JPH0113718B2 - - Google Patents

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JPH0113718B2
JPH0113718B2 JP61262903A JP26290386A JPH0113718B2 JP H0113718 B2 JPH0113718 B2 JP H0113718B2 JP 61262903 A JP61262903 A JP 61262903A JP 26290386 A JP26290386 A JP 26290386A JP H0113718 B2 JPH0113718 B2 JP H0113718B2
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steroid
carbon atoms
formula xii
alkyl
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Pauru Shefuaado Kenesu
Henrii Ban Riinen Baaran
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Pharmacia and Upjohn Co
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Upjohn Co
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Publication date
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Publication of JPH0113718B2 publication Critical patent/JPH0113718B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］ 本発明は一連の段階からなるステロイドの製法
に関する。 コルチコイド類は、ＡからＤの４つの環に21個
の炭素原子を含む次の基本的炭素骨格の式をもつ
た特定の型のステロイドである。 相対的に平板状であるステロイド核のＡ―Ｄ環
は、例えばＣ―11に、シクロペンテノフエナント
レン核の面より上（β）に位置し―Ｒで指定され
る基と、面より下（α）に位置して…Ｒで指定さ
れる、幾らかの基をもつであろう。 コルチコイド類のよく知られた例はハイドロコ
ルチゾン又はコルチゾルであつて、次式で表わ
されるものである。 コルチコイド類の薬学的有用性は当業者によく
知られている。これらは、炎症の発現、内分泌障
害、副腎皮質不全、リユーマチ性障害、皮膚病、
アレルギー状態、眼疾、呼吸病、血液障害、新成
形疾患、水腫状態等の軽減のため使用される。 コルチコイド類は、当業者によく知られた適量
で経口的、局所的又は非経口的に投与される。 ［従来の技術］ 大豆油の一成分であつて、ステロイド核の容易
に入手できる給源でもあるシトステロールは、発
酵によつてアンドロステンジオンへ転化できる。
ケミカル・アンド・エンジニアリング・ニユース
（Chemical and Engineering News）53巻 27
頁（1975年）を参照。アンドロステンジオンはエ
チステロン（17α―エチニルテストステロン）へ
転化できる。エイチ・エイチ・インホツフエン
（H.H.lnhoffen）及びエイチ・ケステル（h.
Koster）、Ber.723巻 595頁（1939年）を参照。
本明細書で用いられる時は、アンドロステンジオ
ンはアンドロスト―４―エン―３，20―ジオンを
意味する。 エチステロンは当業者によく知られている。
「ザ・メルク・インデツクス」（The Merck
Index）メルク社、ニユージヤージー州ラーウエ
イ、第８版1968年、428頁、及び「ステロイド類」
フイーザー・アンド・フイーザー（Fieser and
Fieser）レインホールド出版社、ニユーヨーク、
1959年、557頁を参照。Δ9(11)―エチステロンも知
られている。合衆国特許第3441559号を参照。 ［本発明が解決しようとする問題点］ 本発明はアンドロステンジオン型化合物類を対
応する17α―ヒドロキシプロゲステロン型化合物
類又はコルチコイド型化合物類へ転化する全体的
合成法を記載している。種々の置換基をもつアン
ドロステンジオン型化合物に対しては化学合成が
使用できる。アンドロステンジオン型化合物類は
Ｃ―16にメチル置換基（α又はβ）、Ｃ―9αに弗
素、塩素、臭素原子又はヒドロキシル基、Ｃ―
6αにメチル基又は弗素原子、炭素原子の１と２
及び／又は９と11の間に二重結合、及び／又はＣ
―11にヒドロキシル基（α又はベータ）又は酸素
原子をもちうる。アンドロステンジオン型化合物
類は当業者によく知られた方法でつくられる。本
発明の方法は、適当に置換されたアンドロステン
ジオン型化合物から出発して、対応して置換され
た17α―ヒドロキシプロゲステロン型化合物又
は、コルチコイド型化合物をつくる。その代わり
に、未置換アンドロステンジオン型化合物すなわ
ちアンドロステンジオンから出発して、対応する
未置換コルチコイド型化合物のコルテキソロン
（17α―ヒドロキシデスオキシコルチコステロン）
をつくりうる。未置換コルチコイド型化合物の合
成後、当業者によく知られた方法によつて、望む
置換基を付加することができる。これによつて、
商業的に望ましいコルチコイド型化合物類をつく
るために本発明の方法を使用する上で大巾な柔軟
性を許容する。コルチコイド型化合物の多くは、
医学上治療上大きな意義をもつものであるから、
本発明は、短期の経済的に有利な合成によつて望
んでいるコルチコイド型化合物の製造を可能とし
ている。 アンドロステンジオン又はアンドロステンジオ
ン型化合物類に言及する時には、これらは同等の
ものと見なし、また対応するデヒドロエピアンド
ロステノン（3β―ヒドロキシアンドロスト―５
―エン―17―オン）型の化合物を包合する意図が
ある。19個の炭素原子を含むΔ5―３―ヒドロキ
システロイド類は同等のものと考えられ、またア
ンドロステンジオン型化合物と共に包含される意
図がある。なぜならばアンドロステンジオン型の
Δ4―３―ケトステロイドは、当業者によく知ら
れた方法により、対応するΔ5―３―ヒドロキシ
ステロイド類から容易につくられるからである。 ［問題を解決する手段］ 本発明の第１番目の発明は式 のステロイド類を製造するにあたり、 式 のステロイダルプロパルギルアルコールから出発
し、このステロイダルプロパルギルアルコール
を (1) 式R17―Ｓ―Ｍの置換スルフエニル化剤によ
つてスルフエニル化して、 式 のアレンスルホキシドをつくり、 (2) 段階(1)のアレンスルホキシドにアルコキシ
ド、メルカプチド、又はジアルキルアミンをマ
イクル付加して、 式 のスルホキシドをつくり、 (3) 段階(2)の生成物をチオフイルと反応させて、 式 の化合物をつくり、そして (4) 段階(3)の生成物に過酸を加えることからなる
方法である。 更に本発明の第２番目の発明は式 のステロイドを製造するにあたり、ステロイダ
ルプロパルギルアルコールから出発し、この
ステロイダルプロパルギルアルコールを上に
あげた合成法の始めの３つの反応にかけ、 (4) 段階(3)の生成物にハロゲンを付加して 式 の化合物をつくり、そして (5) 段階(4)の生成物中におけるＹを式OR21の陰
イオンで置き換えることからなる方法である。 式アレンスルホキシド、式スルホキシド、
式17α―ヒドロキシステロイド及び、本発明の
式XI21―ハロステロイド化合物類の構造式を図
Ａ，Ｂ，及びＣに記載する。 本発明の方法と化合物類に関して、R3、R6、
R9、R11、R16、R17、R21、〜、…、Ｚ、Ｙ、
及びＭは下に定義されるとおりである。 図Ａ，Ｂ及びＣは本発明の化合物の製造方法段
階をより完全に明らかにしている。 式化合物（図Ａ）はＣ―11位置にR11基をも
つている。R11は(H)、（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，αOH）、
（Ｈ，βOH）、又は（Ｏ）である。記号 は一重
又は二重結合を表わす。この一重又は二重結合は
環Ａの炭素原子１と２の間、及び炭素原子４と５
の間に、環Ｃでは炭素原子９と11の間、及びR3
とC3の間並びにR11とC11の間に見られる。R11が
（Ｏ）の時には、R11基、（Ｏ）及びＣ―11炭素原
子の間に二重結合がある。Ｃ環中のR11と二重結
合の種々の組合せは、Ｃ―11位置においてＣ環へ
の次の置換を与える。 又は Ｃ―11が置換されている時に、Ｃ―11でR11の
置換が11―ケト化合物を与える酸素、又はベータ
位置でのヒドロキシル基のいずれかとするのが好
ましい。式化合物は6α位置にR6基をもつてい
る。R6は水素又は弗素原子又はメチル基である。
式化合物は16―位置にR16基をもつている。
R16は、水素原子又はメチル基である。〜はR16
基がα又はβ位置にあることを示す。９位置の置
換はアルフアであり、置換基C9は水素、弗素、
塩素、又は臭素原子のいづれか、又はヒドロキシ
ル基である。ステロイド類Ｘ、及びXIIでこの位置
が置換されている時には置換基を弗素原子とする
のが好ましい。R3は酸素原子（Ｏ）又はヒドロ
キシル基（HO）であるが、但しR3が（Ｏ）の時
には、C3とR3の間及びC4とC5の間に二重結合が
あり、R3が（HO）の時にはC3とR3の間に一重結
合、C5とC6の間に二重結合があることを条件と
している。 式のアンドロステンジオン型化合物類は、当
業者によく知られた方法によつて式のプロパル
ギルアルコール型化合物類に容易に転化される。
例えば式の17―ケトステロイドはＡ環ではケタ
ール、エノールエーテル又はエナミンとして保護
できる。次にLiC≡CHのようなアセチライド塩
を加える。最後にＡ環中で保護されたステロイド
は式アルコールへ加水分解される。エノールエ
ーテル保護基についてはエイチ・エイチ・インハ
ツフエン（H.H.Inhaffen）及びエイチ・ケステ
ル（H.Koster）、Ber.723巻 595頁（1939年）を
参照。その代わりに式17―ケトステロイドを
THFのような有機溶媒中に溶解し、カリウムｔ
―ブトキシド及びアセチレンを添加できる。ケミ
カル・アブストラクト（Chem.Abs.）55巻
27440頁（1961年）を参照。 ステロイダルプロパルギルアルコール（式）
は、置換スルフエニル化剤（R17―Ｓ―Ｍ）との
スルフエニル化反応を行なつて、アレンスルホキ
シド（式）を生ずる。置換スルフアニル化剤中
のＭは塩素又は臭素原子、フエニルスルホン、フ
タルイミド又はイミダゾール基である。Ｍを臭素
又は塩素原子とするのが好ましい。Ｍを塩素原子
とするのが更に好ましい。R17は１〜10個の炭素
原子のアルキル、トリクロロメチル、フエニル又
は１〜４個の炭素原子のアルキルで置換されてい
るか、又は１〜３個のニトロ基で置換されている
か又は１〜３個のトリフルオロメチル基で置換さ
れているフエニル、７〜12個の炭素原子のアラル
キル、フタルイミド、（R121）2―Ｎ（ここでR121は
１〜10個の炭素原子のアルキル、フエニル、１〜
４個の炭素原子のアルキルで置換されたフエニル
又は７〜12個の炭素原子のアラルキルであるが但
し２個のR121基は同じ又は別のものであることを
条件としている）である。１〜10個の炭素原子の
アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、ブ
チル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチ
ル、ノニル、デシル及びそれらの異性体型である
１〜４個の炭素原子で、１〜３個のニトロ基で、
１〜３個のトリフルオロメチル基で置換されたフ
エニルの例は、（Ｏ―、ｍ―、又はｐ―）トリル、
（Ｏ―、ｍ―、又はｐ―）エチルフエニル、ｐ―
