ずる。ＮＭＲ
（Ｃ［１Ｃ１３）　＝　０．７２．１．＋８．４．３、
及び５．７３８　。 実施例１４の手順に従うが、１７α−ヒドロキシ−２０
−メトキシプレグナ−４，２０−ジエン−３−オンの代
わりに実施例１０〜１２（Ｄ欄）の１７α−ヒドロキシ
ステロイド頚を使用して、Ｇ＃１の対応する２１−ハロ
ステロイド類が得られる。 反応体（下記調 実施例　欠削の１７α−ヒ　２１−ハローステロイドト
ロキシステロ　（Ｇ欄） ｉＪｉ　　　−−一−−−−−− １５１０２１−フーロ（−１７α　−ピじロキシー６α
　−メヂ１１　’７　’　Ｌり゛チー４−１シー３．２
０−シ゛ｔ′Ｊ ＋６　　　　　　　　　１１　　　　　　　　２１−　
）−〇（−１１β　、１７α−シーヒト−■リフ６トク
゛ナー４ −ニジー３．２０−シ゛オシ １７　　　　　　　　　　＋２　　　　　　　　２］−
フ゛ロモー　１１β　、＋７α−シーヒト″ＯＮシー６
α　−メデル フ″トク゛ナー４−Ｉンー３，２〇 −シ″′イシ 実施例１８１７α、２１−ジヒドロキシプレグナ−・１
−エン−３，２０−ジオン２１−アセテート（弐Ｘ　Ｉ
Ｉ　：　Ｒ３は（０）　、　Ｒ＋＋は（Ｈ，）Ｉ）、Ｒ
６、Ｒ９、及びＲ１６は水素、Ｒ２１はアセテート、及
びＡ環のＣ１とぐ２間の　：！−一重結合 図Ｃを参〇イ、　２＋−ブロモ−１７α−ヒドロキシプ
レグナ−４−エン−３，２０−ジオン（実施例１４）を
還流下にアセトン６７０ＩＩｌｌ、酢酸カリウム８１．
９ｇ、氷酢酸２５．３ｍｌ及び沃化カリウム４３．３ｇ
と共に２時間加熱する。スラリーを脱イオン水１，１３
０ｇ＋Ｉて徐々に希釈する。減圧下にアセトンを除去す
る。生ずるスラリーを０〜５°に冷却し、脱イオン化水
て洗い、固体を真空下：こ７０°て乾燥させると、表題
化合物５２．６０４４を生ずる。 Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ２）　０．７（Ｌ　１．＋８．２
．１５．４．９８．５．７２δ。 融点２２９〜２３５．５℃ 実施例１．５．９及び１３の手順及び実施例１．５．９
．１４及び１８の手順に従うが、エチステロンの代わり
にＨ欄の反応体を使用してＩ欄の対応する生成物が得ら
れる。 実施例　−旦−１応」本−Ｃ１１−Σ−−ニー成−立ユ
ユ１Ｊ１９　　９α　−り０ロー　１１β　−ヘークロ
メタソーシヒトーロキシー　１６β　−メチ ｎ−△Ｉ−１チステ０シ ２０　　９α　−刀目ロー　１１β　−・）−一タメタ
ソーシ七ト“０ヘシー　１６β　−メチ ル−△１１チステＯノ ２１　　　△Ｉ−ＩＩ−ケトーＩｆス　　　　］−チソ
ーンテロ′Ｊ ２２　　９α　−フルオロ−１１β　−テ゛＜ｑｉタソ
−ヒドロキンー　１６α　−メチ 厚−△ＩＪチステ０シ ２３　　　（３α　−９α　−シ゛）ｎオ０　　　　　
Ｊ−フルオラソーシ−１１β　−ヒトー〇キノ− １６β　−メチ１１−　△　１− エチステロン ２４　　９α　−フｌ１ｔＯ−１１β　−フルオロコー
ヂソ”ンヒトＡμノー　△Ｉ−Ｈステ ロン ２５　　６α　、９α　−シーフルオロ　　　　　フル
メタソ゛ン−１１β　−ヒビ０キシ− １６α　−メチ１１−　△１− エチステロン ２７　　６α　−刃口０−　　ＩＩβ　−フＩ＋７’Ｌ
）−ニブ０ンヒトーロキンー　△Ｉ−１チステ ロン ２８　　１１β　−ヒトー〇Ａノエチステ　　　　仁ド
ロ］−チソーシロン ２つ　　　１６β　−２月−△ｌ−メツ６レトーニソー
ン１１−　ケト−１チステロニ・ ３０　　　６α　−メチル−１１β　−メチルフロＬド
ニソ０シヒトーロ鳥ノー△Ｉ−１チス テ０シ ３１　　６α　−フルオロ−１１β　−ｉビラメタソー
ン七トー〇へノー　１６α　−メチ ル−△１１チステ０ン ３２　　１１β　−ヒトー〇Ｎシー　　　　　　フロ１
トーニソロン△Ｉ−１チステ０ン ３３　　　△１−１１−ケト−１チス　　　　フロトー
ニソロンテ０ン 上の実施例１９〜３２のＨ欄の反応体は当業者に知られ
ているり）、又は当業者によく知られた既ｙ口化合物か
ら容易につくられろ。 Ｗ　　　２＋−フェニルスルフィニルプレグナ−４，９
（１１）、＋７（２０）、２０−テトラエン−３−オン
（式Ｖ１：Ｒ３は（０）　、Ｒ＋＋は（Ｈ）　、ＲＧと
ＲＩＣは水素、及び−へ環のＣ１とＣ２間のユニは一重
結合） 図、八を参照。塩化メチレン（ｉｏｏ＋ｎ　ｌとトリエ
チルアミン２５ｍ　ｌの混合物に△９（ＩＩ）−エチス
テロン（２０，０ｇ、合衆国特許第３　、４４１　、５
５９号を参照）を加える。混合物を−７０６に冷却する
。塩化メチレン２５ｍ１中の新たに蒸留されたフェニル
スルフェニルクロライド（調製例２、＋０．２ｇ　）を
窒素下に反応混合物に滴加する。反応混合物を　１．０
時間に約−２５°まで暖まるようにする。反応混合物が
、約−２，ｉ℃に達した後、メタノール５ＩＩ１１、シ
クロヘキサン１ｍｌ及Ｕ脱イオン化水５６ｆｆ１１を次
々に加える。反応混合物は、♀′〕４℃に温まる。反応
混合物は、塩化メチレン層をｌＮ塩酸１００ｍ１、重炭
酸ナトリウム＜２．５％）、及び最後ζこ脱イオン水で
洗うことによって仕上げる。次に塩化メチレンを乾燥し
て混合物を濃縮すると固体を生ずる。表題化合物はアセ
トンからの結晶化によって得られる。 融点　１６５〜＋６７’　、藺Ｒ（ＣＤＣｌ２＞　＝０
．８９．１．３３．５．５３．５．７５．６，１７及び
７．５８δ、結晶の第二収穫物も得られる。 実施作す３３の手用臼：こ１にうが、△Ｑ（Ｉｌｌ−エ
チステロンの代わり；こＪ欄のプロパルギルアルコール
類を使用し・で、Ｋ欄の対応するアレンスルホキシドが
得られる。 実施例　反応体く、Ｉ欄）　アレンスルホキシトーーー
ーーー−−□−−−−−−−　差上■　　　　−３１Δ
１・９（ＩＩ）　　　（デス　　２１−フェニルスルフ
イニルフ１り゛テロシ　　　　　　　　　　　　　す−
１，４，９（ＩＩ）、１７（２０）。 ２０−へ０シタニジ−３−オン ３５　　　　６α　−メチＩＩ　−６Ｃｌ−Ｏｎ　−２
１−：ＪＩ：、ｎΔ９（ＩＩ）−ｉデステロ　　スＩｔ
フイニ；ｌフロＬ、クーナー４゜ン　　　　　　　　　
　　　　　　　９（＋１）、１７（２０）、２０−　テ
トラＤ　−３−オン ３６　　　　　６ａ　　−０１１−６Ｕ　　−）４ｎ　
−２１−７に１１△１・９（ＩＩ）−Ｉデス　　２＋１
フィニル７″トク−＋−１，４゜テロＪ　　　　　　　
　　　　　　９（ＩＩ）。＋７（２０）、２０−へ０シ
タエン−３−オン ３７　　　　６α　−フロオロ−６α　−刃口０−２１
−フに△９（Ｉｌ）　　　Ｉデステロ　　１１２１１フ
仁ｊ１フ′Ｌり゛憬−４゜９（１１）、＋７（２０）、
２０−テ トラ１ン−３−オン ３８　　　　６α　−フロオ０−　　　　　６　ｃｔ　
　−刃口ロー２１−　フＪ二△　１．９（ＩＩ）　　　
Ｉデス　　ルスｎフイニＩＩブトクーｆ−１，４゜テロ
シ　　　　　　　　　　　　　９（ｌｌ）、＋７（２０
）、２０−へ０シタｌン−３−オシ ３９　　　　１６α　−メチ１−　　　　　　１６α　
−メチ１１−２＋−フ■二△９（ＩＩ＞−ｉデステロ　
　ルスルフイニルフ″しクーナー４゜ン　　　　　　　
　　　　　　　　　９（ＩＩ）、＋７（２０）、２０−
　テトラｌシー３−　オン 実施例３４〜３９の２１欄の反応体は当業者に知られて
いるか、又は当業者によく知られた方法によって既知化
合物類から容易につくることができる。 ｆｆ１ＬＪ）　　　２０−メトキシ−２１−フェニルス
ルフイニルフ゛１ングナー４．９（１１）、１７（２０
）−トリエン−３−オン（式〜１：Ｒ３は （０）　、　Ｒ＋＋は（Ｈ）　、　ＲｃとＲＩＢ　は水
撃、Ｒ＋７はフェニル、Ｚは０−　Ｒ？、、、Ｒ２０は
メチル、及びＡ環のＣ１とＣ２間の　は−重結合） 図Ｂを１　！ｌｉｑ。２１−フェニルスルフィニルプレ
グナ−４，９（＋１）、＋７（２０）、２０−テトラエ
ン−３−オン（実施例３３．７．ＯＦ、）をメタノール
５０ｍ　ｌに加える。 この混合物にナトリウムメトキシド　１．０ｇを徐々に
加える。ＴＬＣによって測定されるとおりに反応が終了
するまで冷部しながら反応混合物を約２５″でかきまぜ
る０反応終了後、１０％燐酸緩衝液（ｐＨ＝６．８）を
滴加し、続いて脱イオン水５０ｍ　ｌを加える沈殿物を
ろ過し脱イオン水て完全に洗い、真空下に乾燥すると、
表題化合物７．３ｇを生ずる。 融点１５６〜１６０°。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　＝　Ｏ
，・１７．１．３０．３．５４．３．７８．５．５．５
．７３、及び７６５２δ。 実施例４４０手順に従うが、２１−フェニルスルフィニ
ルプレグナ−４，９（＋１）、＋７（２０）、２０−テ
トラエン−３−オンの代わりに実施例３４１〜３９（Ｋ
欄）のアレンスルホキシド類を使用して、Ｌ欄の対応す
るスルホキシド類が得られる。 反応体く以下の 実施例　実施例からのア　　スルホキシド　（Ｌ欄）レ
ンスル央キシ ［一つ−−−一−−−−−−−−−−−−−−−−−−
−−一一−−−４１　　　　　　　　　３４　　　　　
　　　　２０−　メトＡシー２１−）■二ｎ　２１１フ
イニＩｔフ−クーナー１．４．９（１１）１７（２０）
