CH630394A5

CH630394A5 - Verfahren zur herstellung von steroiden.

Info

Publication number: CH630394A5
Application number: CH894180A
Authority: CH
Inventors: Kenneth Paul Shephard; Verland Henry Van Rheenen
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1975-11-17
Filing date: 1980-12-03
Publication date: 1982-06-15
Also published as: JPH0113719B2; FR2351997A1; FR2366310B1; PL116459B1; PL193723A1; DE2649753A1; FR2366310A1; IL58540A0; PL215854A1; MX4328E; HU173541B; HU188067B; CH636362A5; JPS5262265A; HU177914B; HU188066B; HU178128B; HU174396B; PL119050B1; IL50787A0

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Steroiden, insbesondere zur Herstellung von Corticoiden aus Androstenen. Das erfindungsgemässe Verfahren bietet eine wirtschaftlich gangbare Alternativesynthese zur Herstellung von 17a-Hydroxyprogesteronen und Corticoiden.

Die Corticoïde stellen einen besonderen Typ von Steroiden eines Grundkohlenstoffskeletts der Formel:

(I)

< 6

das in vier Ringen A bis D 21 Kohlenstoff atome aufweist, dar.

Die Ringe A bis D des Steroidkerns, die relativ eben sind, besitzen einige Reste, beispielsweise am C-l 1-Atom, die oberhalb ß) der Ebene des Cyclopentenophenanthrenkerns liegen und mit <3R bezeichnet werden, und andere Reste, die unter (a) der Ebene des Cyclopentenophenanthrenkerns liegen und durch .. .R bezeichnet werden.

Ein bekanntes Beispiel der Corticoïde ist das Hydrocortison oder Cortisol, der Formel:

(II)

Die pharmazeutische Brauchbarkeit der Corticoïde ist Fachleuten allgemein bekannt. Sie werden beispielsweise zur Linderung von entzündlichen Zuständen, endokrinen Krankheitsbildern, Adrenocorticalinsuffizienz, rheumatischen Krankheitsbildern, dermatologischen Krankheitsbildern, allergischen Zuständen, ophthalmischen Krankheitsbildern, respiratorischen Erkrankungen, hämatologischen Krankheitsbildern, neoplasti-5 sehen Krankheitsbildern, ödematösen Zuständen und dergleichen verwendet.

Die Verabreichung von einschlägig bekannten Dosen an Corticoiden kann oral, topisch oder parenteral erfolgen.

Sitosterol, ein Bestandteil des Sojabohnenöls, stellt eine io leicht verfügbare Quelle für den Steroidkern dar. Das Sitosterol lässt sich durch Fermentation in Androstendion überführen (vgl. «Chemical and Engineering News», 53,27 (1975) ). Adro-stendion lässt sich entsprechend H.H. Inhoffen und H. Köster «Berichte» 723,595 (1939) inEthisteron (17a-Äthynyltesto-ls steron) überführen. Unter «Androstendion» ist hier und im folgenden Androst-4-en-3,20-dion zu verstehen.

Ethisteron ist auf dem einschlägigen Fachgebiet bekannt, z.B. aus «The Merck Index», Merck und Co., Rahway, N.J., 8. Ausgabe, 1968, Seite 428, und Fieser und Fieser «Steroids», 20 Reinhold Publishing Co., New York, 1959, Seite 557. A9(l 1)-Ethisteron ist ebenfalls bekannt (vgl. beispielsweise US-PS 3 441 559).

Erfindungsgemäss wird nun dem Fachmann ein Synthese-25 verfahren an die Hand gegeben, bei dessen Durchführung An-drostendionverbindungen in die entsprechenden 17a-Hydr-oxyprogesteronverbindungen bzw. Corticoidverbindungen überführt werden können. Die erfindungsgemässe chemische Synthese lässt sich auf Androstendionverbindungen mit den 30 verschiedensten Substituenten anwenden. Die Androstendionverbindungen können am C-16-Atom einen Methylsubstituen-ten (a oder ß), am C-9a-Atom ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Hydroxylrest, am C-6a-Atom einen Methylrest oder ein Fluoratom, eine Doppelbindung zwischen den 35 Kohlenstoff atomen 1 und 2 und/oder 9 und 11 und/oder einen Hydroxylrest (a oder ß) oder ein Sauerstoffatom am C-ll-Atom aufweisen. Androstendionverbindungen lassen sich nach dem Fachmann bekannten Verfahren herstellen. Ausgehend von einer geeigneten substituierten Androstendionverbindung 40 führt das erfindungsgemässe Verfahren zu den entsprechend substituierten 17a-Hydroxyprogesteronverbindungen bzw. Corticoidverbindungen. Andererseits kann man von einer un-substituierten Androstendionverbindung, z.B. Androstendion selbst, ausgehen und daraus die entsprechende unsubstituierte 45 Corticoidverbindung Cortexolon (17a-Hydroxydesoxycortico-steron) herstellen. Im Anschluss an die Synthese der unsubstitu-ierten Corticoidverbindung können die gewünschten Substituenten nach üblichen bekannten Verfahren eingeführt werden. Somit lässt sich also das erfindungsgemässe Verfahren mit grosso ser Flexibilität auf die industrielle Herstellung der gewünschten Corticoidverbindungen anwenden. Da zahlreiche Corticoidverbindungen von grosser medizinischer und therapeutischer Bedeutung sind, erhält man bei der Durchführung dieses Verfahrens innerhalb kurzer Zeit und auf wirtschaftlich höchst vorteil-55 hafte Weise die gewünschte Corticoidverbindung.

