Przedmiotem wynalazku jest ogólny sposób wyt¬ warzania pochodnych 17 a-foyidroksyiprogeisiteronu z androstenów. Wynalazek uimozliwiai wytwarzanie 17 a-hydroksyprogesteronów; a na drodze dalszych przeksztalcen równiez i innych kontyfao&teroddów na drodze ekonomicznie atrakcyjnej, nowej syn¬ tezy.Kortykositeroidy sa to steroidy szczególnego ro¬ dzaju. Posiadaja one podstawowy szkielet weglowy o wzorze 1, zawierajacy 21 atomów wegla w 4 pierscieniach oznaczonych literami od A do ID.Pierscienie A — D wzglednie plaskiej czesteczki steroidowej moga zawierac. pelwne grupy dla przykladu przy C-Jll^ Wtóre znajduja sie nad plaszczyzna ukladu cyklopenltenofenantrenu (po¬ zycja (3) i których plozenie oznacza, sie pogrubiona linia ciagla -— R, onaiz dmite umieszczone pod plaszczyzna (pozycja a), których polozenie ozna¬ cza sie linia przerywana R.,JX)Jbrze znanym przedstawicielem kortykosteroi- dów jest hydrokontyzon kito kortizol o wzorze 2.!Przydatnos6 kortykosteroidów jako srodków far¬ makologicznych jest dobrze znana specjalistom.Stosuje sie je (jako srodki przeciwzapalne, w za¬ burzeniach wydzielania wewnetrznego, przy nie¬ wydolnosci kory nadnercza, w schorzeniach re¬ umatycznych, w chorobach skónnych,, w stanach alergicznych, w chorobach oczu* w schorzeniach ukladu oddechowego, w zaburzeniach hematolo¬ gicznych, w chorobach nowotworowych, do lecze¬ nia wysypek i tym podobnych. Kortykosteroidy podaje sie doustnie, pozajelittowo lub stosuje sie do uzytku zewnetrznego Iw dawkach drihrze zna¬ nych specjalistom.Sitosterol, skladnik oleju sojowego i latwo dos¬ tepie zródlo szkieletu stefroddowego, mozna przek¬ sztalcic w andros-tenodion na drodize fermentacji Patrz Chemical and Engineerimg Neiws 53, 27 (1975).Androstenodion mozna przeksztalcic w etisteron (17 a-etynylotestosteron). Patrz H. H. Inhoffem i H. Koster, Ber. 7Ba 595 ($989). Uzytta powyzej nazwa androstenodion oznlacza androsten-4-ddon- Etdsteron jest dobrze znany specjalistom. Patrz The Merck Index, Marek and Co* Rahway,N. J., wydanie ósme, 1968', sir. 4128 oraz ISteroids, Fieser i Dieser, Reinhold PufoL Co., New York, 1959, str. 557, A 9(lH)-etiJsteron jest takze znanym zwiaz¬ kiem, {pata opois patentowy ISt. Zjedn. Ameryki nr a 441; 559). I Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób calkowitej syntezy polegajacy na* przemianie zwiazków typu androstenodionu w odpowiednie pochodne 17 a-hydiroksy|pirogej&eroniu.Synteze chemiczna mozntt stosowac do zwiaz¬ ków typu androtftenoddonu zalwieiAfccych rózn* podsrt&wniki. Zwiazki te moga zawierac podstawnik metylowy (w pozycji a lufo 0 przy C-16, atom fluoru/ chloru, bromu albo grupe wodorotlenowa 30 przy C-9 (w pozycji a), grupe metylowa lub atom 10 15 20 25 116 459116 459 fluoru przy C-6 (w poetycki o), podwójne wiazanie pomiedzy atomami wegla a i 2 4/aibo 9 i 11 I/albo grupa wodorotlenowa lub atom tlenu przy OM. Sfeosób wytwarzania zwiazków typu androstenodionu jest dobrze znany * specjalistom.Wychodzac z odpowiednio podstawionego zwiaz¬ ku typu andxo6tenpdtauiv sposobem wedlug wyna¬ lazku mozna wytworzyc ocfcttwfcdnio podstawiona pochodna typu [Li7 a-hyriroksyprogesterani. io Postepujac odmtennie, stosujac jako substrat niepodstawiony zwiazek typu androstenodionu, to jest aiidrostenodion, otrzymuje sie odpowiedni, niepodstawiony zwiazek fcortykcsteroidowy-koritek- sodon (17 a*hydroksydezofcEy|cpitdko64epcinX Nfcistep- 15 nie do tak otrzymanego zwiazku wprowadza sie zadane podstawniki metodami dobrze znanymi specjalistom. Pozwala to na duza elastycznosc w stojsowandu sposobu wedlug obecnego wynalaz¬ ku w celu otrzymywania atrakcyjnych handlowo 20 zwiazków kortitoosteroidowych.Macjac na wzgledzie fakt wielkiego znaczenia leczniczego i terjapeutyconegp kortikosteroodów wynalazek pozwala na ich wytwarzanie na drodze nieskomplikowanej i ekonomicznie korzystnej syn- ^ tezy.Wyrazenie androstenodion i zwiazki typu an¬ drostenodionu sa (równoznaczne i w ich zakresie znaczen mieszcza sie odpowiednie pochodne dehy- •droepi-androstenonu (3 0-hydrofcsyandrosten,-5-on- 30 -17). Do zwiazku typu androstenodionu zalicza siQ równiez A5-3-hydroksysteroidy, zawierajace 10 ato¬ mów wegja, poniewaz mozna z nich otrzymac w latwy sposób A 4-3-ketosteroidy typu androste¬ nodionu, przy uzyciu meitod dobrze znanych spec- *5 jaiistom.(Wynalazek przedstawia sposób wytwarzania po¬ chodnych 1J7 a-hydroksyprogesteronu o wzorze 10, w którym: Rg oznacza atom .tlenu lub grupe wo¬ dorotlenowa z tyn\ ze w przypadku gdy Rf oz¬ nacza atom tlenu to pomiedzy Cs i IR, oraz po- t miedzy C4 i C0 wystepuja podwójne wiazania, na- ' tomtiasi gdy R3 oznacza grupe wodoraUenowa to pomiedzy C3 i R3 wystepuje pojedyncze wiazanie a pomiedzy CB i C6 wystepuje wiazanie podwójne; R6 oznacza atom wodoru, atom fluoru lub grupe metylowa; R9 oznacza atom wodoru, atom fluoru, atom chloru lub atom bromu- albo grupe wodoro¬ tlenowa; Ru oznacza OH) lub {O); R19 oznacza atom wodoru lub grupa metylowa; symbol „~" oznacza ze (grupa R^ znaj¬ duje sie w pozycji a lub 0, a symbol M M oz¬ nacza pojedyncze lub podwójne wiazanie; podegajar cy na tymk ze jako substancje wyjsciowa (stosuje sie steroddowy alkohol propargilowy o wzorze 4, w którym R3, R^ R*, R^ RJi ,~'\ oraz „- - -* maja wyzej podane znaczenie, który poddaje sie sulfenylowaniu przy uzyciu pecidtawionegb czyn* nika sulfenyluijaeego o wzorze iRjj-S-M* które pro* wada do otozymywttida suKOtlenku aUenu o wzo- «° xze 6, który pclidlje sie letafccói przylaczenia Mi¬ chaela do sulfafaeratai alleruu otrzymanego w etapde 1 alkoholanu; merfcaptydu lub dwualldloaminy, prowadzacej do wytworzenia suAfotlenku o wzo¬ rze 7f który poddaje sie reakcji z tiofilero Drowa- w 95 dzacej do wytworzenia zwiazku o wzorze 9, który ostatecznie poddaje sie hydrolizie m obecnosci ka» tadiltycznie skutecznej ilasci kwafru, otrzymujac zwiazek o wzorze U0, w którym wszystkie pod¬ stawniki maja wyzej podane znaczenie.