第三ブチルフエニル、２，５―ジメチルフエニ
ル、２，６―ジメチルフエニル、２，４―ジメチ
ルフエニル、（２，３，４―、２，３，５―、２，
３，６―、又は２，４，５―）トリメチルフエニ
ル、（Ｏ―、ｍ―、又はｐ―）ニトロフエニル、
２，４―ジニトロフエニル、２，６―ジニトロフ
エニル、２，４，６―トリニトロフエニル、（Ｏ
―、ｍ―、又はｐ―）トリフルオロメチルフエニ
ルである。７〜12個の炭素原子のアラルキルの例
は、ベンジル、２―フエニルエチル、１―フエニ
ルエチル、２―フエニルプロピル、４―フエニル
ブチル、３―フエニルブチル、２―（１―ナフチ
ルエチル）、及び１―（２―ナフチルメチル）で
ある。置換スルフエニル化剤中のR17を芳香族の
基とするのが好ましい。R17をフエニル又はトリ
ルとするのが更に好ましい。R17をフエニルとす
るのは最も好ましい。従つて、置換スルフエニル
化剤を芳香族スルフエニルクロライドとするのが
好ましい。それをフエニルスルフエニルクロライ
ド又はトリルスルフエニルクロライドとするのが
更に好ましい。それをフエニルスルフエニルクロ
ライドとするのが最も好ましい。 適当に置換されたスルフエニル化剤は、当業者
に知られた方法によつてつくられる。例えばスル
フエニルクロライドを、四塩化炭素のような有機
溶媒中に予め溶解されたチオールへ加える。
Chem.Reviews.39巻 269頁（1946年）、279頁及
び合衆国特許第2929820号を参照。 スルフエニル化反応は、トルエン、クロロホル
ム、エーテル、又は塩化メチレンのような非極性
で非プロトン性溶媒中で実施される。反応はトリ
エチルアミン又はピリジンのような第三級アミン
塩基の少なくとも同じモル量の存在下に実施され
る。任意過剰の塩基は反応に対する追加の溶媒と
して働く。反応を約−70゜で実施するのが好まし
いが、約−80゜ないし約25℃の温度範囲で妥当に
進行する。窒素、アルゴン、又は二酸化炭素のよ
うな不活性乾燥ガス下に反応を実施するのが好ま
しい。置換スルフエニルハライドはやや過剰のモ
ル量で反応混合物に滴加される。しかしながら、
もしモル量よりもはるかに過剰量を使用する場合
には、反応は進行するが副反応が起り始める。反
応混合物へ置換スルフエニル化剤を添加に続いて
冷却浴を除き、温度を約20℃まで上昇させるが、
約−30゜ないし約25℃の温度範囲とされるべきで
ある。次で過剰の置換スルフエニル化剤を水、シ
クロヘキセン、又はメタノールとエタノールのよ
うな種々のアルコール類のような適当な反応停止
剤で停止させる。次に1N塩酸、硫酸、燐酸、酢
酸等のような希酸で反応物を洗う。酸濃度は臨界
的ではない。重炭酸ナトリウムのようなこの技術
に知られた薬剤によつて、過剰の酸を除去する。
次に溶媒を除去し、結晶化したい場合には生成物
をこの技術によく知られた方法によつて結晶化さ
せる。しかし、それ以上の精製をせずに反応生成
物に対し次の反応を実施してよい。 アレンスルホキシド（式）をつくるためのス
テロイダルプロパルギルアルコール（式）と置
換スルフエニル化剤（R17―Ｓ―Ｍ）との反応
は、中間体（式）を経て進むものと信ぜられ
る。この中間体の化学構造は、図Ａの式として
示されるスルフエネートエステルの構造であると
考えられる。スルフエネートエステル中間体は、
自然発生的に２，３―シグマ結合の再配置を受け
て式のアレンスルホキシドをつくるため単離で
きない。 式（図Ｂ）スルホキシドは、式アレンスル
ホキシドへのマイクル付加によつて生ずる。式
では、Ｚは―Ｏ―R20、―Ｓ―R120又は、―Ｎ―
（R120）2であつて、ここでR20は１〜５個の炭素原
子のアルキル、フエニル又は１〜４個の炭素原子
のアルキルで置換されたフエニル又は７〜12個の
炭素原子のアラルキルであり、またR120は１〜５
個の炭素原子のアルキルである。１〜５個の炭素
原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルキル
で置換されたフエニル、及び７〜12個の炭素原子
のアラルキルの例は上に見られる。マイクル付加
反応は、アルコキシド、メルカプチド又は二置換
アミンを使用して行なわれる。アルコキシドを反
応に用いる時には、溶媒は対応するアルコールで
ある。反応体がアルコキシドの時には、これをメ
トキシド又はエトキシドとするのが好ましく、こ
れをメトキシドとするのが特に好ましい。塩基が
ジアルキルアミンの時には、これはそれ自体の溶
媒として働きうる。マイクル反応は、好ましくは
窒素のような不活性気体の下で行なわれる。反応
がTLCで測定されるとおりに終了する時は、反
応混合物をこの技術によく知られた方法によつて
中和する。式生成物の単離を望む時には、当業
者によく知られた仕上げ手順に従つて、これを精
製し結晶化する。 式マイクル付加生成物は、式スルフエネー
トエステルと平衡関係にある。しかしこの反応の
平衡は左に片寄つている。従つて存在する材料の
ほとんどは、式のマイクル付加生成物の形にあ
る。スルフエネートエステルの化学構造は、図
Ｂに示された構造であると信ぜられる。 式スルフエネートエステルを開裂すると、チ
オフイルによつて式エノール誘導体をつくる。
しかし水酸化物、アルコキシド類のようなチオフ
イル類の幾つかは、多くの望ましくない副反応を
もたらす。ジエチルアミンとトリメチルホスフア
イトのようなその他のチオフイル類はスルフエネ
ートエステルを開裂して、より少ない副反応でエ
ノール誘導体をつくる。トリメチルホスフアイト
は好ましいチオフイルである。トリメチルホスフ
アイトはチオフイルとして知られている。デイ
ー・エイ・エバンス（D.A.Evans）及びジー・シ
ー・アンドリユース（G.C.Andrews）、Acct.of
chem.Res.7 147（1974年）150頁を参照。式ス
ルフエネートエステルを開裂すると式エノール
誘導体を生じ、式スルホキシドと式スルフエ
ネートエステルとの間の平衡は右に移る。式ス
ルフエネートエステルは単離できない。なぜなら
ば式スルフエネートエステルをつくる反応の平
衡ははるかに左にあり、これが式スルホキシド
から生成するにつれて、チオフイルによつて開裂
され、式エノール誘導体をつくるからである。 式エノール誘導体をつくる代わりの方法は、
生成物をつくつた先の反応中に（チオフイルと
して）存在するアルコキシドを使用し、この反応
混合物を加熱し及び／又は反応をより長時間続け
ることである。この方法は、収率もより低く、望
ましくない副反応もより多いためあまり望ましく
ない。 ステロイドを含有する反応混合物をヘチオフ
イル（トリメチルホスフアイト）を加え、TLC
によつて決定されるとおりに反応が終了するまで
これを還流させる。これは普通には約１〜２時間
を要する。 TLCで測定されるとおりに反応が終了したら、
酸の不存在を確実にするため水酸化ナトリウムの
ような塩基水溶液の少量を加える。式エノール
誘導体の酸加水分解は、式17α―ヒドロキシプ
ロゲステロン型化合物を生ずる。コルチコイドを
つくるための反応系列を続けたい場合に式エノ
ール誘導体の酸加水分解が起らないように、塩基
を加える。式エノール誘導体は安定であり、酸
が存在しない場合には単離してよい。 つくられるアレンスルホキシドは硫黄原子で
異性型となつた二つのジアステレオマーからな
る。異性体混合物を分離しようとするのは不要で
ありしない方が有利でさえある。というのは、各
異性体はほぼ同じように順調に反応して対応する
スルホキシドのジアステレオマーをつくるから
である。スルホキシドジアステレオマーの各々々
を開裂すると単一の化合物エノール誘導体をつ
くる。なぜならば、開裂によつて異性型の硫黄原
子が失われるからである。アレンスルホキシド
、スルホキシド及びスルフエネートエステル
の式と化学名は、両異性体を包含する意味があ
る。 図Ｃは、式エノール誘導体から式17α―ヒ
ドロキシプロゲステロン型化合物及び式XIIコルチ
コイド型化合物の製造の概略を示している。 式エノール誘導体は酸水溶液加水分解によつ
て、式17α―ヒドロキシプロゲステロン型化合
物へ容易に転化される。この目的にはｐ―TSA
のような酸の触媒量を使用するのが好都合であ
る。THFクロロホルム、エノール及びアセトン
のようなほとんどの有機溶媒はこの反応に適して
いる。有機溶媒が水と混ざるものであるのが好ま
しい。反応を実施する温度は臨界的ではない。反
応終了までTLCによつて追跡する。普通には約
15分ないし約１時間を要する。 エル・ホーナー（L.Horner）及びヴイー・バ
インダー（V.Binder）はLiebigs，Ann.
Chem.757巻 33頁（1972年）において、簡単な
脂肪族及び単環式プロパルギルアルコールヘスル
フエニルクロライドを添加してアレンスルホキシ
ドを生成し、その後アレンスルホキシドをα―ヒ
ドロキシケトン類へ転化することを報告してい
る。本発明は17―ケトステロイド類を生物学的に
活性のある17α―ヒドロキシプロゲステロン類及
び皮質ステロイド類へ転化するのに同様な化学を
使用している。本発明の段階の幾つかはホーナー
及びバインダーで報告されたものと同様である
が、本発明が立体選択的に、また良好な収率で望
んでいる生成物を生ずる事実は、幾つかの理由か
ら予想外で驚異的なことである。 ホーナーとバインダーは、出発材料として簡単
な脂肪族及び未置換単環式プロパルギルアルコー
ルを使用した。本発明の出発材料は二つの点で違
つている。本発明の反応体は単環式ではなくて、
四環式であり、そのうえ種々の官能基で置換され
ている。ステロイド核のある種の位置は、立体障
害のため反応的でないことがよく知られている。
これは、角度をなしたメチル基C18とC19の立体障
害のため、C11とC17の置換基についてはとくに当
てはまる。例えば、トランスジヒドロアンドロス
テロンのアセチル化は、室温で３―アセテートを
生ずるが、C17での第二級アルコールのアシル化
を行なうには、115゜で20時間かかる。エル・ルジ
ツク（Ｌ・Rudzick）及びケイ・ホフマン（K.
Hoffman）、Helv.20巻1280頁（1937年）を参照。
エチステロン及びΔ9(11)―エチステロン中の17β―
アルコール基は、トランスジヒドロアンドロステ
ロン中におけるよりもなおいつそう障害を受け
る。というのは、それが第三級アルコール基であ
るからである。従つて、かさばつたスルフエニル
化剤のフエニルスルフエニルクロライドがエチス
テロン及びΔ9(11)―エチステロン中の障害された
第三級17β―アルコールと反応することは、驚異
的かつ予想外である。障害されていない脂肪族の
場合にはよく進行する幾つかのその他の反応は、
ステロイド中の立体障害されたＣ―17位置へ応用
するとうまくいかない。例えば、（C6H5）3P＝
CHCOOC2H5とのウイテイヒ反応及び
（C2H5O）2POCH2COOC2H5とのホーナー反応は、
恐らくは立体障害のため17―ケトステロイド類で
は進行しない。但しこれらの反応は障害されない
アルデヒド類とケトン類では普通のものである。
エイ・ケイ・ボース（A.K.Bose）及びデイー・
テイー・ダヒル（D.T.Dahill）、Tet.lett.959
（1963年）及びJ.Org.Chem.30巻 505号（1964
年）を参照。従つて、簡単な未置換脂肪族及び単
環式プロパルギルアルコール類に対してホーナー
とバインダーが報告した反応が、ステロイダル反
応体によつて有意な程度に進むということは驚異
的であり、まつたく予想外である。 また、エチステロン及びΔ9(11)―エチステロン
分子中のその他の官能基からみて、この反応がこ
のように高度の選択性をもつて進むことは、驚異
的かつ予想外である。ホーナーとバインダーによ
つて用いられた反応体のプロパルギルアルコール
は、反応性位置以外に官能基をもたなかつた。フ
エニルスルフエニルクロライドがオレフイン類と
反応することが知られている事実からみて［ピ
ー・テイー・ランズバリ（P.T.Landsbury）、J.
