HU188067B - Process for preparing delta 17/20/21-substituted steroids - Google Patents

Process for preparing delta 17/20/21-substituted steroids Download PDF

Info

Publication number
HU188067B
HU188067B HU812029A HU202981A HU188067B HU 188067 B HU188067 B HU 188067B HU 812029 A HU812029 A HU 812029A HU 202981 A HU202981 A HU 202981A HU 188067 B HU188067 B HU 188067B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
alkyl
phenyl
reaction
double bond
Prior art date
Application number
HU812029A
Other languages
English (en)
Inventor
Kenneth P Shephard
Verlan H Van Rhennen
Original Assignee
The Upjohn Co,Us
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by The Upjohn Co,Us filed Critical The Upjohn Co,Us
Publication of HU188067B publication Critical patent/HU188067B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/003—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring the S atom directly linked to a ring carbon atom of the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C07J1/004—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
    • C07J1/0048—Alkynyl derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
    • C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
    • C07J5/0076—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
    • C07J7/0045—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/0065—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by an OH group free esterified or etherified
    • C07J7/0075—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by an OH group free esterified or etherified substituted in position 17 alfa
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
    • C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Electromechanical Clocks (AREA)
  • Electric Clocks (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás a (VI) általános képletű ű'7(20)2,)-szteroidok előállítására, ahol
R17 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxi-csoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport.
A találmány szerinti (VI) általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy a (IV) képletű propargilalkohol-szteroid-származékot egy R,7 — S—M általános képletű vegyülettel - a képletben M jelentése klóratom, brómatom, fenilszulfonil-, ftálimido- vagy imidazolil-csoport és R]7 jelentése a fenti - reagáltatjuk.
A kortikoszteroidok alapvázát és a szénatomok számozását az (I) képleten mutatjuk be. A kortikoszteroid-váz A-D gyűrűihez, amelyek jó közelítéssel egy síkban helyezkednek el, szubsztituensek kapcsolódhatnak. A kortikoszteroid-gyűrűrendszerhez a gyűrűk síkja fölött (azaz β-helyzetben) kapcsolódó szubsztituensek kapcsolódását ék alakú vastagított vonallal, míg a gyűrűrendszerhez a gyűrűk síkja alatt (azaz α-helyzetben) kapcsolódó szubsztituensek kapcsolódását pontozott vonallal jelöljük.
A kortikoszteroidok egyik ismert és kiemelkedően előnyös képviselője a (II) képletű hidrokortizon (más néven kortizol).
Amint ismert, a kortikoszteroidok igen előnyös gyógyászati hatással rendelkeznek. E vegyületek a gyógyászatban elsősorban gyulladásgátlóként, továbbá az endokrin rendellenességek, mellékvesekéreg-elégtelenségek, reumás állapotok, bőrbetegségek, allergiás állapotok, szembetegségek, légzőszervi rendellenességek, vérképzőszervi rendellenességek, túlsarjadzással járó megbetegedések és ödémás állapotok kezelésére használhatók fel.
A kortikoszteroidokat orálisan, parenterálisan vagy helyileg adagolandó készítmények formájában hozzák forgalomba. A különféle hatóanyagok szükséges napi dózisa szakember számára jól ismert.
Ismert, hogy a szitoszterol (a szójaolaj egyik komponense) fermentációs úton androszt-4-én3,17-dionná (androszténdionná) alakítható (Chemical and Engineering News 53, 27 /1975/). Az androszténdion 17a-etinil-tesztoszteronná (etiszteronná) alakítását a Bér. 723, 595 (1939) közlemény ismerteti. Az etiszteron szerkezetét többek között a The Merck Index (8. kiadás, Merck and Co., Rahway, N. J. Amerikai Egyesült Államok, 1968) című szakkönyv 428. oldala, és a Steroids (szerk.: Fieser és Fieser, kiadó: Reinhold Publishing Co., New York, 1959) című szakkönyv 557. oldala közli. A A^'^-etiszteron előállítását és szerkezetét a 3 411 559. sz. amerikaia egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti.
