PL116356B1 - Process for preparing corticosteroid derivatives from androstenes - Google Patents

Process for preparing corticosteroid derivatives from androstenes Download PDF

Info

Publication number
PL116356B1
PL116356B1 PL1976214253A PL21425376A PL116356B1 PL 116356 B1 PL116356 B1 PL 116356B1 PL 1976214253 A PL1976214253 A PL 1976214253A PL 21425376 A PL21425376 A PL 21425376A PL 116356 B1 PL116356 B1 PL 116356B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
carbon atoms
added
methyl
Prior art date
Application number
PL1976214253A
Other languages
English (en)
Other versions
PL214253A1 (pl
Original Assignee
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Publication of PL214253A1 publication Critical patent/PL214253A1/xx
Publication of PL116356B1 publication Critical patent/PL116356B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/003—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring the S atom directly linked to a ring carbon atom of the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C07J1/004—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
    • C07J1/0048—Alkynyl derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
    • C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
    • C07J5/0076—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
    • C07J7/0045—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/0065—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by an OH group free esterified or etherified
    • C07J7/0075—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by an OH group free esterified or etherified substituted in position 17 alfa
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
    • C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Electric Clocks (AREA)
  • Electromechanical Clocks (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia pochodnych kortykosteroidów o wzorze ogól¬ nym 10 z androstenów i etisteronów. Wynalazek umozliwia wytwarzanie kortykosteroidów na dro¬ dze ekonomicznie korzystnej, nowej syntezy.Kortyikosteroidy sa to steroidy szczególnego ro¬ dzaju. Posiadaja one podstawowy szkielet weglowy o wzorze 1, zawierajacy 21 atomów wegla w 4 pier¬ scieniach oznaczonych literami od A do D.Pierscienie A—D wzglednie plaskiej czasteczki steroidowej moga zawierac pewne grrupy na przy¬ klad przy C-ll, które znajduja sie nad plaszczyzna ukladu cyklopentenofenantrenu (pozycja 0) i któ¬ rych polaczenie oznacza sie pogrubiona linia ciagla — R oraz inne umieszczone pod plaszczyzna (po¬ zycja a), których polaczenie oznacza sie linia prze¬ rywana R.Dobrze znanym przedstawicielem kortykosteroi¬ dów jest hydrokortizon lub kortizol o wzorze 2.Przydatnosc kortykosteroidów jako srodków far¬ makologicznych jest dobrze znana specjalistom.Stosuje sie je jako srodki przeciwzapalne, w zabu¬ rzeniach wydzielania wewnetrznego, przy niewy¬ dolnosci kory nadnercza, w schorzeniach reuma-% tycznych, w chorobach skórnych, w stanach aler¬ gicznych, w chorobach oczu, w schorzeniach ukladu oddechowego, w zaburzeniach hematologicznych, w chorobach nowotworowych, do leczenia wysy¬ pek i tym podobnych. 10 15 20 so Kortykosteroidy podaje sie doustnie, pozajelitowo lub stosuje sie do uzytku zewnetrznego w dawkach dobrze znanych specjalistom.Sitosterol, skladnik oleju sojowego i latwo do¬ stepne zródlo szkieletu steroidowego, mozna prze¬ ksztalcic w androstenodien na drodze fermenta¬ cji — patrz Chemical and Engineering News 53, 27 (1975). Androstenodien mozna przeksztalcic w eti- steron (17a-etynylotestosteron — patrz H. H. In- hoffen i H. Koster, Ber. 723, 595 (1939). Uzyta po¬ wyzej nazwa androstenodien oznacza androsten-4- dion-3,20. ^ Etisteron jest dobrze znany specjalistom — patrz The Merck tndex, Merck and Co., Rahway, N. J., wydanie ósme, 1908, str. 428 oraz Sterokles, Fieser i Fieser, Reinhold Publ. Co., New York, 1959, str. 557; A9(ll)-stisteron jest takze znanym zwiaz¬ kiem — patrz opis patentowy Stanów Zjednoczo- ' nych Ameryki nr 3 441 559.Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób calkowitej syntezy, polegajacy na przemianie zwiazków typu androstenodionu w odpowiednie ,pochodne kortykosteroidu o wzorze 10.Synteze chemiczna mozna stosowac do zwiazków typu androstenodionu, zawierajacych rózne pod¬ stawniki. Zwiazki te moga zawierac podstawnik metylowy (w pozycji a lub P) przy C-16, atom fluoru, chloru, bromu albo grupe wodorotlenowa (w pozycji p) przy C-9, grupe metylowa albo atom 116 356 4*-116 356 fluoru (w pozycji a) parzy C-6, podwójne wiazanie pomiedzy atomami wegla 112 i/albo 9 i 11 i/albo grupe wodorotlenowa (w pozycji a lub P) lub atom tlenu przy C-ll. Sposób wytwarzania zwiazków ty¬ pu androstenodionu jest dobrze znany specjalistom.Wychodzac z odpowiednio podstawionego zwiaz¬ ku typu androstenodionu, sposobem wedlug wyna¬ lazku, mozna wytworzyc odpowiednio podstawiony zwiazek typu kortykosteroidu o wzorze 10. Poste¬ pujac odmiennie, stosujac jako substrant niepodsta- wfiony zwiazek typu andrestenodionu, to jest an- drestenodion, otrzymuje sie odpowiedni niepodsta- wiony zwiazek typu kortikosteroidu, korteksolon (17a-hydrcksydesoksykortyki06iteron). f ^Nastepnie do tak otrzymanego zwiazku wprowa¬ dza sie zadane podstawniki metodami dobrze zna¬ nymi specjalistom. Pozwala to na duza elastycznosc w stosowaniu sposobu wedlug obecnego wynalazku w celu otrzymania atrakcyjnych handlowo kortiko- steroidów. Majac na wzgledzie fakt wielkiego zna¬ czenia leczniczego i terapeudycznego kortykoste- roidów wynalazek pozwala na wytwarzanie ich na drodze nieskomplikowanej i ekonomicznie korzyst¬ nej syntezy.Wyrazenia androstenodion i zwiazku typu an¬ drostenodionu sa równoznaczne i w ich zakresie znaczen mieszcza sie odpowiednie zwiazki typu de- hydroepi-androstenonu (3 P-hydroksyandftsten-5- ^on-17). Do zwiazku typu androstenodionu zalicza sie równiez A5-3-hydroksysteroady zawierajace 19 atomów wegla, poniewaz mozna z nich otrzymac w Latwy sposób A4-3-ketosteroidy typu androstenodio¬ nu, przy uzyciu metod dobrze znanych specjalistom tej dziedziny.Wynalazek przedstawia sposób wytwarzania kor¬ tikosteroidu o wzorze 10, który polega na tym, ze 17 a-hydroksysteroid o wzorze 9 poddaje sie dzia¬ laniu nadkwasiu, otrzymujac zwiazek o wzorze 10.Ponizej zdefiniowane znaczenie symboli R3, R6, Rs, Rn, Ri* R17, Ra, „~",- - - " Z, Y, M wyste¬ pujacych we wzorze zwiazków wytwarzanych spo¬ sobem wedlug wynalazku.Zwiazki o wzorze 9 wytwarza sie w dogodny spo¬ sób stosujac jako zwiazki wyjsciowe zwiazki o wzo¬ rze 4, które otrzymuje sie miedzy innymi ze zwiaz¬ ków o wzorze 3.Zwiazek o wzorze 3 posiada w pozycji C-ll pod¬ stawnik Ru który oznacza (H), (H, P OH) lub (O). Symbolr. "oznacza po¬ jedyncze lub podwójne wiazanie. Te pojedyncze lub podwójne wiazanie moze znajdowac sie pomie¬ dzy atomami wegla 1 i 2 oraz atomami wegla 4 i 5 w pierscieniu A, pomiedzy atomami wegla 9 i 11 w pierscieniu C i pomiedzy R3 i C3 oraz po¬ miedzy Ru i Cu.Jezeli Rn oznacza (O) to pomiedzy grupa R21 <0) i atomem wegla C-ll wystepuje podwójne wiaza¬ nie. Rózne kombinacje Rn i podwójnych wiazan w pierscieniu C przedstawiaja wzory 11, 12, 13, 14 i 15.W przypadku podstawienia przy C-ll, korzystnie jest aby podstawnik Rn, przy Cu byl albo atomem tlenu, dajac zwiazki lUketo albo grupe hydroksy¬ lowa w pozycji p.Zwiazek o wzorze 3 posiada grupe R6 w pozycji 6a, Rj oznacza atom wodoru lub atom fluoru albo- grupe metylowa. Zwiazek o wzorze 3 posiada grupe Rie w pozycji 16. R16 oznacza atom wodoru albo grupe metylowa. Kreska falista „~" wskazuje, ze 5 grupa Rie moze byc zarówno w pozycji a albo w pozycji p. Podstawienie w pozycji 9 jest a, a pod- \ stawnik C9 (R9) jest atomem wodoru, fluoru, chlo- ru lub bromu, albo grupa wodorotlenowa.