C.S.Chem.Comm.，21（1974年）］、エチステロン
中のC4二重結合、及びΔ9(11)―エチステロン中の
C4とC9(11)二重結合がフエニルスルフエニルクロ
ライド反応と干渉しないことは最も驚異的で予想
外である。 ホーナー及びバインダーのプロパルギルアルコ
ール反応体は対称的である。本発明の反応体プロ
パルギルアルコールは非対称的である。本発明の
化学の本質的な特徴は、反応体の17β―ヒドロキ
シ基から17α―ヒドロキシプロゲステロンと皮質
ステロイド生成物中に存在する17α―ヒドロキシ
基への反転である。この臨界的な立体化学的反転
は、ホーナー及びバインダーの記事からは予測で
きない。というのは、その物質がすべて対称的だ
からである。従つて、17α立体配置に対する高度
の立体特異性は驚異的で予想外である。更にこの
結果は、得られる生成物の高収量の点でいつそう
驚異的かつ予想外である。 本明細書では、C17に特定的にα―位置で酸素
官能基をもち、C20とC21にも酸素官能基をもつた
皮質ステロイド側鎖の合成法を明らかにしてい
る。これらの酸素官能基はいずれも出発プロパル
ギルアルコール中には存在しない。ホーナーとバ
インダーは、非ステロイダル反応体上にさえ皮質
側鎖の全構造をどのようにつくるかについて開示
しておらず、従つて明らかにステロイド核上の皮
質側鎖の合成法を示唆していない。従つてホーナ
ー及びバインダーの記事からは、皮質ステロイド
側鎖が本発明で明らかにされた方法によつて合成
できることは、明白ではない。ステロイドの皮質
側鎖がステロイド核上で合成できることはいつそ
う明白ではない。 式エノール誘導体は、過酸の添加によつて、
式XIIコルチコイドへ直接に転化しうる。式XIIで、
R21は水素原子又は２〜６個の炭素原子のアルキ
ルカルボキシレート又は７〜12個の炭素原子の芳
香族カルボキシレートである。２〜６個の炭素原
子のアルキルカルボキシレートの例は、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、ヘキサ
ノイル及びその異性体である。７〜12個の炭素原
子の芳香族カルボキシレートの例は、ベンゾイ
ル、フエニルアセチル、フエニルプロピオニル、
フエニルブチリル、フエニルバレリル、フエニル
ヘキサノイル及びその異性体類である。ほとんど
の過酸は適当であり、過酸の対応するエステルが
コルチコイド生成物として得られる。例えば過酸
が過酢酸の時には、コルチコイドの21―アセテー
トが生成物である。過酸が過酢酸であるのが好ま
しい。反応はベンゼン、酢酸エチル、アセトン又
はクロロホルムのような有機溶媒又は溶媒混合物
中で実施される。本方法に使用される市販の過酸
中に存在する硫酸を中和するように、酢酸ナトリ
ウムのような塩基を有機溶媒に加える。−30゜ない
し25℃の温度で反応を実施してよい。反応温度を
約0゜ないし約5゜とするのが好ましい。窒素のよう
な不活性乾燥気体の下で反応を実施するのが好ま
しい。TLCで測定されるとおりに反応が終了す
る時にこれを亜硫酸ナトリウム又は亜硫酸水素ナ
トリウムのような薬剤によつて停止させる。次い
当業者によく知られた手段によつて反応を仕上げ
る。 式エノール誘導体からの式XIIコルチコイドの
代わりの合成法は、式XIの21―ハロ―17―ヒドロ
キシプロゲステロン類似体を経る。式XIでＹは塩
素、臭素、又は沃素原子である。Ｙが臭素原子で
あるのが好ましい。ハロゲンは、アミン塩基を含
有する有機溶媒中における式エノール誘導体の
溶液に添加される。有機溶媒の例は、ベンゼン、
クロロホルム、トルエン、及び酢酸エチルであ
る。アミン塩基の例は、トリエチルアミンであ
り、これは少なくともモル量で存在すべきであ
る。ハロゲンはアミン塩基とほぼ同量で存在する
のが好ましく、アミン塩基よりやや少ないのが更
に好ましい。反応時間は臨界的ではなく、反応は
TLCによつて終了まで追跡される。式の21―
ハロ―ケトンは酸加水分解によつて生成する。酸
の性質は臨界的ではなく、硫酸、燐酸、又はｐ―
TSAのようなほとんどの酸がこの反応に適して
いる。 式XIの21―ハロ―17α―ヒドロキシプロゲステ
ロン類似体は、21―ハロゲン原子の代わりにアセ
テートのような陰イオンを使用することによつ
て、式XIIコルチコイドへ転化される。陰イオンは
負に荷電された酸素原子を含有せねばならず、水
酸化物、アルキルカルボキシレート又は芳香族カ
ルボキシレートでありうる。別の陰イオンを使用
すると、対応してコルチコイドの21―位置に異な
るエステルを生ずる。陰イオンがアセテートの場
合には、つくられる式XIIコルチコイド生成物は21
―アセテートエステルである。陰イオンがベンゾ
エートの場合には、式XII生成物は21―ベンゾエー
トエステルであろう。陰イオンをアセテートとす
るのが好ましい。Ｙが塩素又は臭素の場合には、
アシレート転換には沃素を使うのが好ましい。必
要ではないが、それによつて反応が容易になる。
反応は種々の有機溶媒中で実施されうる。有機溶
媒がアセトン又はジメチルホルムアミド（DMF）
のような極性であるのが好ましいが、酢酸エチル
のような有機溶媒が適当である。 温度はすべて摂氏の度数である。 TLCとは薄層クロマトグラフイのことである。 塩水とは塩化ナトリウム飽和水溶液のことであ
る。 SSBとはスケリソブＢのことで、ヘキサン類の
異性体混合物である。 THFとはテトラヒドロフランのことである。 NMRとは核磁気共鳴のことである。 NMRスペクトルはバリアンＡ―60スペクトロ
フオトメーター上で、テトラメチルシラン
（TMS）を内部標準として記録されており、ケミ
カルシフトはTMS＝0.000δとしてこれに対する
ppm（δ）で報告されている。 融点は、トーマス・フーバー毛細管式融点装置
によつて決定された。 UVとは紫外線のことである。 UVスペクトルは、ベツクマンDVモデル2400
スペクトロフオトメーターによつて決定された。 Ｐ―TSAとはｐ―トルエンスルホン酸のこと
である。 比旋光度はパーキン・エルマー・ポラリメータ
ーによつて決定された。 DMFとはジメチルホルムアミドのことである。 アンドロステンジオンとは、アンドロスト―４
―エン―３，20―ジオンのことである。 以下の実施例によつて本発明はより完全に理解
できる。 調製例１ エチステロン（17α―エチニルテスト
ステロン） Ａ アンドロステンジオンの３―エチルエノール
エーテル アンドロステンジオン229.12ｇ、トリエチルオ
ルトフオルメート157.64ml、及び無水エタノール
280mlを５分間かきまぜる。ピリジン塩酸塩0.40
ｇを加え、混合物を40゜で窒素下に、TLCで測定
されるとおりに反応終了まで４時間かきまぜる。
トリエチルアミン1.5mlを加え、混合物を０〜５
℃に冷却し、結晶性固体をろ過する。少量のトリ
エチルアミンを含有する予め0゜に冷却されたエタ
ノールにより、固体をフイルター上で洗う。固体
を真空下に乾燥させると、アンドロステンジオン
の３―エチルエノールエーテル214.70ｇを生ず
る。 Ｂ 17α―エチニルテストステロン―３―エチル
エノールエーテル 上の段階Ａのステロイド生成物をTHF1300ml
中に溶解する。この溶液を、窒素下に保持されて
いるリチウムアセチライドエチレンジアミン144
ｇに35分間に加える。80―20SSB―酢酸エチル中
におけるTLCで測定されるとおりに終了時まで、
反応物を窒素下に4.5時間かきまぜる。脱イオン
化水684mlを15分間にわたつて加える。混合物を、
51分離ろうとに移す。水層を分離し、酢酸エチル
300mlで抽出する。THF溶液と酢酸エチル抽出液
を一緒にして、塩化アンモニウム飽和溶液684ml
２回分と塩化アンモニウム飽和溶液342ml１回分
で洗う。次にステロイド―THF―酢酸エチル溶
液を脱イオン化水684mlで洗い、続いて塩水684ml
で洗う。洗つた有機溶液を硫酸マグネシウム上で
乾燥し、ろ過し、減圧下に蒸気浴上で固体まで濃
縮する。 Ｃ エチステロン（17α―エチニルテストステロ
ン） 上の段階Ｂの粗製固体にメタノール900mlを加
える。混合物を窒素下に35〜40℃でかきまぜる。
ピリジン塩酸塩12.6ｇを含有する水244mlを加え
る。混合物を蒸気浴上でかきまぜ、TLCで測定
されるとおりに反応終了まで40〜45℃の温度に
3.5時間保持する。反応混合物を氷浴上で０〜5゜
に冷却してろ過する。ろ過された固体を脱イオン
水各150ml３回分で洗い、50〜60゜で真空乾燥する
と表題化合物189ｇを生ずる。 調製例２ フエニルスルフエニルクロライド 四塩化炭素120ml中に窒素を10〜15分あわ立た
せてこの溶媒を脱酸素化する。四塩化炭素にピリ
ジン0.6mlを加え、生ずる溶液を60゜に暖める。上
の溶液にチオフエノール32.12ｇ（30.0ml）を滴
加する。上の混合物に、温度を60゜に保持しなが
らスルフエニルクロライド53.18ｇ（31.9ml）を
滴加する。次に反応混合物を60゜で30分かきまぜ
る。スルフエニルクロライドの添加中に反応混合
物の色が黄色からオレンジ色に変わり、最後に深
紅色となる。反応混合物を減圧下に赤い油まで濃
縮し、ろ過して真空下に蒸留すると、フエニルス
ルフエニルクロライド33.77ｇ（0.2335モル）を
生ずる。沸点38゜（0.8mm）。 実施例１ 21―フエニルスルフイニルプレグナ―
４，17（20），20―トリエン―３―オン（式：
R3は（Ｏ）、R11は（Ｈ，Ｈ）、R6、R9及びR16
は水素、及びＡ環のC1とC2の間の…は一重結
合） 図Ａを参照。エチステロン（70.0ｇ、調製例
１）塩化メチレン2100ml及びトリエチルアミン
90.0mlのスラリーを窒素下にかきまぜながら−
70゜に冷却する。このスラリーに、塩化メチレン
83ml中の新たに蒸留されたフエニルスルフエニル
クロライド36.0ｇ（調製例２）の溶液を105分間
にわたつて滴加する。反応混合物をかきまぜなが
ら約２時かけて−30゜まで暖まるようにさせる。
反応混合物をかきまぜながら−30゜で45分保持す
る。メタノール20mlを加え、２〜３分後シクロヘ
キセン５mlを加える。反応混合物に脱イオン水
200mlを加え、次に混合物を5゜まで暖める。塩化
メチレン層を水層から分離し、1N塩酸400ml、
2.5％重炭酸ナトリウム溶液100ml及び脱イオン化
水200mlで洗う。塩化メチレン溶液を無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥させる。乾燥した塩化メチレ
ン溶液を大気圧で蒸気浴上で約125mlの容量まで
濃縮する。アセトン200mlを加え溶液を小容量ま
で濃縮する。アセトン200mlを加え、混合物を約
200mlの容量まで濃縮する。このスラリーを約0゜
ないし5゜に冷却してろ過する。固体を0゜に予冷さ
れたアセトン―スケリソルブＢ（40：60）で、次
にスケリソルブB50mlで洗い、真空下に乾燥させ
ると表題化合物78.29ｇを生ずる。融点169〜
171.5゜。［α］D（CHCl3）＋214.2゜。UV（メタノー
ル） λ最大＝233mμ（ε＝31.843）。結晶の第二収穫物
6.0ｇも得られる。 実施例１の手順に従うが、エチステロンの代わ
りにＡ欄のプロパルギルアルコールを使用して、
Ｂ欄の対応するアレンスルホキシドが得られる。
【表】 Ａ欄の実施例２〜４の反応体は当業者に知られ
ているか、又は当業者によく知られた方法によつ
て既知化合物から容易につくられる。 実施例５ 20―メトキシ―21―フエニルスルフイ
ニルプレグナ−４，17（20）―ジエン―３―オ
ン（式：R3は（Ｏ）、R11は（Ｈ，Ｈ）、R6，
R9、及びR16は水素、R17はフエニル、ＺはＯ
―R20、R20はメチル、及びＡ環のC1とC2間の
は一重結合） 図Ｂを参照。21―フエニルスルフイニルプレグ
ナ―４，17（20），20―トリエン―３―オン（60.0
ｇ，実施例１）、メタノール760ml及びナトリウム
メトキシド11.4ｇの混合物を約34〜35゜で窒素下
に６時間かきまぜる。反応混合物に氷酢酸12mlを
加え 続いてピリジン４mlを加える。所望により表題