−テトラエン−３−オ シ ４２　　　　　　　　　３５　　　　　　　　　２０−
　ヌト夫シー　６α　−メチ１１−２１−フェニルスル
フイエ１１フ″［クーナ−４，９（Ｉ　１）、＋７（２
０）−）１７Ｉンー・　３−オン ４３　　　　　　　　３８　　　　　　　　２０−　メ
Ｎシー　６ａ　　−メｆ１１−２１−　フにＩ黍スバ７
仁３フ１り゛す−ＬＬ９（］ＩＩ、＋７（２０）− テトラニジ−３−オン ４４　　　　　　　　　３７　　　　　　　　６ａ−７
１目０．−２０−　メトｈｔ’ｔ−２１−フに１２１Ｄ
イニｌｌ”Ｌり“ナー４．９（１り、１７（２０）−ト リＩ；−３−オシ ４５　　　　　　　　３８　　　　　　　　６ａ　　−
一刃口［１−２０−Ｈキシ−２１−フエ二ｎ１Ｄ４：ｎ
）’Ｌ’ｆｆ−１，４，９（ＩＩ）、１７ぐ２０）−テ
トラニジ−３〜オン ４６　　　　　　　　　３９　　　　　　　　　２０−
　ＩＦＶｒ−＋６α　−メｆｌＬ−２１−フエ二ｎｌｎ
フィニルフ０レ ク゛ナー４．９（１１）、１７（２０）−トリＩシー　
３−ｔシ 実」■！７α−ヒドロキシー２ｏ−メトキシプレグナ−
４，９（ＩＩ）、２０−　）ツエン−３−オン（式ＩＸ
　：　Ｒ３は（０）　、　Ｒ＋＋は（Ｈ）　、ＲｅとＲ
１８は水素、及びＡ環のＣ１とＣ２間の二」は−重結合
） 図Ｂを参照。２０−メトキシ−２１−フェニルスルフィ
ニルプレグナ−４，９（目）、＋７（２０）−）ツエン
−３−オン（２，０３、実施例４０）をメタノール２５
ｍ！中でかきまぜる。新しく蒸留したトリメチルホスフ
ァイト０．６１ｎｌを加え、反応な窒票下の還流に移行
させる。１．５時間の還流後、Ｔ１、Ｃは出発化合物の
痕跡量が残っていることを示した。反応物を更に１時間
還流させた。次に反応物を約１／２の量まで真空下にＪ
！縮し、その間に表題化合物がよく生成した結晶として
析出する。このスラリーに５％重炭酸ナトリウム１０ｍ
１を加え、スラリーをろ過し、重炭酸ナトリウム−メタ
ノール希混合物（１：１）で洗い、空気乾燥し、ＳＳＢ
　ｌ０ｍ１で洗い、真空中で乾燥させると、表題化合物
１．４ｇを生ずる。融点１７０〜１７５’。 実施例４７の手順に従うが、２０−メトキシ−２１−フ
ェニルスルフィニルプレグナ−４，９（１１）、１７（
２０）−トリエン−３−オンの代わりに実施例４１〜４
６（Ｌ＃Ｉｉ）のスルホキシドを使用して、Ｍ欄の対応
する１７α−ヒドロキシステロイド類が得られる。 反応体く下の実 実施例　絶倒からのスル　１７α−ヒドロキシステ□、
、■ｌ−りつ一口 ４８　　　　　　　　４１　　　　　　　　＋７ａ　　
−ヒビ０Ｄ−２０−メトＡンブ［クーチ〜　１．４．９
（１１）。 ２Ｏ−Ｆ）うＩ：／−３−オン ４９　　　　　　　　　４２　　　　　　　　１７ａ−
ｔニド−ＯＡン−２０−メ）１シー６α　−メ４ルフ１
り゛ブー ４．９（１１）、２０−　トリエ：ｌ−３−オン ５０　　　　　　　　４３　　　　　　　　　ＩＴα　
−ヒト−〇へノー２０−メト１ン−６α　−メチｎフ’
Ｌクーナー １．４．９（ＩＩ）、２０−テトラニジ−３−オシ ５１　　　　　　　　　４４　　　　　　　　６α　−
刃口ロー　１７α　−ヒドロキシ−２０−ｉ目ソフ６［
クーチ −４，９（１１）、２０−　トリエ；゛−３−オン ５２　　　　　　　　　４５　　　　　　　　６α　−
フルオロ−１７α　−ヒビＯＮシー２０−メトキンフロ
しクーチ −１，４，９（１１）、２０−テトラ１ンー　３−オン ５３　　　　　　　　　４６　　　　　　　　１７α　
−ヒトー〇キノー２０−メトヘシー　１６α　−メチｎ
フ″トク゛ブー４．４）（目）、２０−１リエシー ３−４ン 参考例５　　△９（ＩＩ）−１７α−ヒドロキシプロゲ
ステロン（式Ｘ：Ｒ３は（０）、Ｒ目は（Ｈ）　、Ｒｓ
とＲＩＢは水素、及びＡ環のＣ１とＣ２間の二は一重結
合） 図Ｃを２照、１７α−ヒドロキシ−２ｏ−メトキシブし
ブナ−４，９（ＩＩ）、２０−　）ツエン−３−オン（
０，２６ｇ、実施例４７）脱イオン水（０，３ｍ１）及
びｐ−ＴＳＡ　（０，０３０ｇ）の混合物を約２５″で
１時間かきまぜる。脱イオン水約２ｍ１ｆ：加え、白色
固体をろ過し、脱イオン水で完全に洗い、真空乾燥する
と表題化合物０．２４ｇを生ずる。融点＝２０６＝２１
１”　。 ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３　）　＝　０．６９．１．３６．
２．２７．３．２３．５．５９及び−７７８ｍ 尖」］］リーフ２１−ブロモ−１フα−ヒドロキシプレ
グナ４．９（１１）−：ジエン−３，２ｏ−ジオン（弐
ＸＩ：Ｒ３は（ｏ）、Ｒロバ （Ｈ）　、ＲｅとＲ１６は水素、Ｙは臭素及び、Ａ環の
ＣＩと６２間の　は−重結合） 図Ｃを参ｊ１．．ｑ＠１７α−ヒドロキシ−２ｏ−メト
キシプレグナ−４，９（Ｉｌ）、２０−　）クエン−３
−オン（０，４７５３、実施例４７）、塩化メチレン５
ｍｌ、及びピリジン０．］３３ｍの溶液を窒素下にがき
まぜながら０〜５°に冷却する。塩化メチレン１ｍｌに
溶解された臭素０．２５６ｇ、　０．０８２１１Ｉ１９
冷却ｍ　’Ｋｌ　ニａ　加する。ＴＬＣで測定されると
おりに終了まで（約１時間）、反応混合物をかきまぜる
６反応混合物をＩＮ塩酸水溶液で洗う、亜硫酸ナトリウ
ム水溶液によフて過剰の臭素を停止させる。有機層を分
離し脱イオン水で洗い、＠酸ナトリウム上で乾燥し、泡
となるまでａ縮する。泡をアセトン６ｍｌに加えると、
結晶型の表邪化合物を生ずる。 Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ２）０．６２．１．３７．４．３
５．５．５８及び５．７５゜融点２００〜２０ピＣ９ 実施例５４の手順：こ従うが、１７α−ヒドロキシ−２
０−メトキシプレグナ−４，９（１１）、２０−　）ク
エン−３−オンの代わりに実施例４８〜５３（Ｍ欄）の
１７α−ヒドロキシステロイド頚を使用１ノで、対応す
るＮ欄の２１−へロステロイト類を生ずる。 反応体（次の調 実施例　欠削の１７α−ヒ　２１−ハロステロイドドロ
キシステロ　（ＮＷ） □−石臼　　　− ５５　　　　　　　　　　４８　　　　　　　　２１−
フーロモー　１７α　−ヒドロ夷シフ０［り゛ナー　１
，４．９（１１）。 −トリエン−３，２０−シーオン ５６　　　　　　　　　　４９　　　　　　　　２１−
フ゛口Ｆ−１７α　−七ドロＮシー６α　−１ｆｎフ０
Ｌクー１− ４．９（１１）−シ゛エンー３．２０ −シー１シ ５７　　　　　　　　　　５０　　　　　　　　２１−
フーロモー　１７α　−ヒト−０キシフ６α　−メチル
フ０しクーチ− １，４，９（１１）−トリニジ−３゜ ２０−シーオン ５８　　　　　　　　　　５１　　　　　　　　２１−
フ゛ロモー６α　−刃口ロー　１７α　−ヒト−０キシ
フ″［り゛す−４，９（１１）−シーエン−３゜ ２０−ン゛オシ ５９　　　　　　　　　　５２　　　　　　　　２１−
フ゛ロモー６α　−環１オロー　１７α　−ヒト”ロヘ
シフ″しクーチ−１，４，９（１１）−トリエン− ３，２０−ン”オン ６０　　　　　　　　　　５３　　　　　　　　２１−
フーロモー　１７α　−ヒト”ＯＮシー　１６α　−メ
チルフロしクーチ−４，９（１１）−シ”１ンー３゜ ２０−シ″すン ！ＪＪｉｌ＋７α、２＋−ジヒドロキンプレグナ−４，
９（ＩＩ）−ジエン−３，２０−ジオン２１−アセテー
ト（式ＸＩＩ：Ｒ３は（０）、Ｒ１＋は（Ｈ）　、　Ｒ
６とＲ＋６　は水素、Ｒ２１はアセテート、及び、Ａ環
のＣ１とＣ２間の　は−重結合） 図Ｃを参照、２１−ブロモ−１７α−ヒドロキシプレグ
ナ−４，９（１１）−ジエン−３，２０−ジオン（実施
例５４）をアセトン６ｍｌと混合すると、スラリーを生
ずる。酢酸カリウム０．８ｇ、酢酸０．２ｍｌ、及び沃
化カリウムＯ，Ｉｇをスラリーに加え、２時間還流させ
る。追加のアセトンを加え、混合物を１時間還流させる
。脱イオン水１０ｍ１を加え、混合物を冷却し、ろ過し
、脱イオン水で洸い、真空下に乾燥さくＪると、結晶を
生ずる。表題化合物は酢酸エチルからの再結晶によって
得られる。融点２３０〜２３２°、　ＮＭＲ（ＣＤＣ＋
３）＝　０．６７．１．３７．２．１７．３．２５．５
．０２．５，６１及Ｕ’５．７７δ。 ｔ＋ｘｘ　　＋１７３−ヒドロキシ−６α−メチル−２
１−フェニルスルフィニルプレグナ−１，４，１７（２
０）、λＯ−テトラエンー３−オン（Ｖｌ） 実施例３３の一般的手順に従い、決定的でない変更を行
なうが、１７α−エチニル−１１β。１７β−ジヒドロ
キシ−６α−メチルアンドロスト−１，４−ジエンーコ
（−オン（６，８８ｇ）から出発し、これを−６°て１
当量の塩化フェニルスルフェニルと反応させると、表題
化合物が得られる。融点＋８２１８６’　　：　ＮＭＲ
（ＣＤＣ＋３）１．１？、　１．３．１．４７．４．３
９．６．００．６．＋０．６．２２゜７．２８及び７．
５δ；質量スペクトル分析４４８．４３０゜４１７、３
２３及び３０５　ｖａｌｅ。 至上」Ｌ凹　ＩＩβ−ヒ、トロキシー２０−メトキシ−
６α−メチル−２１−フェニルスルフィニルプレグナ−