^ W steroidach o wzorze 10 korzystnie jest aby w 10 przypadku podstawienia w tej pozycji, podstawni¬ kiem byl atom fluoru. Podstawnik R3 jest atomem tlenu (O) lub grupa wodorotlenowa, z tym zastrze¬ zeniem, ze gdy R3 jest atomem tlenu (O) to po¬ miedzy C3 i R3 oraz pomiedzy C4 i C5 wystepuja 15 podwójne wiazania, natomiast gdy R3 jest grupa wodorotlenowa (HO) to pomiedzy C3 i R3 wyste¬ puje wiazanie pojedyncze a pomiedzy C5 i C6 wia¬ zanie podwójne.Zwiazki typu androstenodionu o wzorze 3 ulega- 20 ja latwo przemianie do zwiazków o wzorze 4 typu alkoholu propargilowego przy stosowaniu sposobów dobrze znanych specjalistom. Dla przykladu pier¬ scien A w 17-ketosteroidzie o wzorze 3 mozna za¬ bezpieczyc w postaci ketalu, eteru enolu lub ena- 25 miny.Nastepnie dodaje sie acetylenek, taki jak LiC=CH. W koncu steroid z zabezpieczonym piers¬ cieniem A poddaje sie reakcji hydrolizy otrzymujac alkohol o wzorze 4. Odnosnie grup" zabezpieczaja- 30 cych typu eteru enolu patrz H. H. Inhaffen i H. Ko¬ ster, Ber. ,723, 595 (1939).Postepujac inaczej, 17-ketosteroid o wzorze 3 mozna rozpuscic w rozpuszcalnitou organicznym ta¬ kim jak czterowodorofuran (THF) i nastepnie do¬ dac III rz-butanolan potasowy i acetylen — patrz Chem. Abs., 55, 27 440 (1961).Steroidowy alkohol propargilowy o wzorze 4 pod¬ daje sie reakcji sulfonylowania podstawionym 40 srodkiem sulfenylujacym o wzorze R17-S-M, otrzy¬ mujac sulfotlenek allenu (wzór 6), W podstawionym srodku sulfenylujacym M oznacza atom chloru lub bromu, grupe fenylosulfonowa, ftalimidowa lub imidazolowa. 45 Korzystnie jest aby M byl atomem bromu lub chloru. Korzystniej jest aby M byl atomem chloru, Rn oznacza grupe alkilowa zawierajaca od 1 do 10 atomów wegla, grupe trójchlorometylowa, grupe fe¬ nylowa lub grupe fenylowa podstawiona grupa al- 50 kilowa zawierajaca od 1 do 4 atomów wegla lub grupe fenylowa podstawiona grupami nitrowymi w ilosci od 1 do 3 lub grupe fenylowa podstawiona grupami trójfluorometylowymi w ilosci od 1 do 3, grupa aryloalkilowa zawierajaca od 7 do 12 ato- 55 mów wegla, gnupa ftalimidowa, grupa (Ri2i)2-N- w której Rm jest grupa alkilowa zawierajaca od 1 do 10 atomów wegla lub grupa fenylowa, grupa fenylowa podstawiona grupa alkilowa zawierajaca 1—4 atomów wegla albo grupa aryloalkilowa za- M wierajaca od 7 do 12 atomów wegla z tym zastrze¬ zeniem ze'dwie grupy Rm moga byc takie same lub rózne.Przykladami grup alkilowych zawierajacych od 1 do 10 atomów wegla sa grupy: metylowa, etylowa, M propylowa, butylowa, pentylowa, heksylowa, hep- 35• 116 3 5 tylowa, oktylowa, penylowa, decylowa oraz ich izomeryczne postacie.Przykladami grupy fenylowej podstawionej alki- lem zawierajacym od 1 do 4 atomów wegla, gru¬ pami nitrowymi w ilosci od 1 do 3 i grupami trój- 5 fluorometylowymi w ilosci od 1 do 3 sa grupy: (o-, m- lub p-tolilowe, (o-, m- lub p-{etylofenylowa, o-III rz.-butylo-fenylowa, 2,5-dwumetylofenylowa, 2,6^dwumetylofenylowa, 2,4-dwumetylofenylowa, (2, 3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- lub 2,4,5-(trójmetylofenylowa) (o-, 10 m- lub pn(nitrofenylowa, 2,4-dwunitrofenylowa, 2,6- -dwunaitrofenylowa, 2, 4, 6-trójnitrofenylowa i (o-, m- lub p-trójfluorometylofenylowa.Przykladami grupy aryloalkilowej zawierajacej od 7 do 12 atomów wegla sa grupy: benzylowa, 15 2-fenyloetylowa, 1-fenyloetylowa, 2-fenylopropylo- wa, 4-fenylobutylowa, 3-fenylobutyiowa, 2-(l-na- ftylo)etylowa i l-(2-naftylo)-etylowa.Korzystnie jest aby grupa Rn w podstawionym czymiku sulfenylujacym byla grupa aromatyczna. 20 Bardziej korzystnie jest aby grupa Rn byla grupa fenylowa lub grupa tolilowa. Najkorzystniej jest aby grupa R17 byla grupa fenylowa. Tak wiec ko¬ rzystnie jest aby podstawiony srodek sulfenylujacy byl aromatycznym chlorkiem sulfenylu. Korzystnie 25 jest aby srodek ten byl chlorkiem lenylosulfenyhi lub chlorkiem tolflosulfenylu. Najkorzystniej jest aby byl to chlorek fenylosulfenylu.Odpowiednio podstawiany srodek sulfenylujacy wytwarza sie sposobami znanymi specjalistom. Dla M przykladu chlorek sulfurylu dodaje sie do tiolu uprzednio rozpuszczonego w rozpuszczalniku orga¬ nicznym takim jak czterochlorek wegla — patrz Chem. Reviews, 39, 268 (1946) do strony 279 oraz opis patentowy Stanów Zjednoczonych 2 929 820.Reakcja sulfenylowania przebiega w srodowisku niepolarnego rozpuszczalnika aprotycznego takiego jak toluen, chloroform, eter lub chlorek metylenu.Reakcja zachodzi w obecnosci co najmniej równo- molowej ilosci zasady trzeciorzedowej aminy takiej a jak trójetyloaimina lub pirydyna. Kazda dodatkowa ilosc zasady spelnia role dodatkowego rozpuszczal¬ nika.Reakcja zachodzi korzystnie w temperaturze oko¬ lo —70°C, lecz przebiega w sposób zadawalajacy 45 w zakresie temperatur od okolo —80°C do okolo 25°.Reakcja zachodzi korzystnie w atmosferze gazu obojetnego takiego jak azot, argon lub dwutlenek wegla. Do mieszaniny reakcyjnej wkrapla sie pod¬ stawiony halogenek sulfenylu stosujac niewielki ^ nadmiar molowy. Przy ilosciach duzo wiekszych od ilosci stechiometrycznych, reakcja przebiega w dalszym ciagu, jednakze równolegle zapoczatko¬ wuja sie reakcje uboczne. Po dodaniu podstawio¬ nego srodka sulfenylujaoego do mieszaniny reak- , ^ cyjnej, usuwa sie laznie oziebiajaca i pozwala by temperatura wzrosla do okolo 20°C, przy czym tem¬ peratura koncowa moze wahac sie od okolo —30°C do Okolo 25°.Nastepnie, nadmiar podstawionego czynnika sul- eo fenylujacego rozklada sie przy pomocy takich srod¬ ków jak woda, cykloheksen- lub rózne alkohole takie jak metanol i etanol. Mieszanine poreakcyjna przemywa sie nastepnie rozcienczonym kwasem takim jak IN kwas solny, siarkowy, fosforowy,' m 6 octowy i tym podobne. Stezenie kwasu nie jest krytyczne. Nadmiar kwasu usuwa sie dobrze zna¬ nymi odczynnikami takimi jak kwasny weglan sodowy.Nastepnie usuwa sie rozpuszczalnik, a otrzymany produkt mozna w razie koniecznosci krystalizowac znanymi sposobami. Jednakze dalsze reakcje moz¬ na przeprowadzic z uzyciem produktu reakcji bez uprzedniego oczyszczania.Prawdopodobnie reakcja steroidowego alkoholu propargilowego o wzorze 4 z podstawionym czyn¬ nikiem sulfenylujacym o wzorze RiY-S-M dajaca w wyniku sulfotlenek aHenu o wzorze 6, przebiega poprzez produkt posredni o wzorze 5. Estru kwasu sulfenowego nie mozna wydzielic, poniewaz ulega on samorzutnemu przeksztalceniu 2^-sigmetropo- wemu dajac w wyniku sulfotlenku alienu o wzo¬ rze 6.Sulfotlenek o wzorze 7 powstaje w wyniku reak¬ cji . przylaczenia Michaela do sulfotlenku alienu o wzorze 6. We wzorze 7 Z oznacza -O-Rj,, -S-Ru, lub -N-(R1JI)2 gdzie R» jest grupa alkilowa zawie¬ rajaca od 1 do 5 atomów wegla, grupa fenylowa lub podstawiona grtfca fenylowa, w której podsta¬ wnik zawiera od 1 do 4 atomów wegla, grupa ary- loalkilowa zawierajaca od 7 do 12 atomów wegla i gdzie I^j, jest grupa alkilowa zawierajaca od 1 *r5 atotóów wegtoL Powyzej wyleniono-przyklady grup iflkilowych zawierajacych od 1 do 5 atomów wegla, grup feny- Lowych podstawionych grupa alkilowa zawierajaca od 1 do 4 atomów wegla i grup aryloalkilowych zawierajacych od 7 do 12 atomów wegla.Reakcje przylaczenia Michaela mozna przepro¬ wadzic przy uzyciu alkoholanów, maerkaptydów lub dwupodstawionych amin. W przypadku zasto¬ sowanie do reakcji alkoholanu, rozpuszczalnikiem jest odpowiedni alkohol.Gdy reagentem jest alkohol to korzystnie jest aby byl to metanolan lub etanolan, przy czym szczególnie korzystnie jest aby byl to metanolan.W przypadku zastosowania jako zasady dwual- kiloaminy, moze ona spelniac równoczesnie role rozpuszczalnika. Reakcja przylaczania Michaela przebiega korzystnie w atmosferze gazu obojetnego, takiego jak azot. Po zakonczeniu reakcji, co stwier¬ dza sie metoda chromatografii cienkowarstwowej (TLC), mieszanine reakcyjna zobojetnia sie znany¬ mi metodami f W przypadku koniecznosci wydzielenia produktu o wzorze 7, mozna go oczyscic i przekrystalizowac powszechnie stosowanymi metodami.Produkt reakcji przylaczenia Michaela o wzo¬ rze 7 jest w stanie równowagi z estrem kwasu sul¬ fenowego o wzorze 8. Jednakze, stan tej równowagi przesuniety jest znacznie w lewo i stad w produk¬ cie reakcji przylaczania Michaela przewaza iloscio¬ wo zwiazek o wzorze 7.Ester kwasu sulfenowego o wzorze 8 pod wply¬ wem czynników tiolofilowych ulega rozkladowi da¬ jac pochodne enolowe o wzorze 9. Jednakze nie¬ które srodki tiofilowe, takie jak wodorotlenki, al¬ koholany i tym podobne moga wywolywac nieko¬ rzystne reakcje uboczne. Inne czynniki tiofilowe, takie jak dwuetyloamina i fosforyn trójmetylowy,7 116 356 8 powoduja rozklad estru kwasu sulfonowego dajac pochodne enolowe, przy wystepowaniu w niewiele kim zakresie reakcji ubocznych.Fosforyn trójmetylowy jest korzystnym tiofilem.Fosforyn trójmetylowy jest znanym tiofilem — 5 patrz. DA. Evans i G. C. Andrews, Acct of Chem.Rec, 7, 147 (1974) do str. 150.W trakcie rozkladu estru kwasu sulfonowego o wzorze, 8, w wyniku którego powstaje pochodna enolowa o wzorze 9 