A találmány szerinti eljárással előállított (VI) általános képletű vegyületeket az értékes gyógyászati hatással rendelkező (X) általános képletű kortikoszteroidok - ahol a képletben A jelentése hidrogénatom, hidroxil- vagy aciloxi-csoport - szintézisénél kiindulási anyagként használjuk fel.
A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként felhasznált (IV) képletű vegyületet önmagukbán ismert módszerekkel alakíthatjuk ki a megfelelő (III) képletű androsztén-dion-származékból.
Á felsorolt reakciókat összefoglalóan az (A) reakcióvázlattal szemléltetjük.
A következőkben az (A) reakcióvázlaton bemutatott egyes eljárási lépéseket részletesen ismertetjük.
A (III) képletű 17-oxo-szteroidot önmagukban ismert módszerekkel alakítjuk át a megfelelő (IV) képletű propargilalkohol-típusú vegyületté, például úgy, hogy a (III) képletű vegyület A gyűrűjéhez kapcsolódó oxo-szubsztituenst ketálképzéssel, enoléter-képzéssel vagy enamin-képzéssel védjük, majd a védett vegyületet valamely acetilid-sóval, például lítium-acetiliddel reagáltatjuk. A reakció lezajlása után a gyűrűhöz kapcsolódó védőcsoportot hidrolitikusan lehasítjuk. Az enoléter-képzéshez felhasználható reagenseket és az így kialakított védöcsoportokat többek között a Bér. 723, 595 (1939) szakcikk ismerteti. Eljárhatunk úgy is, hogy a (III) képletű 17-oxo-szteroidot szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban oldjuk, és az oldathoz kálium-terc-butoxidot és acetilént adunk. Ezt a reakciót a Chem. Abstr. 55, 27440 (1961) referátum ismerteti.
A szintézis következő lépésében a (IV) képletű propargilalkohol-típusú vegyületet egy R17—S—M általános képletű reagenssel reagáltatjuk. E vegyületekben M előnyösen klóratomot, vagy bóratomot, célszerűen klóratomot jelenthet. AzR17—S—M általános képletű szulfenilező reagensekben szereplő R, 7 csoportok közül példaként a következőket soroljuk fel: metil-, etil-, propil-, butil-, pentil-, ο-, m- vagy p-metil- fenil-csoport, p-etil-fenil-csoport, p-(terc-butil)-fenil-csoport, vagy ο-, m-, vagy ρ-metoxi-fenil-, p-etoxi-fenil-, p-butoxi-fenil-csoport, ο-, m-, vagy p-klór-fenilcsoport.
Áz R,7—S—M általános képletű szulfenilező reagenseket önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő, például úgy, hogy a megfelelő tiol szerves oldószerrel, így széntetrakloriddal vagy metilénkloriddal készített oldatához szulfuril-kloridot adunk (lásd Chem. Rév. 39, 269 /1946/ és a 2 929 820 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás).
A szulfenilezési reakciót apoláros protonmentes oldószerben, például toluolban, kloroformban, éterben vagy metilén-kloridban, legalább a kiindulási anyaggal ekvimoláris mennyiségű tercier aminbázis, például trietil-amin vagy piridin jelenlétében hajtjuk végre. A bázis fölöslege oldószerként is alkalmazható. A reakciót általában körülbelül — 80 ’C és +25 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen körülbelül - 70 ’C-on hajtjuk végre. A reakciót célszerűen vízmentes közömbös gáz-atmoszférában, így nitrogén-, argon-, vagy széndioxidatmoszférában végezzük. Az ekvimoláris mennyiséghez viszonyítva kis fölöslegben vett R17—S—M általános képletű reagenst cseppenként adagoljuk a reakcióelegybe. Az R17—S—M általános képletű reagenst az ekvimolárisnál lényegesen nagyobb mennyiségben is felhasználhatjuk, ebben az esetben azonban mellékreakciók fellépésével kell számolnunk. A szulfenilező reagens be-21
188 067 adagolása után a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet körülbelül -30 °C és +25 °C közötti hőmérsékletre, előnyösen körülbelül —20 °C-ra hagyjuk melegedni. Ezután a szulfenilező reagens fölöslegét megfelelő bontó reagenssel, például vízzel, ciklohexénnel vagy alkoholokkal, így metanollal vagy etanollal elbontjuk, és a reakcióelegyet híg vizes savoldattal, például 1 n vizes sósav-, foszforsav-, vagy ecetsav-oldattal mossuk. A vizes savoldat koncentrációja nem döntő jelentőségű tényező. A sav fölöslegét közismert semlegesítőszerekkel, például nátrium-hídrogénkarbonáttal megkötjük, majd az oldószert eltávolítjuk, és kívánt esetben a kapott terméket ismert módon kristályosítjuk. A (VI) általános képletű vegyületeket további tisztítás nélkül is felhasználhatjuk a következő reakciólépésekben.