１，４、１７（２０）−）クエン−３−オン（■）１１
β−ヒドロキシ−６α−メチル−２１−フェニルスルフ
ィニルプレグナ−１，４，１７（２０）−テトラエン−
３−オン（■、実施例６２．３．９８　ｇ）をメタノー
ル（２５Ｘ。 １．４　ｍｌ）中のナトリウムメトキシドと２０−２５
°て４３時間反応させる０表題化合物は単離されない。 実−施ＪｉＩ　ＩＩβ、１７α−ジヒドロキシ−２０・
メトキシ−６α−メチルプレグナ−１，４，２０・トリ
エン−３−オン（ＩＸ） 酢酸０．３１　ｍｌとトリメチルホスファイト１．２１
を１】β−ヒドロキシ−２０−メトキシ−６α−メチル
−２１フエニルスルフイニルプレグナ−１，４，１７（
２０）−１−クエン−３−オン（■、実施例６３）に添
加し、還流メタノール中で１．５時間加熱する。次にメ
タノールを減圧下に除去し、水酸化ナトリウム（１ｏｚ
、０．５ｍ１）を含有する水１０　ｆｆ１ｆを徐々に加
えると油が生ずる。油を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチ
ル相を洗い、乾燥し、除去すると、表題化合物を生ずる
。 ＮＭＲ（ＣＤＣ＋３）　０．９３．１．１＋、　１．４
７．４．１１．６．０．６．２２及び７，３１δ。質量
スペクトル分析３７２．３５４．２９７゜及び２５５　
ＩＩＩ／ｅ。 支丸五邸２１−ブロモ−１１β、１７α−ジヒドロキシ
−６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−
ジオン（Ｘｌ） 塩化メチレン４０１ととリジン１．０５　ｍｌ中の１１
β。 １７α−ジヒドロキシ−２０−メトキシ−６α−メチル
プレグナ−１，４，２０−）クエン−３−オン（■、実
施例６４．４゜２２ｇ）の混合物に、０°で臭素（塩化
メチレン１３　ｍ１中、０．４３　ｍｌ）を滴加する。 塩酸（ＩＮ、　１２　ｍｌ）を加え混合物を０．５時間
かきまぜる。相を分離する。 有機相を水洗、乾燥し、有機希釈剤を減圧下に除去する
と、表題化合物を生ずる。融点２０２−２３８゜（ｄ）
：　ＮＭＲ（ＣＤＣ＋３）　０．９３．１．１＋、　１
．４２．４．２８．４．４゜５．９９．６．２１及び７
．３０δ；質量スペクトル分析４２４゜４２２、３７８
．３４３．及び３０１　ｌ１ｌｌｅ。 ！　　１１β、１７ａ　、２＋−トリヒドロキシ−６α
−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン
２１−アセテート　（ＸＩＩ） ２１−ブロモ−１１β、１７α−ジヒドロキシ−６α−
メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（
Ｘｌ、実施例６５）を無水酢酸カリウム１．３３３と還
流アセトニトリル４０１中で２．５時間反応させる。水
１０ｍ１を加え、アセトニトリルを蒸留によって除去す
ると、結晶材料が得られ、これはメタノールから再結晶
後、表題化合物を与える。融点２０２−２０４°　；　
ＮＭＲ（ＣＤＣ＋３）　０．９７．１．１１．１．４３
．２．１？、　４．９０．６．００゜Ｆｉ、２４．及び
７．２７Ｓ；質量スペクトル分析、１１６．３５６゜３
３８．３１５．２９７．及び２７９　ｍｌｅ。 実濾−潤−βフ　２１−フェニルスルフィニルプレグナ
−４１゜１７（２０）、２０−　）リエン〜３．１１−
ジオン（■）塩化メチｌノン１５０　ｌ！Ｉｔとトリエ
チルアミン６．１　ｍｌ中の１７α−エチニル−１７β
−ヒト１コキシアンド口スト−４−エン−３，Ｉｔ−ジ
オン５．０ｇの混合物に、塩化メチレン中の塩化フェニ
ルスルフェニル（３１％、７．７−１）を１．５時間に
滴加する。次にメタノール１１を加え、混合物ｔ？：Ｉ
Ｎ塩酸と水で洗う、塩化メチレンを酢酸エチルと置き換
える。酢酸エチル混合物をＪ縮し・、冷却すると結晶型
の表題化合物を生ずる。融点１７４．３−１７５，５’
　　：　ＮＭＲ（ＣＤＣ＋３）　０．９０．１．４１゜
５．７１．６−Ｉ？及び７．５δ；質量スペクトル分析
４３４゜４１６、４０５．４０１．３２５及び３０９１
ｌｌｅ。 実奄例６８２０−メトキシー２１−フェニルスルフィニ
ルプレグナ−４，１７（２０）〜ジエンー３．１１−ジ
オン０１） ２１−フェニルスルフィニルプレグナ−４，１７（２０
）。 ２０−トリエン−３，１１−ジオン（■、実施例６７．
１．２　ｇ）の混合物：こメタノ・−ル中のすトリウム
メトキシド（２５％、０−４５　ｍｌ）ｅ加え、２０−
２５°゛Ｃ２１時間かきまぜる。表１題化合物を単離１
ノない。 天−ＱＪ−６９１７ａ−ヒトロギシ２０〜メトギシブレ
グナ−４，２０〜ジエン−３，１１−ジオン（ＬＸ）２
０−メトキシ−２１−フェニルスルフィニルプレグナ−
４，１７（２０）−ジエン−３，１１−ジオン（■、実
施例６８）に酢酸０．１　ｍｌとトリフェニルホスファ
イト　０．３７ｍ１を加え、６５°に１．５時間加熱す
る。混合物を冷却し、水酸化ナトリウム（０，ＩＮ、４
　ｍｌ）を加えろ。 幾分のメタノールを除去すると、結晶型の１狸化合ｔ”
Ｉ’２生ｆる。ａ点！？？−１８２，５°　；　ＮＭＲ
（ＣＤＣ１３）０．６３、１．４＋、　３．５５．４．
１８．及び５．７１δ；質量スペクトル分析３５８．３
４３．２５９．及び２５７　ｍｌｅ。 支止Ｊ１７０　２１−ブロモ−１７α−ヒドロキシプレ
グナ−４−エン−３，］１．２０−）ジオン（Ｘｌ）塩
化メチＩノン５ｎ＋ｌとピリジン０．０６　ｍｌ中の１
７ｃｚ−ヒドロキシ−２０−メトキシプレグナ−４，２
０−ジエン−３゜１１−ジオン（１×、実施例６つ、２
３０　ｍｇ）の混合物に、０°て臭素（塩化メチレン１
．５　ｍｌ中０．０３８　ｍｌ）”ｉ加する。塩酸（Ｉ
Ｎ、ｌ　ｍｌ）をかきまぜながら滴加する。塩化メチレ
ンを減圧下ζこ除去し、これを酢酸エチルと置き換える
と表題化合物を生ずる。融点２３８°（ｄ＞：　ＮＭＲ
（ＣＤＣ＋３）０．６６、　１．４０．４．１２及ヒ５
．７０δニア貫員スペクトル分析４２４．４２２．３７
８．３４３．及び３０１　ｍｌｅ。 Ｘ差Ｊ列−遍　　１７ｃｚ、２１−ジヒドロキシプレグ
ナ−４−ニン３．１１．２０−　）ジオン−２１・アセ
テート ２１−ブロモ−１７α−ヒトロキシブレクナー４−エン
−３゜１１．２０−トリオン（ＸＩ実施倒７ｏ、１４０
ｍｇ）を酢酸カリウムとともにアセトニトリル（５ｍｌ
）中で１．７５時ｊｉｌ　ｉｉ流し・た、アセトニトリ
ルを減圧下で除去し、水を混合物に加えて混合物をろ過
し、表題化合物を得た。これは乾燥後、融点２１４〜２
３０”ＣｌＮＭＲ（ＣＤＣ＋３）　０．６７、１．４０
．２．＋５．４．８３Ｔ）、び５．７０δ、マススペク
トル４０２．３４２．３０１．及び２８３　ｍｌｅを与
えた。 ＬＶ−例ユ　１７β−カルボキシ−１７α−ヒドロキシ
−１６β−メチルアンドロスタ−４，９（１１）−ジエ
ン−３−オン ！￥酸３２０ｍ１、アセトン３２０　ｍｌ及び水８０ｍ
１を含有するメタノール１６００　ｍｌ中の１７α、２
１−ジヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ〜４．９（
Ｉｔ）−ジエン−３，２０、ジオン（７１，８ｇ、合衆
国特許第３．７２５．３９２号、実施例１３の加水分解
生成物）のかきまぜた混合物に、窒素下に２０−２５“
でヨウ化ナトリウム５４．０　ｇを加える。１６時間後
、水３１Ｊットルを１．５時間にわたフて添加する。生
ずる沈殿物を空気乾燥すると表題化合物を生ずる。 皿］［別」、１６β−メチルアンドロスト−４，９（＋
１）−ジエン−３，１７−ジオン １７β−カルボキシ−１７α−ヒトロギシー１６β−メ
チルアンドロスタ−４，９（１１）−ジエン−３−オン
（調製例３）をアセトン７５０　ｍｌでスラリー状にす
る。ジョーンズ試薬６５ｍ１を窒素下；こ２０−２５６
で１．５時間にわたりスラリーに加えろ。水２００　ｉ
ｆを加え、反応混合物を酢酸エチルく３〜５００　ｍｌ
）で抽出する。　３Ｎ塩酸、３ｚ水酸イヒナトリウム及
τノ水をもちいて、−緒にした酢酸エチル抽出（αを中
性まて洗い、酢酸エチル混合物を硫酸ナトリウムで乾燥
する。混合物をカーボン処理してから、結晶１ヒを誘発
するために濃縮する６結晶を濾過ここよって某め、冷た
い酢酸エチルでｔ先う。 調１例−Ｊ３−エトキシー１６β−メチルアンドロスタ
−３，５，９（１１）−１−クエン−１フーオンエタノ
ール３０　ｍｌ中の１６β−メチルアントロスト−４，
９（＋１）−ジエン−３，１７−ジオン（１１，５Ｇ、
調製例１）にトリエチルオルトフォルメート（ＴＥＯＦ
、　１１．４ｍ１）どピリジン塩酸塩８８吋を窒素下に
２０−２５’で加える。２４時間後、追加ＴＥＯＦ　６
　ｎｉｌを加え、８８時間後更二ユニ　ｍｌを加える。 ９０時間後、反応をトリエチルアミン（ＴＥＡ）で停止
させる。生成物を水ノックアウトで単離し、ＴＥＡを含
有するエタノール中で再結晶させる。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
２）　０．８３．１．１５．１．２１゜１．３０．１．
４１．１．６５．１．７４．１．８０．１．９０．５．