化合物を単離するか、又は単離せずに図Ｂに示す
とおりに反応を更に進める。 NMR（CDCl3）0.5、0.67、0.79、1.13、1.16、
3.51、3.8、5.7、7.5δ 実施例５の手順に従うが、21―フエニルスルフ
イニルプレグナ−４，17（20），20―トリエン―３
―オンの代わりに実施例２〜４（Ｂ欄）のアレン
スルホキシドを使用して、Ｃ欄の対応するスルホ
キシドが得られる。
【表】 ニルスルフイニルプレグナ
〓4,17(20)〓ジエン〓3〓オン
実施例９ 17α―ヒドロキシ―20―メトキシプレ
グナ―４，20―ジエン―３―オン（式：R3
は（Ｏ）、R11は（Ｈ，Ｈ）、R6、R9、及びR16
は水素、ＺはＯ―R20、R20はメチル、及びＡ
環のC1とC2の間の は一重結合） 図Ｂを参照。実施例５の反応生成物に、新たに
蒸留したトリメチルホスフアイト22mlを加え、混
合物を1.5時間還流させる。反応混合物を減圧下
に260mlの容量まで濃縮する。脱イオン水1200ml
中の1N水酸化ナトリウム水溶液８mlをスラリー
に徐々に加える。生ずるスラリーを約０〜5゜に冷
却してろ過する。固体をSSB300mlで洗い、最後
に、ピリジン２mlを含有するSSB300mlで洗う。
固体を真空中で65゜で乾燥させると、表題化合物
47.193ｇを生ずる。NMR（CDCl3）＝0.65、1.18、
3.54、5.71、4.08及び4.25δ。 実施例９の手順に従うが、20―メトキシ―21―
フエニルスルフイニルプレグナ−４，17（20）―
ジエン―３―オンの代わりに実施例８〜10（Ｃ欄）
のスルホキシドを使用して、Ｄ欄の対応する17α
―ヒドロキシステロイド類が得られる。
【表】 ン
参考例１ 17α―ヒドロキシプロゲステロン（式
Ｘ：R3は（Ｏ）、R11は（Ｈ，Ｈ）、R6、R9、及
びR16は水素、及びＡ環のC1とC2の間の は一
重結合） 図Ｃを参照。17α―ヒドロキシ―20―メトキシ
プレグナ―４，20―ジエン―３―オン（1.0ｇ、
実施例11）、メタノール５ml、脱イオン化水１ml、
及びｐ―TSA0.1ｇの混合物を約25℃で30分かき
まぜる。反応混合物をろ過し、固体を脱イオン化
水で洗う。固体を真空下に約65℃で乾燥させると
表題化合物0.85ｇを生ずる。NMR（CDCl3）＝
0.72、1.19、2.25、及び5.73δ。これは真正な試料
と同一である。TLC（1.5％メタノール−98.5％ク
ロロホルム）のRf＝0.50。 実施例１、５、９及び参考例１の手順に従うが
エチステロンの代わりに下のＥ欄の反応体を使用
して、Ｆ欄の対応する生成物が得られる。
【表】 テロン ゲステロン
上のＥ欄の実施例14〜16の反応体は、当業者に
知られているか、又は当業者によく知られた方法
によつて既知化合物類から容易につくられる。調
製例１を参照。 実施例13 17α，21―ジヒドロキシプレグナ―４
―エン―３，20―ジオン21―アセテート（式
XII：R3は（Ｏ）、R11は（Ｈ，Ｈ）、R6，R9、及
びR16は水素、R21はアセテート、Ａ環のC1と
C2間の…は一重結合） 図Ｃを参照。17α―ヒドロキシ―20―メトキシ
プレグナ―４，20―ジエン―３―オン（3.0ｇ、
実施例９）、塩化メチレン（45ml）、酢酸エチル75
ml、及び無水酢酸ナトリウム3.0ｇの混合物を窒
素下にかきまぜながら０〜５℃に冷却する。この
混合物に40％過酢酸2.26mlを加える。スラリーを
０〜5゜で２時間かきまぜる。チオ硫酸ナトリウム
水溶液の添加によつて反応を停止させる。層を分
離し、脱イオン化水30ml中の重炭酸ナトリウム
1.0ｇの溶液で有機層を洗う。次に有機層を脱イ
オン水30ml２回分と塩水30ml１回分で洗う。有機
層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。乾燥溶
液を減圧下に濃厚な結晶スラリーまで濃縮する。
メタノールを加え、生ずるスラリーを減圧下に少
容量まで濃縮してろ過する。約0゜に予冷したメタ
ノール少量で固体を洗い、真空下に65゜で乾燥す
ると表題化合物2.309ｇを生ずる。融点229〜
235.5゜。NMR（CDCl3）＝0.71、1.19、4.98、及び
5.73δであり、純粋試料と同じである。UV（メタ
ノール）λ最大＝242mμ（ε＝17.055）。［α］Dア
セトン＋107.8゜。 実施例14 21―ブロモ―17αヒドロキシプレグナ
―４―エン―３，20―ジオン（式XI：R3は
（Ｏ）、R11は（Ｈ，Ｈ）、R6、R9、及びR16は水
素、Ｙは臭素、及びＡ環のC1とC2の間の…は
一重結合） 図Ｃを参照。塩化メチレン470ml中の17α―ヒ
ドロキシ―20―メトキシプレグナ―４，20―ジエ
ン―３―オン（47.55ｇ、実施例９）、及びピリジ
ン（12.656ｇ、12.94ml）の溶液を窒素下にかき
まぜながら０〜5゜に冷却する。この溶液に塩化メ
チレン100ml中の臭素（25.57ｇ、8.25ml）の溶液
を滴加する。０〜5゜で30分かきまぜてから、反応
混合物を分離ろうとに移し、1N塩酸70mlで洗う。
有機層を脱イオン水100ml中の亜硫酸ナトリウム
４ｇの溶液で、最後に脱イオン化水100mlで洗う。
有機溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、乾
固するまで蒸発させると、表題化合物を生ずる。
NMR（CDCl3）＝0.72、1.18、4.3、及び5.73δ。 実施例14の手順に従うが、17α―ヒドロキシ―
20―メトキシプレグナ―４，20―ジエン―３―オ
ンの代わりに実施例10〜12（Ｄ欄）の17α―ヒド
ロキシステロイド類を使用して、Ｇ欄の対応する
21―ハロステロイド類が得られる。
【表】 ジオン
実施例18 17α，21―ジヒドロキシプレグナ―４
―エン―３，20―ジオン21―アセテート（式
XII：R3は（Ｏ）、R11は（Ｈ，Ｈ）、R6，R9、及
びR16は水素、R21はアセテート、及びＡ環の
ClとC2間の は一重結合） 図Ｃを参照。21―ブロモ―17α―ヒドロキシプ
レグナ―４―エン―３，20―ジオン（実施例14）
を還流下にアセトン670ml、酢酸カリウム81.9ｇ、
氷酢酸25.3ml及び沃化カリウム43.3ｇと共に２時
間加熱する。スラリーを脱イオン水1130mlで徐々
に希釈する。減圧下にアセトンを除去する。生ず
るスラリーを０〜5゜に冷却し、脱イオン化水で洗
い、固体を真空下に70゜で乾燥させると、表題化
合物52.604ｇを生ずる。 NMR（CDCl3） 0.70、1.18、2.15、4.98、5.72δ。 融点229〜235.5℃ 実施例１、５、９及び13の手順及び実施例１、
５、９、14及び18の手順に従うが、エチステロン
の代わりにＨ欄の反応体を使用してＩ欄の対応す
る生成物が得られる。
【表】 〓エチステロン
【表】 ン
上の実施例19〜32のＨ欄の反応体は当業者に知
られているか、又は当業者によく知られた既知化
合物から容易につくられる。 実施例33 21―フエニルスルフイニルプレグナ―
４，９(11)，17（20），20―テトラエン―３―オン
（式：R3は（Ｏ）、R11は(H)、R6とR16は水素、
及びＡ環のC1とC2間の…は一重結合） 図Ａを参照。塩化メチレン600mlとトリエチル
アミン25mlの混合物にΔ9(11)―エチステロン
（20.0ｇ、合衆国特許第3441559号を参照）を加え
る。混合物を−70゜に冷却する。塩化メチレン25
ml中の新たに蒸留されたフエニルスルフエニルク
ロライド（調製例２、10.2ｇ）を窒素下に反応混
合物に滴加する。反応混合物を1.0時間に約−25
℃まで暖まるようにする。反応混合物が、約−25
℃に達した後、メタノール５ml、シクロヘキサン
１ml及び脱イオン化水56mlを次々に加える。反応
混合物は、約４℃に温まる。反応混合物は、塩化
メチレン層を1N塩酸100ml、重炭酸ナトリウム
（2.5％）、及び最後に脱イオン水で洗うことによ
つて仕上げる。次に塩化メチレンを乾燥して混合
物を濃縮すると固体を生ずる。表題化合物はアセ
トンからの結晶化によつて得られる。 融点 165〜167゜。NMR（CDCl3）＝0.89、1.33、
5.53、5.75、6.17及び7.58δ。結晶の第二収穫物も
得られる。 実施例33の手順に従うが、Δ9(11)―エチステロ
ンの代わりにＪ欄のプロパルギルアルコール類を
使用して、Ｋ欄の対応するアレンスルホキシドが
得られる。
【表】 実施例34〜39のＪ欄の反応体は当業者に知られ
ているか、又は当業者によく知られた方法によつ
て既知化合物類から容易につくることができる。 実施例40 20―メトキシ―21―フエニルスルフイ
ニルプレグナ―４，９(11)，17（20）―トリエン
―３―オン（式：R3は（Ｏ）、R11は(H)、R6
とR16は水素、R17はフエニル、ＺはＯ―R20、
R20はメチル、及びＡ環のC1とC2間の は一重
結合） 図Ｂを参照。21―フエニルスルフイニルプレグ
ナ―４，９(11)，17（20），20―テトラエン―３―オ
ン（実施例33、7.0ｇ）をメタノール50mlに加え
る。この混合物にナトリウムメトキシド1.0ｇを
徐々に加える。TLCによつて測定されるとおり
に反応が終了するまで冷却しながら反応混合物を
約25゜でかきまぜる。反応終了後、10％燐酸緩衝
液（PH＝6.8）を滴加し、続いて脱イオン水50ml
を加える沈殿物をろ過し脱イオン水で完全に洗
い、真空下に乾燥すると、表題化合物7.3ｇを生
ずる。 融点 156〜160゜。NMR（CDCl3）＝0.47、1.30、
3.54、3.78、5.5、5.73、及び7.52δ。 実施例44の手順に従うが、21―フエニルスルフ
イニルプレグナ―４，９(11)，17（20），20―テトラ
エン―３―オンの代わりに実施例34〜39（Ｋ欄）
のアレンスルホキシド類を使用して、Ｌ欄の対応
するスルホキシド類が得られる。
【表】 実施例47 17α―ヒドロキシ―20―メトキシプレ
グナ―４，９(11)，20―トリエン―３―オン（式
：R3は（Ｏ）、R11は(H)、R6とR16は水素、及
びＡ環のC1とC2間の…は一重結合） 図Ｂを参照。20―メトキシ―21―フエニルスル
フイニルプレグナ―４，９(11)，17（20）―トリエ
ン―３―オン（2.0ｇ、実施例40）をメタノール
25ml中でかきまぜる。新しく蒸留したトリメチル
ホスフアイト0.61mlを加え、反応を窒素下の還流
に移行させる。1.5時間の還流後、TLCは出発化
合物の痕跡量が残つていることを示した。反応物
を更に１時間還流させた。次に反応物を約1/2の
量まで真空下に濃縮し、その間に表題化合物がよ
く生成した結晶として析出する。このスラリーに
５％重炭酸ナトリウム10mlを加え、スラリーをろ
過し、重炭酸ナトリウム―メタノール希混合物
（１：１）で洗い、空気乾燥し、SSB10mlで洗い、
真空中で乾燥させると、表題化合物1.4ｇを生ず
る。融点170〜175゜。 実施例47の手順に従うが、20―メトキシ―21―
フエニルスルフイニルプレグナ―４，９(11)，17
（20）―トリエン―３―オンの代わりに実施例41
〜46（Ｌ欄）のスルホキシドを使用して、Ｍ欄の
対応する17α―ヒドロキシステロイド類が得られ
る。
【表】 オン
参考例５ Δ9(11)―17α―ヒドロキシプロゲステロ
ン（式：R3は（Ｏ）、R11は(H)、R6とR16は水
素、及びＡ環のC1とC2間の…は一重結合） 図Ｃを参照。17α―ヒドロキシ―20―メトキシ
プレグナ―４，９(11)，20―トリエン―３―オン
（0.26ｇ、実施例47）脱イオン水（0.3ml）及びｐ
―TSA（0.030ｇ）の混合物を約25゜で１時間かき
まぜる。脱イオン水約２mlを加え、白色固体をろ
過し、脱イオン水で完全に洗い、真空乾燥すると
表題化合物0.24ｇを生ずる。融点＝206〜211゜。
NMR（CDCl3）＝0.69、1.36、2.27、3.23、5.59及
び5.77δ。 実施例54 21―ブロモ―17α―ヒドロキシプレグ
ナ―４，９(11)―ジエン―３，20―ジオン（式