Feltételezésünk szerint a (IV) képletű propargilalkohol-vegyület és az R17—S—M általános képletű reagensek reakciója (V) általános képletű közbenső termékek képződésén keresztül zajlik le. Az (V) általános képletü vegyületek a reakcióelegyből nem különíthetők el, mert spontán átrendeződés révén azonnal (VI) általános képletű vegyületekké alakulnak.
Az eljárás következő lépésében a (VI) általános képletü vegyületeket Michael-addícióval (VII) általános képletű származékokká alakítjuk. Reagensként alkoxidokat használunk fel. Oldószerként előnyösen az alkoxidnak megfelelő alkoholt használjuk fel. Különösen előnyös alkoxid-reagenseknek bizonyultak a metoxidok és az etoxidok, e vegyületek közül a metoxidok kiemelkedően előnyösek. A Michael-addíciót előnyösen közömbös gázatmoszférában, például nitrogén-atmoszférában hajtjuk végre. A reakció menetét vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatokkal követhetjük. A reakció lezajlása után az elegyet ismert módon semlegesítjük, majd a képződött (VII) általános képletű vegyületeket ismert módon elkülönítjük. A kapott termékeket kívánt esetben ismert módszerekkel tisztíthatjuk.
Az (A) reakcióvázlaton bemutatott eljárásban közbenső termékként képződött (VI) általános képletű származékok két diasztereomer vegyület formájában képződnek. A diasztereomerek elkülönítésére nincs szükség, ugyanis mindkét izomer lényegében azonos mértékben reagál, és egyaránt (VII) általános képletű szulfoxid-vegyületek képződnek belőlük. Amennyiben e vegyületeket a kortikoszteroidok előállítására kívánjuk felhasználni, a diasztereomerek elkülönítésére nincs szükség, mert a további reakciók során a kénatom (azaz aszimmetriacentrum) lehasad, és mindkét diasztereomerből ugyanaz a vegyület képződik. Az áttekinthetőség érdekében a (VI) és (VII) általános képletű vegyületeket egyetlen képlettel jelöljük, ez a jelölésmód azonban mindkét diasztereomert magában foglalja.
A Liebigs Ann. Chem. 757, 33 (1972) szakcikkében L. Horner és V. Binder egyszerű alifás és monociklusos propargilalkoholok és szulfenilklorid addíciós reakcióját, és a képződött allénszulfoxidok α-hidroxi-ketonokká történő átalakítását ismertették, Az (A) reakcióvázlaton bemutatott eljárás egyes lépései hasonlóak ugyan az ismert szintézismód műveleti lépéseihez, szakember számára azonban nem volt előre látható, hogy ez az eljárás szteroidok átalakítására is alkalmas, és a reakció jó hozammal, nagy szelektivitással megy végbe.
Az (A) reakcióvázlaton bemutatott eljárás során felhasznált kiindulási anyag két szempontból tér el a Horner és Binder által kiindulási anyagként felhasznált egyszerű alifás és helyettesitetlen monociklusos propargilalkohol-származékoktól. A (IV) képletű vegyület tetraciklusos származék, és az egyes gyűrűkön különféle további szubsztituenseket hordoz. Szakember számára jól ismert, hogy a szteroid-vegyületek egyes helyzeteiben sztérikus gátlás miatt reakció egyáltalán nem vagy csak igen erélyes körülmények között hajtható végre.
Különösen érvényes ez a megállapítás a szteroidváz 11-es és 17-es helyzetű szénatomjaihoz kapcsolódó szubsztituensekre, ebben az esetben ugyanis a 18-as és 19-es helyzetű metil-csoportok igen erős sztérikus gátlást fejtenek ki. Ismert például, hogy a transz-dihidro-androszteron a 3-as helyzetben szobahőmérsékleten is jó hozammal acetilezhető, míg e vegyület 17-es helyzetű szekunder hidroxilcsoportjának acetilezéséhez 20 órán át 115 °C-on végzett reakcióra van szükség, (lásd Helv. 20, 1280 /:937/). A A^'^-etiszteron 17fi-helyzetü hidroxilcsoportja a transz-dihidro-androszteron megfelelő hidroxil-csoportjánál lényegesen nagyobb mértékben gátolt; a vegyület ugyanis tercier-alkohol csoportot tartalmaz. Rendkívül meglepő tehát az a tapasztalatunk, hogy a A9,l-etiszteron 17p-helyzetü, szférikusán igen erősen gátolt hidroxil-csoportja még a nagytérigényű helyettesített benzolszulfenilsav-kloriddal is könnyen reakcióba lép. Ismert, hogy számos egyéb, sztérikusan nem gátolt alifás vegyületekkel egyszerűen végrehajtható reakció a szteroidok sztérikusan gátolt 17-es helyzetében egyáltalán nem megy végbe, így például a 17-oxoszteroidok sztérikus gátlás miatt sem a (CSH5)3P=CHCOOC2H5 képletű Witting reagenssel, sem a (C2H5O)2POCH2COOC2H5 képletü Horner-reagensel nem reagálnak (lásd Tetrahedron Letters 959 /1963/ és J. Org. Chem. 30, 505 /1964/). Rendkívül meglepő tehát az a tény, hogy a Horner és Binder által egyszerű, szubsztituálatlan alifás és monociklusos propargilalkoholok átalakítására ismertetett reakciók szteroidokon is végrehajthatók.