１２゜５．２．５．３及び５．８δ。 皿１−■１１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−１
６β−メチルアンド口スター４．９（１１）−ジエン−
３−オン（１ｖ） メチルマグネシウムブロマイド３７．０５　ｍＭを含有
する乾燥ＴＨＦ溶液にアセチレンを１８時間吹込む。 過塩宋酸リチウム１００　ｍｇを加え、続いて３−工ト
ギシー１６β−メチルアンド１コスト−３，５，９（１
１）−）ツエン−１フーオン（調製例５．１．５３）を
潤油する６混合物を窒素下に２（１２５°て２４時間か
きまぜ、６Ｎ塩酸で酸性化し・、更に２時間かきまぜる
。水１５０　ｍｌを加え、Ｔ　ＨＦを蒸発させろと油が
残る。この浦を塩化メチレンで抽出し、水゛Ｃ数回洗い
、ｔｂＲｉｔナトリウムで乾燥する。塩化メチレンを蒸
発させ、粗生成物を酢酸エチルから結晶化させる。結晶
を濾過し、冷たい酢酸エチルで洗うと表想化合物を生ず
る。、融点２２３．５−２２９゜５６：　ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ２）０．８４．１．０６゜！、＋４．１．３４．２
．５８．５．５及び５．７２δ：Ｍ量スペクトル分析３
２４　ｍ／ｅ。 見崖−倒ｄ℃１６β−メチル−２１−フェニルスルフィ
ニルプレグナ−４，９（＋１）、＋７（２０）、２０−
テトラエン−３−オン（Ｖｌ） 塩化メチレン２２　ｍｌとトリ、１チルアミン１．４６
　ｍｌ中の１７α−エチニル−１７β−ヒトロギシー１
６β−メチルアンドロスタ−４，９（１１）−ジエン−
３−オンｌ’、８００ｒｎｇ、調製例６）のかきまぜた
均Ｍ溶液に、塩化メチレン中の塩化ベンゼンスルフェニ
ル７．８８　ｆｆ１Ｍを、−１０’で窒素下に４時間に
わたって添加する。 全部の塩化ベンゼンスルフィニルを加えてから混合物を
更に１５分かきまぜ、次にメタノール３　ｍｌと水４．
６１１１１の潤油によって反応を停止させる。水層と塩
化メチレン層を分Ｇｊ、塩化メチレンをＩＮ塩酸、５Ｘ
Ｍ炭酸ナトリウム及び水で中性まで洗う。塩化メチレン
、フを硫酸ナトリウムで乾燥し、表題化合物をカラムク
ロマトグラフィで単離する。Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩ３＞
１．０．１．２３．１．３３．５．５３．５．７３．６
．１３．６．１？。 ７．５０および７．６♂；質量スペクトル分析４３２　
ｍ／ｅ。 １丸■遷　２０−メトキシ−１６β−メチル−２１−フ
ェニルスルフィニルプレグナ−４，９（ＩＩ）、ＩＴ（
２０）−トリエン−３−オン（■） ＤＭＦ　Ｓ　ｍｌ中の１６β−メチル−２１−フェニル
スルフィニルプレグナ−４，９（１１）、＋７（２０）
、２０−テトラエン−３−オン（Ｖ、４］５　ｍｙ、、
実施例７２）のかきまぜた溶ｉ夜に、窒素下に１５″′
でメタノール中のナトリウムメトキシド（２５ｚ、０．
２４１　ｍｌ）を加える。２時間後、表題化合物のシス
及びトランス異性体混合物をクロマトグラフィによフて
手離する。シス異性体　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）０．３０
．１．１５．１．２？、　３．５２．４．７．５．４．
５゜７９及び７．６δ；トランス異性体ＮＭＲ（ＣＤＣ
Ｉａ）０．８５，０゜８７、１．３３．３．５２．４．
１．５．５．５．７３．及び７．５８０ｍ　　１７ａ−
ヒドロキシ−２０−メトキシ−１６β−メチルプレグナ
−４，９（１１）、２０−　）ツエン−３−オン（ＩＸ
） ２．６−ルチジン５１ｆｆ１ｇ、酢酸（１２０ｍｇ、最
終ｐＨ＝９）及びトリメチルホスファイｌ−１６６ｍｇ
を２０−メトキシ−１６β−メチル−２１−フェニルス
ルフィニルプレグナ−４，９（＋１）、＋７（２０）−
）ツエン−３−オン（■、実施例７３）の異性体混合物
と３０°で１３６時間反応させる。 このあと、反応混合物に虹炭酸ナトリウム（１（］：、
１０１）を加え、生成物を塩化メチレンで抽出する。 塩化メチレンを水で数回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥す
る。表題化合物をカラムクロマトグラフィで単離スル。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）０．８０．１．１０．１．１７．
１．３７゜３．５３．４．１３．４．１？、　５．４９
．５．５７．５−７３δ；質量スペクトル分析３５６　
ｍ／ｅ。 ！上圀−、ｐ２＋−ブロモー１７α−ヒドロキシ−１６
β−メチルプレグナ−４，９（１１）−ジエン・３．２
０−ジオン（Ｘｌ） １７α−ヒドロキシ−２０−メトキシ−１６β−メチル
プレグナ−４，９（１１）、２０−　）ジエン−３−オ
ン（ＸＩ、　９０　ｍｇ。 実施例７４）、塩化メチレン１１及びピリジン２３　　
ｍｇの溶液に塩化メチレン１　ｍｌ中に溶解された！Ａ
素４３　ｍｇを０°て加える。２時間後、反応混合物を
氷水浴から取り出し・、塩酸（ＩＮ、０．５　ｍｌ）を
加える。不均質な混合物を約５分かきまぜ、層を分離す
る。 塩化メチレン層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥する。 塩化メチレンを減圧下に除去すると表題生成物を生ずる
や ＬＬｆｆ！１７６　１７α、２１−シｔ＝ト０　キシ−
１６７３−）！チルプレグナー４．９（１１）−ジエン
−３，２０−ジオン−２１−アセテート（ＸＩＩ） ２１−ブロモー１７α−ヒドロキシ−１６β−メチルプ
レグナ−４，９（１１）−ジエン−３，２０−ジオン（
×１．実施例７５）にアセトニトリル２１を加える。酢
酸カリウム２４゜４　ｍｇを加え、混合物を１６時間か
きまぜる。水１０　ｍｌを加え、生成物を塩化メチレン
で抽出し、塩化メチレンＮを水、塩酸及び５蒐重炭酸ナ
トリウムで洗い、硫酸ナトリウムで塩化メチレンを乾燥
することによって反応を仕上げる。表題化合物をクロマ
トグラフィで単離し、真正試料と同一であることがわか
る。融点２０８−２＋２６；　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）０
．８０．１．＋７．１．３３．２．１７．４．９３．及
び５．７３δ；質量スペクトル分析４００　ｍ／ｅ。 １１皿１１７ａ−ヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ
−４，９（１１）−ジエン−３，２０−ジオン（Ｘ）１
７α−ヒドロキシ−２０−メトキシ−１６β−メチルプ
レグナ−４，９（ｌり、２０−　）ジエン−３−オン（
■、実施例７４）を希酸加水分解にかけると、表題化合
物を生ずる。　ＮＭＲ（Ｃ［１ＣＩ３）　０．８７．１
．２０．１．３２．．２．２７．５゜５及び５．７０δ
。 ｆ　　２０−フェノキシ−２１−フェニルスルフィニル
プレグナ−４，９（１１）、＋７（２０）−）ジエン−
３−オン（■） 水酸化ナトリウム０．１５０　ｇ、フェノール３．７１
　ｇ及びトルエン６７．５　ｍｌを混合し、減圧下に加
熱する・共沸蒸留による水分除去は１時間にわたって生
ずる。２１−フェニルスルフィニルプレグナ−４，９（
＋１）、１７（２０）、２０−テトラエン−３−オン（
ＶＩ、実施例３３・１５．０　ｇ）を加え、トルエンで
ゆすぐ０反応混合物を約ｆｉｏ−６５°に６．５時間加
熱すると、ＴＬＣとＮＭＲは表題化合物が得られること
を示す。 見差］肪１７α−ヒドロキシ−２０−フェノキシブレフ
ナ−４，９（１１）、２０−　）リエンー３・オン（Ｉ
Ｘ）トリエチルアミン２．５０　ｇ、、メタノール２１
．７５　ｉｆ及びトリメチルホスファイト５．９３　ｍ
ｌを２０−フェノキシ−２１−フエニルスルフイニルブ
しブナ−４，９（ｉｔ）。 ＋７（２０戸トリエン−３−オン（■、実施例７７）に
加え、混合物を約６０−６５°に７．５時間保持すると
、ＴＬＣは表題化合物が得られることを示す。トルエン
を除くために混合物を減圧下に濃縮する。メタノール３
０１１Ｉｌ及びトリエチルアミンｌ　ｍｌを加え、混合
物を４８１１１１に濃縮し一夜−５ないし０゛に保つ。 混合物を濾過し、結晶を冷いメタノールで洗い、乾燥す
ると表題化合物を生ずる。融点１８４．５−１８６．５
’　。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）０．８３．１．３４．４．００．
４．４＋、　５．５４．５．７３゜及び７，２δ。 ！　　２１−ブロモ−１７α−ヒドロキシプレグナ−４
，９（１１）−ジエン−３，２０−ジオン（ｘｌ）１７
α−ヒドロキシ−２０−フェノキシプレグナ−４，９（
１１）、２０−　）ジエン−３−オン（ＩＸ、実施例７
８．５．０　ｇ）、メタノール１２．５　ｍｌ、塩化メ
チレン５０　ｍｌ、水２．０ＩＩ＋１及びトリエチルア
ミン３．８　ｍｌの混合物に０６で塩化メチレン１３　
ｍｌ中の臭素１．２５　ｍｌを潤油する。 反応混合物をθ″に保ち、ＴＬＣで監視する。ＴＬＣで
測定されるとおりに反応が終了したら、水２５ｍ１を加