stan równowagi pomiedzy sul- kj fotlenkiem o wzorze 7 i estrem kwasu sulfonowego o wzorze 8 przesuwa sie w prawo. Estru kwasu sulfenowego nie mozna wydzielic, poniewaz stan równowagi reakcji w wyniku której powstaje ten ester przesuniety jest daleko w lewo i zaraz po 15 utworzeniu sulfotlenku o wzorze 7 ulega on roz¬ kladowi pod wplywem tiofilu dajac pochodna eno¬ lowa o wzorze 9.Odmienny sposób wytwarzania pochodnej enolo¬ wej o wzorze 9 polega na wykorzystaniu jako tio- 2o filu alkoholanu, który byl uprzednio uzyty do otrzy¬ mywania zwiazku o wzorze 7, ogrzewaniu tej mie¬ szaniny reakcyjnej i/lub kontynuowaniu reakcji w ciagu dluzszego czasu. Sposób ten jest mniej ko¬ rzystny poniewaz uzyskuje sie nizsza wydajnosc 25 przy czym przebiega wieksza ilosc niepozadanych reakcji ubocznych.Tiofii, korzystnie fosforyn trójmetylowy dodaje sie do mieszaniny reakcyjnej zawierajacej steroid o wzorze 6 i calosc utrzymuje sie w stanie wrzenia 30 pod chlodnica zwrotna az do zakonczenia reakcji, co stwierdza sie metoda chromatografii cienkowar¬ stwowej. Czas trwania reakcji wynosi zwykle od jednej do dwóch godzin.Po zakonczeniu reakcji, co stwierdza sie metoda^ 35 chromatografii cienkowarstwowej, dodaje sie nie¬ wielka ilosc wodnego roztworu zasady takiej jak wodorotlenek sodowy w celu zabezpieczenia sie przed obecnoscia kwasu w mieszaninie reakcyjnej.Zasade dodaje sie w tym przypadku, jezeli dazy 40 sie do unikniecia kwasnej hydrolizy pochodnej eno- lowej o wzorze 9 i nastepnie kontynuowania ciagu reakcji prowadzacych do otrzymania dalszych kor- tikosteroidów.Jezeli w srodowisku reakcji nie ma kwasu to po- 45 chodna enolowa o wzorze 9 jest trwala i mozna ja wydzielic.Otrzymany sulfotlenek allenu o wzorze 6 jest mieszanina dwóch diastereoizomerów, przy czym izomeria zwiazana jest z atomem siarki. st Nie jest konieczne, a nawet jest niekorzystne próbowac rozdzielac mieszanine izomeryczna, po¬ niewaz kazdy z izomerów reaguje w przyblizeniu jednakowo dajac odpowiedni diastereoizomer sul¬ fotlenku o wzorze 7. W wyniku rozkladu diastere- ^ oizomerów sulfotlenku otrzymuje sie pojedynczy zwiazek, pochodna enolowa o wzorze 9, poniewaz w wyniku rozkladu odszczepia sie atom siarki z którym zwiazana jest izomeria.Wzory oraz nazwy chemiczne sulfotlenku allenu 60 o wzorze 6, estru kwasu sulfenowego o wzorze 8, sulfotlenku o wzorze 7 odnosza sie do obydwu izo¬ merów.Pochodna enolowa o wzorze 9 mozna bezposred¬ nio przeksztalcic w kortikosteroid o wzorze 10 po- 65 przez dodanie nadkwasu, we wzorze 10 R2i oznacza atom wodoru, alkilowe grupy karboksylanowe za¬ wierajace od 2 do 6 atomów wegla lub aromatycz¬ ne grupy karboksylanowe zawierajace od 7 do 12 atomów wegla.Przykladami alkilowych grup karboksylanowych zawierajacych od 2 do 6 atomów wegla sa grupy: acetylowa, propionylowa, butyrylowa, walerylowa, heksanoilowa oraz ich izomery.Przykladami aromatycznych grup karboksylano¬ wych zawierajacych od 7 do 12 atomów wegla sa grupy: benzioilowa, fenyloacetylawa, fenylopropio- nylowa, fenylobutyrylowa, fenylowalerylowa, feny- loheksanoilowa oraz ich izomery. Stosowac mozna wiekszosc nadkwasów otrzymujac odpowiedni ester nadkwasu jako produkt kortikosteroidowy. Dla przykladu gdy nadkwasem jest kwas nadoctowy to produktem jest 21-octan kortytkosteroidu o wzo¬ rze 10. Korzystnie jako nadkwas stosuje sie nad¬ octowy. Reakcja przebiega w rozpuszczalniku orga¬ nicznym lub w mieszaninie rozpuszczalników ta¬ kich jak benzen, octan etylu, aceton lub chloro¬ form.W celu zobojetnienia kwasu siarkowego obecne¬ go w handlowych nadkwasach uzywanych w tym procesie dodaje sie zasady, takiej jak octan so¬ dowy. Reakcja przebiega w zakresie temperatur od -30° do 25°.Korzystnie jest aby temperatura reakcji wyno¬ sila od okolo 0° do okolo 5°. Korzystnie jest pro¬ wadzic reakcje w atmosferze obojetnego gazu, ta¬ kiego jak azot. Po zakonczeniu reakcji, co stwier¬ dza sie metoda chromatografii cienkowarstwowej, nadmiar reagentu rozklada sie siarczynem sodo¬ wym lub wodorosiarczynem sodowym. Dalsza ob¬ róbke wykanczajaca prowadzi sie sposobami zna¬ nymi iprzez specjalistów.Ponizsze przyklady wykazuja, ze sposób wyna¬ lazku stanowi znaczne udoskonalenie techniki wy¬ twarzania uzytecznych kortykosteroidów w cztero- etapowym procesie syntezy, zachodzacej z suma¬ ryczna wydajnoscia równa okolo 60% molowych.W ponizszych przykladach wszystkie temperatu¬ ry podano w skali Celsjusza, TLC — oznacza chromatografie cienkowarstwowa, Solanka — oznacza nasycony wodny roztwór chlorku sodowego, SBB — oznacza izomeryczna mieszanine heksa¬ nów „Skellysolve B", THF — oznacza czterowodorofuran, NMR — oznacza magnetyczny rezonans jadrowy, Widma NMR otrzymywane na spekitrofotoimerze typu „Varian A-60" z zastosowaniem jako odnos¬ nika czterometylosilanu (TMS), a przesuniecie che¬ miczne podano w ppm (6) wzgledem TMS, TMS =¦ = 0,000 5, Temperatury topnienia oznaczane aparatem Tho¬ masa Hoovers, UV — oznacza nadfiolet, Widma w nadfiolecie oznaczone spektrofotome¬ trem Beckmana typ DV, model 2400, p — TSA — oznacza kwas p-toulenosulfenowy, Skrecalnosc optyczna oznaczano polarymetrem Perkin-Elmer,116 356 9 DMF — oznacza dwumetyloformamid, Andrestenodion — oznacza — andrestevn-4-dion- 13,20.Wynalazek ilustruja nastepujace przyklady, w których podano zarówno sposoby przygotowania 5 substancji wyjsciowych jak i operacje stanowiace istote obecnego wynalazku.Przyklad I. Etisteron (17a-etynylotestosteron) lt 20 A. Eter 3-enolo-etylowy androstenodionu.Androstenodion (229, 12 g) ortomrówczian trójety- lowy (157,64 ml) i etanol bezwodny (280 ml) mie¬ szano przez 5 minut. Dodano chlorowodorek piry¬ dyny (0,40 g) i calosc mieszano przez 4 godziny w temperaturze 40° w atmosferze azotu az reakcja 15 przebiegla do konca, co stwierdzono metoda chro¬ matografii cienkowarstwowej.Nastepnie dodano trójetyloamine (1,5 ml), oziebio¬ no mieszanine do temperatury 0—5°C i otrzymany osad krystaliczny odfiltrowano. Krysztaly przemyto na filtrze uprzednio oziebionym do temperatury 0° etanolem zawierajacym niewielka ilosc trójetylo- aminy. Osad wysuszono pod próznia otrzymujac 214,70 g eteru 3-enolo-etylowego androstenodionu.B. Eter 3-enolo-etylowy 17 Produkt steroidowy z etapu A opisanego powy¬ zej rozpuszcza sie w 1300 ml THF. Roztwór dodaje sie w ciagu 35 minut do 144 ig acetylenku litu w etylenodwuamidzie, który utrzymuje sie w at- 30 mosferze azotu. Reakcje prowadzi sie w atmosferze azotu przez 4,5 godziny stosujac mieszanie do mo¬ mentu az stwierdzi sie koniec reakcji metoda TLC, stosujac mieszanine SSB-octan etylu w stosunku 80—20. Dodaje sie w ciagu 15 minut wode demi- 35 neralizowana (684 ml). Mieszanine przenosi sie do rozdzielacza o pojemnosci 5 litrów.Nastepnie oddziela sie warstwe wodna i ekstra¬ huje przy uzyciu 300 ml octanu etylu. Roztwór czterowodorofuranowy i ekstrat octanu etylu laczy 40 sie i przemywa nasyconym roztworem chlorku amonowego, najpierw dwoma porcjami o objetosci 684 ml, a nastepnie jedna porcja o objetosci 342 ml.Roztwór zawierajacy steroid, THF, i octan etylu przemywa sie nastepnie 684 ml wody deminerali- zowanej po czym przemywa sie 684 ml roztworem solanki* Przemyty roztwór warstwy organicznej su¬ szy sie nadsiarczanem magnezowym, filtruje i za- teza do sucha pod zmniejszonym cisnieniem na laz¬ ni parowej.C. Etisteron (17a-etynylotestosteron).Do surowego osadu otrzymanego w etapie B do¬ daje sie .metanolu (900 ml) i miesza sie w atmos¬ ferze azotu w temperaturze 35—40°. Dodaje sie 55 wody (144 ml) zawierajacej 12,6 g chlorowodorku pirydyny i miesza przez 3,5 godziny na lazni pa¬ rowej utrzymujac temperature 40—45° az do za¬ konczenia reakcji, co stwierdza sie metoda TCL.Mieszanine reakcyjna oziebia sie na lazni lodowej 60 do temperatury 0—5° i saczy sie. Odsaczony osad przemywa sie trzema porcjami po 150 ml wody demineralizowanej i suszy sie pod zmniejszonym cisnieniem w (temperaturze 50—60°, otrzymujac 189 g zwiazku wymienionego w tytule. ' as 45 50 10 Przyklad II. Chlorek fenylosulfenylu.Przez czterochlorek wegla (120 ml) przepuszcza sie azot w ciagu 10 do 15 minut w celu usuniecia tlenu. Nastepnie dodaje sie pirydyny (0,6 ml) i otrzymany roztwór ogrzewa do 60°. Do powyz¬ szego roztworu wkraipla sie tiofenol (32.16 g, 30,0 ml). Utrzymujac dalej temperature ©0°C do mie¬ szaniny wkirapla sie chlorek sulfu/rylu (53,18 g, 31,9 