[Ponitoj zdefiniowano R,* R^, R^ Ru, Rjg, KlT sobu i zwiazków wytwarzanych wedlug obecnego wynalazku.Zwiazek o wzorze 3 posiada w pozycji C-ll pod- staiwnUk Rn, który oznacza (H, (H»H), (HaOH), (H,pOH) lub (O). Symbol „---" oznacza pojedyn¬ cze lub podwójne wiazanie, To pojedyncze lub podwójne wiazanie moze znajdowac sie pomiedzy atomami wegla 112 oraz atomami wegla 4 i 5 w pierscieniu A, pomiedzy atomami wegla 0 i 11 w pierscieniu C d pomiedzy R, 1 C, oraz pomiedzy Ru i Cir Jezeli Ru oznacza (O) to pomiedzy grupa Ru (O) i atomem wegla C-u wystepuje podwójne wiazanie.Rozne kombinacje Rll i podwójnych wiazan w pierscieniu C przedstawiaja fwzory la, IB, 13, 14 i 15. W przypadku podstawienia przy C-ll, korzystnie jes% aby podstawnik Ru przy CiU. *lbo byi atomem tlenu, dajac zwiazki 11 -keto albo gru¬ pa hydroksylowa w pozycji 0.Zwiazek o wzorze 3 .posiada grupe **6 w pozycji 6a. ft6 oznacza atom wodoru Oub atom fluoru albo grupa metylowa. Z/wiazek o wzorze 3 posiada gru¬ pe R19 w pozycji U8. Rlf oznacza atom (wodoru ailbo grupe metylowa. Krefska talifllU „~" wska¬ zuje, ze grupa Rlt moze byc 'zarówno w pozycji a albo w pozycji p.Podstawnik wystepujacy w pozycji 9 ma kon¬ figuracje a i 'oznacza atom wodoru^ fluoru, chloru lub bromub a^bo grupe wodorotlenowa.W stereoidach o wzorze 10 korzystne jest aby w przypadku podstawienia w tej pozycji, pod¬ stawnikiem byl atom fluoru.Podstawnik «3 jest atomem tlenu (O) lub gru¬ pa wodorotlenowa, «przy czym gdy R, oznacza atom tlenu (O), to pomiedzy C4 i C5 wystepuja podwójne wiazania, natomiast gdy R3 oznacza grupe wodorotlenowa (HO) to po¬ miedzy C3 i R3 wystepuje wiazanie pojedyncze a pomiedzy C, i CA wiazanie podwójne.Zwiazki typu androstenodionu o wzorze 3 ule¬ gaja -latwo przemianie do zwiazków typu alko¬ holu propargilDwego o wzorze 4 przy stosowaniu sposobów dobrze znanych specjalistom. Dla przyk¬ ladu pierscien A w 117-ketosteroddzse o wzorze 3 mozna zabezpieczyc w postaci ketaflu; eteru, enolu lub enafminyw Nastepnie dodaje sie acetylenek, taki jak LiC=CH. fW koncu steroid z zabezpie¬ czonym pierscieniem A poddaje sie reakcji hyd¬ rolizy otrzymujac alkohol o wzorze. 4. Odnosnie • grup zabezpieczajacych typu eteru enolu patrz H. H. Inhaifen i H. Koster, Ber* 709, 500 (1939).Postepujac inaczej, Iff-tetosterold o wzorze 3 mozna rozpuscic w rozpuszczalniku organicznym takim jak cztorowodoroCuran (THF) i nastepnie dodac Ill-rzjbutanolan potasowy i acetylen. Patrz Chem. AJbB., 55, 27 440 (1961).Steroidowy alkohol propargilowy o wzorze 4 poddaje sie reakcji sulfenylowania podstawionym116 459 sraikieim sulfenylujacym o wzorze iR17-S-M9 ot¬ rzymujac sulfotlenek allenu o wzorze 6. W pod¬ stawionym srodkui sulfcnolujacyim M oznacza atom chloru luta bromu, grupe fenylosulfonylowa, ftalimidowa luib imidazolowa. 5 Korzystnie jest aby M byl atomem bromu lub chloru. Korzystniej jest alby M byl atomem chloru.R17 oznacza grupe alkilowa zawieragaca od 1 do 10 atomów wegla^ grupa trójchlorometylowa, grupe fenylowa lub grupe Ifenylbwa podistawona grupa 10 alkilowa o 1—40 atomach wegla lub grupa feny¬ lowa podstawiona grupami nitrowymi w ilosci od 1 do 3 grupa fenylowa podstawiona grupimi trój- fluorometylewymi w ilosci od 1 do 3, grupa ary- loalkilowa o 7—12 atomach wegla^ grupa ftalimi- is dowa grupa (R121)2-N-, w której R121 jeist grupa alkilowa o 1—10 atomach wegla lub grujpa feny¬ lowa, grupa fenylowa podstawiona grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla albo grupa laryloalkilowa o 7—12, atomach wegla z tym zastrzezendem ze 20 dwie grupy R121 moga byc takie same albo rózne.Przykladami grup alkilowych o 1—10 atomach wegla sa grupy: metylowa, etylowa, propylowa butylowa, pentylowa^ heksylowa, heptylowa, okty- Iowa; nonylowa, decylowa oraz ich izomeryczne & postacie. Przykladami grupy fenylowej podstawio¬ nej alkilem o l^i atomach wegla, grupami nit¬ rowymi w ilosci od 1 do 3 i grupami trójfhioro- metylowymi w ilosci od 1 do 3 sa grupy: (o-, m- lub p-)talilowa, (o-, m- lub p-)etylofenylowa, 3« p-(III-rL-butyio)fenyflowai, 2^5-dwumetylofenylowa, 2,6rdwuimetylioifenylowa 2,4-dwuraetylofenylowa, (2&4-, 2),3,5-, 2^3,6- lub 2;495-)fcrc^metylofenylowa, nitrofenylowa, 2;4-dwunitrofenylowa, 2,6-dwunitrofenylowa, 2»4,6-trójnitrofenylowa i (o-, 35 m- lufo p-)trójfluorometylofenylowa. ^Przykladami grup aryloailkilowych o 7^-112 atomach wegla sa grupy: 2-fenyloetylowa, 1-fenyloetyloiwa, 2-fenylo- propylowa, 4-fenylobutylowa, 3-fenylobutylowa, i-(l-naftyio)etylowa i l-(2-nafitylo)etylowa. 40 Korzystnie je$t aby grupa Rj7 w podstawionym czynniku sulfenylujacym byla grupa aromatyczna.Bardziej korzystnie jest aby grupa R17 byla grupa fenylowa lub grupa tolilowa. Najkorzystniej jest aby grupa1 R17 ,bylai grupa fenylowa. Tak wiec 45 korzystnie jest aby podstawiony srodek sulfeny- lujacy byl aromatycznym chlorkiem sulfenylu.Korzystnie jest aby srodek byl chlorkiem fenylo- sulfenylu lub chlorkiem tolilosulfenyki. Najkorzyst¬ niej jest aby byl to chlorek fenylosuifenylu. so Odpowiednio podstawiony srodek sulfenylujacy wytwarza sie sposobami znanymi specjalistom.Dla przykladu chlorek sulfuryiu dodaje sie do tiolu uprzednio rozpuszczonego w rozpuszczalniku organicznym takim jak czterochlorek wegla. Patrz 55 Chem. Reviews, 39, 269 (1946) do strony 279 oraz opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2 929 820.Reakcja sulfenylowania przebiega w srodowisku niepolarnego rozpuszczalnika aprotycznego takiego w jak toluen, chloroform, eter lub chlorek metylenu.Reakcja zachodzi w obecnosci co najmniej równo- molowej ilosci zasady, w .postaci trzeciorzedowej aminy takiej jak trójetyloaminn lub pirydyna.Kazda dodatkowa, ilosc zasady spelnia role dodat- ® kiowego rozpuszczalnika.. Reakcja zachodzi korzyst¬ nie w temperaturze okolo —70PC# lecz przebiega w sposób zadowalajacy w zakresie temperatur od okoflo —80° do okolo 25c. Reakcja zachodzil ko¬ rzystnie w atmosferze gazu obojetnego takiego jak azot* argon lub dwutlenek wegla. Do