A A9(ll,-etíszteron-molekulához kapcsolódó szubsztituensekre tekintettel rendkívül meglepő az a tény is, hogy a reakció igen szelektíven zajlik le. A Horner és Binder által kiindulási anyagként felhasznált propargilalkoholok a hármas kötésen kívül egyéb reakcióképes csoportot nem tartalmaztak Figyelembe véve azt a tényt, hogy a benzolszulfenilsavklorid olefinekkel reakcióba lép (lásd J. C. S. Chem. Comm. 21, /1974/, egyáltalán nem volt előre látható, hogy a reakció során a A9<l-etiszteron 4-es és 9(ll)-es helyzetű kettős kötése nem szenved változást.
A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. Az NMR-spektrumokat Varian A-60 spektrofotométeren, tetrametilszilán belső stan3
188 067 dard felhasználásával regisztráltuk. A sávok adatait a δ-skála szerint adtuk meg.
1. példa
-(metil-szulfinil) -pregna-4,9 (11),17(20) ,20tetraén-3-on
7,84 ml szulfurilklorid 20 ml száraz metilénkloriddal készült oldatát lassú ütemben - 15 ’C-on 10,4 ml dimetil-szulfidnak 10 ml száraz metilénkloriddal készült oldatához adagoljuk és ily módon metilszulfénsav-kloridot kapunk. A kapott metilszulfénsavkloridot csökkentett nyomáson, 0 ’C-on lassan hozzáadjuk 57,07 g 17a-etinil-17fi-hidroxiandroszta-4,9(l l)dién-3-on és 72 ml trietil-amin 1600 ml száraz metilén-kloriddal készült oldatának elegyéhez. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet vízzel, majd foszfátpufferrel és ismét vízzel mossuk. A szerves elegyet nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson koncentráljuk, a kapott olajos terméket kromatografáljuk. Az így kapott szilárd terméket etilacetátból kritáiyosítjuk és a cím szerinti terméket kapjuk. IR(CHC13) 1660, 1032 és 1952 cm ', tömegspektroszkópiás adatok: 356, 341, 340, 325, 309, 293 és 251 m/e, NMR(CDC13) 0,97, 1,0, 1,35, 2,67, 5,56, 5,75 és 6,17 δ
2. példa
21-(p-klór-fenil-szulfinil) -pregna4,9( 11) ,17(20)20-tetraén~3~on
4,5 g p-klór-tiofenolt 0,6 ml piridin és metilénklorid elegyében oldunk és az elegyhez 2,7 ml szulfuril-kloridot csepegtetünk. Gáz keletkezik és az oldat színe piros lesz. A keletkezett kén-dioxidot vákuummal távolítjuk el. Az így előállított p-klórfenil-szulfénsavkloridot 2 órán keresztül hozzácsepegtetjük 7,75 g 17a-etinil-17P-hidroxi-androszta4,9(1 l)-dién-3-on (2 409 798 sz. USA-beli szabadalmi leírás szerint előállítva) 8,5 ml trietil-aminnal és 65 ml metilén-kloriddal készült elegyéhez -25 ’C-on. A reakció befejeződése után (melyet vékonyrétegkromatográfiásan ellenőrzünk) a terméket extraháljuk, foszfátpufferrel és vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát fölött szárítjuk majd töményítjük, és etil-acetát/SSB 1:1 arányú elegyéből kristályosítjuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk. Tömegspektrográfiás adatok: 454, 452, 436, 434 és 293 m/e, NMR (CDC13): 0,90, 0,93, 1,33, 5,50, 5,74, 6,10 és 7,55 δ
3. példa
21-(p-metoxi-fenil-szulfinil) -pregna4,9(11),17(20),20-tetraén-3-on
A p-metoxi-fenil-szulfénsav-kloridot 2 ml pmetoxi-tiofenol és metilén-kloridban oldott klór reakciójával állítjuk elő. A kapott elegyet 15 perc alatt hozzácsepegtetjük 5 g 17a-etinil-17p-hidroxiandroszta-4,9(ll)-dién-3-on (2 409 798 sz. USAbeli szabadalmi leírás szerint előállítva) 40 ml metilén-kloriddal és 6,75 ml trietil-aminnal készült elegyéhez - 20 ’C-on. Amikor a reakció befejeződött, a reakcióelegyet vízzel lehűtjük, a kapott terméket extraháljuk, az extraktumot hígított savval, majd 5%-os nátriumhidrogén-karbonát-oldattal és ismét 0 vízzel mossuk. Ezután a szerves fázist nátrium-szulfát fölött szárítjuk, koncentráljuk. A kapott olajos terméket oszlopkromatografáljuk és etil-acetát/ SSB 1-1 arányú elegyéből átkristályosítjuk, és így a cím szerinti vegyűletet kapjuk. NMR(CDC13) 15 0,90, 0,93, 1,31, 3,94, 5,53, 5,72, 6,10, 7,0 és 7,57 δ
4. példa
21-(p-metil-fenil-szulfinil)-pregna20 4,9(11),17(20),20-tetraén-3-on
Az 1., 2., 3. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként p-metil-fenil-szulfénsav-kloridot alkalmazunk. A cím szerinti vegyűletet kapjuk. Tömeg25 spektrográfiás adatok: 432,414,403,401, 384, 309 és 293 m/e, NMR(CDC13) 0,90, 0,93, 133, 240, 51,
5,71, 6,09, 730 és 750 δ