XI：R3は（Ｏ）、R11は(H)、R6とR16は水素、Ｙ
は臭素及び、Ａ環のC1とC2間の は一重結合） 図Ｃを参照。17α―ヒドロキシ―20―メトキシ
プレグナ―４，９(11)，20―トリエン―３―オン
（0.475ｇ、実施例47）、塩化メチレン５ml、及び
ピリジン0.13mlの溶液を窒素下にかきまぜながら
０〜5゜に冷却する。塩化メチレン１mlに溶解され
た臭素0.256ｇ、0.082mlを冷却溶液に滴加する。
TLCで測定されるとおりに終了まで（約１時
間）、反応混合物をかきまぜる。反応混合物を1N
塩酸水溶液で洗う。亜硫酸ナトリウム水溶液によ
つて過剰の臭素を停止させる。有機層を分離し脱
イオン水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、泡
となるまで濃縮する。泡をアセトン６mlに加える
と、結晶型の表題化合物を生ずる。 NMR（CDCl3）0.62、1.37、4.35、5.58及び5.75。 融点200〜201℃。 実施例54の手順に従うが、17α―ヒドロキシ―
20―メトキシプレグナ―４，９(11)，20―トリエン
―３―オンの代わりに実施例48〜53（Ｍ欄）の
17α―ヒドロキシステロイド類を使用して、対応
するＮ欄の21―ハロステロイド類を生ずる。
【表】 〓ジオン
【表】 〓ジオン
実施例61 17α，21―ジヒドロキシプレグナ―
４，９(11)―ジエン―３，20―ジオン21―アセテ
ート（式XII：R3は（Ｏ）、R11は(H)、R6とR16は
水素、R21はアセテート、及びＡ環のC1とC2間
の は一重結合） 図Ｃを参照。21―ブロモ―17α―ヒドロキシプ
レグナ―４，９(11)―ジエン―３，20―ジオン（実
施例54）をアセトン６mlと混合すると、スラリー
を生ずる。酢酸カリウム0.8ｇ、酢酸0.2ml、及び
沃化カリウム0.1ｇをスラリーに加え、２時間還
流させる。追加のアセトンを加え、混合物を１時
間還流させる。脱イオン水10mlを加え、混合物を
冷却し、ろ過し、脱イオン水で洗い、真空下に乾
燥させると、結晶を生ずる。表題化合物は酢酸エ
チルからの再結晶によつて得られる。融点230〜
232゜。NMR（CDCl3）＝0.67、1.37、2.17、3.25、
5.02、5.61及び5.77δ。 実施例62 11β―ヒドロキシ―6α―メチル―21―
フエニルスルフイニルプレグナ―１，４，17
（20），20―テトラエン―３―オン（） 実施例33の一般的手順に従い、決定的でない変
更を行なうが、17α―エチニル―11β，17β―ジヒ
ドロキシ―6α―メチルアンドロスト―１，４―
ジエン―３―オン（6.88ｇ）から出発し、これを
−6゜で１当量の塩化フエニルスルフエニルと反応
させると、表題化合物が得られる。融点182―
186゜；NMR（CDCl3）1.17，1.3，1.47，4.39.6.00，
6.10，6.22，7.28及び7.5δ；質量スペクトル分析
448，430，417，323及び305m／e. 実施例63 11β―ヒドロキシ―20―メトキシ―6α
―メチル―21―フエニルスルフイニルプレグナ
―１，４，17（20）―トリエン―３―オン（） 11β―ヒドロキシ―6α―メチル―21―フエニル
スルフイニルプレグナ―１，４，17（20）―テト
ラエン―３―オン（、実施例62、3.98ｇ）をメ
タノール（25％，1.4ml）中のナトリウムメトキ
シドと20―25゜で43時間反応させる。表題化合物
は単離されない。 実施例64 11β，17α―ジヒドロキシ―20―メト
キシ―6α―メチルプレグナ―１，４，20―ト
リエン―３―オン（） 酢酸0.31mlとトリメチルホスフアイト1.2mlを
11β―ヒドロキシ―20―メトキシ―6α―メチル―
21―フエニルスルフイニルプレグナ―１，４，17
（20）―トリエン―３―オン（，実施例63）に
添加し、還流メタノール中で1.5時間加熱する。
次にメタノールを減圧下に除去し、水酸化ナトリ
ウム（10％、0.5ml）を含有する水10mlを徐々に
加えると油が生ずる。油を酢酸エチルで抽出し、
酢酸エチル相を洗い、乾燥し、除去すると、表題
化合物を生ずる。NMR（CDCl3）0.93，1.11，
1.47，4.11，6.0，6.22及び7.31δ。質量スペクトル
分析372，354，297，及び255m／e. 実施例65 21―ブロモ―11β，17α―ジヒドロキ
シ―6α―メチルプレグナ―１，４―ジエン―
３，20―ジオン（XI） 塩化メチレン40mlとピリジン1.05ml中の11β，
17α―ジヒドロキシ―20―メトキシ―6α―メチル
プレグナ―１，４，20―トリエン―３―オン
（、実施例64，4.22ｇ）の混合物に、0゜で臭素
（塩化メチレン13ml中、0.43ml）を滴加する。塩
酸（1N、12ml）を加え混合物を0.5時間かきまぜ
る。相を分離する。有機相を水洗、乾燥し、有機
希釈剤を減圧下に除去すると、表題化合物を生ず
る。融点202―238゜(d)；NMR（CDCl3）0.93，
1.11，1.42，4.28，4.4，5.99，6.21及び7.30δ；質
量スペクトル分析424，422，378，343，及び
301m／e. 実施例66 11β，17α，21―トリヒドロキシ―6α
―メチルプレグナ―１，４―ジエン―３，20―
ジオン21―アセテート（XII） 21―ブロモ―11β，17α―ジヒドロキシ―6α―
メチルプレグナ―１，４―ジエン―３，20―ジオ
ン（XI、実施例65）を無水酢酸カリウム1.33ｇと
還流アセトニトリル40ml中で2.5時間反応させる。
水10mlを加え、アセトニトリルを蒸留によつて除
去すると、結晶材料が得られ、これはメタノール
から再結晶後、表題化合物を与える。融点202―
204゜；NMR（CDCl3）0.97，1.11，1.43，2.17，
4.90，6.00，6.24，及び7.27δ；質量スペクトル分
析416，356，338，315，297，及び279m／e. 実施例67 21―フエニルスルフイニルプレグナ―
４，17（20），20―トリエン―３，11―ジオン
（） 塩化メチレン150mlとトリエチルアミン6.1ml中
の17α―エチニル―17β―ヒドロキシアンドロス
ト―４―エン―３，11―ジオン5.0ｇの混合物に、
塩化メチレン中の塩化フエニルスルフエニル（31
％、7.7ml）を1.5時間に滴加する。次にメタノー
ル１mlを加え、混合物を1N塩酸と水で洗う。塩
化メチレンを酢酸エチルと置き換える。酢酸エチ
ル混合物を濃縮し、冷却すると結晶型の表題化合
物を生ずる。融点174.3―175.5゜；NMR（CDCl3）
0.90，1.41，5.71，6.17及び7.5δ；質量スペクトル
分析434，416，405，401，325及び309m／e. 実施例68 20―メトキシ―21―フエニルスルフイ
ニルプレグナ―４，17（20）―ジエン―３，11
―ジオン（） 21―フエニルスルフイニルプレグナ―４，17
（20），20―トリエン―３，11―ジオン（、実施
例67、1.2ｇ）の混合物にメタノール中のナトリ
ウムメトキシド（25％、0.45ml）を加え、20―
25゜で21時間かきまぜる。表題化合物を単離しな
い。 実施例69 17α―ヒドロキシ―20―メトキシプレ
グナ―４，20―ジエン―３，11―ジオン（） 20―メトキシ―21―フエニルスルフイニルプレ
グナ―４，17（20）―ジエン―３，11―ジオン
（、実施例68）に酢酸0.1mlとトリフエニルホス
フアイト0.37mlを加え、65゜に1.5時間加熱する。
混合物を冷却し、水酸化ナトリウム（0.1N、４
ml）を加える。幾分のメタノールを除去すると、
結晶型の表題化合物を生ずる。融点177―
182.5゜；NMR（CDCl3）0.63，1.41，3.55，4.18，
及び5.71δ；質量スペクトル分析358，343，259，
及び257m／e. 実施例70 21―ブロモ―17α―ヒドロキシプレグ
ナ―４―エン―３，11，20―トリオン（XI） 塩化メチレン５mlとピリジン0.06ml中の17α―
ヒドロキシ―20―メトキシプレグナ―４，20―ジ
エン―３，11―ジオン（、実施例69、230mg）
の混合物に、0゜で臭素（塩化メチレン1.5ml中
0.038ml）を滴加する。塩酸（1N、１ml）をかき
まぜながら滴加する。塩化メチレンを減圧下に除
去し、これを酢酸エチルと置き換えると表題化合
物を生ずる。融点238゜(d)；NMR（CDCl3）0.66，
1.40，4.12及び5.70δ；質量スペクトル分析424，
422，378，343，及び301m／e. 実施例71 17α，21―ジヒドロキシプレグナ―４
―エン３，11，20―トリオン―21―アセテート 21―ブロモ―17α―ヒドロキシプレグナ―４―
エン―３，11，20トリオン（XI実施例70、140mg）
を酢酸カリウムとともにアセトニトリル（５ml）
中で1.75時間還流した。アセトニトリルを減圧下
で除去し、水を混合物に加えて混合物をろ過し、
表題化合物を得た。これは乾燥後、融点214〜230
℃、NMR（CDCl3）0.67，1.40，2.15，4.83及び
5.70δ、マススペクトル402，342，301，及び
283m／ｅを与えた。 調製例３ 17βカルボキシ―17α―ヒドロキシ―
16β―メチルアンドロスタ―４，９(11)―ジエン
―３―オン 酢酸320ml、アセトン320ml及び水80mlを含有す
るメタノール1600ml中の17α，21―ジヒドロキシ
―16β―メチルプレグナ―４，９(11)―ジエン―
３，20―ジオン（71.8ｇ、合衆国特許第3725392
号、実施例13の加水分解生成物）のかきまぜた混
合物に、窒素下に20―25゜でヨウ化ナトリウム
54.0ｇを加える。16時間後、水３リツトルを1.5
時間にわたつて添加する。生ずる沈殿物を空気乾
燥すると表題化合物を生ずる。 調製例４ 16β―メチルアンドロスト―４，９(11)
―ジエン―３，17―ジオン 17β―カルボキシ―17α―ヒドロキシ―16β―メ
チルアンドロスタ―４，９(11)―ジエン―３―オン
（調製例３）をアセトン750mlでスラリー状にす
る。ジヨーンズ試薬65mlを窒素子に20―25゜で1.5
時間にわたりスラリーに加える。水200mlを加え、
反応混合物を酢酸エチル（3x500ml）で抽出す
る。3N塩酸、３％水酸化ナトリウム及び水をも
ちいて、一緒にした酢酸エチル抽出液を中性まで
洗い、酢酸エチル混合物を硫酸ナトリウムで乾燥
する。混合物をカーボン処理してから、結晶化を
誘発するために濃縮する。結晶を濾過によつて集
め、冷たい酢酸エチルで洗う。 調製例５ ３―エトキシ―16β―メチルアンドロ
スタ―３，５，９(11)―トリエン―17―オン エタノール30ml中の16β―メチルアンドロスト
―４，９(11)―ジエン―３，17―ジオン（11.5G、
調製例４）にトリエチルオルトフオルメート
（TEOF，11.4ml）とピリジン塩酸塩88mgを窒素
下に20―25゜で加える。24時間後、追加TEOF6ml
を加え、88時間後更に１mlを加える。90時間後、
反応をトリエチルアミン（TEA）で停止させる。
生成物を水ノツクアウトで単離し、TEAを含有
するエタノール中で再結晶させる。NMR
（CDCl3）0.83，1.15，1.21，1.30，1.41，1.65，
1.74，1.80，1.90，5.12，5.2，5.3及び5.8δ。 調製例６ 17α―エチニル―17β―ヒドロキシ―
16β―メチルアンドロスタ―４，９(11)―ジエン
―３―オン（） メチルマグネシウムブロマイド37.05mMを含
有する乾燥THF溶液にアセチレンを18時間吹込
む。過塩素酸リチウム100mgを加え、続いて３―
エトキシ―16β―メチルアンドロスト―３，５，
９(11)―トリエン―17―オン（調製例５、1.5ｇ）
を滴加する。混合物を窒素下に20―25゜で24時間
かきまぜ、6N塩酸で酸性化し、更に２時間かき
まぜる。水150mlを加え、THFを蒸発させると油
が残る。この油を塩化メチレンで抽出し、水で数
回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥する。塩化メチレ