mieszaniny reakcyjnej wkrapla sie podstawiony halogenek sulfenylu stosujac niewielki nadlmiar molowy. Przy ilosciach duzo wiekszych od ilosci stechiometirycz- nych, reakcja przebiega w dalszym ciagu, jed¬ nakze równolegle zapoczatkowuje sie reakcje ubocz¬ ne. Po dodaniu podstawionego srodka sulfenyluja- cego do mieszaniny reakcyjnej,' usuwa sie kapiel oziebiajaca ii pozwala aby temperatura wzroslai do okolo 20°C, przy czym koncowa temperatura moze wahac sie od okolo —30° do okolo 25°.Nastepnie, nadmiar podstawionego czynnika sul¬ fenylujacego rozklada sie przy pomocy takich srodków jak woda, cykloheksan lub rózne alko- le takie jak metanol i etanol. Mieszanine poreak¬ cyjna przemywa' sie nastepnie rozcienczonym kwasem takim jak IN kjwas solny, siarkowy, fos^ forowy, octowy i tym podobne. Stezenie kwasu nie ma decydujacego znaczeniai Nadmiar kwasu usuwa sie dobrze znanymi odczynnikami takimi jak kwasny weglan Eodowy. Nastepnie usuwa sie roz¬ puszczalnik, a otrzymany produkt mozna w razie koniecznosci krystalizowac znanymi sposobami.Jednakze dalsze reakcje mozna przeprowadzic z uzyciem produktu reakcji bez uprzedniego oczyszczania.Prawdopodobnie reakcja steroidowego alkoholu propargilowego o wzorze 4 z podstawionym czyn¬ nikiem sulfenylujacym o wzorze R17-S-M dajaca w wyniku sulfotlenek allenu o wzorze 6, przebiega poprzez produkt posredni o strukturze odpowia¬ dajacym prawdopodobnie estrowi kwasu sulfeno- wego o wzorze 5. Estru kwalsu sulfenowego nie mozna wydzielic, poniewaz ulega samorzutnemu przeksztalceniu 23-siglmaitroipowemu daijac w wy¬ niku sulfotlenek allenu o wzorze £ Sulfotlenek o wzorze 7 powstaje w wyniku reakcji przylaczenia Michaela do sulfotlenku allenu o wzorze 6. We Wzorze 7 Z oznacza grupe -O-Rgo, -S-R120 lub -N-(R120)2 gdzie R20 jest grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla, grupe fenylowa lub pod¬ stawiona grupa fenylowa w której podstawnik zawiera 1—4 atomów wegla, grupa aryfloalkUowa o 7^12 atomach wegla i gdzie R120 jest grupa alkilowa o i—5 atomach wegla. iPowyzeij wymie¬ niono przyklady grup alkilowych o li—5 atomach wegla, grup fenylowych podstawionych grupa al¬ kilowa o 1<—4 atomach wegla i grup aryloalkilo- jwych o 7^12 atomach wegla.Reakcje przylaczenia Michaela mozna przepro¬ wadzic przy uzyciu alkoholanów merkaptydów lub dwupodstawionych amin. W przypadku zas¬ tosowania do reakcji alkoholanu, rozpuszczalnakiem jest odpowiedni alkohol. Gdy reagentem jest al¬ koholan to korzystnie jest aby byl to metanolari lub etanolan, przy czym szczególnie korzystnie jest aiby (byl to metanolan, W przypadku zastosowania jako zasady dwu- alkiloaminy, moze ona spelniac równoczesnie role rozpuszczalnika, Reakcja przylaczania Michaela116 4 t przebiega korzystnie w atmosferze gafcu obojet¬ nego, takiego, jak azot. Po zakonczeniu reakcji, co stwierdza sie metoda chromatografii cienkowars¬ twowej (TILC), mieszanine reakcyjna zobojetnia sie znanymi metodami. W przypadku koniecznosci * wydzielania produktu o wzorze 7, modna go oczys¬ cic i przekrystalizowac powszechnie stosowanymi metodami.Produkt reakcji przylaczania Michaela, o wzo¬ rze 7 jest w stanie równowagi z estrem kwasu 6ul- w fenowego o wzorze 8, Jednakze, stan tej równo¬ wagi przesuniety jest znacznie w lewo i stad w produkcie reakcji przylaczania Michaela prze¬ waza ilosciowo zwiazek o wzorze 7.Ester kwasu sulfenowego o wzorze 8 pod wply- 15 wera czynników tictfilowych" ulega rozkladowi da¬ jac (pochodne enolowe o wzorze 9. Jednakze nie¬ które srodki tiofilowe, takie jak wodorotlenki, alkoholany i tym podobne moga wywolywac nie¬ korzystne reakcje uboczne. Inne czynnliki tiofilowe, 20 takie jak dwumetyloiamina i fosforyn trójmetylo- wy, powoduja rozklad estru kwasu sulfenowego dajac pochodne enolowe, przy wystepowaniu w niewielkim zakresie reakcji ubocznych.Fosforyn trójmetylowy jest korzystnym tiofilem. 25 Fosforyn trójmeitylowy jest znanym tiofilem — — patrz D. A. Eyans i C. C. Andrews, Aoct. of Cherru Res., 7 147 (1074) do strony 100. W trak¬ cie rozkladu estru kwasu sulfenowego o wzorze 8, w wyniku którego powstaje (pochodna enotowa *° o wzorze 9, sten równowagi pomiedzy sulfotlen- kiem o wzorze 7 i estrem kwasu sulfenowego o wzorze 8 przesuwa sie. w prawo. Estru kwasu sulfenowego o wzorze 8 nie mozna wydzielic, po¬ niewaz stan równowagi reakcji w wyniku której ** powstaje ten ester przesuniejty jest daleko w lewo i zaraz po utworzeniu suflfotlenku o wzorze 7 ulega on rozkladowi pod wplywem tiofilu dajac pochodna enolowa i wzorze 9.Sposób wytwarzania pochodnej emoiowej o wzo- *o rze 9 polega równiez na wykorzystaniu jako tio¬ filu alkoholanu, który byl uprzednija uzyty do otrzymywania zwiazku o wzorze 7,, ogrzewaniu tej mieszaniny reakcyjnej i/lub kontynuowaniu reakcji przez dluzszy czas. Sposób ten. jest mniej « korzystny poniewaz uzyskuje sie, nizsza wydaj¬ nosc, przy czym zachodzi wtiejksza ilosc niekorzyst¬ nych reakcji ubocznych.Tiofil, korzystnie fosforyn trdjmetyLowy dodaje sie do mieszaniny reakcyjnej zawierajacej zwiazek M o wzorze 6 i calosc utrzymuje sie w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna az do zakonczenia re¬ akcji, co stwierdza sie metoda chromatografii cien¬ kowarstwowej. Czas trwania reakcji wynosi zwyk¬ le od jednej do dwóch gjodzdn. Po zakonczeniu 53 reakcji* co stwierdza sie metoda chromatografii cienkowarstwowej, dodaje sie niewielka ilosc wod¬ nego roztworu zasady takiej jak wodorotlenek sodowy w celu zabezpieczenia sie przed obecnoscia kwasu w mieszaninie reakcyjnej * W wyniku kwasnej hydrolizy pochodnej emo- lowej o wzorze 9 powstaje odpowiedni zwiazek pochodny 17 a-hydroksyprogesteronu o wzorze 1Q.Zasade dodaje sie w tym przypadku, jezeli dazy sie do unikniecia kwasnej hydrolizy pochodnej w 8 enoflowej o wzorz 9 i nastepnie kontynuowania ciagu reakcji prowadzacych do otrzymania innych kortSkosteroidów. Jezeli w srodowisku reakcji nie ma kwasu to pochodna enolowa o wzorze 9 jest trwala i