Claims (2)

  1. 30 Szabadalmi igénypont
    1. Eljárás a (VI) általános képletű δι7<20)’20 szteroidok előállítására, ahol
    R17 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 35 szénatomos alkilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxi-csoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy a (IV) képletű propargilalkohol-szteroid-származékot egy
    R17—S—M általános képletű vegyülettel - a kép40 letben M jelentése klóratom, brómatom, enilszulfonil-, ftálimido- vagy imidazolil-csoport és R17 jelentése a fenti - reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1982.08. 03.)
  2. 2. Eljárás a (VI) általános képletű A,7(20),20-sztero45 idők előállítására, ahol R17 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, vagy 1-5 szénatomos alkilcsoporttal helyetteístett fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy a (IV) képletű propargilalkohol-szteroidszármazékot egy R17—S—M általános képletű 50 vegyülettel - a képletben M jelentése klóratom, brómatom, fenilszulfonil-, ftálimido- vagy imidazolil-csoport és R17 jelentése a fenti - reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1975. 11. 17.)
HU812029A 1975-11-17 1976-11-17 Process for preparing delta 17/20/21-substituted steroids HU188067B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/632,671 US4041055A (en) 1975-11-17 1975-11-17 Process for the preparation of 17α-hydroxyprogesterones and corticoids from androstenes

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU188067B true HU188067B (en) 1986-03-28

Family

ID=24536447

Family Applications (8)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU@@A HU173541B (hu) 1975-11-17 1976-11-17 Sposob poluchenija 21-fenilsul'fonil-pregna-4,17-skobka zakryta-,20-tien-3-onov
HU76UO157A HU177914B (en) 1975-11-17 1976-11-17 Process for preparing 21-phenyl-sulphinyl-pregna-4,17/20/,20-trien-3-ones
HU812028A HU188066B (en) 1975-11-17 1976-11-17 Process for producing corticosteroides
HU76UO129A HU173670B (hu) 1975-11-17 1976-11-17 Sposob poluchenija 20-alkoksi-21-fenilsul'fonil-pregna-4,17-skobka-20-skobka zakryta-dien-3-onov
HU76UO130A HU174396B (hu) 1975-11-17 1976-11-17 Sposob poluchenija 17-al'fa-gidroksi-kortikosteroidov
HU812029A HU188067B (en) 1975-11-17 1976-11-17 Process for preparing delta 17/20/21-substituted steroids
HU76UO127A HU178128B (en) 1975-11-17 1976-11-17 Process for producing corticosteroides
HU76UO158A HU178129B (en) 1975-11-17 1976-11-17 Process for preparing 21-phenyl-sulphinyl-20-alkoxy-pregna-4,17/20/-dien-3-ones

Family Applications Before (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU@@A HU173541B (hu) 1975-11-17 1976-11-17 Sposob poluchenija 21-fenilsul'fonil-pregna-4,17-skobka zakryta-,20-tien-3-onov
HU76UO157A HU177914B (en) 1975-11-17 1976-11-17 Process for preparing 21-phenyl-sulphinyl-pregna-4,17/20/,20-trien-3-ones
HU812028A HU188066B (en) 1975-11-17 1976-11-17 Process for producing corticosteroides
HU76UO129A HU173670B (hu) 1975-11-17 1976-11-17 Sposob poluchenija 20-alkoksi-21-fenilsul'fonil-pregna-4,17-skobka-20-skobka zakryta-dien-3-onov
HU76UO130A HU174396B (hu) 1975-11-17 1976-11-17 Sposob poluchenija 17-al'fa-gidroksi-kortikosteroidov