ンを蒸発させ、粗生成物を酢酸エチルから結晶化
させる。結晶を濾過し、冷たい酢酸エチルで洗う
と表題化合物を生ずる。融点223.5―229.5゜；
NMR（CDCl3）0.84，1.06，1.14，1.34，2.58，
5.5及び5.72δ；質量スペクトル分析324m／e. 実施例72 16β―メチル―21―フエニルスルフイ
ニルプレグナ―４，９(11)，17（20），20―テトラ
エン―３―オン（） 塩化メチレン22mlとトリエチルアミン1.46ml中
の17α―エチニル―17β―ヒドロキシ―16β―メチ
ルアンドロスタ―４，９(11)―ジエン―３―オン
（，800mg、調製例６）のかきまぜた均質溶液
に、塩化メチレン中の塩化ベンゼンスルフエニル
7.88mMを、−10゜で窒素下に４時間にわたつて添
加する。全部の塩化ベンゼンスルフイニルを加え
てから混合物を更に15分かきまぜ、次にメタノー
ル３mlと水4.6mlの滴加によつて反応を停止させ
る。水層と塩化メチレン層を分け、塩化メチレン
を1N塩酸、５％重炭酸ナトリウム及び水で中性
まで洗う。塩化メチレン層を硫酸ナトリウムで乾
燥し、表題化合物をカラムクロマトグラフイで単
離する。NMR（CDCl3）1.0，1.23，1.33，5.53，
5.73，6.13，6.17，7.50および7.6δ；質量スペクト
ル分析432m／e. 実施例73 20―メトキシ―16β―メチル―21―フ
エニルスルフイニルプレグナ―４，９(11)，17
（20）―トリエン―３―オン（） DMF5ml中の16β―メチル―21―フエニルスル
フイニルプレグナ―４，９(11)，17（20）20―テト
ラエン―３―オン（Ｖ、415mg、実施例72）のか
きまぜた溶液に、窒素下に15゜でメタノール中の
ナトリウムメトキシド（25％、0.241ml）を加え
る。２時間後、表題化合物のシス及びトランス異
性体混合物をクロマトグラフイによつて単離す
る。シス異性体NMR（CDCl3）0.30，1.15，1.27，
3.52，4.7，5.4，5.79及び7.6δ；トランス異性体
NMR（CDCl3）0.85，0.87，1.33，3.52，4.1，
5.5，5.73及び7.5δ。 実施例74 17α―ヒドロキシ―20―メトキシ―
16β―メチルプレグナ―４，９(11)，（20）―ト
リエン―３―オン（） ２，６―ルチジン51mg、酢酸（120mg、最終PH
＝９）及びトリメチルホスフアイト166mgを20―
メトキシ―16β―メチル―21―フエニルスルフイ
ニルプレグナ―４，９(11)，17（20）―トリエン―
３―オン（、実施例73）の異性体混合物と30゜
で136時間反応させる。このあと、反応混合物に
重炭酸ナトリウム（10％、10ml）を加え、生成物
を塩化メチレンで抽出する。塩化メチレンを水で
数回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥する。表題化合
物をカラムクロマトグラフイで単離する。NMR
（CDCl3）0.80，1.10，1.17，1.37，3.53，4.13，
4.17，5.49，5.57，5.73δ；質量スペクトル分析
356m／e. 実施例75 21―ブロモ―17α―ヒドロキシ―16β
―メチルプレグナ―４，９(11)―ジエン―３，20
―ジオン（XI） 17α―ヒドロキシ―20―メトキシ―16β―メチ
ルプレグナ―４，９(11)，20―トリエン―３―オン
（XI，90mg，実施例74）、塩化メチレン１ml及びピ
リジン23mgの溶液に塩化メチレン１ml中に溶解さ
れた臭素43mgを0゜で加える。２時間後、反応混合
物を氷水浴から取り出し、塩酸（1N、0.5ml）を
加える。不均質な混合物を約５分かきまぜ、層を
分離する。塩化メチレン層を水洗し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥する。塩化メチレンを減圧下に除去す
ると表題生成物を生ずる。 実施例76 17α，21―ジヒドロキシ―16β―メチ
ルプレグナ―４，９(11)―ジエン―３，20―ジオ
ン―21―アセテート（XII） 21―ブロモ―17α―ヒドロキシ―16β―メチル
プレグナ―４，９(11)―ジエン―３，20―ジオン
（XI，実施例75）にアセトニトリル２mlを加える。
酢酸カリウム24.4mgを加え、混合物を16時間かき
まぜる。水10mlを加え、生成物を塩化メチレンで
抽出し、塩化メチレン層を水、塩酸及び５％重炭
酸ナトリウムで洗い、硫酸ナトリウムで塩化メチ
レンを乾燥することによつて反応を仕上げる。表
題化合物をクロマトグラフイで単離し、真正試料
と同一であることがわかる。融点208―212゜；
NMR（CDCl3）0.80，1.17，1.33，2.17，4.93，及
び5.73δ；質量スペクトル分析400m／e. 参考例６ 17α―ヒドロキシ―16β―メチルプレ
グナ―４，９(11)―ジエン―３，20―ジオン
（） 17α―ヒドロキシ―20―メトキシ―16β―メチ
ルプレグナ―４，９(11)，20―トリエン―３―オン
（、実施例74）を希酸加水分解にかけると、表
題化合物を生ずる。NMR（CDCl3）0.87，1.20，
1.32，2.27，5.5及び5.70δ。 実施例77 20―フエノキシ―21―フエニルスルフ
イニルプレグナ―４，９(11)，17（20）―トリエ
ン―３―オン（） 水酸化ナトリウム0.150ｇ、フエノール3.71ｇ
及びトルエン67.5mlを混合し、減圧下に加熱す
る。共沸蒸留による水分除去は１時間にわたつて
生ずる。21―フエニルスルフイニルプレグナ―
４，９(11)，17（20），20―テトラエン―３―オン
（，実施例33，15.0ｇ）を加え、トルエンでゆ
すぐ。反応混合物を約60―65゜に6.5時間加熱する
と、TLCとNMRは表題化合物が得られることを
示す。 実施例78 17α―ヒドロキシ―20―フエノキシプ
レグナ―４，９(11)，20―トリエン―３―オン
（） トリエチルアミン2.50ｇ、メタノール21.75ml
及びトリメチルホスフアイト5.93mlを20―フエノ
キシ―21―フエニルスルフイニルプレグナ―４，
９(11)，17（20）―トリエン―３―オン（、実施
例77）に加え、混合物を約60―65゜に7.5時間保持
すると、TLCは表題化合物が得られることを示
す。トルエンを除くために混合物を減圧下に濃縮
する。メタノール30ml及びトリエチルアミン１ml
を加え、混合物を48mlに濃縮し一夜−５ないし0゜
に保つ。混合物を濾過し、結晶を冷いメタノール
で洗い、乾燥すると表題化合物を生ずる。融点
184.5―186.5゜。NMR（CDCl3）0.83，134，4.00，
4.41，5.54，5.73，及び7.28δ。 実施例79 21―ブロモ―17α―ヒドロキシプレグ
ナ―４，９(11)―ジエン―３，20―ジオン（XI） 17α―ヒドロキシ―20―フエノキシプレグナ―
４，９(11)，20―トリエン―３―オン（，実施例
78、5.0ｇ）、メタノール12.5ml、塩化メチレン50
ml、水2.0ml及びトリエチルアミン3.8mlの混合物
に0゜で塩化メチレン13ml中の臭素1.25mlを滴加す
る。反応混合物を0゜に保ち、TLCで監視する。
TLCで測定されるとおりに反応が終了したら、
水25mlを加え、相を分離する。有機相を水12mlで
洗う。 有機相にメタノール25mlと、水5.0ml中の硫酸
1.75mlを加えて加水解を行なう。混合物を20―
25゜で約18時間かきまぜる。窒素を使用しながら、
減圧下に混合物を濃縮する。塩化メチレン75mlと
メタノール25mlを加える。混合物を水10mlで抽出
し、水相を塩化メチレン５mlで逆抽出する。有機
相を一緒にし、水酸化ナトリウム（2N，9.4ml）
と水31mlを有機相に加える。相を分離し、水相を
塩化メチレン7.5mlで逆抽出する。有機層を乾燥
し濃縮すると表題化合物を生ずる。 実施例80 17α，21―ジヒドロキシプレグナ―
４，９(11)―ジエン―３，20―ジオン21―アセテ
ート（XII） 21―ブロモ―17α―ヒドロキシプレグナ―４，
９(11)―ジエン―３，20―ジオン（XI、実施例79）
から表題化合物への転化は実施例61で行なつた。 実施例81 21―メチルスルフイニルプレグナ―
４，９(11)―ジエン―３―オン（） 乾燥塩化メチレン20ml中の塩化スルフイニル
7.84mlを−15゜で乾燥塩化メチレン10ml中のジメ
チルサルフアイド10.4mlの溶液に徐々に添加する
ことによつて、塩化メチルスルフエニルはつくら
れる。 0゜で真空下に、乾燥塩化メチレン1600ml中の
17α―エチニル―17β―アンドロスト―４―エン
（、合衆国特許第2409798号、57.07ｇ）とトリ
エチルアミン72mlの混合物に塩化メチルスルフエ
ニル溶液を徐々に加える。反応混合物を濾過し、
ろ液を水洗し、続いて燐酸緩衝液と再び水で洗
う。有機混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
下に油まで濃縮し、これをクロマトグラフイにか
けると固体を生じ、これを酢酸エチルから結晶化
させると表題化合物を生ずる。IR（CHCl3）
1660，1032，及び1952cm-1；質量スペクトル析ｍ
＋356，341，340，325，309，293，及び251m／
ｅ；NMR（CDCl3）0.97，1.0，1.35，2.67，5.56，
5.75，及び6.17δ。 実施例82 20―メトキシ―21―メチルスルフイニ
ルプレグナ―４，９(11)，17（20）―トリエン―
３―オン（） 実施例40の一般手順に従い、決定的でない変更
を行なうが、21―メチルスルフイニルプレグナ―
４，９(11)，17（20），20―テトラエン―３―オン
（実施例81）から出発し、２異性体の表題化合物
類が得られる。NMR（CDCl3及びトルエン）0.67
及び1.02δ；及び0.07，0.82，1.02，5.25及び
5.67δ。 実施例83 17α―ヒドロキシ―20―メトキシプレ
グナ―４，９(11)，20―トリエン―３―オン
（） 実施例47の一般手順に従い、決定的でない変更
を行なうが、20―メトキシ―21―メチルスルフイ
ニルプレグナ―４，９(11)，17（20）―トリエン―
３―オン（実施例82）から出発して、表題化合物
が得られる。これは、TLC Rf＝0.49（酢酸エチ
ル／トルエン：30／70）で比較すると、既知標準
と同一である。 実施例84 21―ｐメチルフエニルスルフイニルプ
レグナ―４，９(11)，17，（20）―テトラエン―
３―オン（） 実施例81の一般手順に従い、決定的でない変更
を行なうが、塩化ｐ―メチルフエニルスルフイニ
ルから出発して、表題化合物が得られる。質量ス
ペクトル分析432，414，403，401，384，309及び
293m／ｅ；NMR（CDCl3）0.90，0.93，1.33，
2.40，5.51，5.71，6.09，7.30，及び7.50δ。 実施例85 20メトキシ―21―（ｐ―メチルフエニ
ル）スルフイニルプレグナ―４，９(11)，17（20）
―トリエン―３―オン（） 実施例40の一般手順に従い、決定的でない変更
を行なうが、21―（ｐ―メチルフエニル）スルフ
イニルプレグナ―４，９(11)，17（20），20―テトラ
エン―３―オン（実施例84）から出発して、表題
化合物の２異性体類から得られる。NMR（CDCl3
及びトルエン）0.47δ；及び0.75，0.81及び1.09δ。 実施例86 17α―ヒドロキシ―20―メトキシプレ
グナ―４，９(11)，20―トリエン―３―オン
（） 実施例47の一般手順に従い、決定的でない変更
を行なうが、20―メトキシ―21―（ｐ―メチルフ
エニル）スルフイニルプレグナ―４，９（11），17
（20）―トリエン―３―オン（実施例85）から出
発して、表題化合物が得られ、これはTLC Rf＝
0.49（酢酸エチル／トルエン：30/70）で比較する
と、既知標準と同一である。 調製例７ 17α―エチニル―11β，17α―ジヒドロ