mozna ja wydzielic.Otrzymany sulfotlenek ailenu o wzorze 6 jest mieszanina dwóch diastereoizomerów, przy czym izomeria zwiazana jest z atomem siarki. Nie jest konieczne a nawet jest niekorzystne próbowac rozdzielac mieszanine izomeryczna, poniewaz kaz¬ dy z izomerów reaguje w przyblizeniu jednakowo dajac odpowiedni diastereodzomer sulfbHilenku o wzorze 7.W wyniku rozkladu diastereoizomerów sulfotlen- ku otrzymuje sie pojedynczy zwiazek, pochodna enolowa o wzorze 9, poniewaz' w wynuku rozkladu odszczepia sie atom sdarki z kitórym zwiazana jest izomeria. Wzory oraz nazwy chemiczne -sulfotlenku ailenu o wzorze 6, sulfotlenku o wzorze 7, oraz estru kwasu sulfenowego o wzorze 8 odnosza sie do obydwu izomerów,.Pochodna enolowa O wzorze 9 przeksztalca sie w zwiazek typu 117 a-hydroksyprogesteronu o wzo¬ rze 10 na drodze kwasnej hydrolizy* w srodowisku wodnym. Do tego celu powszechnie stosuje sie katalityczne ilosci kwasu takiego jak kwas p-tolu- enosufefonowy. W reakcji mozna stepowac wiek¬ szosc rozpuszczalników organicznych takich jak czterowodorofuratt, chloroformy etanol i aceton.Korzystnie jest stosowac rozpuszczalnik organiczny mieszajacy sie z woda. Temperatura przebiegu reakcji nie jest parametrem decydujacym. Koniec reakcji okresla sie metoda chromatografii cienko¬ warstwowej. Reakcja trwa zwykle od okolo 15 mi¬ nut do okolo fi godziny.L. Homer i V. ^Binder opisali w Liebiega Ann.Cherru, 757, 33 (1072) reakcje przylaczenia chlorku sulfenylu do prostych alifatycznych i monocyk- licznych alkoholi prOpargilowych, w wyniku której otrzymano sulfotlenki ailenu oraz opisali reakcje przemiany tych sulfotlenków ailenu w a-hydrok- syketony.W obecnym wynalazku zastosowano podobny spo¬ sób w celu chemicznego przeksztalcenia 17-ketos- teroddów w biologicznie czynne 17 a-hydroksypro- gesterony. Chociaz pewne 'etapy sposobu wedlug obecnego wynalazku isa podobne od tych jakie opisali Homer i Binder, to faktt, ze sposób wedlug tego wynalazku daje pozadane produkty w sposób stereoselektywny i z dobra wydajnoscia jest nie¬ oczekiwany i to z wielu powodów.Horner i Binder stosowali jako substrat proste alifatyczne i niepodstawione monocykliczne alko¬ hole propargiiowe. Suibstraty stosowane w spo¬ sobie wedlug obecnego wynalazku róznia^ sie w dwóch aspektach. Reagenty w sposobie wedlug tego wynalazku sa nie jedno — lecz czteropierscie- niowe i w dodatku sa podstawione róznymi gru¬ pami funkcyjnymi. Dobrze wiadomo, ze pewne miejsca w czasteczce stereoddowej sa niereaktywne, co powodowane jest zawada przes-trzenna. Odnosi sie to szczególnie do podstawników w pozycjach C11 i C17, w których zawada przestrzenna spo¬ wodowana jest anguLarnymi grupami metylowymi f116 459 10 Dla przykladu, acetylcwanie w (temperaturze po¬ kojowej transdwuhydroandrosteronu daje pochod¬ na 3-acetylo-, natomiast aby zacetylowac drugo- rzedowy alkohol w pozycji C17 nalezy reakcje pro¬ wadzic w temperaturze U&°C przez 20 godzin.Patrz L. Rudzick i K. Hoffman, Helv. 20, 1280 (19\37). Grupa 17,0-alkoholowa w etisteronie i w a 9(n)_et.isteronie jest nawet bardziej zaslo¬ nieta niz w tranLdwuhydroandrosteTOnie, poniewaz jest to trzeciorzedowa grupa alkoholowa. Z tych powodów niespodziewane i nieoczekiwane!, ze czyn¬ nik sulfenolujacy o- duzych rozmiarach, chlorek fenylosulfenylu, przereagowal z zaslonieta trzecio¬ rzedowa grupa 17 |3-alkoholowa w etisteronie i A*(U)-etistsronie.Szereg innych reakcji, które w przypadku nic zaslonietych zwiazków alifatycznych przebiegaja bez przeszkód, nie przebiega w przypadku, gdy reakcja ma miejsce w pozycji C—17 stereoidu, co powodowane jest zawada przestrzenna. Dla przyk¬ ladu reakcja Wittiga z (C6H5)3P=HCOOC2H5 i Hor- nera z (C2H50)2 • POCH2COOC2H5 nie zachodza w przypadku 17-ketosteroidów, co prawdopodob¬ nie spowodowane jest zawada przestrzenna, jak¬ kolwiek reakcje te zachodza z latwoscia w przy¬ padku nie* zaslonietych aldehydowi i ketonów.Patrz — A. K. Boize i D. T. Dahiill, Tet Lett., 959 (19<63) i J. Org. Chem,, 30, 505 (1064). Stad nies¬ podziewane i calkowicie nieoczekiwane jest to, ze reakcja opisana przez Hornera i Bindera i do¬ tyczaca prostych, niepodstawionych, alifatycznych i monocyklicznych alkoholi propargilowych moze zachodzic w sposobie wedlug wynalazku w do¬ wolnym zakresie przy stosowaniu reagentów ste- reoidowych.Takze^ nieoczekiwane i nieslpodziewane jest to, ze reakcja zachodzi z tak iwysoka selektywnoscia w stosunku do innych grup funkcyjnych w czas¬ teczce etdsteronu A 9 pargilowe zastosowane przez Homera i Bindera jako reagenty nie mialy innych grup funkcyjnych oprócz "reagujacych. Nlajbardziej niespodziewane i nieoczekiiwane jest to, ze chlorek fenylosulfenylu, który reaguje z olefinami (P. T. Landsburg, J. C. S.Chem. Con-m., 21 (1974)) nie reaguje w sposobie wedlug wynalazku z podwójnymi wiazaniami przy C4 w etisteronie i przy C4 i C9(11) w A &(ii)-etdste- ronie.Alkohole propargilowe stosowane przez Hornera i Bindera jako reagenty byly symetryczne. Alko¬ hole propargilowe, stosowane jako reagenty w obec¬ nym wynalazku sa asymetryczne. Zasadnicza wlas¬ ciwoscia chemiczna sposobu wedlug obecnegowyna¬ lazku jest inwersja grupy 17 P-hydroksy- w reagen¬ cie do grupy 17 a-hydroksy- obecnej w produktach odpowiednich reakcji, to jest w pochodnych 17 a- -hydroksyprogesteronu. Tej majacej podstawowe znaczenie inwersji stereochemicznej nie. mozna .by¬ lo przewidziec na podstalwie artykulu Hornera i Bindera, poniewaz wszystkie stosowane, przez nich substraty byly symetryczne. Dlatego duza stereo* specyficznosc w stosunku do konfiguracja 17 a by¬ la zaskakujaca i niespodziewanat Poza tym, uzys kany sposobem wedlug wynalazku rezultat jest tym bardziej nieoczekiwany, ze otrzymuje sie po¬ zadany produkt z wysoka wydajnoscia.Wynalazek dotyczy spo:obu syntezy bocznych lancuchów kortitaosteroiicowych, zawierajacych s funkcyjne grupy tlenowe przy C17, szczególnie o konfiguracji a, jak równiez przy C20 i C21 Zadna z tych grup nie wystepuje w alkoholu pro- pargilowym bedacym substratem. Homer i Bon- der nie ujawnili jak wykonac pelna strukture bocz- io nego lancucha kortikoisteroidowego w reagencie nie is.te»rocdowym i wyraznie nie proponowali spo¬ sobu syntezy bocznego lancucha kortikcsteroido- wego w czasteczce steroidu. \DlategO' z artykulu Hornera i Bindera nie wynika, ze bocizny lancuch 15 kortikosteroddowy mozna syntetyzowac sposobem ujawnionym w obecnym wynalazku. Tym bardziej z artykulu nie wynika, ze boczny lancuch kortl- kosteroidowy mozna zsyntetyzowac w czasteczce 'steroidowej. 