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU76UO127A HU178128B (en) 1975-11-17 1976-11-17 Process for producing corticosteroides
HU76UO158A HU178129B (en) 1975-11-17 1976-11-17 Process for preparing 21-phenyl-sulphinyl-20-alkoxy-pregna-4,17/20/-dien-3-ones

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4041055A (hu)
JP (3) JPS5262265A (hu)
CH (2) CH636362A5 (hu)
DE (1) DE2649753C2 (hu)
FR (2) FR2351997A1 (hu)
GB (4) GB1531048A (hu)
HU (8) HU173541B (hu)
IE (1) IE44548B1 (hu)
IL (3) IL50787A (hu)
MX (1) MX4328E (hu)
NL (1) NL170420C (hu)
PL (3) PL119050B1 (hu)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4041055A (en) * 1975-11-17 1977-08-09 The Upjohn Company Process for the preparation of 17α-hydroxyprogesterones and corticoids from androstenes
US4216159A (en) * 1978-05-25 1980-08-05 The Upjohn Company Synthesis of 16-unsaturated pregnanes from 17-keto steroids
US4336200A (en) * 1980-01-31 1982-06-22 The Upjohn Company 17α-Acyloxy-5β-corticoids
FR2486947A1 (fr) * 1980-07-15 1982-01-22 Roussel Uclaf Nouveaux derives steroides 20-isonitriles 17(20) insatures, leur procede de preparation et leur application a la preparation des steroides 17a-hydroxy 20-ceto
HU183397B (en) * 1981-04-16 1984-04-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparing 17alpha-hydroxy-pregn-4-ene-3,20-dione derivatives
US4357279A (en) * 1981-05-18 1982-11-02 The Upjohn Company Preparation of corticoids from 17-keto steroids
US4412955A (en) * 1981-05-18 1983-11-01 The Upjohn Company Preparation of corticoids from 17-keto steroids
US4411835A (en) * 1981-05-18 1983-10-25 The Upjohn Company Preparation of corticoids from 17-keto steroids
US4342702A (en) * 1981-05-18 1982-08-03 The Upjohn Company Metallated halogenated acetylene corticoid synthesis
US4404142A (en) * 1981-05-18 1983-09-13 The Upjohn Company Preparation of corticoids from 17-keto steroids
US4401599A (en) * 1981-05-18 1983-08-30 The Upjohn Company Preparation of 21-halo steroids
US4383947A (en) * 1981-07-24 1983-05-17 The Upjohn Company Introduction of a fluorine atom
US4524134A (en) * 1982-07-30 1985-06-18 The Upjohn Company Process for preparing 1,2-dehydro steroids
DE3322120A1 (de) * 1982-07-30 1984-02-02 The Upjohn Co., 49001 Kalamazoo, Mich. Verfahren zur umwandlung von 1,2-gesaettigten 3-ketosteroiden in 1,2-dehydrosteroide
EP0104054A3 (en) * 1982-09-20 1985-10-09 The Upjohn Company 16-methylene-steroids and their preparation
US4704358A (en) * 1982-10-25 1987-11-03 The Upjohn Company Δ1 -dehydrogenation with heat or air-dried B. cyclooxidans
US4684610A (en) * 1983-03-15 1987-08-04 The Upjohn Company Process for converting 1,2-saturated steroids to 1,2-dehydro steroids
US4749649A (en) * 1983-05-16 1988-06-07 The Upjohn Company Microbial Δ1-dehydrogenation process using a scavenger of toxic oxygen
US4618456A (en) * 1984-03-20 1986-10-21 The Upjohn Company Ethynylation of 16-methyl-17-keto steroids
US4614621A (en) * 1984-04-20 1986-09-30 The Upjohn Company Ethynylation of 16-methylene-17-keto steroids
US4500461A (en) * 1984-02-03 1985-02-19 The Upjohn Company Cyanohydrin process
US4585590A (en) * 1984-02-03 1986-04-29 The Upjohn Company Cyanohydrin process
US4548748A (en) * 1984-02-03 1985-10-22 The Upjohn Company Cyanohydrin process
US4831131A (en) * 1984-02-03 1989-05-16 The Upjohn Company 11β,17α-Dihydroxy-17β-cyano-androstanes
US4530795A (en) * 1984-02-27 1985-07-23 The Upjohn Company Process for preparation of 16 α-methyl corticoids from Δ16 -steroids
US4600538A (en) * 1984-08-02 1986-07-15 The Upjohn Company Corticosteroids from 17-keto steroids via 20-cyano-Δ17 (20)-pregnanes