え、相を分離する。有機相を水１２　ｍｌで洗う。 有機相にメタノール２５１と、水５．Ｏｍｌ中の硫酸１
．７５　ｍｌを加えて加水分解を行なう。混合物を２０
−２５’で約１８時間かきまぜる。菫素を使用しながら
、減圧下に混合物を濃縮する。塩化メチレン７５１とメ
タノール２５　ｍｌを加える。混合物を水１０１で抽出
し、水相を塩化メチレン５　ｍｌて逆抽出する。有機相
を一緒にし、水酸化ナトリウム（２Ｎ。 ９．４　ｉｆ）と水３１　ｍｌを有機相に加える。相を
分離し、水相を塩化メチレン７．５　ｍｌで逆抽出する
。有機層を乾燥し・ａ縮すると表題化合物を生ずる。 ７４８０　１７　Ｕ　、　２１−ジヒドロキシプレグナ
〜４．９（１１）−ジエン−３，２０−ジオン２１−ア
セテ−）（ＸＩＩ） ２１−ブロモ−１７α−ヒドロキシプレグナ−４，９＜
１１）−ジエン−３，２０−ジオン（Ｘｌ、実施例７９
）から表題化合物への転化は実施例６１て行なフた。 １差４Ｌ］　　２１−メチルスルフィニルプレグナ−４
，９（１１戸ジエン−３−オン（’（’１）乾燥環化メ
チしン２０　ｍｌ中の塩化スルフィニル７．８４　ｍｌ
を　−Ｉ５°て乾燥塩化メチレン１０ｍ１中のジメチル
サルファイＦ　１０．４　ｍｌの溶液に徐々に添加する
ことによって、塩化メチルスルフェニルはつくられる。 ０°で真空下：二、乾燥塩化メチレン１６００　ｉｔ中
の１７α−エチニル−１７β−アンドロスト−４−エン
（■、合衆国特許第２．４０９，７９８号、５７．０７
　ｇ）とトリエチルアミン７２ｍ１の混合物に塩化メチ
ルスルフェニル溶液を徐々に加える。反応混合物を濾過
し、ろ液を水洗し、続いて燐酸緩衝液と再び水で洗う。 有機混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に油まで
濃縮し、これをクロマトグラフィにかけろと固体を生し
、これを酢酸エチルから結晶化させると表題化合物を生
ずる。ＩＲ（ＣＤＣｌ３）１６６０．１０３２゜及び１
９５２　ｃｍ＝：Ｍ量スペクトル分析ｍ＋　３５６．３
４１゜３４０、３２５．３０９．２９３．及び２５１　
ｍｌｅ：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）０．９７．１．０．１．
３５．２．６７、５．５６．５゜７５．及び６，１７８
゜見見立−邦２０−メトキシー２１−メチルスルフィニ
ルプレグナ−４，９（１１）、１７（２０）−）ツエン
−３−オンく■） 実施例４０の一般手順に従い、決定的でない変更を行な
うが、２１−メチルスルフィニルプレグナ−４゜９（１
１）、　＋７（２０）、２０−テトラエン−３−オン（
実施例８１）から出発し、２異性体の表題化合物類が得
られる。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２及びトルエン）　０．６７及び１．
０２δ；及び０゜０７、０．８２．　１．０２．５．２
５及び５．６７δ。 実施例８３１７α−ヒドロキシ−２０−メトキシプレグ
ナ−４，９（１１）、２０−　）ツエン−３−オン（Ｉ
Ｘ）実施例４７の一般手順に従い、決定的でない変更を
行なうが、２０−メトキシ−２１−メチルスルフィニル
プレグナ−４，９（１１）、１７（２０）−）ツエン−
３−オン（実施例８２）から出発して、表題化合物が得
られろ。 これは、ＴＬＣＲｆ＝０．４９　（酢酸エチル／トルエ
ン：３０７７０）で比較すると、既知標準と同一である
。 ’ｌＪｆ、Ｕ］　　２ｉｐ−クロロフェニルスルフィニ
ルプレグナ−４，９（＋１）、１７（２０）、２０−テ
トラエン−３−オン（ＶＴ）　　塩化メチレン中のｐ−
クロロチオフェノール４．５８をピリジン０．６　ｍｌ
に溶解して塩化ｐ−クロロチオフェノールをつくる。塩
化スルフリル２．７　ｆｆ１ｆを徐々に潤油する。ガス
が発生し、溶液が赤色になる。二酸化硫黄を除くために
真空を１時間；＝合物に通用する。 塩化メチレン６５　ｍｌ中の１７α−エチニル−１７β
−ヒドロキシアントロスト−４，９（１１）−ジエン−
３−オン（■、合衆国特許第２．４０９，７０８号、７
．７５　ｇ）とトリエチルアミン８．５　ｉｔの混合物
に、　−２５″で２時間にわたり、塩化ｐ−クロロフェ
ニルスルフィニル溶液を潤油する。反応終了（ＴＬＣ）
に続いて、生成物を抽出し、希燐酸塩緩衝漬と水で洗う
。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、固体まで濃縮し、
これを酢酸エチル／５ＳＢ（１／Ｉ）から結晶化させる
と表題化合物を生ずる。ｗ量スペクトル分析４５４．４
５２゜４３６、４３４．及び２９３　ｍｌｅ：　ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ２）　０．９０．０．９３゜１．３３．５．
５０．５．７４．６．１０．及び？、５５゜犬差−伍」
じ　２０−メトキシ−２１（ρ−クロロフェニル）スル
フィニルプレグナ−４，９（１１）、１７（２０）−ト
リエン−３−オン（■） 実施例４０の一般手１１石に従い、決定的でない変更を
行なうが、２ｌ−（ｐ−クロロフェニル）スルフィニル
プレグナ−４，９（１１）、１７（２０）、２０−テト
ラエン−３−オン（実施例８４）から出発して、１５：
題化合物の２異性体類が得られる。 支支旦Ｊ８　１７α−ヒドロキシ−２０−メトキシプレ
グナ−４，９（１１）、２０−トリエン−３−オン（Ｉ
Ｘ）実施例４７の一般手順に従い、決定的でない変更を
行なうが、２０−メトキシ−２１−（＋１−クロロフェ
ニル）スルフィニルプレグナ−４，９（ＩＩ）、　＋７
（２０）−トリエン−３−オン（実施例８５）から出発
して、表題化合物が得られ、これは、ＴＬＣＲｔ＝ｏ、
＋９（酢酸エチル／トルエン：　３０／７０）で比較す
ると、既知標準と同一てある。 史上ＪＪ　８フ　２ｌ−ｐ−メトキシフェニルスルフィ
ニルプレグナ〜４．９（ＩＩ）、＋７（２０）、２０・
テトラエン−３−オン（ＶＩ） 塩化メチレン中のρ−メトキシチオフェノール２１と塩
素から塩化ｐ−メトキシフェニルスルフィニルをつくる
。この混合物を一２０°て１５分間に、塩化メチレン４
０１及びトリエチルアミン６．７５　ｍｌ中の１７α−
エチニル−１７β−アンドロスト−４，９（Ｉり一ジエ
ンー３−オン（■、合衆国特許第２．４０９．７０８号
、５　ｇ）の；混合物に適加する。添加が終了したら５
反応混合物を水で停止させる。生成物を抽出し、抽出液
を希酸で２先い、続いて５ｌ重炭酸ナトリウム箔ン夜、
最後：こ水て洗う。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、
油までＪｊｌする。油をカラムクロマトグラフィにかけ
、酢酸エチル／５ＳＢ（＋／１）から再結晶させると表
題化合物が得られる。ト団Ｒ（ＣＤＣｌ２）　０．９０
゜０．９３．１．３１．３．９４．５．５３．５．７２
．６．＋０．７．０．及び７．５７δ。 ！　　２０−メトキシ−２１−（ρ−メトキシフェニル
〉スルフィニルプレグナ−４，９（＋１）、１７（２０
）−トリエン−３−オン（■） 実施例４０の一般手順に従い、決定的でない変更を行な
うが、２ｌ−（１’ｌ−メトキシフェニル）スルフィニ
ルプレグナ−４，９（＋１）、１７（２０）、２０−テ
トラエン−３−オン（実施例８７）から出発して、表題
化合物の２異性体類が得られる。　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２
及びトルエン）０．４９、０．９５．５．２３及び５．
７０δ；及び０．７８．０．８４．１．０２、５．２３
及び５．７０８ゆ １！Ｊ１８　１７α−ヒドロキシ−２０−メトキシプレ
グナ−４，９（１１）、２０・トリエン−３−オン（■
）実施例４７の一般手順に従い、決定的でない変更を行
なうが、２０−メトキシ−２１−（ｐ−メトキシフェニ
ル）スルフィニルプレグナ−４，９（ＩＩ）、＋７（２
０）−トリエン−３−オン（実施例８８）から出発して
、表題化合物が得られ、これは、ＴＬＣＲｆ＝０．４９
　（酢酸エチル／トルエン：　３０／７０）で比較する
と、既知標準と同一である。 支り鮭工２ｌ−ｐ−メチルフェニルスルフィニルプレグ
ナ−４，９（１１）、１７（２０）、２０−テトラエン
−３−オン（ＶＩ） 実施例８１．８４及び８７の一般手順に従い、決定的で
ない変更を行なうが、塩化ｐ−メチルフェニルスルフィ
ニルから出発して、表題化合物が得られる。 Ｍ員スペクトル分析４３２．４１４．４０３．４０１．
　３８４゜３０９及び２９３　ｖａｌｅ：　ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ２）　０．９０．０．９３．　１．３３゜２．４
０．５．５１．５．７＋、　６．０９．７．３０．及び
７．５０δ。 ｉ崖Ｊｉ１２０−メトキシ−２＋−（１１−メチルフェ
ニル）スルフィニルプレグナ−４，９（１１）、１７（
２０）−トリエン−３−オン（■） 実施例４０の一般手順に従い、決定的でない変更を行な
うが、２ｌ−ｂｌ−メチルフェニル）スルフィニルプレ