20 W przykladach ponizszych wszystkie temperatu¬ ry podano w stopniach Celsjusza.Sposób wedlug wynalazlku wprowadza istotny postep do praktycznego zastosowania kortikostero- idów, gwarantuje bowiem wytwarzanie pochodnych 25 17a-hydrcksyprogesteronu o wzorze 10 z odpo¬ wiednio podstawionych pochodnych androsteinodio- nu Oi wzorze 3 z duza wydajnoscia w mniejszej ilosci etapów niz znane dotychczas sposoby- Su¬ maryczna wydajnosc jedynie czfteroetapowej synte- 20 zy wynosi okolo 60% molowych. TLC — oznacza chromatografie cienkowarstwowa, Solanka — oz¬ nacza nasycony wodny roztwór chlorku sodowego, SBB — oznacza izomeryczna mieszanine heksanów „Skellysolve B", THF — oznacza czteirowodoro- 35 furan^ NMR — oznacza magnetyczny rezonans jadrowy.Widma NMR otrzymywano na spektrofotometrze typu „Varian A^60" z zastosowaniem jako od¬ nosnika czterometylosilanju (TMS), a przesuniecie f4° chemiczne podano w ppm (5) wzgledem TMS.TMS=0,000 5, Temperatury topnienia oznaczano aparateim Thomasa Hocwera, do badania tempera¬ tury topnienia w ruirce kapilarnej. UV — ozna¬ cza nadfiolet. 45 Widma w nadfiolecie oznaczano spektrofoto¬ metrem Beckmana typ DV, model 2400, p-TSA — — oznacza kwas p-toluenosuflfonowy.Skrecadnosc optyczna oznaczano palarynietrem Perkin-Elmer. DMF — oznacza dwumetyloforma- 50 mid, Androstenodion — oznacza androsten-4-dion- -3,20, Wynalazek wyjasniaja blizej nastepujace przy¬ klady, przy czym przyklady 1 i II ilustruja spo¬ soby wytwarzania i/lub zabezpieczania substancji 55 wyjsciowych a przyklady III — XXXVIII ilus¬ truja sposób prowadzenia zasadniczej syntezy wedlug wynalazku.Przyklad I. Etisteron (1-7 a-etynylotestoste- ron). A. Eter 3-enoloetylowy endrostenodiionu.*° Androstenodion (229^12 g) o wzorze 3 mieszano przez 5 minut. Dodano chlorowodorek pirydyny (0,40 g) i .calosc mieszano przez 4 godziny w tem¬ peraturze 40° w atmosferze azotu az reakcja5 prze- biegla do konca, co stwierdzono metoda chroma- fi5 tcgrafii cienkowarstwowej. Nastepnie dodano trój*116 459 11 12 etyloamine (1,5 ml), oziebiono mieszanine do tem¬ peratury O^-0°C i otrzymane krysztaly odsaczono.Krysztaly przemyto na filtrze uprzednio oziebio¬ nym do temperatury 0° etanolem, zawierajacym niewielka ilosc trójetyloamiiny. Osad ^wysuszono pod próznia otrzymujac 214,70 g eteru 3-enoioety- lowego androstenodionu.B. Eter 3-enoloetylowy 17 a-etymydoteatasteronu.Produkt steroidowy z etapu A i opasanego po¬ wyzej rozpuszcza sie w 1000 ml THF. Roztwór ten dodaje sie przez B6 minut do 144 g acetylenku litu w etylenodwuaminie, który utrzymuje sie w atmosferze azotu. Reakcje prowadz sie w at¬ mosferze azotu przez 4fi godziny stosujac miesza- nie do momentu az stwierdzi sie koniec reakcji metoda TLC, stosujac miLeszaniine SSB — octan etylu w stosunku 80 — 20. Dodaje sie przez 15 mi¬ nut wode demineralizowana (684)- Mieszanine przenosi 6ie do rozdzielacza o (pojemnosci 5 litrów.Nastepnie oddziela sie warstwe wodna i ekstra¬ huje przy uzyciu 300 ml octanu etylu. Roztwór czterowodorofuranowy i ekstrakt octanu etylu la¬ czy i przemywa nasyconym roztworem chlorku amonowego, najpierw dwoma porcjami o objetosci 684 ml a nastepie jedna porcje o objetosci 348 ml.Roztwór zawierajacy steroid THF i octan etylu przemywa sie nastepnie 984 ml wody deminera- lizowanej, po czym przemywa sie 684 ml roztwo¬ rem solanki. Przemyty roztwór warstwy orga¬ nicznej suszy sie nad siarczanem magnezowym, filtruje i zalteza do sucha pod zmniejszonym cis¬ nieniem na lazni parowej.C. Etisteron (17 a-etynylotesteron-).Do surowego osadu otrzymanego w etapie B dodaje sie metanolu (dOOml) i miesza sie w a/tmos* ferze azotu w temperaturze 35—40°. Dodaja sie wody (144 ml) zawieraijaoej tUAG g chlorowodorku pirydyny i miesza przez Qj5 godziny* utrzymujac temperatury 40—45° przez zastosowanie lazni pa¬ rowej az do zakonczenia reakcji, co stwierdza sie metoda TCL. Mieszanine reakcyjna oziebia sie w kapieli lodowej do temperatury 0—5° i filtruje.Odfiltrowany osad przemywa! sie trzema porcjami po 150 ml wody demineraiazowanej i suszy sde pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 50—60°, otrzymujac 160 g zwiazku wymienionego w tytule..Przyklad II. Chlorek fenylosuLfenylu.Przez czterochlorek wegla (il&O ml) przepuszcza sie azot w ciagu 10 minut do 15 minut, w celu usuniecia tlenu. Nastepnie dodaje sie pirydyny (0,0 ml) i otrzymany roztwór ogrzewa do 60°. Do powyzszego roztworu wkrapla. sie tiofenol (3246 g, 30,0 ml). Utrzymujac dalej temperature 60°C do mieszaniny wkrapla sie chlorek sulfurylu (53,18 gf 3M ml) i calosc miesza iw tej temperaturze przez 30 minut Podczas dodawania chlorku sulfurylu kolor mieszaniny zmienia sie z zóltego na poma¬ ranczowy i w koncu w ciemnoczerwony. Miesza- nline reakcyjna zateza sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem az do uzyskania' czerwonego- oleju, który si^ filtruje i nastepnie destyluje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem otrzymujac 33j7f7 g (OJ3035 mola) chlorku fenylosuifenylu o temperaturze wrzenia 30° (0,8 mm). 