US4613463A (en) * 1984-11-01 1986-09-23 The Upjohn Company Process and intermediates for the preparation of 17 alphahydroxyprogesterones and corticoids from an enol steroid
USRE35053E (en) * 1985-09-12 1995-10-10 The Upjohn Company Amines useful in producing pharmaceutically active CNS compounds
US5380840A (en) * 1985-09-12 1995-01-10 The Upjohn Company Triazinylpiperazinyl steroids
US5099019A (en) * 1985-09-12 1992-03-24 Upjohn Company Amines useful in producing pharmaceutically active CNS compounds
US4910191A (en) * 1988-06-28 1990-03-20 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 19-substituted progesterone derivatives useful as 19-hydroxylase inhibitors
DK0533703T3 (da) * 1990-06-11 2000-08-14 Alcon Lab Inc Anvendelse af steroider til hæmning af angiogenese
US5972922A (en) * 1990-06-11 1999-10-26 Alcon Laboratories, Inc. Steroids which inhibit angiogenesis
WO1993010141A2 (en) * 1991-11-22 1993-05-27 Alcon Laboratories, Inc. Angiostatic steroids
US20040023935A1 (en) * 2002-08-02 2004-02-05 Dey, L.P. Inhalation compositions, methods of use thereof, and process for preparation of same
US20040109826A1 (en) * 2002-12-06 2004-06-10 Dey, L.P. Stabilized albuterol compositions and method of preparation thereof
HU227112B1 (hu) * 2006-06-14 2010-07-28 Richter Gedeon Nyrt Ipari eljárás 17-alfa-acetoxi-11-béta-[4-(N,N-dimetil-amino)-fenil]-19-norpregna-4,9-dién-3,20-dion elõállítására és új intermedierek az eljáráshoz
PL2805720T3 (pl) 2008-05-28 2019-11-29 Reveragen Biopharma Inc Niehormonalne steroidowe modulatory nf-kb do leczenia choroby
US9198921B2 (en) 2010-04-05 2015-12-01 Reveragen Biopharma, Inc. Non-hormonal steroid modulators of NF-κB for treatment of disease
CN102477060B (zh) * 2010-11-22 2014-08-13 华润紫竹药业有限公司 甾体化合物及其制备方法和用途
WO2013092668A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Crystal Pharma, S.A.U. Process for alkynylating 16-substituted-17-keto steroids
CN104628806A (zh) * 2012-01-19 2015-05-20 华润紫竹药业有限公司 甾体化合物及其制备方法和用途
CN106046099B (zh) * 2012-01-19 2018-03-16 华润紫竹药业有限公司 甾体化合物及其制备方法和用途
CN102702296B (zh) * 2012-06-19 2014-09-03 山东诚创医药技术开发有限公司 环-3,20-双(1,2-亚乙基缩醛)-17α-羟基-17β-乙酰基-雌甾-5(10),9(11)-二烯-3-酮的制备方法
CN102942612A (zh) * 2012-10-30 2013-02-27 四川大学 一种合成醋酸乌利司他的新方法
WO2014067127A1 (zh) * 2012-11-02 2014-05-08 Huang Yunsheng 一种合成6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的方法
CN103145788B (zh) * 2013-03-25 2015-08-19 浙江仙琚制药股份有限公司 醋酸优力司特关键中间体的制备方法
US10799514B2 (en) 2015-06-29 2020-10-13 Reveragen Biopharma, Inc. Non-hormonal steroid modulators of NF-kappa beta for treatment of disease
CN105001294A (zh) * 2015-07-29 2015-10-28 宝鸡康乐生物科技有限公司 一种妊娠素的合成方法
CN105153261B (zh) * 2015-10-08 2017-12-05 浙江仙居君业药业有限公司 一种炔孕酮的合成方法
CN106986911B (zh) * 2017-03-23 2019-05-10 湖南玉新药业有限公司 地塞米松关键中间体联烯亚砜物的制备方法
CN106986908B (zh) * 2017-03-23 2019-05-10 湖南玉新药业有限公司 倍他米松的制备方法
US11382922B2 (en) 2019-03-07 2022-07-12 Reveragen Biopharma, Inc. Aqueous oral pharmaceutical suspension compositions
CN112175035A (zh) * 2020-09-08 2021-01-05 山东斯瑞药业有限公司 一种倍他米松重排物的制备方法及倍他米松重排物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3499016A (en) * 1958-08-04 1970-03-03 Upjohn Co 6alpha-fluoro-16alpha-methyl derivatives of the pregnane series
US3499013A (en) * 1968-11-04 1970-03-03 Searle & Co 3-oxygenated 21beta-hydrocarbonsulfonyl-pregna-17(20),20-dienes,dehydro and 19-nor derivatives thereof and intermediates thereto
FR2150216A1 (en) * 1971-08-20 1973-04-06 Syntex Corp 17-vinylidene steroids - inters for progesterone derivs
US3992422A (en) * 1975-08-14 1976-11-16 Schering Corporation Process for the preparation of 21-halogeno-21-desoxy-17α-acyloxy-20-keto-pregnenes
US4041055A (en) * 1975-11-17 1977-08-09 The Upjohn Company Process for the preparation of 17α-hydroxyprogesterones and corticoids from androstenes