キシアンドロスト―４―エン―３―オン（） 11β―ヒドロキシアンドロスト―４―エン―
３，17―ジオン（、合衆国特許第4325881号、
実施例５、45ｇ）を25°でTHF700mlに溶解する。
THF中のカリウム第三ブトキシド（1.62M、239
ml）を加え、スラリーを20分かきまぜてから0°に
冷却する。TLC測定によつて反応が終了するま
で、アセチレンガスを0°でスラリーに吹込む。ア
セチレン添加を止め、スラリーを−10°に冷却す
る。硫酸（50％、62ml）を加え、温度を−5°に保
つ。冷却浴を除き、スラリーを40°まで１時間に
暖め、次にTHFを常圧蒸留によつて除きながら、
水と置き換える。最終スラリーを濾過し、固体を
水洗し、最後に−10°に予冷されたアセトンで洗
う。固体を減圧下に50°で乾燥すると、表題化合
物（46.4ｇ，化学収率95％）を生ずる。NMR
（CDCl3／CO3OD）1.12，1.47，2.57，４，35及び
5.62δ。 実施例87 11β―ヒドロキシ―21―フエニルスル
フイニルプレグナ―４，17（20），20―トリエン
―３―オン（） 17α―エチニル―11β，17β―ジヒドロキシアン
ドロスト―４―エン―３―オン（、調製例７、
70ｇ）を乾燥塩化メチレン875ml中でスラリー状
にし、トリエチルアミン60mlを加える。スラリー
を−20°に冷却し、塩化フエニルスルフイニルと
塩化メチレン（1.2M、240ml）を−20ないし−
25°で２時間を能率的にかきまぜながら添加する。
過反応を避けるためにTLCで反応をよく監視す
る。反応が終了したら、濃塩酸24mlと水100mlを
加え、相を分離する。水相を塩化メチレンで抽出
し、有機層を一緒にし、水、希重炭酸ナトリウ
ム、及び最後に水で次々に洗う。有機混合物を炭
水化物の濾過助剤に通して透明にする。常圧蒸留
によつて塩化メチレンを酢酸エチルと置き換える
と、スラリーが得られ、これを320mlの最終容量
まで濃縮する。次にスラリーを還流下に保ちなが
ら熱いヘプタン480mlを徐々に添加して結晶化を
完了させる。スラリーを１時間5°まで冷却した
後、固体を濾過によつて集め、酢酸エチル／ヘプ
タン（１：１、50ml）で４回ゆすぎ、50°で減圧
下に乾燥すると表題化合物が生ずる（85.8ｇ、化
学収率92％）。これは薄層クロマトグラフイで純
度98％であることがわかつた。80°乾燥時の損失
は0.06％であり、点火による残留物は０％であ
る。NMR（CDCl3）1.15，1.23，1.45，1.47，
4.32，4.33，5.60，6.03，及び6.07δ。 実施例88 11β―ヒドロキシ―20―フエノキシ21
―フエニルスルフイニルプレグナ―４，17（20）
―ジエン―３―オン（） フエノール5.2ｇととトルエン20mlを混合し、
窒素で脱気する。ナトリウムメトキシドとメタノ
ール（25％、2.1ml）をフエノール混合物に加え
る。この混合物を減圧下に100mlまで濃縮すると、
この間に固体が沈殿する。窒素で真空を開放し、
11β―ヒドロキシ―21―フエニルスルフイニルプ
レグナ―４，17（20），20―トリエン―３―オン
（、実施例87、20ｇ）と追加トルエン50mlを加
える。スラリーを65°で４時間かきまぜる。 実施例89 11β，17α―ジヒドロキシ―20―フエ
ノキシプレグナ―４，20―ジエン―３―オン
（） 実施例88のステロイドトルエン混合物にトリエ
チルアミン1.6ml、メタノール28ml及びトリメチ
ルホスフアイトを次々に加える。反応混合物を
65°で18時間かきまぜ、次に減圧下に容量を100ml
に減らすと、スラリーが得られる。スラリーを
65°に暖め、熱いヘプタン50mlを加え、続いて水
酸化カリウム水溶液（10％、50ml）を加える。三
相スラリーを5°に冷却し濾過する。固体を５％水
酸化ナトリウム、水及びヘプタン／トルエン
（２：１）で次々にゆすぐ。固体を集め乾燥する
と、表題化合物を生ずる（17.9ｇ、化学収率93
％）。NMR（CDCl3）1.10，1.45，3.9，4.39，及び
5.63δ。 実施例90 21―ブロモ―11β，17α―ジヒドロキ
シプレグナ―４―エン―３，20―ジオン（
） 11β，17α―ジヒドロキシ―20―フエノキシプ
レグナ―４，20―ジエン―３―オン（、実施例
89、１ｇ）をメタノール／水（９：１、２ml）中
で10°でスラリー状にし、メタノール中のトリエ
チルアミン（4M、1.5ml）を加える。メタノール
中の臭素（0.52M）を滴加し、エノールエーテル
出発材料の消費をTLCで監視する。反応が完了
（約５ml臭素溶液）したら、水10mlと臭化メチレ
ン20mlを加え、反応を25°に暖める。相を分離し、
水相を塩化メチレンで抽出する。有機層を一緒に
し、１％水酸化ナトリウム水溶液で３回洗う。硫
酸（0.35ml、水1.7ml）を有機層に加え、十分な
メタノールを加えると溶液が得られ、これを
TLCで監視する。これが終了したら、反応混合
物を30％水酸化カリウムでpH7に中和し、有機溶
媒を減圧下に除去すると、水性スラリーが得られ
る。固体を濾過によつて集め、トルエンに再スラ
リー化する。トルエンスラリーを減圧下の共沸蒸
留によつて乾燥し、濃いスラリーを形成し、暖か
いヘプタン９ml／ｇの添加によつて固体を単離す
る。スラリーを20°に冷却し、濾過する。固体を
減圧下に50°未満で乾燥する。粗製臭化物（化学
収率87％）をそれ以上精製せずに次段階に使用で
きる。NMR（CDCl3＋D3OD）0.09，1.46，4.28，
4.40，及び5.62δ。 実施例91 11β，17α，21―トリヒドロキシプレ
グン―４―エン―３，20―ジオン21―アセテー
ト（XII） 21―ブロモ―11β，17α―ジヒドロキシプレグ
ン―４―エン―３，20―ジオン（XI、実施例90）
をDMF10mlに溶解し、酢酸0.07mlと酢酸カリウ
ム0.33ｇを加え、溶液を5°で３時間かきまぜてか
ら、水30mlを加える。固体を集め、減圧下に70°
で乾燥すると、表題化合物（0.75ｇ、化学収率90
％）を生ずる。 調製例８ 17α―エチニル―11β，17β―ジヒドロ
キシアンドロスタ―１，４―ジエン―３―オン
（） 11β―ヒドロキシアンドロスタ―１，４―ジエ
ン―３，17―ジオン（、100ｇ）をTHF1mlに
溶解する。混合物を氷水浴（３−5°）中でかきま
ぜ、冷却しながら、THF中のカリウム第三ブト
キシド（1.6M、1.56リツトル）を加える。添加
終了後、混合物を１時間かきまぜる。３−5°で混
合物にアセチレンを６時間吹込み、一夜かきまぜ
る。混合物を−50°に冷却し、pHメーターで測定
しながらpH0.5まで硫酸（9M、160ml）を加え
る。混合物を40°で4.5時間かきまぜ、次に20−25°
で一夜かきまぜる。減圧下THFを除去しながら
水1.8リツトルを加える。混合物を5°にかきまぜ
ながら冷却し、濾過する。固体を水1.5リツトル
でスラリー状にし、濾過して、水（1.5リツトル）
で洗う。次に固体を減圧下に50°で乾燥しすると、
表題化合物が得られる（101.5ｇ、化学収率93.4
％）。MS326m／ｅ；NMR（CDCl3＋メタノール
−d4）0.8−2.8，4.37，5.97−7.32δ。 実施例92 11β―ヒドロキシ―21―フエニルスル
フイニルプレグナ―１，４，17（20），20―テト
ラエン―３―オン（） 塩化メチレン296ml中の11β，17β―ジヒドロキ
シアンド・ロスト―１，４―ジエン―３―オン
（、調製例８、24ｇ）をスラリー状にする。ト
リエチルアミン14.9ｇを加え、かきまぜた混合物
を−28°に冷却する。塩化フエニルスルフイニル
（塩化メチレン中1.25M、100ml）を−28ないし−
20°でスラリーに加える。濃塩酸8.5mlを水40mlで
希釈し、混合物に加える。温度が20°に達するま
で混合物をかきまぜる。相を分離し、水相を塩化
メチレン50mlで逆抽出し、塩化メチレン抽出液を
一緒にし、水各48mlで２回、飽和重炭酸ナトリウ
ム20ml、更に水各48mlで２回抽出する。塩化メチ
レン混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に
約200mlに濃縮する。酢酸エチル160mlを加え、混
合物を濃縮し、冷蔵し濾過すると固体を生じ、こ
れを減圧下に70°で乾燥すると表題化合物を生ず
る（22.9ｇ、化学収率72％）。MS435m／ｅ；
NMR（CDCl3＋メタノール−d4）0.8−2.8，4.31，
5.8−6.3，7.2−7.7δ。 実施例93 11β―ヒドロキシ―20―フエノキシ―
21―フエニルスルフイニルプレグナ―１，４，
17（20）―トリエン―３―オン（） 交互に３回の排気と窒素フラツシングでパージ
したフラスコにトルエン414mlを加える。水酸化
ナトリウムペレツト0.2ｇとフエノール5.1ｇを加
え、混合物を2.8時間、水酸化ナトリウムペレツ
トが消費されトルエンが除去されるまで還流す
る。11β―ヒドロキシ―21―フエニルスルフイニ
ルプレグナ―１，４，17（20），20―テトラエン―
３―オン（実施例98、20ｇ）を加え、混合物を
75°で15時間かきまぜる。 実施例100 11β，17α―ジヒドロキシ―20―フエ
ノキシプレグナ―１，４，20―トリエン―３―
オン（） 実施例93からの混合物に20−25°でトリエチル
アミン1.6ml、無水メタノール28ml及びトリメチ
ルホスフアイト8.1ｇを加える。混合物を65°で
10.5時間かきまぜる。反応混合物を60°で減圧下
に約30mlの容量のスラリーまで濃縮する。次にト
リエチルアミン1.1mlとメタノール38mlを加え、
混合物を再び約30mlに濃縮する。混合物を濾過
し、固体を予め−20°に冷却されたメタノールで
洗い、減圧下に乾燥すると表題化合物13.6ｇを生
ずる。生成物の第二、第三の収穫物が、エノール
エーテル全収率86.5％で得られる。NMR
（CDCl3）0.7，−2.7，3.93，4.27−4.47，5.8−6.3，
6.8−7.4δ。 実施例94 21―ブロモ―11β，17α―ジヒドロキ
シプレグナ―１，４―ジエン―３，20―ジオン
（XI） 11β，17α―ジヒドロキシ―20―フエノキシプ
レグナ―１，４，20―トリエン―３―オン（、
実施例100、4.4ｇ）を、トリエチルアミン3.3ml
を含有する塩化メチレン40mlに懸濁する。メタノ
ール2.5mlと水1.6mlを加え、混合物を3°に冷却す
る。塩化メチレン10.4ml中の臭素溶液（1.1ml、
20.8mM）を35分間に、TLCで測定されるとおり
にエノールエーテル（）の全部が消費されるま
で添加する。混合物を分液ろうとに移し、水を加
える。混合物を酢酸エチルで完全に抽出する。酢
酸エチル抽出液を40°で減圧下に約50mlの量まで
濃縮する。メタノール30ml、濃硫酸1.5ml及び水
４mlを加える。混合物を40°で１時間かきまぜる。
混合物に水32mlを加え、有機溶媒を減圧下に除去
する。混合物を濾過し、固体を酢酸エチルで洗
い、減圧下に乾燥すると表題化合物（3.7ｇ、化
学収率83％）を生ずる。ろ液は乾燥後、追加の表
題化合物（0.2g、化学収率4.5％）を与えた。
NMR（CDCl3＋DMSO―d6）0.7−2.9，4.2−4.7，
5.8−6.3，及び7.33δ。 実施例95 11β，17α，21−トリヒドロキシプレ
グナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン−21−
アセテート（XII） 方法Ａ 21−ブロモ−11β，17α−ジヒドロキシプレグ
ナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン（XI、実施
例101、1.5ｇ）、酢酸カリウム0.43ｇ、及び
DMF10mlの混合物を20−25°で2.25時間かきまぜ
る。次に氷を含有する水に混合物を注ぎ、２時間
かきまぜる。混合物を濾過し、固体を50°で乾燥
すると、表題化合物1.35ｇ、化学収率94.7％）を
生ずる。これは、TLCとNMRにより、プレドニ