ml) i calosc miesza sie w tej temperaturze przez 30 minut.Podczas dodawania chlorku sulfurylu kolor mie¬ szaniny zmienia sie z zóltego w pomaranczowy i w koncu w ciemnoczerwony. Mieszanine reakcyj¬ na zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem az do uzyskania czerwonego oleju, który sie filtruje i na¬ stepnie destyluje pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 33,77 g (0,2335 mola) chlorku fenylosul¬ fenylu o temperaturze wrzenia 38° (0,8 mm, Hg).Przyklad III. 21-fenylosulfinytapregnatrien- -4,17 (20), 20-on-3 o wzorze 6 w którym R3 ozna¬ cza (0), Rn oznacza (H.H), R,, R9, Ri6 oznaczaja ato¬ my wodoru, a wiazanie— _- —pomiedzy Cx i C2 w pierscieniu A jest wiazaniem pojedynczym.Zawiesine etisteronu (70,0 g, (przyklad I), chlorku metylenu (2100 ml) i trójetyloaminy (90,0 ml) ozie¬ bia sie do —70° i miesza sie w atmosferze azotu.Do zawiesiny wkrapla sie w ciagu 105 minut swie¬ zo destylowany chlorek fenylosulfenylu (36,0 g, przyklad II) rozpuszczony w chlorku metylenu (83 ml), przez nastepne 2 godziny pozwala sie aby temperatura mieszaniny reakcyjnej wzrosla do —30° i caly czas mieszajac utrzymuje sie te tem¬ perature przez 45 minut.Nastepnie dodaje sie metanolu (20 ml) i po 2—3 minutach dodaje sie cykloheksen (5 ml), po czym wode demineralizowana (200 ml) i ogrzewa mie¬ szanine reakcyjna do 5°. Warstwe chlorku mety¬ lenu oddziela sie od warstwy wodnej i przemywa kolejno IN roztworem kwasu solnego (400 ml), 2,5% roztworem kwasnego weglanu sodowego (100 ml) i woda demineralizowaria (200 ml).Roztwór chlorku metylenu suszy sie nad bez¬ wodnym siarczanem magnezowym i po wysuszeniu zateza na lazni parowej pod cisnieniem atmosfe¬ rycznym do objetosci okolo 125 ml. Dodaje sie ace¬ ton (200 ml) i roztwór zateza sie do malej objetosci.Dodaje sie acetonu (200 ml) i mieszanine zateza do objetosci okolo 200 ml. Otrzymana zawiesine ozie¬ bia sie do temperatury od okolo 0°^5° i saczy sie.Osad przemywa sie niewielka iloscia mieszaniny aceton-Skelly B (40—60) oziebionej uprzednio 0to, nastepnie przemywa sie Skelly B (50 ml) i suszy pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 78,29 g zwiazku wymienionego w tytule (wydajnosc 89,59% molowych), o temperaturze topnienia 169—171,5° [w]i(CHCl3) + 214,2°, UV (metanol) X max = 223 nim Ce = 31,843). Otrzymano równiez osad drugiego rzu¬ tu (6,0 g).Przyklady IV-VL Stosujac procedure z przy¬ kladu III, lecz podstawiajac w miejsce etisteronu alkohole propargilowe podane w kolumnie A, otrzy¬ muje sie odpowiednio sulfotlenku allenu wymie¬ nione w kolumnie B. (patrz tab. 1).V 116 356 11 Tabela 1 12 Przy- | klad IV V VI »¦< ' Reagent (kolumna A) Ga-metyloeti- steron llp-hydro- ksyetisteron llp-hydro- ksy-6a-mety- loetisteron Sulfotlenek allenu (kolumna B) 6a-metylo-21-fenylo- sulfinylopregnatrien- 4,17 (20), 20-on-3 11p-hydroksy-21-feny- losulfinylopregna- trien-4, 17 (20), 20-on-3 HP-hydroksy-da-me- tylo-21-fenylosulfiny- lopregnatrien-4,17 (20), 20-on-3 I Przyklad VIII IX -X ' Tab Reagent sulfotlenek allenu z przy¬ kladu IV V VI ela 2 Sulfotlenek (kolumna C) 20-metoksy-6tt-metylo- -21-fenylosulfinylopre- gnadien-4, 17 (20)-on-3; 1113-hydroksy-20-meto- ksy-21-fenylosulfinylo- pregnadien-4, 17 (20)- -on-3; HP-hydroksy-20-me- taksy-Ga-metylo-21- -fenylosulfinylopreg- nadien-4, 17 (2Ó)-on-3; 10 Wszystkie reagenty wymienione w kolumnie A dla przykladów IV—VI sa dobrze znane specjali¬ stom lub moga byc latwo wytworzone ze znanych zwiazków metodami znanymi specjalistom.Przyklad VII. 20-metoksy-21-fenylosulfanylo- pregnadien -4, 17 (20)-on-3 o wzorze 7, w którym R3 oznacza (0), Ru oznacza (H,H), R6, R9 i Ri6 ozna¬ czaja atomy wodoru, R17 oznacza grupe fenylowa, Z oznacza grupa 0 — R^, R20 oznacza grupe mety¬ lowa, a wiazanie —• pomiedzy C^ iC2 w pier¬ scieniu A jest wiazaniem pojedynczym.Mieszanine zawierajaca 21-fenylosulfinylopregna- trien-4, 17 (20), 20-on-3 (60,0 g przykladu III), me¬ tanol (760 ml) i metanolan sodowy (11,4) miesza sie przez 6 godzin w temperaturze okolo 34—35° w at¬ mosferze azotu. Nastepnie do mieszaniny reakcyj¬ nej dodaje sie kwas octowy lodowaty (12 ml) po czym pirydyne <4 ml). Otrzymany zwiazek tytulo¬ wy poddaje sie dalszym reakcjom przedstawionym w dalszych przykladach bez uprzedniego wydzie¬ lania.Przyklady VIII—X. Stosujac procedure ztprzykladu VII, lecz podstawiajac w miejsce 21- -fenylosulfinylopregnatrien-4, 17 (20), 20-onu-3 sul¬ fotlenki allenu otrzymane w przykladach IV-VI (kolumna B) otrzymuje sie odpowiednie sulfotlenki wymienione w kolumnie C (patrz tab. 2) 15 20 35 40 45 5t) 55 Przyklad XI. 17a-hydroksy-20-metoksypreg- nadien-4, 20-on-3 o wzorze 9, w którym R3 ozna¬ cza (0), Ru oznacza (H, H), R6, R9 i Ri6 oznaczaja atomy wodoru, Z oznacza grupe 0-R2W, R20 oznacza grupe metylowa, a wiazanie — pomiedzy C2 i C2 w pierscieniu A jest wiazaniem pojedynczym.Do produktu reakcji z przykladu VII dodaje sie swiezo destylowanego fosforynu trójmetylowego (22 ml) i calosc utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 1,5 godziny. Mieszanine reakcyjna zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem do objetosci 260 ml.Do zawiesiny dodaje sie powoli roztwór zawiera¬ jacy IN wodny roztwór wodorotlenku sodowego (8 ml) w wodzie demineralizowanej (1200 ml) Otrzy¬ mana zawiesine oziebia sie do temperatury okolo 0—5° i saczy sie. Osad przemywa sie SSB (300 ml) i na koncu SSB (300 ml) zawierajacym, pirydyne (2 ml). Osad suszy sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem w temperaturze 65°, otrzymujac 47, 193 g zwiazku wymienionego w tytule.Sumaryczna wydajnosc tej reakcji oraz prze¬ mian z Przykladu VII wynosila 95,94% molowych.NMR(CDC13 8 0,65; 1,18; 3,54; 5,71; 4,08 i 4,25.Przyklady XII—XIV. Stosujac procedure z przykladu XI, lecz podstawiajac w miejsce 20- -me.toksy-21-fenylosulfinylo-pregnadien-4, 17 (20)- -onu-3 sulfotlenki z przykladów VIII-X (kolumna C) otrzymuje sie odpowiednie 17a-hydroksysteroidy wymienione w kolumnie D (patrz tab. 3).Przyklad XII XIII xrv Tab Reagent (sulfotlenek z przykladu) VIII IX X ela 3 17tt-hydroksysteroid (kolumna D) 17a-hydroksy-20-meto- ksy-Qa-metylopregna- dien-4,20-on-3 lip, 17a-dwuhydroksy- -20-rnetoksypregna- dien-4,20-on-3 [ lip, 17a-dwuhydroksy- -20-metoksy-6tt-mety- 1 lopregnadien-4,20-on-3; Przyklad XV. 21-fenylosulfinylopregnatetra- en-4,9 (11), 17 (20), 20-on-3. (Wzór 6 w którym R3 Oznacza (0), Rla oznacza (H), Re i Ri6 oznaczaja ato¬ my wodoru, a wiazanie pomiedzy Ci i C2 w pierscieniu A jest wiazaniem pojedynczym).Do mieszaniny zawierajacej chlorek metylenu (600 ml) i trójetyloamine (25 ml) dodaje sie A9*11)- -etisteronu (20,0 g — patrz opis patentowy 'St. Zjed¬ noczonych Ameryki nr 2(441/559). Mieszanine ozie¬ bia sie do —70°. Do mieszaniny reakcyjnej utrzy¬ mywanej w atmosferze azotu wkrapla sie swiezo destylowany chlorek fenylosulfenylu (10,2 g) rozpu¬ szczony w chlorku metylenu (25 ml). W ciagu 1 go¬ dziny mieszanina samorzutnie ogrzewa sie do tem¬ peratury okolo —25°.Nastepnie w tej temperaturze kolejno dodaje sie do mieszaniny metanol (5 ml), cykloheksen (1 ml) i wode dejonizowana <56 ml), po czym calosc ogrze-116 < 13 wa sie do temperatury okolo 4°C. Warstwe chlor¬ ku metylenu otrzymana, z mieszaniny reakcyjnej przemywa sie IN roztworem kwasu solnego (100 ml) kwasnym weglanem sodowym (2,5'%) i w koncu woda dejonizowana. Chlorek metylenu osusza sie 5 i mieszanine zateza sie az do wytracenia osadu.Po krystalizacji z acetonu otrzymuje sie zwiazek wymieniony w tytule o temperaturze topnienia 165—167°. NMR(CDC13) = 0,89; 1,33; 5,53; 5,75; 6,17 i 7,58a. Uzyskuje sie takze osad drugiego rzutu. 10 Calkowita wydajnosc wynosila 70% molowych.Przyklady XVI—XXI. Stosujac procedure z przykladu XV lecz podstawiajac w miejsce A9(H)- -etisteronu alkohole propargilowe wymienione w w kolumnie J, otrzymuje sie odpowiednie sulfo- 15 tlenki allenu wymienione w kolumnie K. (patrz tab. 4).Tabela 4 Przy- | klad XVI XVII XVIII XIX XX XXI Reagent (kolumna J) Ai,9(ii)-etiste- ron 6a-metylo- -A9(H)-etiste- ron 6a-metylo- Ai,9(ii)_etiste- ron 6a-fluoro- -A9 ron 6a-fluoro- _Ai,9(ii)-eti- steron 16kx-metylo- -A9dD-etiste- ron Sulfotlenek allenu (kolumna K) 1 21-fenylosulfinylo- pregnapeaitaen-1,4,9 (11), -17(20), 20-on-3 6a-.metylo-21-fenylo- sulfinylopregnatetra- -en-4,9 (11), 17 (20), 20-on-3. 