グナ−４，９（ＩＩ）、１７（２０）、２０−テトラエ
ン−３−オン（実施例９０）から出発して、表題化合物
の２異性体類が得られる。　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２及びト
ルエン’Ｉ　　Ｏ，４７δ；及び０．７５．０．８１及
び１．０９δ。 見上上ｘ　　＋７α−ヒドロキシ−２０−メトキシプレ
グナ−４，９（１１）、２０−　トリエン−３−オン（
ＩＸ）実施例４７の一般手順に従い、決定的でない変更
を行なうが、２０−メトキシ−２１・くρ−メチルフェ
ニル）スルフィニルプレグナ−４，９（１１）、Ｉ？（
２０）−トリエン−３−オン（実施例９１）から出発し
て、表題化合物が得られ、これは、ＴＬＣＲｆ＝０．４
９　（酢酸エチル／トルエン：　３０／７０）で比較す
ると、既知標準と同一である。 １１■ユ　１７α−エチニル−１１β、１７α−ジヒド
ロキシアンドロスト−４−エン−３−オン（ＩＶ）１１
β−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３，１７−ジ
オン（■、合衆国特許第４．３２５．８８１号、実施例
５．４５ｇ）を２５″でＴＨＦ　７００　ｍｌに溶解す
る。ＴＨＦ中のカリウム第三ブトキシド（１，６２Ｍ、
２３９　ｍｌ）を加え、スラリーを２０分かきまぜてか
ら０″に冷却する。ＴＬＣ測定によって反応が終了する
まで、アセチレンガスを０′でスラリーに吹込む。アセ
チレン添加を止め、スラリーを一１０°に冷・却する。 硫酸（５０：、６２　ｍｌ）を加え、温度を一５′に保
つ。冷却浴を除き、スラリーを４０″　まで１時間に暖
め、次にＴＨＦを常圧蒸留によって除きながら、水と置
き換える。 最終スラリーを濾過し、固体を水洗し、最後に一１Ｏ°
に予冷されたアセトンで洗う。固体を減圧下に５０°て
乾燥すると、表題化合物（４６，４ｇ、化学収率９５１
）；生ずる。ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ／Ｃ０ａＯＤ）！、１
２．１．４７゜２．５７．４．３５及び５，６２８゜ ’！、ｊ＆ＪＪ　９３　１１　ｐ−ヒドロキシ−２１−
フェニルスルフィニルプレグナ−４，＋７（２０）、２
０−トリエン−３−オン（■） １７α−エチニル−１１β、＋７β−ジヒドロキシアン
ドロスト−４−エン−３−オン（■、調製例７，７０８
）を乾燥塩化メチレン８７５　ｍｌ中でスラリー状にし
、トリエチルアミン６０ｍ１を加える。スラリーを　−
２０゜に冷却し・、塩化フェニルスルフィニルと塩化メ
チレン（１，２Ｍ、　２４０　ｍｌ）を　−２０ないし
　−２５６で２時間に能率的にかきまぜながら添加する
。過反応を僻けるためにＴＬＣて反応をよく監視する。 反応が終了したら、濃塩酸２４ｍ１と水ｔｏｏ　ｒｒＩ
ｆを加え、相を分離する。水相を塩化メチｌノンで抽出
し、有機層を一緒にし、水、希重炭酸ナトリウム、及び
最後に水で次々に洗う。有機混合物を炭水化物の濾過助
剤に通して透明にする。常圧蒸留によって塩化メチレン
を酢酸エチルと置き換えると、スラリーが得られ、これ
を３２０　ｍｌの最終容量までａ縮する。 次にスラリーを還流下に保ちながら熱いヘプタン４８０
　ｆｆ！ｆを徐々に添加して結晶化を完了させる。スラ
リーを１時間に５°まで冷却した後、固体を濾過によっ
て集め、酢酸エチル／ヘプタン（１：１．５ｏ１）で４
回ゆすぎ、５０°て減圧下に乾燥すると表題化合物が生
ずる（８５．８　ｇ、化学収率９２ｚ）。これは薄層ク
ロマトグラフィで純度９８％であることがわがフな。８
０°乾燥時の損失は０．０６Ｘであり、点火にヨル残留
物はＯＥでアル。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　１．＋５．１
．２３゜１．４５．１．４７．４．３２．４．３３．５
．６０．　［ｌｉ、０３．及び６．ｏ７δ。 見支乳月　ｌ］β−ヒ、トロキシー２０−フェノキシ−
２１−フェニルスルフィニルプレグナ−４，１７（２０
）−ジエン−３−オン（■） フェノール５．２ｇとトルエン２０ｍ１を混合し、窒素
で脱気する。ナトリウムメトキシドとメタノール（２５
ｚ、２．１　ｍｌ）をフェノール混合物に加える。 この混合物を減圧下に１００　ｍｌまで濃縮すると、こ
の間に固体が沈殿する。窒素で真空を開放し、１１β−
ヒドロキシ−２１−フェニルスルフィニルプレグナ−４
，１７（２０）、２０−　）クエン−３−オン（■、実
施例９３．２０ｇ）と追加トルエン５０１を加える。ス
ラリーを６５″で４時間かきまぜる。 実施例９５１１β、１７α−ジヒドロキシ−２０−フェ
ノキシプレグナ−４，２０−ジエン−３−オン（■）実
施例９４のステロイＦ’　）ルエン混合物にトリエチル
アミン１．６　ｍｌ、メタノール２８ｍ１及びトリメチ
ルボスファイトを次々に加える。反応混合物をＧ５°て
１８時間かきまぜ、次に減圧下に容量を　１゜Ｏｍｌｉ
こ減らすと、スラリーが得られる。スラリーを６５″に
暖め、熱いｌ＼ブタン５０ｍ１を加え、続いて水酸化カ
リウム水＋ｈ　？（！　（１０：、５０　ｍｌ）を加え
る。 三相スラリーを５ｍに冷却し′Ａ遇する。固体を５１水
酸化ナトリウム、水及びｌ＼ジブタントルエン（２：ｌ
）で次々にゆすぐ、固体を集め乾燥すると、表題化合物
を生ずる（１７．９ｇ、化学収率９３：）、　ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ２）　１．＋０．１．４５．３．９．４．３９
．及び５．６３δ。 実−施Ｊｇ　　２＋−ブロモ−１】β、１７α−ジヒド
ロキシプレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（Ｘｌ）
１１β、ＩＴα−ジヒドロキシ−２０−フェノキシプレ
グナ−４，２０−ジエン−３−オン（■、実施例９５．
１ｇ）をメタノール／水（９：１．２　ｍｌ）中てｌＯ
ｏてスラリー状にし、メタノール中のトリエチルアミン
（４１−１、１゜５　ｉｔ）を加える。メタノール中の
臭素（０，５２Ｍ）を潤油し、エノールエーテル出発材
料の消費を几Ｃで監視する。反応が完了（約５　ｍｌ臭
素溶潰）シたら、水１０　ｍｌと臭化メチレン２０　ｍ
ｌを加え、反応を２５″に暖める。相を分離し、水相を
塩化メチレンで抽出する。有機層を一緒にし、ｌ＝水酸
化ナトリウム水溶液で３回洗う。ｔｉＲＩＦｆ　（０，
３５ｍｌ、水１．７　ｍｌ）を有機層に加え、十分なメ
タノールを加えると溶）αが得られ、これをＴＬＣで監
視する。これが終了したら、反応混合物を３０″Ｌ水酸
化カリウムで１）Ｈ７に中和し、有機溶媒を減圧下に除
去すると、水性スラリーが得られる。固体を濾過によっ
て集め、トルエンに再スラリー化する。トルエンスラリ
ーを減圧下の共沸蒸留によって乾燥し、濃いスラリーを
形成し、暖かいヘプタン９　ｍｌ／、）Ｈの添加によっ
て固体を単離する。スラリーを２０６に冷却し、濾過す
る、固体を減圧下：こ５０６未満て乾燥する。粗製臭化
物（化学収率８７Ｗ）をそれ以」１精製せずに次段階に
使用できる。　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　＋　０３０Ｄ）　
０．＋９．　１．４６゜・１．２Ｂ、　４．４０．及び
５．６２δ。 天上例−９７１１７３、］７α、２１　）リヒドロキシ
ブレグンー４−エン−３，２０−ジオン２１−アセテ−
）　　（ＸＩＩ） ２１−ブＩコモー１１β、＋７α−ジヒド口キシブレグ
ン−４−エン−３，２０−ジオン（ＸＩ、実施例９６）
をＤＭＦＩＯｍｌに溶解し、酢酸０．０７１１１１と酢
酸カリウム０．３３　ｇを加え、溶液を５°て３Ｂ％間
かきまぜてから、水３０ｍ１を加える。固体を集め、減
圧下に７０°で乾燥すると、表題化合物（０，７５ｇ、
化学収率９ｏｚ）を生ずる。 Ｌｔｔ、ＬＦＩ　　ＩＴα−エチニル・ＩＩβ、１７β
−ジヒドロキシアンドロスタ司、４−ジエン−３−オン
（ＩＶ） １１β−ヒトａキシアンドロスタ−１，４−ジエン−３
゜１７−ジオン（ｍ、１００　ｇ）をＴＨＦ　Ｉ　ｍｌ
に溶解する。混合物を氷水浴（３−５°）中でかきまぜ
、冷却しながら、ＴＨＦ中のカリウム第三ブトキシド（
１，６Ｍ、１．５６リツトル）を加える。添加終了後、
混合物を１時間かきまぜる。　３−５６て混合物にアセ
チレンを６時間吹込み、−夜かきまぜる。混合物を一５
０゛に冷却し、ｐＨメーターで測定しながらｐＨ０，５
まで＠酸（９Ｍ、１６０　ｍｌ）を加える。混合物を４
０°て４．５時間かきまぜ、次に２０−２５’で一夜か
きまぜる。減圧下にＴ）ＩＦを除去しながら水１．８リ
ットルを加える。 混合物を５°：こかきＪ：ぜながら冷却し、濾過する。 固体を水１．５リットルでスラリー状にし、濾過して、
水（１，５リットル）で洗う。次に固体を減圧下に５０
゛て乾燥しすると、表題化合物が得られる（１０１．５
　ｇ、化学収率９３．４：）ｓ　ＭＳ　３２６　ｍ／ｅ
：　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　＋　メ９　／　−ＪＬ　−ｄ