ソロン21−アセテートの真正試料と同一であり、
重ね合わすことができる。 方法Ｂ アセトン２ml中の21−ブロモ−11β，17α−ジ
ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，20−
ジオン0.1ｇと酢酸カリウム0.04ｇの混合物を53°
で、4lbの圧力下に９時間かきまぜる。混合物を
更に15時間20−25°でかきまぜる。懸濁液をアセ
トン4.5mlと水11mlで希釈する。混合物を73°で４
時間かきまぜる。混合物を冷却し、一夜冷蔵し、
混合物を濾過し、固体を減圧下に乾燥すると、表
題化合物を生ずる。生成物のNMR及びTLCデー
タはプレドニソロン21−アセテートの真正試料の
データと重ね合せることができる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ［式中R3は酸素原子（Ｏ）又はヒドロキシル
    基（HO）であるが、但しR3が（Ｏ）の時にはC3
    とR3の間及びC4とC5の間に二重結合があり、R3
    が（HO）の時にはC3とR3の間に一重結合があ
    り、C5とC6の間に二重結合があることを条件と
    し、R6は水素又は弗素原子又はメチル基であり、
    R9は水素、弗素、塩素、又は臭素原子又はヒド
    ロキシル基であり、R11は(H)、（Ｈ、Ｈ）、（Ｈ、
    αOH）、（Ｈ、βOH）、又は（Ｏ）であり、R16は
    水素原子又はメチル基であり、〜はα又はβ立体
    配置におけるR16基の結合を示し、また…は一重
    又は二重結合である］のステロイダルプロパルギ
    ルアルコールから出発し、このステロイダルプロ
    パルギルアルコールを以下の反応にかけるこ
    と、すなわち (1) 式R17―Ｓ―Ｍ［式中Ｍは塩素又は臭素原子、
    フエニルスルホン、フタルイミド又はイミダゾ
    ール基であり、R17は１〜10個の炭素原子のア
    ルキル、トリクロロメチル、フエニル又はC1-4
    アルキル、１〜３個のトリフルオロメチル基若
    しくはニトロ基で置換されたフエニル、７〜12
    個の炭素原子のアラルキル、フタルイミド、
    （R121）2―Ｎ（ここでR121は１〜10個の炭素原子
    のアルキル、フエニル、１〜４個の炭素原子の
    アルキルで置換されたフエニル、７〜12個の炭
    素原子のアラルキルであるが、但し２個のR121
    基は同じ又は別のものであることを条件として
    いる）である］の置換スルフエニル化剤によつ
    てスルフエニル化して、 式 ［式中R3、R6、R9、R11、R16、R17、〜及び
    …は上に定義されたとおり］のアレンスルホキ
    シドをつくり、 (2) 段階(1)のアレンスルホキシドにアルコキシ
    ド、メルカプチド、又はジアルキルアミンをマ
    イクル付加して、 式 ［式中R3、R6、R9、R11、R16、R17、〜及び
    …は上に定義されたとおりであり、又Ｚは―Ｏ
    ―R20、Ｓ―R120又は―Ｎ―（R120）2（ここで
    R20は１〜５個の炭素原子のアルキル、フエニ
    ル又は１〜４個の炭素原子のアルキルで置換さ
    れたフエニル又は７〜12個の炭素原子のアラル
    キルであり、またR120は１〜５個の炭素原子の
    アルキル）である］のスルホキシドをつくり (3) 段階(2)の生成物をチオフイルと反応させて、 式 ［式中R3、R6、R9、R11、R16、〜及びＺは
    上に定義されたとおりである］の化合物をつく
    り、また (4) 段階(3)の生成物に過酸を加えることからな
    る、式 ［式中R3、R6、R9、R11、R16、〜及び…は
    上に定義されたとおりであり、R21は水素原子
    又は２〜６個の炭素原子のアルキルカルボキシ
    レート又は７〜12個の炭素原子の芳香族カルボ
    キシレートである］のステロイドの製法。 ２ 置換スルフエニル化剤が芳香族スルフエニル
    クロライドであり、またマイクル付加がアルコキ
    シドによるものである、特許請求の範囲第１項に
    よる方法。 ３ 芳香族スルフエニルクロライドがフエニルス
    ルフエニルクロライド又はトリルスルフエニルク
    ロロライドであり、アルコキシドがメトキシド又
    はエトキシドである、特許請求の範囲第１項によ
    る方法。 ４ 芳香族スルフエニルクロライドがフエニルス
    ルフエニルクロライドであり、アルコキシドがメ
    トキシドであり、チオフイルがトリメチルホスフ
    アイトである、特許請求の範囲第３項による方
    法。 ５ 式XIIのステロイドがベクロメタゾンである、
    特許請求の範囲第４項による方法。 ６ XIIのステロイドがベタメタゾンである、特許
    請求の範囲第４項による方法。 ７ 式XIIのステロイドがコーチゾンである、特許
    請求の範囲第４項による方法。 ８ 式XIIのステロイドがデキサメタゾンである、
    特許請求の範囲第４項による方法。 ９ 式XIIのステロイドがジフルオラゾンである、
    特許請求の範囲第４項による方法。 １０ 式XIIのステロイドがフルドロコーチゾンで
    ある、特許請求の範囲第４項による方法。 １１ 式XIIのステロイドがフルメタゾンである、
    特許請求の範囲第４項による方法。 １２ 式XIIのステロイドがフルプレドニソロンで
    ある、特許請求の範囲第４項による方法。 １３ 式XIIのステロイドがヒドロコーチゾンであ
    る、特許請求の範囲第４項による方法。 １４ 式XIIのステロイドがメプレドニゾンであ
    る、特許請求の範囲第４項による方法。 １５ 式XIIのステロイドがメチルプレドニソロン
    である、特許請求の範囲第４項による方法。 １６ 式XIIのステロイドがパラメタゾンである、
    特許請求の範囲第４項による方法。 １７ 式XIIのステロイドがプレドニソロンであ
    る、特許請求の範囲第４項による方法。 １８ 式XIIのステロイドがプレドニソンである、
    特許請求の範囲第４項による方法。 １９ 式 ［式中R3は酸素（Ｏ）又はヒドロキシル基
    （HO）であるが、但しR3が（Ｏ）の時にはC3と
    R3の間及びC4とC5の間に二重結合があり、R3が
    （HO）の時にはC3とR3の間に一重結合があり、
    C5とC6の間に二重結合があることを条件とし、
    R6は水素又は弗素原子又はメチル基であり、R9
    は水素、弗素、塩素又は臭素原子又はヒドロキシ
    ル基であり、R11は(H)、（Ｈ、Ｈ）、（Ｈ、αOH）、
    （Ｈ、βOH）、又は（Ｏ）であり、R16は水素原子
    又はメチル基であり、〜はα又はβ立体配置に於
    けるR16基の結合を示し、また…は一重又は二重
    結合である］のステロイダルプロパルギルアルコ
    ールから出発し、このステロイダルプロパルギル
    アルコールを以下の反応にかけること、すなわ
    ち (1) 式R17―Ｓ―Ｍ［式中Ｍは塩素又は臭素原子、
    フエニルスルホン、フタルイミド又はイミダゾ
    ール基であり、R17は１〜10個の炭素原子のア
    ルキル、トリクロロメチル、フエニル、又は１
    〜４個の炭素原子のアルキルで置換されている
    か、又は１〜３個のニトロ基で置換されている
    か、又は１〜３個のトリフルオロメチル基で置
    換されているフエニル、７〜12個の炭素原子の
    アラルキル、フタルイミド、（R121）2―Ｎ（ここ
    でR121は１〜10個の炭素原子のアルキル、フエ
    ニル、又は１〜４個の炭素原子のアルキルで置
    換されたフエニル又は７〜12個の炭素原子のア
    ラルキルであるが、但し２個のR121基は同じ又
    は別のものであることを条件としている）であ
    る］の置換スルフエニル化剤によつてスルフエ
    ニル化して、 式 ［式中R3、R6、R11、R16、R17、〜及び…は
    上に定義されたとおり］のアレンスルホキシド
    をつくり、 (2) 段階(1)のアレンスルホキシドにアルコキシ
    ド、メルカプチド、又はジアルキルアミンをマ
    イクル付加して、 式 ［式中R3、R6、R11、R16、R17、〜及び…は
    上に定義されたとおり、またＺは―Ｏ―R20、
    ―Ｓ―R120又は―Ｎ―（R120）2（ここでR20は１
    〜５個の炭素原子のアルキル、フエニル又は１
    〜４個の炭素原子のアルキルで置換されたフエ
    ニル又は７〜12個の炭素原子のアラルキルであ
    り、またR120は１〜５個の炭素原子のアルキ
    ル）である］のアレンスルホキシドをつくり (3) 段階(2)の生成物をチオフイルと反応させて、 式 ［式中R3、R6、R9、R11、R16、〜及びＺは
    上に定義されたとおり］の化合物をつくり、 (4) 段階(3)の生成物にハロゲンを付加して式 ［式中R3、R6、R9、R11、R16、〜及び…は
    上に定義のとおりであり、またＹは塩素、臭
    素、又はヨウ素原子である］の化合物をつく
    り、また (5) 段階(4)の生成物中のＹを式OR21（R21は水素
    原子又は２〜６個の炭素原子のアルキルカルボ
    キシレート又は７〜12個の炭素原子の芳香族カ
    ルボキシレートである）の陰イオンで置換する
    ことからなる、式 ［式中R3、R6、R9、R11、R16、R21〜及び…
    は上に定義されたとおり］のステロイドの製
    法。 ２０ 置換スルフエニル化剤が芳香族スルフエニ
    ルクロライドであり、マイクル付加がアルコキシ
    ドによるものである、特許請求の範囲第１９項に
    よる方法。 ２１ 芳香族スルフエニルクロライドがフエニル
    スルフエニルクロライド又はトリルスルフエニル
    クロライドであり、アルコキシドがメトキシド又
    はエトキシドである、特許請求の範囲第２０項に
    よる方法。 ２２ 芳香族スルフエニルクロライドがフエニル
    スルフエニルクロライドであり、アルコキシドが
    メトキシドであり、またチオフイルがトリメチル
    ホスフアイトであり、特許請求の範囲第２１項に
    よる方法。 ２３ 式XIIのステロイドがベクロメタゾンであ
    る、特許請求の範囲第２２項による方法。 ２４ 式XIIのステロイドがベタメタゾンである、
    特許請求の範囲第２２項による方法。 ２５ 式XIIのステロイドがコーチゾンである、特
    許請求の範囲第２２項による方法。 ２６ 式XIIのステロイドがデキサメタゾンであ
    る、特許請求の範囲第２２項による方法。 ２７ 式XIIのステロイドがジフルオラゾンであ
    る、特許請求の範囲第２２項による方法。 ２８ 式XIIのステロイドがフルドロコーチゾンで
    ある、特許請求の範囲第２２項による方法。 ２９ 式XIIのステロイドがフルメタゾンである、
    特許請求の範囲第２２項による方法。 ３０ 式XIIのステロイドがフルプレドニソロンで
    ある、特許請求の範囲第２２項による方法。 ３１ 式XIIのステロイドがハイドロコーチゾンで
    ある、特許請求の範囲第２２項による方法。 ３２ 式XIIのステロイドがメプレドニソンであ
    る、特許請求の範囲第２２項による方法。 ３３ 式XIIのステロイドがメチルプレドニソロン
    である、特許請求の範囲第２２項による方法。 ３４ 式XIIのステロイドがパラメタゾンである、
    特許請求の範囲第２２項による方法。 ３５ 式XIIのステロイドがプレドニソロンであ
    る、特許請求の範囲第２２項による方法。 ３６ 式XIIのステロイドがプレドニソンである、
    特許請求の範囲第２２項による方法。
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