6a-metylo-21-fenylo- sulfinylopregnapen- taen-1,4,9 (11), 17 (20), 20-on-3. 6 sulfinylapregnatetra- en-4, 9/11, 17/20) 20-on-3. 6ia-fluoro-21-fenylo- sulfinylopregnapenta- en-1,4,9 (11), 17 (20), 20-on-3. lGa-metylo-21-fenylo- sulfinylopregnatetra- en-4,9 (11), 17 (20), 20-on-3.Wszystkie reagenty wymienione w kolumnie J i zastosowane w przykladach XVI—XXI sa znane specjalistom lub mozna je latwo wytworzyc ze zna- ro nych zwiazków stosujac metody dobrze znane spe¬ cjalistom.Przyklad XXII. 20-metoksy-21-fenylosulfiny- lopregnatrien-4,9 (11), 17 (20)-on-3 o wzorze 7 w którym R3 oznacza (0), Rn ozndcza (H), R6 i R16 ¦ 55 oznaczaja atomy wodoru, Ri7 oznacza grupe feny- lowa, Z oznacza grupe 0-R20, R30 oznacza grupe me¬ tylowa a wiazanie — — \ pomiedzy C2 i C2 w pier¬ scieniu A jest wiazaniem pojedynczym).Do metanolu (50 ml) dodaje sie 21-fenylosulfiny-' 60 lopregnatetraen-4,9 (11), 17 (20), 20-on-3 (przyklad XV 7,0 g) i do mieszaniny dodaje sie powoli meta- nolari sodowy (1,0 g). Otrzymana mieszanine miesza sie w temperaturze okolo 25° przy zastosowaniu la¬ godnego chlodzenia az do zakonczenia reakcji, co* «s 14 oznacza sie metoda TLC. Pod koniec reakcji wkra- pla sie 10% bufor fosforowy (pH = 6,8), a nastepnie wode dejonizowana (50 ml).Wytracony osad filtruje sie, przemywa dokladnie woda dejonizowana i suszy pod zmniejszonym cis¬ nieniem otrzymujac 7,3 ,g (wydajnosc 97,14% molo¬ wych) zwiazku wymienionego w tytule o tempera¬ ture topnienia U56—160°. NMR (CDC13) 5 0,47; 1,30; 3,54; 3,78; 5,5; 5,73 i 7,52.Przjyklady XXIII—XLIII. Stosujac procedure z przykladu XXIV lecz podstawiajac w miejsce 21- -fenylosulfiinylo-pregnatetraen-4,9 (11), 17 (20), 20- -on-3 sulfotlenki allenu z przykladów XVIII do XXIII (kolumna K), otrzymuje sie odpowiednie sulfotlenki wymienione w kolumnie L (patrz tab. V} Tabela 5 Przyklad XXIII XXIV XXV XXVI XXVII XXVIII Reagent (sulfotle¬ nek allenu z przy¬ kladu) XVI XVII XVIII XIX XX i XXI Sulfotlenek (kolumna L) 20-metoksy-21-fenylo- sulfinylopregnatetra- en-l,4y9 (11), 17(20)- -on-3 20-metoksy-6 -21-fenylosulfinylo- pregnatrien-4,9 (11), ' 17 (20)-on-3 | 20-metoksy-6kx-metylo- -21-fenylosulfinylo- pregnatetraen-1,4,9 (11), 17 (20)-on-3 6a-fluoro-20-metoksy- -21-fenylosulfinylo- pregnatrien-4,9, (11), 17 (20)-on-3 6a-fluoro-20-metoksy- -21-fenylosulfinylo- pregnatetraen-1,4,9 (11), 17 (20)-on-3 20-metoksy-16a-mety- lo-21-fenylosulfinylo- pregnatrien-4,9 (11), 17 (20)-on-3 Przyklad XXIX 17a-hydroksy-20-metoksy- pregnatrien-4,9 (11), 20-on-3 o wzorze 9 w którym R3 oznacza (0), Rn oznacza (H), R6 i Ri6 oznaczaja atomy wodoru a wiazanie : - pomiedzy Cx i C2 Nw pierscieniu A jest wiazaniem pojedynczym. 20-metoksy-21-fenylosulfinylopregnatrien-4,9 (11), 17 (20)-on-3 (2,0 g, przyklad XXIV miesza sie z me¬ tanolem (25 ml). Dodaje sie swiezo destylowanego fosforynu trójmetylowego (0,61 ml) i mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu. Po 1,5 go¬ dzinie analiza metoda TLC wykazuje slady obec¬ nosci substratu w mieszaninie reakcyjnej.Nastepnie mieszanine te zateza sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem do polowy objetosci, co powoduje116 356 15 16 wypadaniu dobrze uformowanego krystalicznego osadu zwiazku wymienionego w tytule. Do otrzy¬ manej zawiesiny dodaje sie 5% roztwór kwasnego weglanu sodowego i nastepnie odfiltrowuje sie osad, przemywa mieszanina skladajaca sie z roz¬ cienczonego i metanolu (1:1), suszy na powietrzu, przemywa SBB (10 ml) i suszy pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 1,4 g zwiazku wymienionego w tytule (wydajnosc 92,2% molowych) o temperaturze top¬ nienia 170—175°.Przyklady XXX—XXXV. Stosujac procedure z przykladu XXIX lecz podstawiajac w miejsce 20-metoksy-21-fenylosulfiinylopregnatrien-4,9 (11), 17 <20)-onu-3 sulfiotlenki z przykladów XXVIII- -XLIII (kolumna L), otrzymuje sie odpowiednie 17a-hydroksystercddy wymienione w kolumnie M. (patra tabela VI.Tabela VI Przyklad XXX XXXI XXXII XXXIII XXXIV XXXV Reagent (sulfotle- nek z przy¬ kladu) XXIII XXIV xxv XXVI XXVII XXVIII 17ia-hydroksysteroid (kolumna M) 17a-hydroksy-20-me- toksy-pregnatetraen- -1,4,9 (11), 20-on-3 17a*hydroksy-20- : toksy-Ga-metylopreg- natien-4,9 (11), 20-on-3 17a-hydroksy-20-me- toksy-6a-metylopreg- natetraen-1,4,9 (11), 20-on-3 6a-fluoro-17ct-hydro- ksy-20-metoksypreg- natrien-4,9 (11), 20-on-3 &a-fluoro-17ia-hydro- ksy-20-imetoksypreg- natetraen-1,4,9 (11), 20-on-3 17«-hydroksy-20-meto- ksy-1ea-metylopireg- natrien-4,9, (11), 20-on-3 Przyklad XXXVI. liP-hydroksy-6a-metylo- -21-fenylosulfinylopregnatetraen-l,4,17 (20), 20-on-3 o wzorze 6.Stosujac procedure z przykladu XV, lecz podsta¬ wiajac w miejsce AMi-etisteronu 17a-etynylo-llp, 17/P-dwuhydTOksy-ea-metyloandrostadien-l,4-on-3 (6,88 g) i poddajac go reakcji z 1 równowaznikiem chlorku sulfenylu, w temperaturze —6° otrzymuje sie zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 182—186°. NMR (CDC13) y 1,17; 1,3; 1,47; 4,39; 6,00; 6,10; 6,22; 7,28 i 7,5. Widmo masowe 448, 430, 417, 323 oraz 305 m/e.Przyk l a d XXXVII, llp-hydroksy-20-meto- ksy-6a-metylo-21-fenylosulfinylopregnatrien-l,4,17 (20)-on-3 o wzorze-7. llp-hydjraksy-6a-metylo-21-fenylosulfinylopreigna- tetraen-1,4, 17 <20)t 20-on-3 o wzorze 6 (przyklad 10 15 20 35 40 45 50 55 60 XXXV), 3,98 g) poddaje sie reakcji z roztworem metanolanu sodu w metanolu (roztwór 25%, 1,4 ml) w temperaturze 20—25°. Reakcje prowadzi sie przez 43 godziny, a uzyskany produkt, zwiazek tytulowy poddaje sie dalszym przeksztalceniom bez wyod¬ rebniania.Przyklad XXXVIII. ll(3-17a-dwuhydroksy- -20-metoksy-6a-metylapregnatrien-l,4, 20-on-3 o wzorze 9.Kwas octowy (0,31 ml) i fosforyn trójmetylu (1,2 ml) dodaje sie do lip-hydroksy-20-metoksy-6a- -metylo-21-fenylosulfinylQpregnatrien-l,4 17 (20)- -on-3 o wzorze 7 (przyklad XXXVII i ogrzewa sie we wrzacym metanolu przez 1,5 godziny.Nastepnie metanol odpedza sie pod obnizonym cisnieniem i stopniowo dodaje sie wode (10 ml) z dodatkiem wodorotlenku sodu (roztwór 10%, 0,5 ml), co powoduje utworzenie oleju. Olej ekstrahuje sie octanem etylu, warstwe octanowa przemywa sie i suszy, rozpuszczalnik odpedza sie otrzymujac zwiazek tytulowy. NMR (CDC13 8 0,93, 1,11, 1,47, 4,11, 6,0, 622 i 7,31. Widmo masowe: 372, 354, 297, i 255 m/e.Przyklad XXXIX. 21-fenylosulfinylopregna- trien-4,17 (20), 20-dion-3,ll o wzorze 6.Roztwór chlorku fenylosulfenylu w chlorku me¬ tylenu (roztwór 31%, 7,7 ml) wkrapla sie w ciagu 1,5 godziny do mieszaniny 17 ksyandrosten-4-dion-3, 11 (5,0 g), chlorku metylenu (150 ml) i trójetyloaminy (6,1 ml). Metanol (1 ml) dodaje sie i mieszanine przemywa sie kwasem sol¬ nym (roztwór IN) i wode. Chlorek metylenu usu¬ wa sie i wprowadza sie octan etylu.Mieszanine z octanem etylu zateza sie i oziebia sie otrzymujac tytulowy zwiazek w postaci krysta¬ licznej o temperaturze 174,3—175,5°. NMR (CDClg) 5 0,90, 1,41, 5,71, 6,17 i 7,5. Widmo masowe 4,34, 416, 405, 401, 325 i 309 m/e.Przyklad XL, 20-metoksy-21-fenylosulfinylo- pregnadien-4,17 (20)-dion-3, 11 o wzorze 7.Rpztwór metanolanu sodu w metanolu (roztwór 25%, 0,45 ml) dodaje sie do 21-fenylosulfinylopreg- natrien-4,17 (20), 20-dionu-3, 11 o wzorze 6, (przy¬ klad XXXIX, 1,2 g) i calosc miesza sie przez 21 go- dzdin w temperaturze 20—25°. Otrzymany zwiazek tytulowy poddaje sie dalszym przeksztalceniom bez wyodrebniania. / Przyklad XLI. 17a-hydroksy-20-metoksypre- gnadien-4,20-dion-3, 11 o wzorze 9.Kwas octowy (0,1 ml) i fosforan trójmetylu (0,37) dodaje sie do 20-metoksy-21-fenylosulfinylopregna- dien-4, 1/7 (20)-dion-3, 11 o wzorze 7, (przyklad XL) t calosc ogrzewa sie do temperatury 65° przez 1,5 godziny. Mieszanine oziebia sie i dodaje wodoro¬ tlenek sodu (roztwór 0,1 N, 4 ml). Calosc metanolu odpedza sie otrzymujac tytulowy zwiazek w po¬ staci krystalicznej, o temperaturze topnienia 177— -182,5°. NMR (CDCI3) 0,63, 1,41, 3,55, 4,18 i 5,71.Widmo masowe 358, 343, 259 i 257 m/e.Przyklad XLII. 17p-karboksy-17a-hydroksy- -i<6|3-metyloandrostadien-4,9 (1l)-on-3.Jodan sodu (54,0 g) dodaje sie w trakcie miesza-116 356 17 18 25 nia do roztworu 17 pregnadien-4,9 (ll)-dionu-3,20 (71,8 g) (patrz opis patentowy Stanów Zjednoczonych nr 3725 392, pro^ dukt hydrolizy z przykladu 13) w metanolu (1600 ml) z dodatkiem kwasu octowego (320 ml), acetonu 5 (320 ml) i wody (80 ml) w temperaturze 20—25°C w atmosferze azotu. Po 16 godzinach dodaje sie stopniowo wode (31.) w ciagu L,5 godziny.Przyklad XLIII. 