４）　０．８−２．８．４．３７．５．９７−７．３２
６゜ 見上上」−８１’β−ヒドロキシ−２１−フェニルスル
フィニルブＩノグナー１．・Ｌ　１７（２０）、２０−
テトラエン−３−オン（■） 塩化メチレン２９６　ｎ＋ｌ中の１１β、１７β−ジヒ
ドロキシアンドロスト−１，４−ジエン−３−オン（■
、調製例８．２４　ｇ’）ｔｉミニスラリ状にする。ト
リエチルアミン１４．９　ｇを加え、かきまぜた混合物
を一２８°に冷却する。塩化フェニルスルフィニル（塩
化メチレン中１．２５Ｍ、１００　＋ｎりを　−２８な
いし　−２０′″でスラリーに加える。濃塩酸８．５　
ｉｆを水４０　ｍｌで希釈し、混合物に加える。温度が
２０”　！こ達するまで混合物をかきまぜろ。相を分離
し、水相を塩化メチレン５０　曜１て逆抽出し、塩化メ
チレン抽出液を一緒にし、水各４８　ｍｌで２回、飽和
重炭酸ナトリウム２０ｍ１、更に水各４８ｍ１で２回抽
出する。塩化メチレン混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し
、減圧下に約２００　ｍｌにａ縮する。酢酸エチル！６
０　ＩＩＩｔを加え、混合物を濃縮し、冷蔵し・濾過す
ると固体を生じ、これを減圧下に７０°で乾燥すると表
題化合物を生ずる（２２．９　ｇ、化学収’＄７２Ｘ）
＊　ＭＳ　４３５　ｍ／ｅ；　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３＋メ
タノール−ｄ４）　０．８−２．８．４．３１．５．８
−６．３゜７．２−７．？δ　。 見見五摺ＩＩβ−ヒドロキシ−２０−フェノキシ−２１
−フェニルスルフィニルプレグナ−１，４゜１７（２０
１）リエンー３−オン（■）交互に３回の排気と窒緊フ
ラッシングでパージしたフラスコにトルエン４１４　ｍ
ｌを加える。水酸化ナトリウムペレット０．２ｇとフェ
ノール５．１　ｇ２加え、混合物を２．８時間、水酸化
ナトリウムペレットが消費されトルエンが除去されるま
で還流する。 １１β−ヒドロキシ−２１−フェニルスルフィニルプレ
グナ−１，４，１７（２０）、２０−テトラエン−３−
オン（実施例９８．２０ｇ）を加え、混合物を７５°て
す時間かきまぜる。 実」Ｌ例」近１１　Ａ　、　！　？　ａ−ジヒドロキシ
−２０−フェノキシプレグナ−１，４，２０−）リエン
ー訃オン（ＩＸ） 実施例９９からの混合物に２０−２５°てトリエチルア
ミン１．６　ｍｌ、無水メタノール２８　ｍｌ及びトリ
メチルホスファイト８．Ｉｇを加える。混合物を６５゜
て１０．５時間かきまぜる。反応混合物を６０°て減圧
下に約３０　ｍｌの容量のスラリーまて濃縮する。次に
トリエチルアミン１．１　ｍｌとメタノール３８ｍ１を
加え、混合物を再び約３０ｍ１に−ａ縮する。混合物を
濾過し、固体を予め一２０°に冷却されたメタノールで
洗い、減圧下に乾燥すると表題化合物１３．６ｇを生ず
る。生成物の第二、第三の収穫物が、工）　−ルＸ　−
チル全収率８６．５：テ得られる。　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
２）　０．７．−２．７．３．９３．４．２７−４．４
７．５．８−６．３．６．８−７．４８゜ 火源Ｊｕｎ　　２１−ブロモ−１１β、１７α−ジヒド
ロキシプレグナ−１，トノエン−３，２０−ジオン（Ｘ
ｌ） １１β、！７α−ジヒドロキシー２０−フェノキシプレ
グナ−１，４，２０−）クエン−３−オン（■、実施例
１００．４．４８）を、トリエチルアミン３．３　＋ｎ
ｌを含有する塩化メチレン４０　ｍｌに！！！：濁する
。メタノール２．５　ｍｌと水　！、ｆ３　ｍｌを加え
、混合物を３゛に冷却する。塩化メチレン１０．４　ｍ
ｌ中の臭素溶液（１，１ｍｌ、２０．８　ｍＭ）を３５
分間に、ＴＬＣで測定されるとおりにエノールエーテル
（ＩＸ）の全部が消費されるまで添加する。 混合物を分液ろうとに移し、水を加える。混合物を酢酸
エチルで完全に抽出する。酢酸エチル抽出液を４０″で
減圧下に約５０１の量まで濃縮する。 メタノール３０１、濃硫酸１．５　ｉｔ及び水４１を加
える。混合物を４０”で１時間かきまぜる。混合物に水
３２　ｍｌを加え、有機溶媒を減圧下；こ除去する。 混合物を濾過し、固体を酢酸エチルで洗い、減圧下に乾
燥すると表題化合物（３，７ｇ、化学収率８３＄）を生
ずる。ろ液は乾燥後、追加の表題化合物（０，２ｇ、化
学収率４．５：）ｔ’与、ｔ　タ、　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
２４　ＤＭＳＯ−ｄｃ）　０．７−２．９．４．２−４
．７．５．８−６．３．及び７．３３δ。 見１旧叱１１７３　、＋７α、２１　）リヒドロギシブ
レグナー１．４−ジエン−３，２０〜ジオン−２１アセ
テート（ＸＩＩ） 方法Ａ ２１−ブロモ−１１β、＋７α−ジヒドロキシブレフナ
用。 ４−ジエン−３，２０−ジオン（ＸＩ、実施例１０１．
１．５　ｚ　）、酢酸カリウム０．４３　ｇ、及び卸Ｆ
　１０　ｍｌの混合物を２０−２５’で２．２５時間か
きまぜる。次に水を含有する水に混合物を注ぎ、２時閃
かきまぜる。混合物を濾過し、固体を５０６で乾燥する
と、表題化合物１．３５３、化学収率９４．７りを生ず
る。これは、ＴＬＣとＮＭＲにより、プレドニソロン２
１−アセテートの真正試料と同一であり、重ね合わずこ
とができる。 方法Ｂ アセトン２ｍｌ中の２１−ブロモ−１１β、１７α、ジ
ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオ
ン０．１　ｇと酢酸カリウム０．０４　ｇの混合物を５
３°で、４　ｌｂの圧力下に９時間かきまぜる。混合物
を更に１５時間２０−２５６でかきまぜる。、懸濁液を
アセトン４．５　ｍｌと水１１ｍ；て希釈する。混合物
を７３°て４時間かきまぜる。混合物を冷却し、−夜冷
蔵し、混合物を：Ｊ！過し、固体を減圧下に乾燥すると
、表題化合物を生ずる。生成物のＮＭＲ及びＴＬＣデー
タはプレドニソロン２１−アセテートの真正試料のデー
タと重ね合せることができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼IV ［式中Ｒ＿３は酸素原子（Ｏ）又はヒドロキシル基（Ｈ
   Ｏ）であるが、但しＲ＿３が（Ｏ）の時にはＣ＿３とＲ
   ＿３の間及びＣ＿４とＣ＿５の間に二重結合があり、Ｒ
   ＿３が（ＨＯ）の時にはＣ＿３とＲ＿３の間に一重結合
   があり、Ｃ＿５とＣ＿６の間に二重結合があることを条
   件とし、Ｒ＿６はは水素又は弗素原子又はメチル基であ
   り、Ｒ＿９は水素、弗素、塩素、又は臭素原子又はヒド
   ロキシル基であり、Ｒ＿１＿１は（Ｈ）、（Ｈ、Ｈ）、
   （Ｈ、αＯＨ）、（Ｈ、βＯＨ）、又は（Ｏ）であり、
   Ｒ＿１＿６は水素原子又はメチル基であり、〜はα又は
   β立体配置におけるＲ＿１＿６基の結合を示し、また￥
   ・・・￥は一重又は二重結合である］のステロイダルプ
   ロパルギルアルコールから出発し、このステロイダルプ
   ロパルギルアルコールIVを以下の反応にかけること、す
   なわち （１）式Ｒ＿１＿７−Ｓ−Ｍ［式中Ｍは塩素又は臭素原
   子、フェニルスルホン、フタルイミド又はイミダゾール
   基であり、Ｒ＿１＿７は１〜１０個の炭素原子のアルキ
   ル、トリクロロメチル、フェニル又はＣ＿１＿−＿４ア
   ルキル１〜３個のトリフルオロメチル基若しくはニトロ
   基で置換されたフェニル、クロロフェニル若しくは低級
   アルコキシフェニル、７〜１２個の炭素原子のアラルキ
   ル、フタルイミド、（Ｒ＿１＿２＿１）＿２−Ｎ（ここ
   でＲ＿１＿２＿１は１〜１０個の炭素原子のアルキル、
   フェニル、１〜４個の炭素原子のアルキルで置換された
   フェニル、７〜１２個の炭素原子のアラルキルであるが
   、但し２個のＲ＿１＿２＿１基は同じ又は別のものであ
   ることを条件としている）である］の置換スルフェニル
   化剤によってスルフェニル化して、 式 ▲数式、化学式、表等があります▼VI ［式中Ｒ＿３、Ｒ＿６、Ｒ＿９、Ｒ＿１＿１、Ｒ＿１＿
   ６、Ｒ＿１＿７、〜及び￥・・・￥は上に定義されたと
   おり］のアレンスルホキシドをつくり、 （２）段階（１）のアレンスルホキシドにアルコキシド
   、メルカプチド、又はジアルキルアミンをマイクル付加
   して、 式 ▲数式、化学式、表等があります▼VII ［式中Ｒ＿３、Ｒ＿６、Ｒ＿９、Ｒ＿１＿１、Ｒ＿１＿
   ６、Ｒ＿１＿７、〜及び￥・・・￥は上に定義されたと
   おりであり、又Ｚは−Ｏ−Ｒ＿２＿０、−Ｓ−Ｒ＿１＿
   ２＿０又は−Ｎ−（Ｒ＿１＿２＿０）＿２（ここでＲ＿
   ２＿０は１〜５個の炭素原子のアルキル、フェニル又は
   １〜４個の炭素原子のアルキルで置換されたフェニル又
   は７〜１２個の炭素原子のアラルキルであり、またＲ＿
   １＿２＿０は１〜５個の炭素原子のアルキル）である］
   のスルホキシドをつくり （３）段階（２）の生成物をチオフィルと反応させて、