10 15 23 35 40 45 50 55 Przyklad III. BH-fenyJosulifinylopregnatrlen- -4,17 (?0),26-on-3 o wzorze 6; w którym Rj ozna¬ cza (0), Ku oznacza (H,H)k Re, R9 i R^ oznaczaja atomy wodoru a wiazanie „ " pomiedzy Cx i C2 w pierscieniu A jest wiazaniem pojedynczym.Zawiesine 70,0 g etusteronu, otrzymanego zgodnie z przykladem 1, 21100 ml chlorku metylenu i 90,0 ml trójetyloaminy oziiebia sie do —710°* mieszajac i otrzymujac atmosfere azotu. Do zawiesimy wkrap¬ la sie 36,0 g swiezo destylowanegja chlorku feny¬ losuifenylu otrzymanego zgodnie z przykladem II rozpuszczonego w 83 ml chlorku metylenu, w cia¬ gu 105 minut. Przez nastepne 2 godziny pozwala sie aby temperatura mieszaniny reakcyjnej wzros¬ la do —30° i caly czas mieszajac utrzymuje sde te temperature przez 45 minut. Nastepnie dodaje sie 20 ml metanolu i po 2 —.3 minutach dodaje sie 5 ml cykloheksanu, po czym 200 ml wody de¬ monizowanej i ogrzewa mieszanine reakcyjna do 5°.Warstwe chlorku metylenu oddziela sde od war¬ stwy wodnej 1 przemywa kolejno 400irnl IN roztwo¬ ru kwasu solnego 100 ml 2,5*/t roztworu kwasnego weglanu sodowego i 200 mi wody dejonizowanej.Roztwór chlorku metylenu suszy sie nad bezwod¬ nym siarczanem magnezowym i po wysuszeniu zateza na lazni parowej pod cisnieniem atmosfe¬ rycznym az do uzyskania objetosci okolo 125 ml.Dodaje sie 200 ml acetonu i roztwór zateza do malej objetosci. Dodaje sde 200 ml acetonu i mie¬ szanine zateza do objetosci okolo 200 ml. Otrzy¬ mana zawiesine oziebia sie do temperatury 0°^5° Osad przemywa sie niewielka iloscia mieszaniny aceton-tSfcelly B (40 :60) oziebionej uprzednio do 0°, nastepnie przemywa sie 50 ml Skelfly B i su¬ szy pod zmniejszonym cisnlieniem, otrzymujac 78,29 g zwiazku wymienionego w tytule, o tem¬ peraturze topnienia 1«0—tt7l^°, [^(CHClj) +zl4,2», równiez 6,0 g osadu drugiego rzutu. Wydajnosc UV (metanol) k^- 233 nm (s ¦» 31843). Otrzymano równiez 6,0 g osadu drugiego rzutu. Wydajnosc 89,509/t molowych.Przyklady IV—hVI. Stosujac procedure z przy¬ kladu III, lecz podstaiwitojac w miejsce etisteronu alkohole propargiUowe podane w kolumniie A, ot- otrzymuje sie odpowiednie sulfotlenki allenu wymienione w kolumnie B.Tabela I Przy¬ klad IV V 1 VI Reagent (kolumna A) Oa-metyloetoste- ronj 1110-hydroksyeti- steron il[l0-hydroksy- ea-metyboetiste- ron \Suliotlenek allenu (kolumna B) 6 o-metylo-fiU-fenyilo- sulfinylopregnatriem-4, Mm. 20-on-3 UL fl-hydroksy-ai-feny- IcaulffiniyJopregriiatrien- ^4, lf7/20, aO-on-3 Id p-hyriaoksy-G a-me- tylo-21-fenylosulfinylo- pregnatrien-4, 17(20), 20-on—3 85 /Wszystkie reagenty wymienione w kolumnie A dla przykladów od" IV do VI sa dobrze inane116 459 13 14 specjalistom lub moga byc latwo (wytworzone ze znanych zwiazków metodami dobrze znanymi spec¬ jalistom.Przyklad VII. 20-ro2toksyH21nfenylosulfimylo- pregnadien-4, l[7(20)-on;-3 d wzorze 7, w którym R3 oznacza (O), Ru oznacza (H,H) R6, R9 i Rj8 oznaczaja atomy wodoru, R17 oznacza grupe fe- nylowa, Z oznacza grupe O-R^, R^ oznacza gru¬ pe metylowa, a wiazanie pomiejdzy Cx i C2 w pier¬ scieniu A jest wiazaniem pojedynczymi.Mieszanine zawierajaca 60,0 g EjUfenyilosulfinylo- pregnatrien-4,17(20), 20-onu-3 otrzymanego wedlug przykladu III 760 ml metanolu i 11,4 g metano- lanu sodu miesza sie przez 6 godzin w tempera¬ turze okolo 34—35° w atmosferze azotu. Nastepnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 12 ml kwasu octowego lodowatego, po czym 0,4 ml pirydyny.W razie ipotrzeby zwiazek wymieniony w tytule mozna wydzielic lecz korzystnie poddaje sde go dalszym reakcjom przedstawionym w dalszych przykladach bez uprzedniego wydzielania.Przyklady VIII—X. Stosujac procedure z przykladu VI, lecz podstawiajac w miejsce 21-fenylo6ulfinylopregna}l^en^l7(2D)^20-onu-3 sul- fotlenki aillenu otrzymano w przykladach od IV do VI {kolumna B) otrzymuje sde odpowiednie sulfotlenki wymienione w kolumnde C Tabela II Przy¬ klad VIII IX X Reagent (sulfotlenek) allenu z przykladu II III IV (Sulfotlenek (kolumna C) 20-metoksy-6 a-metylo-21-fe- nyllcteulifmyloipregnadien-4,17 «20)^onH3 'ia- p-hydroksy-20-metoksy-2a- fenylosulfinyloipregnadien-4, 17(20)^on.^3 lll ^hydroksy-20-metoksy-6a- -metylo^42)l-ifenylosulfinylop- regnadaen-4l(7|C2)0)-on^3 &c z y kl a d XI. 17 a-hydiroksy-fiO-metoksypreg- nadien-4, 20-on-3 o wzorze 9» w którym R8 ozna¬ cza (O), Rn oznacza (H^H), IR^ R9 i R16 oznaczaja atomy wodoru, Z oznacza grupe C-R^, Rj0 ozna¬ cza grupe metylowa, a wiazanie pomdedzy Ct i C2 w pierscieniu A jest wiazandem pojedynczym.Do produktu; reakcji z przykladu VII dodaje sie 22 ml swiezo desylowanego fosforynu trójme- tylowego i calosc utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 1,5 godziny. Mieszanine reakcyjna zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem do objetosci 260 ml Do zawiesiny dodajje sie po¬ woli roztwór zawierajacy 8 ml 1(N wodnego* roz¬ tworu wodorotlenku sodu w 1200 ml wody dejo- nizowanej. Otrzymana zawiesine oziebia sie do temperatury okolo ft—5°. Osad przemywa sie 300 ml SSB i 300 ml SBB zawierajacego 2 ml pirydyny.Osad suszy sLe pod zmniejszoniym cisnieniem w tem¬ peraturze 65° otrzymujac 4tyiW g zwiazku wy- 10 20 25 30 35 40 45 50 55 60 «5 mienionego w tytule. NMEKCDCI13) 6 0,65; 118; 3,54; 5,71; 4„08 i 4,25. Sumaryczna wydajnosc re¬ akcji wedlug przykladów VII i XI wynosi 95,94% molowych.Przyklady XII—XIV. Stosujac procedure z przykladu XI, lecz podstawiajac w miejsca 20- -metoksy-2-fenylosulfinylopregnadien-4, 17(20)-onu- -3 suliotlenki z przykladów od VIII do XI (kolum¬ na C) otrzymuje sie odpowiednie L7 a-hydroksy- storcOdy wymienione w kolumnie D. a Tabela III Przy- kflad XII XIII XIV iReagent (siuifiotlenek z przykladu) VIII IX X 17 a-hydroksysterotid (koluimnja D) 17i a-hydroksy-20-metoksy-6a- -metylopregnjadien-4, 20^n-3 Id p ,17 a-dwuhydroksy-20- -metoksy|pregnadien-4^10Hon-3 11 0 ,17a-dwuhydroksy-20-me- (toiksy-6 a^metylopregnadden^4, 20-on-3 Przyklad XV. 11' a-hydroklsyprogesttexon o wzorze 10, w którym Rg oznacza (O), Ru ozna¬ cza (H,H) R6, Rfl i R16 oznaczaja atomy wodoru, a wiazance pomiedzy Cx i C2 w pierscieniu A jest wiazaniem pojedynczymi.Mieszanine 1,0 g 17 a-hydroksy-2D-metoksyipreg- nadien-4,20-onu-!3 otrzymanego wedlug przykla¬ du XI, 5 ml metanolu, 1 ml wody demonizowanej i 0,1 g p-TSA miesza sie przez 30 minut w tem¬ peraturze okolo 25°. Mieszanine reakcyjna przesa¬ cza sie, a osad przemywa woda dejonizowana. Osad suszy sie pod zmniejszonym cisnieniem w tem¬ peraturze okolo 65° otrzymujac 0,65 g zwiazku wymienionego w tytule. Wydajnosc 90,4i8P/i mo¬ lowych. Widmo NMR (CDGIj) 6:0v7i2; MO; 2^5; i 5,73 i jest identyczne z widmem próbki wzor¬ cowej. TDC (l,5Vo metanolu — 98J5P/o chloroformu) Rf=0,50.Przyklady XVI-XVHL Stosujac procedure z przykladów III, VII; XI i XV, lecz podstawia¬ jac w miejsce etisteronu reagent z kolumny E zamieszczonej ponizej otrzymuje sie odpowiednie produkty podane w kojLuimnie F.Tabela IV Przy- [klad XVI XVII xvm Reagent (kolumna E) 9 aHfauoro-jlli^-hydrok- syetislteron 9 a-ifluoTO-6a-metylo-ll P-hydrotesy-A1-et!isteron 6 a-metyloetiisteron , Produkt (kolumna F) £Luorogeston i fluorometolon medroksyproge¬ steron Rjegenty dla przykladów od XVI do XVH1I' wy- m£cindone w kolumnie E taJWfflcy podanej powyzej,1264159 15 16 sa dobrze znanie specjalistom lub moga byc latwo wytworzone ze zwiazków dobrze znanych spec- jaiLiisjtam. iP t z y k l ia d XVII. 21,-fenylosulfinylopregnatet- raen 4,9 (11), 17<20), 20-on^3 o wzorze 6, w któ¬ rym R3 oznacza (O), Rn oznacza (H), R6 i R16 oz¬ naczaja atomy wodoru, a wiazanie „ " pomie¬ dzy Cj i C2 w pierscieniiu A jest wiazaniem po¬ jedynczym.Io mieszaniny zaiwietfajacej 6KM) ml chlorku me¬ tylenu i 125 ml trójetyloaminy dodaje sie 20,0 g A 9(ii)-etist€'ronu {patrz opis patentowy St Zjedn.Ameryki nr 2 441560), Mieszanine oziebia sie do —70°. Do mieszaniny reakcyjnej utrzymywanej w atmosferze azotu wkrapla sie 10,2 g swiezo destylowanego chlorku fenylosulfonylu przygotowa¬ nego wedlug przykladu II rozpuszczonego w -215 ml chlorku metylenu. W ciagu 1 godziny mieszanina samorzutnie ogrzewa sde do temperatury okolo —26°. Nastepnie w tej temperaturze kolejno do¬ daje sie do mieszaniny 5 ml metanolu, 1 ml cyk¬ loheksanu i 56 ml wody dejonizowanej, po czym calosc ogrzewa sie do temperatury okolo 4°C.Warstwe chlorku metylenu otrzymana z miesza¬ niny reakcyjnej przemywa sie 100 mi IN roztwo¬ ru kwasu solnego. 2^5°/q roztworem kwasnego we¬ glanu sodu suszy sie i mieszanine zateza sie az do wytracenia osadu. Po krystalizacjo, z acetonu otrzymuje sie zwiazek wymieniony w tytule o tem¬ peraturze topnienia 165—167°. NMR (CDC18) 5 0,89; 1,33; 5,53; 5,75; 6,17 i 7,58. Uzyskuje sie tak¬ ze osad drugiego rzutu. SWyidajnosc wynosi 70°/o molowych.Przyklady XVIII—XXIII. Stosujac procedure z przykladu XVII lecz podstawiajac w miejsce A 9(H)-etisteronu alkohole propargilowe wymdenio- ne w kolumnie G, otrzymuje sie odpowiednie sul- fotlenki allenu wyimdemiione w kolumnie H.|Przy- 1 klad XVIII XIX XX XXI XXII XXIII Tabc Reagent (kolumna O) A i»9Ui-etdiSiteron 6 a-metylo- A i,»(H)^etiisteron 6 a-metylo- A i,3(ii-e,tiBteron 6 A 9(11)-etisteron 6 a-ifluoro- A i,0CKi)-etisteron 16 a-metylo- A ^(^-etisteron la V Sulfptlenek alleau (koluimina H) 21-ifenylosuLfinylopreg- niapentaenwl(4gft(l|l), H7|(fi0)J20-onH3 6-a-metylo-2jl-fenylo- sJulfinyLopregnatetraen- -4,9(11), 17(20),20-on-3 6 a-metylo-j2ll-lenylo- sudJfinylopregnaipentaen- -1,4,9<11), 17(20),20-on-3 6 a-ifiluoro-21'-feny3o- suiMinylopregnafcetraen- i -4,9(11), 17(20),20-on-3 6 a-fluoro^ai-fenylo- suiLfinylopregnapentaen- -1,4,9(11), 17(20),20-on-3 Ift a-metylo-2il-femylo- sulfinylopreginetetriaen- -4,9(11), 17(20),20-on-3 | 10 15 25 30 35 43 45 50 Wszystkie reagenty wymienione w kolumnie G i zainstalowane w przykladach XVIII—XXIII sa «o 65 znane specjalistom lub mozna je latwo wytworzyc ze znanych zwiazków stosujac metody dobrze zna¬ ne specjalistom.Przyklad XXIV. 2!0-metokisy-2a-feinyloisulfiny- lopregnatrien-4,fll(lll)vli7|(i2l0)-icnH3 o wzorze 7, w któ¬ rym R3 oznacza (O), Rn oznacza (H), R6 i R16 oz¬ naczaja atomy wodoru, R17 oznacza grupe fenylowa, Z oznacza gru,pe C-R^, R20 oznacza grupe mety¬ lowa, a wiazanie pomiedzy C. i C2 w pier¬ scieniu A jest wiazaniem pojedynczym.Do 50 ml metanolu dodaje sie 7,0 g 21-fenylo- sulfinylopregnatetraen-4i,9i(il\l;),r7«(i20),20-lCn!U-3, otrzy¬ manego 'Wedlug przykladu XVII i do mieszaniny tej dodaje sie powoli 1,0 g metanolami sodu. Ot¬ rzymana mieszanine mieisza sde w temperaturze okolo 25° przy zastosiowaiu lagodnego chlodzenia az do zakonczenia reakcji, co oznacza sie metoda TLC. Pod koniec reakcji wkrapla sie 10% bufor fosforowy o pH=i©,8, a nastepnie 50 ml wody de- jonizowanej. Wytracony olsiad saczy sie, przemy¬ wa dokladnie woda dejomDzowana i suszy pod zmniejszonym oiisnieniem otrzymujac 7,3 g zwiaz¬ ku wymienionego w temperaturze o temperaturze topnienia 156—160°. Wydajnosc 97,14*/o molowych.NMR (CDCI3) 5 : 0,47; 1,30; 3,54; 3,78; 5,5; 5,73 i 7,52.Przyklady XXV—XXX. Stosujac procedure z przykladu XXIV lecz podstawiajac w miejsce 21-fenylosulfinylo!pregnatetraen-4,9i(lil),17(20),20-o- nu-3 sulfotlenikii allenu z przykladów XVIII—XXIII (kolumna H), otrzymuje sie odpowiednie sulfotlen- ki wymienione w kolumnie T.Tabela VI Przyklad XXV XXVI XXVII XXVIII xxix xxx Reagent (sulfotlenek allenu z przykladu) XVIII XIX XX XXI XXII XXIII Sulfotlenek (kolumna I) 20-metoksy-Efl -fenylosulfi- nylopregnateitraen-1,4,9- -(ll),17(20)-on-3 20-metoksy-6-a-metylo-21- nfenylosulfinyldpregnatr- ien-4y9Klil),-17!(2i0)-on-3 20-metcksy-6 aHmetylo-21- -feraylosulfinylopregnatet- raen-1^4^i(lil),l17|(20)-on-3 61 a-fluono-2(0-metoksy-21- -fenylosulfinylopregnjatr- ien-4,a()l|l),il7j(»2i0)-on-3 6 a-fluoro-20-rneitoksy-21- -fenylosulfiinyiLopregnatra- en-ly4i,9((l/l)ylf7)(20)-on.