16|3-metyloandrostadien-4,9 (ll)-dion-3,17. 1Q 17|3-karboksy-17a-hydroksy-16|3-metyloandrosta- dien-4,9(ll)-onu-3 (z przykladu XLII) miesza sie na papke z acetonem (750 ml). Do papki dodaje sie w ciagu L,5 godziny w temperaturze 20—25°C, w at¬ mosferze azotu dodaje sie odczynnik Jones'a (65 ml). 15 Dodaje sie wode (200 ml) i mieszanine reakcyjna ekstrahuje sie octanem etylu (3X500 ml). Polaczone ekstrakty w octanie etylu odmyto do zobojetnienia roztworem kwasu solnego (roztwór 3 N), wodoro¬ tlenku sodu (roztwór 3%) i woda, po czym roztwór 20 w octanie etylu suszy sie nad siarczanem sodu.Mieszanine zadaje sie weglem i nastepnie zateza celem zapoczatkowania krystalizacji. Krysztaly od¬ dziela sie przez odsaczenie i przemywa zimnym octanem etylu.Przyklad XLIV. 3-etoksy-16|3-metyloandro- statriem-3,5,9 (ll)-on-17.Ortomrówczan trójetylu (11,4 ml) i chlorowodo¬ rek pirydyny (88 mg) dodaje sie w temperaturze 20—25°C w atmosferze azotu do roztworu 16f5-me- tyloandrostadien-4,9 (ll)-dionu-3,17 (ld,5 g, przy¬ klad XLIII) w etanolu (30 ml). Dodatkowa porcje ortomrówczanu (6 ml) dodaje sie do mieszaniny reakcyjnej po 24 godzinach a dalszy 1 ml — po 88 godzinach. Po 90 godzinach reakcje przemywa sie dodajac trójetyloamine.Produkt wyodrebnia sie przez wytracenie woda i rekrystalizuje z etanolu z dodatkiem trójetylo- aminy. NMR (CDC13) 8 0,83, 1,15, 1,21, 1,30, 1,41., 1,65, 1,74, 1,80, 1,90, 5,12, 5,2, 5,3 oraz 5,8.Przyklad XLV.L7a-etynylo-17|3-hydroksy-lG|3- -metyloandrostadien-4,9 (ll)-on-3 o wzorze 4.Przez roztwór bromku magnezu (roztwór) 37,05 mM) w suchym tetrahydrofuranie przepuszcza sie 45 acetylen przez 18 godzin. Dodaje sie nadchloran Litu (100 mg) a nastepnie wkrapla sie 3-etoksy-16|3- -metyloandirositatrien-3,5,9 (ll)-on-17 (przyklad XLIV, 1,5 g). Mieszanine miesza sie przez 24 go¬ dziny w temperaturze 20—25°C w atmosferze azotu so l zakwasza sie kwasem solnym (roztwór 6 N) i mie¬ szanie kontynuuje sie przez 2 godziny.Nastepnie dodaje sie wode (150 ml) i odpedza sie tetrahydrofuran uzyskujac olej, który ekstrahuje sie chlorkiem metylenu. Ekstrakt przemywa sie kil- 55 kakrotnie woda i suszy nad siarczanem sodu.Nastepnie odparowuje sie chlorek metylenu a uzyskany surowy produkt krystalizuje sie z octa¬ nu etylu. Krysztaly odsacza sie i przemywa zim¬ nym octanem etylu otrzymujac zwiazek tytulowy, o temperaturze topnienia 223,5—229,5 NMR (CDC13) 8 0,84; lt,06; 1,14; 1,34; 2,58; 5,5 i 5,72. Widmo ma¬ sowe: 324 m/e.Przyklad XLVI. 16|3-metylo-21-fenylosulfiny-' as 30 35 40 lopregnatetraen-4,9 (11), 17 (20), 20-on-3 o wzorze 6.Roztwór chlorku benzenosulfenylu (7,88 mM) w chlorku metylenu dodaje sie w trakcie mieszania do homogenicznego roztworu 17a-etynylo-17|3-hy- droksy-16P-metyloandrostadien-4,9 (ll)-onu-3 o wzo¬ rze 4 (800 mg przyklad XLV) w chlorku metylenu (22 ml) z dodatkiem trójetyloaminy (1,46 ml) w tem¬ peraturze —10°C, w atmosferze azotu w ciagu 4 go¬ dzin. Mieszanine mieszano przez 15 minut od za¬ konczenia dodawania chlorku benzenosulfinylu i reakcje przerywa sie wkraplajac metanol (3 ml) i wode (4,6 ml).Warstwy wodna i chlorku metylenu rozdziela sie i roztwór w chlorku metylenu przemywa sie do od¬ czynu obojetnego kwasem solnym (roztwór 1 N) kwasnym weglanem sodu (roztwór 5%) i woda. Roz¬ twór w chlorku metylenu suszy sie nad siarczanem sodu i zwiazek tytulowy wydziela sie technika chro¬ matografii kolumnowej. NMR (CDC13) 8 1,0; 1,23; 1,33; 5,53; 5,73; 6,L3; 6,17; 7,50 i 7,60. Widmo maso¬ we 432 m/e.Przyklad XLVII. 20-metyloksy-lGP-metylo¬ wi-fenylosulfinylopregnatrien-4,9 (11), 17 (20)-on-3 o wzorze 7.Roztwór metanolami sodu w metanolu (roztwór 25% 0,2 41 ml) dodaje sde w trakcie mieszania do mieszaniny LGP-metylo-21-fenylosulfinylopregnate- traen-4,9 (11), 17 (20), 20-onu-3 o wzorze 6 (415 mg, przyklad XLVI) i dwumetyloformamidu (15 ml) w temperaturze 15° i w atmosferze azotu. Po 2 go¬ dzinach rozdziela, sie chromatograficznie wytworzo¬ na mieszanine izomerów cis i trans zwiazku tytu¬ lowego.NMR dla izomeru cis (CDC13) 8 0,30; 1,15; 1,27; 3,52; 4,7; 5,4; 5,79 i 7,6. , NMR izomemi trans (CDC13) 8 0,85; 0,87; 1,33; 3,52; 4,1; 5,5; 5,73 i 7,5.Przyklad XLVIII. 17a-^iydroksy-20-metoksy- -16|3-metylopregnatrien-4,9 (11), 20-on-3 o wzorze 9. 2,6-lutydyne 951 mg), kwas octowy (120 mg, kon- powe pH = 9) i fosforan trójmetylu (166 mg) pod¬ daje sie reakcji z mieszanina izomerów 20-meto- ksy-16i3-metylo-21-fenylosulfinylopregnatrien-4,9 (11), 17 (20)-onu-3 o wzorze 7 (przyklad XLVII). Re¬ akcje prowadzi sie w temperaturze 30° przez 136 gadzin.Nastepnie dodaje sie kwasnego weglanu sodu (roztwór 10%, 10 ml) i wyekstrahowuje sie produkt do chlorku metylenu. Ekstrakt przemywa sie kilka¬ krotnie woda i suszy nad siarczanem sodu. Tytu¬ lowy zwiazek wydziela sie z roztworu technika chromatografii kolumnowej. NMR (CDC13) 8 0,80; 1,10; 1,17; 1,37; 3,53; 4,13; 4,17; 5,49; 5,57; 5,73. Wid¬ mo masowe 356 m/e.Przyklad XLIX. 21-octan 17a, 21-dwuhydro- ksypregnen-4-dionu-3,20 o wzorze 10, w którym R5 oznacza (0), Rn oznacza (H,H), R6, R9 i Ri6 oznacza¬ ja atomy wodoru, R^ jest grupa octanowa, a wia¬ zanie pomiedzy Ci i C2 w pierscieniu A jest wiazaniem pojedynczym.Mieszanine zawierajaca 17a-hydroksy-20-meto- ksypregnadien-4,20-on-3 (3,0 g z przykladu XI) chlorek metylenu (45 ml), octan etylu (75 ml) i bez¬ wodny octan sodowy (3,0 g) oziebia sie do tempe¬ ratury 0—5°, mieszajac w atmosferze azotu. Do116 356 19 mieszaniny tej dodaje sie 2,26 ml 40*T kwasu nad¬ octowego. Zawiesine miesza sie przez 2 godziny w temperaturze 0—5°. Reakcje przerywa sie przez dodawanie wodnego roztworu tiosiarczanu sodowe¬ go. Warstwy rozdziela sie, warstwe organiczna 5 przemywa sie wodnym roztworem kwasnego we¬ glanu sodowego (1,0 g) w wodzie demineralizowa- ne4'(30ml).Nastepnie warstwe organiczna przemywa sie dwo¬ ma porcjami wody demineralizowanej po 30 ml 10 kazda, a nastepnie jedna porcja roztworu solanki o objetosci 30 ml. Warstwe organiczna suszy sie nad bezwodnym siarczanem magnezowym a osu¬ szony roztwór zateza sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem az do otrzymania gestej zawiesiny krystalicz- 15 nego osadu.Nastepnie dodaje sie metanolu, otrzymana zawie¬ sine zateza sie do malej objetosci pod zmniejszo¬ nym; cisnieniem i saczy sie. Osad przemywa sie niewielka iloscia metanolu uprzednio schlodzonego 20 do okolo 0° i suszy sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem w temperaturze 65°C otrzymujac 2,309 g zwiazku wymienionego w tytule (wydajnosc 69,48% molowych) o temperaturze topnienia 229—235,5°.Widmo NMR (CDC13) 6 0,71; 1,L9; 4,98 i 5,73 i jest 25 identyczne z widmem próbki wzorcowej UV (me- talnol Xmax = 242 nm) e = 17,055. [a]D aceton+ + 107,80.Przyklad L — LXIII. Stosujac procedure z przykladu XLIX lecz podstawiajac w miejsce ™ etisteronu reagenty wymienione w kolumnie H otrzymuje sie odpowiednie produkty wymienione w kolumnie Y (patrz tab. VII). 20 od. tab. VII Tabela VII 1 Przyklad | 1 L LI LII LIII LIV LV LVI i 1 1 Reagent (kolumna H) 2 9a-chloro-lliP-metylo- -A^tisteron 9a-fluoro-l10-metylo- -A^tisteron AML-ketoetisteron 9a-fluoro-l 1p-hydro- ksy-16a-metylo-A^ti- steron 6a-dwufluoro-lliP-hy- droksy-iep-metylo-A1- -etisteron 9a-fluoro-l10-hydro- ksy-A1-etisteron 1 6a-9a-dwufluoro-liip- r -hydroksy-16a-metylo- -A1-etisteron Produkt (kolum¬ na I) 3 | beklome- tazon betame- tazon kortizon dekszame- tazon dwufluo- razon fludrokor- 1 tizon flumeta- 1 zon || 35 45 50 1 1 1 LVII LVIII LIX LX LXI LXII LXIII 2 6a-fluoro-llp-hydro- ksy-A1-etisteron 1lfP-hydroksyetisteron lep-metylo-AM 1-keto- -etisteron 6a-metylo-ll ksy-A^etisteron 6a-fluoro-1liP-hydro- ksy-iea-metylo-A^eti- steron 110-hydroksy-A^eti- steron A1-!l-ketoetisteron 3 | flupredni- zolon hydrokor- tizon mepredni- zon metylo- | prednizo- 1 lon 1 parame- tazon prodni- zolon prodnizon 55 Reagenty wymienione powyzej w kolumnie H, albo sa dobrze znane specjalistom lub moga byc latwo otrzymywane ze zwiazków dobrze znanych specjalistom.