Also Published As

Publication number Publication date
HU178129B (en) 1982-03-28
JPS6354391A (ja) 1988-03-08
JPS6354393A (ja) 1988-03-08
PL116356B1 (en) 1981-06-30
IL58539A0 (en) 1980-01-31
CH636362A5 (de) 1983-05-31
IL50787A0 (en) 1976-12-31
GB1531047A (en) 1978-11-01
FR2366310A1 (fr) 1978-04-28
GB1531049A (en) 1978-11-01
PL119050B1 (en) 1981-11-30
JPH0113719B2 (hu) 1989-03-07
JPS5262265A (en) 1977-05-23
US4041055A (en) 1977-08-09
HU173541B (hu) 1979-06-28
NL170420B (nl) 1982-06-01
PL215854A1 (hu) 1980-04-21
DE2649753C2 (de) 1982-08-19
IL50787A (en) 1983-06-15
NL170420C (nl) 1982-11-01
DE2649753A1 (de) 1977-05-26
IL58540A0 (en) 1980-01-31
MX4328E (es) 1982-03-25
IE44548L (en) 1977-05-17
GB1531050A (en) 1978-11-01
HU178128B (en) 1982-03-28
JPS6228158B2 (hu) 1987-06-18
IE44548B1 (en) 1981-12-30
HU173670B (hu) 1979-07-28
PL214253A1 (hu) 1980-01-14
PL116459B1 (en) 1981-06-30
FR2351997A1 (fr) 1977-12-16
FR2366310B1 (hu) 1980-11-14
HU177914B (en) 1982-01-28
JPH0113718B2 (hu) 1989-03-07
GB1531048A (en) 1978-11-01
NL7612364A (nl) 1977-05-20
CH630394A5 (de) 1982-06-15
HU188066B (en) 1986-03-28
HU174396B (hu) 1979-12-28
FR2351997B1 (hu) 1980-11-14
PL193723A1 (hu) 1980-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU188067B (en) Process for preparing delta 17/20/21-substituted steroids
EP0189951B1 (en) New process for the preparation of certain steroids, especially intermediates for the preparation of proligestone and related compounds, and new intermediates formed in this process
EP1487859B1 (en) Process to prepare eplerenone
HU182607B (en) Process for preparing pregnane-21-aldehydes
US7417140B2 (en) 7α-Hydroxyacetyl and 7α-Hydroperoxyacetyl-substituted steroid compounds
US4342702A (en) Metallated halogenated acetylene corticoid synthesis
US4990612A (en) 16α-methylation process
US4526720A (en) Process to prepare stabilized monolithium acetylide
US4357279A (en) Preparation of corticoids from 17-keto steroids
EP0308412B1 (en) 16$g(a)-METHYLATION PROCESS
US4102907A (en) Desulfinylation process for preparing androsta-4,9(11)-diene-3,17-dione
HU184189B (en) Process for preparing pregnane derivatives substituted in position 17
US4843157A (en) 13alpha-alkylgonan-delta 9(11)-5,10-epoxides
EP1422235B1 (en) Stereoselective method of producing 6alpha-fluoropregnanes and intermediaries
HU180520B (en) Process for producing 17-alpha-alkinyl derivatives of 17-beta-hydroxy-andorst-4-ene-3-one
HU184729B (en) Process for the preparation of metal-olefine compounds
US3980680A (en) Process for the preparation of 21-desoxy-17-acyloxy-4-pregnenes and of 21-iodo-21-desoxy-17-acyl oxy-4-pregnene intermediates useful therein
US4155923A (en) Process for the preparation of 17β-hydroxy-20-alkoxypregnane-21-oic acid derivatives
US4284827A (en) Process to prepare metalated olefins
CA1058160A (en) Cycloaliphatic thiones
EP0179496A1 (en) 16-Sulfinylmethyl-steroids, their preparation and use
HU187382B (en) Process for producing 17-beta-ethnyl-steroides
IL35706A (en) Steroid enolates and esters derived therefrom and their preparation
HU196433B (en) Process for producing new 20-amino-steroides

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628