-3 2i0Hmetoksy-H6 a-metylo- -2(1-fenylosuiMnylopregna- trien-4,9i(lflU7tf20) -on-3 Przyklad XXXI. 1|7 a-hydrofcsy-20-metoksy- pregnaitrien-4,9(lE),i2tO-onH3 o wzorze 9, w którym R3 oznacza (O), Rn oznacza (H), Rfl i R16 oznaczaja atomy wodoru, a wiazanie „ " pomiedzy Cx i C2 w pierscieniu A jest wiazaniem pojedynczym,37 116 459 * 2,0 g 20-metoksy-2^fenylosiul^inylopcregna(trien-"4,9 (ll)s17i(20)-onu-3 otrzymanego wedlug przykladu XXIV miesza sie z 25 ml metanolu. Dodaje sie 0,61. ml swiezo destyjjofwia^ego fosforynu trójmety- lowego d mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w dbanie wrzenia pod chlodnica* zwrotna w ataos- ferze azotu. Po 1,5 godzinie analiza metoda TLC wykazuje slady obecnosci substratu w mieszani- mie reakcyjnej. Nastepnie miieszanflirie te z&teza sie pod zmniejszanym cisnieniem do polowy objetosci, co powoduje wypadanie dobrze uftanowianego krystalicznego osadu zwiazku wymienionego w ty¬ tule. Do otrzymanej zawiesiny dodaje sie 5§/t roz¬ twór kwasnego weglanu sodowego i nastejpmie od- filtrowuje sie osad, przemywa mieszanina sklada¬ jaca sie z rozciienczcnego roztworu kwasnego weg¬ lanu sodowego i metanolu (1:1), suszy na powiet¬ rzu, przemywa (10 ml) i suszy pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac li,4 g zwtiazfcu wymienio¬ nego w tytule o temperaturze'rtopniema 170—&7*Q.Wydajnosc 922P/o miodowych.Przyklady XXXII—XXXVII. Stosujac proce¬ dure z przykladu XXXI lecz podstawiajac w miej¬ sce 20-metoksy-2H- fenylosulifinylopregnatrien-4,d (H,17(20)-onu-3 sultfotienki z przykladów XXV—N —XXX (kolumna I), otrzymuje sie odpowiednie 17 a4iydroksysteroidy! wymienione w kolumnie J.Tabela VII Przyklad XXXII XXXIII XXXIV xxxv xxxvi XXXVII Reagent (suHottenek zprzykladu) XXV XXVI XXVII XXVIII XXIX XXX \L7 a-hydroksysteroid (kolumna J) iU7 a-hydrojksy-20-meto- ksypregnatefcraen-1,4,0 .(ia)J20-onH3 117 a-hydiroksy-20-meto- ksy-6a-metylopregnat- rien-4J9Kll|lX20-on-3 17 a-hydxoksy-2)0-meto- tosy^fil a-metylopregnat- etran-1,4,9j(l|l Xi20-on-3 6 sy-20-metoksypiregriat- raen-4!,9(,lil)J20-on-3 6 a-fluoro^il7:a-hydrok- sy-^wmetoksypregnat- , efcraen-lA^dD^O-on-S 17; a-hydroksy-2DHmeto- ksy-16i ametylopregnat- rden-4,9iGlH-J20-pn-3. 1 Przyklad XXXVIII. A •<"-! 7 a-hy droksy- progesteron o wzorze 10, w którym R3 oznacza (O),, Ru oznacza (H), *6 i R16 oznaczaja atomy wodoru, a wiazanie „-^-" pomiedzy Cx i C2 w pierscieniu A jest wiazaniem pojedynczym.Miieszanine zawierajaca 0J2a g 17 ct-hydroksy-20- -metoksypregnatirien-4^9(11)-pnu-3 otrzymanego we¬ dlug przykladu XXXI, 0,3 ml wody deminerali- twanej oraz 0,30 g P-T5A miesza sie przez 1 10 30 35 40 45 50 55 godzine w temperaturze okolo 25°. Dodaje sie okolo 2 ml wody dejonizowanej, bialy osad odsacza sie, przemywa dokladnie woda dejonizowana i siuzy pod' zmniejszonym cisnieniem^ otrzymujac 0,24 g zwiazku wymientonego w tytule- o tem|peraturze topnienia 206^2ll|lP. WydajonsC 98,014% molowych.NMR^CDC13) o 0,60; 1,316; 2$Ir, 3,213; 5,69 i 5,77.Zastrzez-en ia patentowe i. Sposób wytwarzania pochodnych 17 a-hydrok- syprogesteroniu o wzorze 10 w którym Rj oznacza atom tlenu lub grupe wodorotlenowa, przy czym gdy R3 oznacza atom tlenu, to pomiedzy C3 i R3 15 oraz pomiedzy C4 i C5 wystepuja podwójne wiaza¬ nia, natomiast gdy R3 oznacza grupe wodorotle¬ nowa, to pomiedzy C^ i R3 wystepuje pojedyncze wiazanie, a pomiedzy C5 i C6 wystepuje wiazanie podwójne; R6 oznacza atom wodoru, atom fluoru 20 lub grupe metylowa, Rg oznacza atom wodoru, atom fluoru, atom chloru lub atom bromu albo grupe. wodoroItLenowa, Rn oznacza (H), (H,H), (H,a OH), (POH) lub (O), R16 oznacza atom wodoru lub gtrupe metylowa, symbol „~" oznacza, ze gru- 25 pa R16 zajduje sie w pozycji a lub p, a symbol „ " oznacza pojedyncze lub podwójne wiazande, znamienny tym, ze jako substancje wyjsciowa sto¬ suje sie steroidowy alkohol propargilowy o wzo¬ rze 4, w którym R3, Rg, Rg, Ru, R16 „~», maja wyzej podane znaczenie; który poddaje sie sulfenylowaniu podstawionym srodkiem sulfenuluja- cym o wzorze R17-iSl-M, w którym M oznacza atom chloru lufo bromu, grupe fenylosulfenylowa, ftali- midowa lub imidazolowa, R17 oznacza grupe al- kilo o 1—10 atomach wegla, grupe trójchloro- metylewa, grupe fenylowa, Hub grupe fenylowa pod¬ stawiona grupami nitrowymi w ilosci 1^—3 lub podstawiona grupami trójfluorometylowymi w ilo¬ sci 1^—3, grupa aryloalkilowa o 7-nl(2 atomach weg¬ la, grupe ftalimidOwa, grupe (R121)2-N-, w której R121 oznacza grupe alkilowa o 1—10 atomach wegla, grupe fenylowa, grupe fenylowa podstawio¬ na grupa alkilowa o 1<—4 atomach wegla, grupe aryloalkilowa o 7—12 atomach wegla, przy czym dwie grupy R121 moga byc identyczne lub rózne, powstaly sulfotlenek allenu o wzorze 6, w któ¬ rym R3, R6, R9, Rllk R^, R17, „~» i „---» maja wyzej podane znaczenie^ poddaje sie reakcji Mi¬ chaela przylaczenia alkohodanu), merka|tydu lub dwualkiloamiiny, a powstaly w tej reakcji sulfo- tleniek o wzorze 7, w którym R3, R^ R^ Hlv R1§, R17 „~" i maja wyzej podane znaczenie -S-R,^ lub 6? i w którym Z oznacza grupy -O-JRj0, ~*3-m1S0 -N^R^jj^w których R^ oznacza grupe alkilowa o 1—5 atomach wegla, grupe fenylowa lufo grupe fenylowa podstawiona (alikilem o 1<—4 atomach wegla albo gtrupe airyloalkilowa o 7—1112. atomach wegla i w którym R120 oznacza grupe alkilowa o 1—£ atomach wegla poddaje sie reakcji- z tlo- filem z wytworzeniem zwiazku o wzorze 9, w którym R3, R6, R9, R11, Rlft, „~", „-- r» i Z maja wyzej podane znaczemie; a nastepnie otrzy¬ many zwiazek o wzorze 9 poddaje sie hydnolfiztTe w obecnosci skutecznie dzialajacej, katalitycznej ilosci kwasu otrzymuje zwiazek o wzorze 10,19 116 459 w którym "wszystkie podstawniki maja wyzej po¬ dane znaczenie. 2. iSposób wedlug zastrz. 1. znamienny tym, ze jako podstawiony srodek sulferaujacy stosuje sie aromatyczny chlorek sulfenylu, a do reakcji przy¬ laczenia Michaela stosuje sie alkoholan. 20 3. rSposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako aromatyczny chlorek sulfenylu stosuje sie chlorek fenylosulfenylu lufo chlorek tolilosulfenylu, a jako alkoholan stosuje sce metanolan lub etano- lan. 4. .Sposób wedlug zastrz, 3, znamienny tym, is jako tiiofil stosuje sie fosforyn tójmetylowy. ivzer : irzcrJ116 459 Ri 0-S-Rt7 OCH O116 459 Wzór 9 K 'AlZOr 10 H H Wzór 11 (Rl1-H) Wzór 12 Rn_H,H; H Wzór 13 OH Wzór 14 0.Wzór 15 (RirH;/30H) (RirHKpH) (R11-O) LZGraf. Z-d Nr 2 — 748/82 90 egz. A-4 Cena IM sl PL