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania pochodnych kostykosteroi- dów o wzorze 10, w którym: R3 oznacza atom tle¬ nu (0) lub grupe wodorotlenowa (OH) z tym, ze w przypadku gdy R3 oznacza (0) to pomiedzy Cz i R3 oraz pomiedzy C4 i C5 wystepuja podwójne wiazania, natomiast gdy R3 oznacza (OH) to po¬ miedzy C3 i R3 wystepuje wiazanie pojedyncze, a pomiedzy C5 i C8 wystepuje wiazanie podwójne; Re oznacza atom wodoru, fluoru albo grupe mety¬ lowa; Rg oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu albo grupe wodorotlenowa; Ru oznacza (H), (H,H), (H^OH), (H,pOH) lub (0); R18 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa; Rffl oznacza atom wo¬ doru, alkilowa grupe karboksylanowa o 2—6 ato¬ mach wegla lub aromatyczna grupe karboksylano¬ wa o 7—12 atomach wegla, symbol „~" oznacza przylaczenie grupy R16 w pozycji a lub P, a symbol " oznacza pojedyncze lub podwójne wia¬ zanie; znamienny tym, ze substancje wyjsciowa 17a-hydroksysteroid o wzorze 9, w którym R3, R«, Rtf Rn» Ris „~" i ff " zostaly uprzednio zde¬ finiowane i w którym Z oznacza grupe —O—R^,, —S—Rjao lub —iN—{Rjuo^, w których R20 oznacza grupe alkilowa o 1—5 atomach wegla, grupe feny- lowa lub grupe fenylowa podstawiana alkilem o 1—4 atomach wegla, grupe aryloaikilawa o 7—12 atomach wegla i w których Riao oznacza grupe al¬ kilowa zawierajaca 1—5 atomów wegla; poddaje sie dzialaniu nadkwasu.116 356 O-S-Rir , 1--C-CH )^(R,rH(H) (RirH) Wzór 11 wzór 12. y-CRfl-H^OH) Wzór 13 CH2 Rt7 ^LCj_(RirH^OH) Wzór 14 Wzór 4 6 wzór 7 (Rn-O) Wzór 15116 35(j vizar 8 Wtór 9 UHp UKp« Wzór 10 ZGK 5, litra, zam 9175 — 85 egz, Cena 100 zl PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania pochodnych kostykosteroi- dów o wzorze 10, w którym: R3 oznacza atom tle¬ nu (0) lub grupe wodorotlenowa (OH) z tym, ze w przypadku gdy R3 oznacza (0) to pomiedzy Cz i R3 oraz pomiedzy C4 i C5 wystepuja podwójne wiazania, natomiast gdy R3 oznacza (OH) to po¬ miedzy C3 i R3 wystepuje wiazanie pojedyncze, a pomiedzy C5 i C8 wystepuje wiazanie podwójne; Re oznacza atom wodoru, fluoru albo grupe mety¬ lowa; Rg oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu albo grupe wodorotlenowa; Ru oznacza (H), (H,H), (H^OH), (H,pOH) lub (0); R18 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa; Rffl oznacza atom wo¬ doru, alkilowa grupe karboksylanowa o 2—6 ato¬ mach wegla lub aromatyczna grupe karboksylano¬ wa o 7—12 atomach wegla, symbol „~" oznacza przylaczenie grupy R16 w pozycji a lub P, a symbol " oznacza pojedyncze lub podwójne wia¬ zanie; znamienny tym, ze substancje wyjsciowa 17a-hydroksysteroid o wzorze 9, w którym R3, R«, Rtf Rn» Ris „~" i ff " zostaly uprzednio zde¬ finiowane i w którym Z oznacza grupe —O—R^,, —S—Rjao lub —iN—{Rjuo^, w których R20 oznacza grupe alkilowa o 1—5 atomach wegla, grupe feny- lowa lub grupe fenylowa podstawiana alkilem o 1—4 atomach wegla, grupe aryloaikilawa o 7—12 atomach wegla i w których Riao oznacza grupe al¬ kilowa zawierajaca 1—5 atomów wegla; poddaje sie dzialaniu nadkwasu.116 356 O-S-Rir , 1--C-CH )^(R,rH(H) (RirH) Wzór 11 wzór 12. y-CRfl-H^OH) Wzór 13 CH2 Rt7 ^LCj_(RirH^OH) Wzór 14 Wzór 4 6 wzór 7 (Rn-O) Wzór 15116 35(j vizar 8 Wtór 9 UHp UKp« Wzór 10 ZGK 5, litra, zam 9175 — 85 egz, Cena 100 zl PL PL
PL1976214253A 1975-11-17 1976-11-16 Process for preparing corticosteroid derivatives from androstenes PL116356B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/632,671 US4041055A (en) 1975-11-17 1975-11-17 Process for the preparation of 17α-hydroxyprogesterones and corticoids from androstenes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL214253A1 PL214253A1 (pl) 1980-01-14
PL116356B1 true PL116356B1 (en) 1981-06-30

Family

ID=24536447

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1976214253A PL116356B1 (en) 1975-11-17 1976-11-16 Process for preparing corticosteroid derivatives from androstenes
PL1976215854A PL119050B1 (en) 1975-11-17 1976-11-16 Process for preparing corticosteroid derivatives
PL1976193723A PL116459B1 (en) 1975-11-17 1976-11-16 Process for preparing 17-alpha-hydroxyprogesterone derivatives from androstenes

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1976215854A PL119050B1 (en) 1975-11-17 1976-11-16 Process for preparing corticosteroid derivatives
PL1976193723A PL116459B1 (en) 1975-11-17 1976-11-16 Process for preparing 17-alpha-hydroxyprogesterone derivatives from androstenes

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4041055A (pl)
JP (3) JPS5262265A (pl)
CH (2) CH636362A5 (pl)
DE (1) DE2649753C2 (pl)
FR (2) FR2351997A1 (pl)
GB (4) GB1531050A (pl)
HU (8) HU173541B (pl)
IE (1) IE44548B1 (pl)
IL (3) IL50787A (pl)
MX (1) MX4328E (pl)
NL (1) NL170420C (pl)
PL (3) PL116356B1 (pl)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4041055A (en) * 1975-11-17 1977-08-09 The Upjohn Company Process for the preparation of 17α-hydroxyprogesterones and corticoids from androstenes
US4216159A (en) * 1978-05-25 1980-08-05 The Upjohn Company Synthesis of 16-unsaturated pregnanes from 17-keto steroids
US4336200A (en) * 1980-01-31 1982-06-22 The Upjohn Company 17α-Acyloxy-5β-corticoids
FR2486947A1 (fr) * 1980-07-15 1982-01-22 Roussel Uclaf Nouveaux derives steroides 20-isonitriles 17(20) insatures, leur procede de preparation et leur application a la preparation des steroides 17a-hydroxy 20-ceto
HU183397B (en) * 1981-04-16 1984-04-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparing 17alpha-hydroxy-pregn-4-ene-3,20-dione derivatives
US4342702A (en) * 1981-05-18 1982-08-03 The Upjohn Company Metallated halogenated acetylene corticoid synthesis
US4412955A (en) * 1981-05-18 1983-11-01 The Upjohn Company Preparation of corticoids from 17-keto steroids
US4401599A (en) * 1981-05-18 1983-08-30 The Upjohn Company Preparation of 21-halo steroids
US4357279A (en) * 1981-05-18 1982-11-02 The Upjohn Company Preparation of corticoids from 17-keto steroids
US4411835A (en) * 1981-05-18 1983-10-25 The Upjohn Company Preparation of corticoids from 17-keto steroids
US4404142A (en) * 1981-05-18 1983-09-13 The Upjohn Company Preparation of corticoids from 17-keto steroids
US4383947A (en) * 1981-07-24 1983-05-17 The Upjohn Company Introduction of a fluorine atom
US4524134A (en) * 1982-07-30 1985-06-18 The Upjohn Company Process for preparing 1,2-dehydro steroids
DE3322120A1 (de) * 1982-07-30 1984-02-02 The Upjohn Co., 49001 Kalamazoo, Mich. Verfahren zur umwandlung von 1,2-gesaettigten 3-ketosteroiden in 1,2-dehydrosteroide
EP0179496A1 (en) * 1982-09-20 1986-04-30 The Upjohn Company 16-Sulfinylmethyl-steroids, their preparation and use
US4704358A (en) * 1982-10-25 1987-11-03 The Upjohn Company Δ1 -dehydrogenation with heat or air-dried B. cyclooxidans
US4684610A (en) * 1983-03-15 1987-08-04 The Upjohn Company Process for converting 1,2-saturated steroids to 1,2-dehydro steroids
US4749649A (en) * 1983-05-16 1988-06-07 The Upjohn Company Microbial Δ1-dehydrogenation process using a scavenger of toxic oxygen
US4614621A (en) * 1984-04-20 1986-09-30 The Upjohn Company Ethynylation of 16-methylene-17-keto steroids
US4618456A (en) * 1984-03-20 1986-10-21 The Upjohn Company Ethynylation of 16-methyl-17-keto steroids
US4585590A (en) * 1984-02-03 1986-04-29 The Upjohn Company Cyanohydrin process
US4500461A (en) * 1984-02-03 1985-02-19 The Upjohn Company Cyanohydrin process
US4548748A (en) * 1984-02-03 1985-10-22 The Upjohn Company Cyanohydrin process
US4831131A (en) * 1984-02-03 1989-05-16 The Upjohn Company 11β,17α-Dihydroxy-17β-cyano-androstanes
US4530795A (en) * 1984-02-27 1985-07-23 The Upjohn Company Process for preparation of 16 α-methyl corticoids from Δ16 -steroids
US4600538A (en) * 1984-08-02 1986-07-15 The Upjohn Company Corticosteroids from 17-keto steroids via 20-cyano-Δ17 (20)-pregnanes
US4613463A (en) * 1984-11-01 1986-09-23 The Upjohn Company Process and intermediates for the preparation of 17 alphahydroxyprogesterones and corticoids from an enol steroid
US5099019A (en) * 1985-09-12 1992-03-24 Upjohn Company Amines useful in producing pharmaceutically active CNS compounds
USRE35053E (en) * 1985-09-12 1995-10-10 The Upjohn Company Amines useful in producing pharmaceutically active CNS compounds
US5380839A (en) * 1985-09-12 1995-01-10 The Upjohn Company Phenylpiperazinyl steroids
US4910191A (en) * 1988-06-28 1990-03-20 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 19-substituted progesterone derivatives useful as 19-hydroxylase inhibitors
US5972922A (en) * 1990-06-11 1999-10-26 Alcon Laboratories, Inc. Steroids which inhibit angiogenesis
ES2143978T3 (es) * 1990-06-11 2000-06-01 Alcon Lab Inc Utilizacion de esteroides para la inhibicion de la angiogenesis.