   式 ▲数式、化学式、表等があります▼IX ［式中Ｒ＿３、Ｒ＿６、Ｒ＿９、Ｒ＿１＿１、Ｒ＿１＿
   ６、〜及びＺは上に定義されたとおりである］の化合物
   をつくり、また （４）段階（３）の生成物に過酸を加えることからなる
   、 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸII ［式中Ｒ＿３、Ｒ＿６、Ｒ＿９、Ｒ＿１＿１、Ｒ＿１＿
   ６、〜及び￥・・・￥は上に定義されたとおりであり、
   Ｒ＿２＿１は水素原子又は２〜６個の炭素原子のアルキ
   ルカルボキシレート又は７〜１２個の炭素原子の芳香族
   カルボキシレートである］のステロイドの製法。 ２、置換スルフェニル化剤が芳香族スルフェニルクロラ
   イドであり、またマイクル付加がアルコキシドによるも
   のである、特許請求の範囲第１項による方法。 ３、芳香族スルフェニルクロライドがフェニルスルフェ
   ニルクロライド又はトリルスルフェニルクロロライドで
   あり、アルコキシドがメトキシド又はエトキシドである
   、特許請求の範囲第１項による方法。 ４、芳香族スルフェニルクロライドがフェニルスルフェ
   ニルクロライドであり、アルコキシドがメトキシドであ
   り、チオフィルがトリメチルホスファイトである、特許
   請求の範囲第３項による方法。 ５、式ＸIIのステロイドがベクロメタゾンである、特許
   請求の範囲第４項による方法。 ６、ＸIIのステロイドがベタメタゾンである、特許請求
   の範囲第４項による方法。 ７、式ＸIIのステロイドがコーチゾンである、特許請求
   の範囲第４項による方法。 ８、式ＸIIのステロイドがデキサメタゾンである、特許
   請求の範囲第４項による方法。 ９、式ＸIIのステロイドがジフルオラゾンである、特許
   請求の範囲第４項による方法。 １０、式ＸIIのステロイドがフルドロコーチゾンである
   、特許請求の範囲第４項による方法。 １１、式ＸIIのステロイドがフルメタゾンである、特許
   請求の範囲第４項による方法。 １２、式ＸIIのステロイドがフルプレドニソロンである
   、特許請求の範囲第４項による方法。 １３、式ＸIIのステロイドがヒドロコーチゾンである、
   特許請求の範囲第４項による方法。 １４、式ＸIIのステロイドがメプレドニゾンである、特
   許請求の範囲第４項による方法。 １５、式ＸIIのステロイドがメチルプレドニソロンであ
   る、特許請求の範囲第４項による方法。 １６、式ＸIIのステロイドがパラメタゾンである、特許
   請求の範囲第４項による方法。 １７、式ＸIIのステロイドがプレドニソロンである、特
   許請求の範囲第４項による方法。 １８、式ＸIIのステロイドがプレドニソンである、特許
   請求の範囲第４項による方法。 １９、式 ▲数式、化学式、表等があります▼IV ［式中Ｒ＿３は酸素（Ｏ）又はヒドロキシル基（ＨＯ）
   であるが、但しＲ＿３が（Ｏ）の時にはＣ＿３とＲ＿３
   の間及びＣ＿４とＣ＿５の間に二重結合があり、Ｒ＿３
   が（ＨＯ）の時にはＣ＿３とＲ＿３の間に一重結合があ
   り、Ｃ＿５とＣ＿６の間に二重結合があることを条件と
   し、Ｒ＿６は水素又は弗素原子又はメチル基であり、Ｒ
   ＿９は水素、弗素、塩素又は臭素原子又はヒドロキシル
   基であり、Ｒ＿１＿１は（Ｈ）、（Ｈ、Ｈ）、（Ｈ、α
   ＯＨ）、（Ｈ、βＯＨ）、又は（Ｏ）であり、Ｒ＿１＿
   ６は水素原子又はメチル基であり、〜はα又はβ立体配
   置に於けるＲ＿１＿６基の結合を示し、また￥・・・￥
   は１重又は二重結合である］のステロイダルプロパルギ
   ルアルコールから出発し、このステロイダルプロパルギ
   ルアルコールIVを以下の反応にかけること、すなわち （１）式Ｒ＿１＿７−Ｓ−Ｍ［式中Ｍは塩素又は臭素原
   子、フェニルスルホン、フタルイミド又はイミダゾール
   基であり、Ｒ＿１＿７は１〜１０個の炭素原子のアルキ
   ル、トリクロロメチル、フェニル、又は１〜４個の炭素
   原子のアルキルで置換されているか、又は１〜３個のニ
   トロ基で置換されているか、又は１〜３個のトリフルオ
   ロメチル基で置換されているフェニル、７〜１２個の炭
   素原子のアラルキル、フタルイミド、（Ｒ＿１＿２＿１
   ）＿２−Ｎ（ここでＲ＿１＿２＿１は１〜１０個の炭素
   原子のアルキル、フェニル、又は１〜４個の炭素原子の
   アルキルで置換されたフェニル又は７〜１２この炭素原
   子のアラルキルであるが、但し２個のＲ＿１＿２＿１基
   は同じ又は別のものであることを条件としている）であ
   る］の置換スルフェニル化剤によってスルフェニル化し
   て、 式 ▲数式、化学式、表等があります▼VI ［式中Ｒ＿３、Ｒ＿６、Ｒ＿１＿１、Ｒ＿１＿６、Ｒ＿
   １＿７、〜及び￥・・・￥は上に定義されたとおり］の
   アレンスルホキシドをつくり、 （２）段階（１）のアレンスルホキシドにアルコキシド
   、メルカプチド、又はジアルキルアミンをマイクル付加
   して、 式 ▲数式、化学式、表等があります▼VII ［式中Ｒ＿３、Ｒ＿６、Ｒ＿１＿１、Ｒ＿１＿６、Ｒ＿
   １＿７、〜及び￥・・・￥は上に定義されたとおり、ま
   たＺは−Ｏ−Ｒ＿２＿０、−Ｓ−Ｒ＿１＿２＿０又は−
   Ｎ−（Ｒ＿１＿２＿０）＿２（ここでＲ＿２＿０は１〜
   ５個の炭素原子のアルキル、フェニル又は１〜４個の炭
   素原子のアルキルで置換されたフェニル又は７〜１２個
   の炭素原子のアラルキルであり、またＲ＿１＿２＿０は
   １〜５個の炭素原子のアルキル）である］のアレンスル
   ホキシドをつくり、 （３）段階（２）の生成物をチオフィルと反応させて、
   ▲数式、化学式、表等があります▼IX ［式中Ｒ＿３、Ｒ＿６、Ｒ＿９、Ｒ＿１＿１、Ｒ＿１＿
   ６、〜、及びＺは上に定義されたとおり］の化合物をつ
   くり、 （４）段階（３）の生成物にハロゲンを付加して式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ I ［式中Ｒ＿３、Ｒ＿６、Ｒ＿９、Ｒ＿１＿１、Ｒ＿１＿
   ６、〜及び￥・・・￥は上の定義のとおりであり、また
   Ｙは塩素、臭素、又は素原子である］の化合物をつくり
   、また 原子又は２〜６個の炭素原子のアルキルカルボキシレー
   ト又は７〜１２個の炭素原子の芳香族カルボキシレート
   である）の隠イオンで置換することからなる、 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸII ［式中Ｒ＿３、Ｒ＿６、Ｒ＿９、Ｒ＿１＿１、Ｒ＿１＿
   ６、Ｒ＿２＿１〜及び￥・・・￥は上に定義されたとお
   り］のステロイドの製法。 ２０、置換スルフェニル化剤が芳香族スルフェニルクロ
   ライドであり、マイクル付加がアルコキシドによるもの
   である、特許請求の範囲第１９項による方法。 ２１、芳香族スルフェニルクロライドがフェニルスルフ
   ェニルクロライド又はトリルスルフェニルクロライドで
   あり、アルコキシドがメトキシド又はエトキシドである
   、特許請求の範囲第２０項による方法。 ２２、芳香族スルフェニルクロライドがフェニルスルフ
   ェニルクロライドであり、アルコキシドがメトキシドで
   あり、またチオフィルがトリメチルホスファイトであり
   、特許請求の範囲第２１項による方法。 ２３、式ＸIIのステロイドがベクロメタゾンである、特
   許請求の範囲第２２項による方法。 ２４、式ＸIIのステロイドがベタメタゾンである、特許
   請求の範囲第２２項による方法。 ２５、式ＸIIのステロイドがコーチゾンである、特許請
   求の範囲第２２項による方法。 ２６、式ＸIIのステロイドがデキサメタゾンである、特
   許請求の範囲第２２項による方法。 ２７、式ＸIIのステロイドがジフルオラゾンである、特
   許請求の範囲第２２項による方法。 ２８、式ＸIIのステロイドがフルドロコーチゾンである
   、特許請求の範囲第２２項による方法。 ２９、式ＸIIのステロイドがフルメタゾンである、特許
   請求の範囲第２２項による方法。 ３０、式ＸIIのステロイドがフルプレドニソロンである
   、特許請求の範囲第２２項による方法。 ３１、式ＸIIのステロイドがハイドロコーチゾンである
   、特許請求の範囲第２２項による方法。 ３２、式ＸIIのステロイドがメプレドニソンである、特
   許請求の範囲第２２項による方法。 ３３、式ＸIIのステロイドがメチルプレドニソロンであ
   る、特許請求の範囲第２２項による方法。 ３４、式ＸIIのステロイドがパラメタゾンである、特許
   請求の範囲第２２項による方法。 ３５、式ＸIIのステロイドがプレドニソロンである、特
   許請求の範囲第２２項による方法。 ３６、式ＸIIのステロイドがプレドニソンである、特許
   請求の範囲第２２項による方法。