CA2425849C (en) * 1991-11-22 2007-02-27 Alcon Laboratories, Inc. Angiostatic steroids
RU2172173C2 (ru) * 1999-07-21 2001-08-20 Научно-исследовательский институт наркологии МЗ РФ 17α,21-ДИАЦЕТАТ 17α,21-ДИГИДРОКСИПРЕГН-4-ЕН-3,20-ДИОН, ОБЛАДАЮЩИЙ АНТИАЛКОГОЛЬНОЙ И АДАПТОГЕННОЙ АКТИВНОСТЬЮ
RU2156255C1 (ru) * 1999-12-08 2000-09-20 Андрюшина Валентина Александровна Способ получения прегнанов
US20040023935A1 (en) * 2002-08-02 2004-02-05 Dey, L.P. Inhalation compositions, methods of use thereof, and process for preparation of same
US20040109826A1 (en) * 2002-12-06 2004-06-10 Dey, L.P. Stabilized albuterol compositions and method of preparation thereof
HU227112B1 (hu) * 2006-06-14 2010-07-28 Richter Gedeon Nyrt Ipari eljárás 17-alfa-acetoxi-11-béta-[4-(N,N-dimetil-amino)-fenil]-19-norpregna-4,9-dién-3,20-dion elõállítására és új intermedierek az eljáráshoz
US8207151B2 (en) 2008-05-28 2012-06-26 Validus Biopharma Inc. Non-hormonal steroid modulators of NF-κB for treatment of disease
EP2556083A4 (en) 2010-04-05 2013-12-04 Validus Biopharma Inc NONHORMONAL STEROID MODULATORS OF NF-KAPPA-B FOR DISEASE TREATMENT
CN102477060B (zh) * 2010-11-22 2014-08-13 华润紫竹药业有限公司 甾体化合物及其制备方法和用途
CN102617692A (zh) * 2011-01-31 2012-08-01 北京紫竹药业有限公司 甾体化合物及其制备方法和用途
CN107955052B (zh) 2011-12-23 2024-07-05 晶体制药独资有限公司 炔基化16-取代-17-酮基类固醇的方法
CN104628806A (zh) * 2012-01-19 2015-05-20 华润紫竹药业有限公司 甾体化合物及其制备方法和用途
CN102702296B (zh) * 2012-06-19 2014-09-03 山东诚创医药技术开发有限公司 环-3,20-双(1,2-亚乙基缩醛)-17α-羟基-17β-乙酰基-雌甾-5(10),9(11)-二烯-3-酮的制备方法
CN102942612A (zh) * 2012-10-30 2013-02-27 四川大学 一种合成醋酸乌利司他的新方法
WO2014067127A1 (zh) * 2012-11-02 2014-05-08 Huang Yunsheng 一种合成6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的方法
CN103145788B (zh) * 2013-03-25 2015-08-19 浙江仙琚制药股份有限公司 醋酸优力司特关键中间体的制备方法
WO2017004205A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Reveragen Biopharma, Inc. NON-HORMONAL STEROID MODULATORS OF NF-κB FOR TREATMENT OF DISEASE
CN105001294A (zh) * 2015-07-29 2015-10-28 宝鸡康乐生物科技有限公司 一种妊娠素的合成方法
CN105153261B (zh) * 2015-10-08 2017-12-05 浙江仙居君业药业有限公司 一种炔孕酮的合成方法
CN106986911B (zh) * 2017-03-23 2019-05-10 湖南玉新药业有限公司 地塞米松关键中间体联烯亚砜物的制备方法
CN106986908B (zh) * 2017-03-23 2019-05-10 湖南玉新药业有限公司 倍他米松的制备方法
US11382922B2 (en) 2019-03-07 2022-07-12 Reveragen Biopharma, Inc. Aqueous oral pharmaceutical suspension compositions
CN112175035A (zh) * 2020-09-08 2021-01-05 山东斯瑞药业有限公司 一种倍他米松重排物的制备方法及倍他米松重排物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3499016A (en) * 1958-08-04 1970-03-03 Upjohn Co 6alpha-fluoro-16alpha-methyl derivatives of the pregnane series
US3499013A (en) * 1968-11-04 1970-03-03 Searle & Co 3-oxygenated 21beta-hydrocarbonsulfonyl-pregna-17(20),20-dienes,dehydro and 19-nor derivatives thereof and intermediates thereto
FR2150216A1 (en) * 1971-08-20 1973-04-06 Syntex Corp 17-vinylidene steroids - inters for progesterone derivs
US3992422A (en) * 1975-08-14 1976-11-16 Schering Corporation Process for the preparation of 21-halogeno-21-desoxy-17α-acyloxy-20-keto-pregnenes
US4041055A (en) * 1975-11-17 1977-08-09 The Upjohn Company Process for the preparation of 17α-hydroxyprogesterones and corticoids from androstenes

Also Published As

Publication number Publication date
IL58540A0 (en) 1980-01-31
CH630394A5 (de) 1982-06-15
PL193723A1 (pl) 1980-01-28
IL50787A0 (en) 1976-12-31
CH636362A5 (de) 1983-05-31
FR2351997B1 (pl) 1980-11-14
GB1531047A (en) 1978-11-01
JPS5262265A (en) 1977-05-23
HU178129B (en) 1982-03-28
HU188067B (en) 1986-03-28
HU178128B (en) 1982-03-28
US4041055A (en) 1977-08-09
MX4328E (es) 1982-03-25
DE2649753A1 (de) 1977-05-26
PL215854A1 (pl) 1980-04-21
FR2351997A1 (fr) 1977-12-16
FR2366310B1 (pl) 1980-11-14
PL116459B1 (en) 1981-06-30
HU173670B (hu) 1979-07-28
GB1531050A (en) 1978-11-01
JPS6228158B2 (pl) 1987-06-18
HU174396B (hu) 1979-12-28
GB1531049A (en) 1978-11-01
PL119050B1 (en) 1981-11-30
FR2366310A1 (fr) 1978-04-28
HU177914B (en) 1982-01-28
JPS6354393A (ja) 1988-03-08
HU173541B (hu) 1979-06-28
IE44548B1 (en) 1981-12-30
IL58539A0 (en) 1980-01-31
HU188066B (en) 1986-03-28
NL7612364A (nl) 1977-05-20
JPH0113719B2 (pl) 1989-03-07
JPH0113718B2 (pl) 1989-03-07
IE44548L (en) 1977-05-17
IL50787A (en) 1983-06-15
PL214253A1 (pl) 1980-01-14
NL170420B (nl) 1982-06-01
JPS6354391A (ja) 1988-03-08
GB1531048A (en) 1978-11-01
NL170420C (nl) 1982-11-01
DE2649753C2 (de) 1982-08-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL116356B1 (en) Process for preparing corticosteroid derivatives from androstenes
US4377575A (en) Corticoid-17-(alkyl carbonates) and process for their manufacture
US5869709A (en) Process for effecting allylic oxidation
RU2060997C1 (ru) Замещенные кортикоид-17-алкилкарбонаты, способ получения замещенных кортикоид-17-алкилкарбонатов
JPS61172896A (ja) 一定ステロイド類、殊にプロリゲストンおよび関連化合物製造中間体の新規製法、並びに該方法により形成された新規中間体
HU182607B (en) Process for preparing pregnane-21-aldehydes
US4342702A (en) Metallated halogenated acetylene corticoid synthesis
US4181720A (en) Corticosteroid antiinflammatory agents
FR2569408A1 (fr) Nouveaux steroides substitues en position 10 par un radical comportant une double ou triple liaison, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant
EP0023856A2 (fr) Dérivés 17-((hydroxyméthyl)(formamido) méthylène) stéroides, leur préparation, leur application à l&#39;introduction de la chaîne latérale hydroxyacétyle
US4357279A (en) Preparation of corticoids from 17-keto steroids
CA2072053C (fr) Steroides 16-methyl substitue derives de la pregna 1,4-diene 3,20-dione, leur preparation, leur application a la preparation de steroides 16-methylene et nouveaux intermediaires
DE4018167A1 (de) Verfahren zur herstellung von 10(beta)-h-steroiden
US4011316A (en) Cyclohexa-2,5-diene-1-thiones
CA1138428A (en) PROCESS FOR PRODUCING .alpha.,.beta.-UNSATURATED ALDEHYDES AND KETONES
CA1202299A (en) 3-chloropregnane derivatives and a process for preparing same
HU180520B (en) Process for producing 17-alpha-alkinyl derivatives of 17-beta-hydroxy-andorst-4-ene-3-one
US4304727A (en) 9α-Debromination
KR870001937B1 (ko) 7위에 치환된 3-케토 △₄또는 △₁,₄스테로이드 유도체의 제조방법
IE46300B1 (en) 11 -substituted steroid derivatives and processes for preparing them
HU193734B (en) Process for preparing new 17-thioxo-androstadiene derivatives
US4329294A (en) Process for preparing 17α-hydroxy-20-ketosteroids
EP0071178B1 (en) Acyloxysteroids and process for producing same
CA1058160A (en) Cycloaliphatic thiones
SU427930A1 (ru) Способ получения производных кортикостероидов