Sofern von «Androstendion» oder einer «Androstendionverbindung» die Rede ist, werden diese Ausdrücke als äquivalent angesehen. Sie umfassen darüber hinaus auch die entspre-60 chenden Dehydroepiandrostenon (3ß-Hydroxyandrost-5-en-17-on)-Verbindungen. Weiterhin gehören zu den Androstendionverbindungen auch die A5-3-Hydroxysteroide mit 19 Kohlenstoffatomen, da sich die A4-3-Ketosteroide des Andro-stendiontyps ohne weiteres nach üblichen bekannten Verfahren 65 aus den entsprechenden A5-3-Hydroxysteroiden herstellen lassen.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Steroiden der Formel:

630 394

4

CHs

00

(VI)

worin bedeuten:

R3 ein Sauerstoffatom oder ein Hydroxylrest, wobei gilt,

dass im Falle, dass R3 für ein Sauerstoffatom (O) steht, zwischen C3 und R3 und zwischen C4 und C5 Doppelbindungen vorliegen, und im Falle, dass R3 für einen Hydroxylrest (HO) steht, zwischen C3 und R3 eine Einfachbindung existiert und zwischen C5 und C6 eine Doppelbindung vorliegt ;

R6 ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder einen Methylrest ; R9 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Hydroxylrest;

Ru (H), (H,H), (H,aOH), (H,ßOH) oder (O) ;

R16 ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest;

~ dass der Rest R16 in a- oder ß-Konfiguration steht und — eine Einfach- oder Doppelbindung. Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man a. einen Steroidpropargylalkohol der Formel:

worin R3, R6, R9, Ru, R16, R17, ~ und — die angegebene Bedeutung besitzen, sulfenyliert,

b. an das in Stufe a erhaltene Allensulfoxid durch Michael-20 Addition ein Alkoxid, Phenoxid, Mercaptid oder Dialkylamin unter Bildung eines Sulfoxids der Formel:

0

n

CHz' RX7

C-Z

JKu

(VII)

40 worin R3, R6, R9, Ru, R16, R17, ~ und — die angegebene Bedeutung besitzen und worin Z für einen Rest der Formeln: -0-R2o, -S-R12o oder -N-(R120)2 steht, in welchen R20 einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en), einen Phenylrest oder einen durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff-(IV) 45 atom(en) substituierten Phenylrest oder einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt und R120 jeweils einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) bedeutet, addiert,

c. das Reaktionsprodukt aus Stufe b mit einem Thiophil unter Bildung einer Verbindung der Formel:

worin R3, R6, R9, Rh, R16, ~ und — die angegebene Bedeutung besitzen, mit einem substituierten Sulfenylierungsmittel der Formel R17-S-M, worin M für ein Chlor- oder Bromatom oder einen Phenylsulfon-, Phthalimid- oder Imidazolrest steht und R17 einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatom(en), einen Trichlormethylrest, einen Phenylrest oder einen mit 1 bis 3 Nitrorest(en) oder mit 1 bis 3 Trifluormethylrest(en) substituierten Phenylrest, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phthalimidrest oder einen Rest (Ri2i)2-N darstellt, in welchem R121 für einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatom(en), einen Phenylrest, einen mit einem Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) substituierten Phenylrest oder einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen steht und wobei gilt, dass beide Reste R121 gleich oder verschieden sein können, zu einem Allensulfoxid der Formel:

(IX)

65 worin R3, R6, R9, Rn, R16, ~ und — und Z die angegebene Bedeutung besitzen, reagieren lässt und d. das Reaktionsprodukt aus Stufe c in Gegenwart einer wirksamen katalytischen Menge einer Säure hydrolysiert.

Nachfolgend ist das erfindungsgemässe Verfahren schematisch dargestellt. Im Reaktionsschema A ist ebenfalls die Herstellung von Ausgangsverbindungen der Formel IV enthalten, die im erfindungsgemässen Verfahren eingesetzt werden.

Die Verbindung der Formel III (Reaktionsschema A) be- 5 sitzt am C-ll-Atom einen Rn-Rest, nämlich (H), (H,H), (H,aOH), (H,ßOH) oder (O). Das Symbol ™ steht für eine Einfach- oder Doppelbindung. Diese Einfach- oder Doppelbindung lässt sich zwischen den Kohlenstoffatomen 1 und 2 und 4 und 5 im Ring A, zwischen den Kohlenstoffatomen 9 und 11 im 10 Ring C und zwischen R3 und C3 sowie Rn und Cn finden. Wenn Ru für (O) steht, existiert zwischen dem Rest Rn (O) und dem C-11-Kohlenstoffatom eine Doppelbindung. Die verschiedenen Kombinationen von Ru und den Doppelbindungen im Ring C führen zu folgender Substitution am Ring C in C-l 1-Stellung. 15

Reaktionsschema B

Reaktionsschema A

16

20

(III)

(IV)

30

35

(V)

45

Reaktionsschema C

55

(VI)

630 394

Reaktionsschema C

Rie

(X)

H. ï

(Rii=H),

(Rii=H,H),

(Rn=H,P0H),

(Rii=H,aOH),

(Rn=0)

10

20

25

30

35

45

55

Wenn das C-l 1-Atom substituiert ist, sollte der Substituent Ru am C-l 1-Atom vorzugsweise entweder für ein Sauerstoff-atom unter Bildung einer 11 -Ketoverbindung oder für einen Hydroxylrest in ß-Stellung stehen. Die Verbindung der Formel III enthält einen Rest R6 in 6a-Stellung. Der Rest R6 steht für ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder einen Methylrest. Ferner besitzt die Verbindung der Formel III einen Rest R16 in 16-Stellung. Der Rest RI6 kann entweder für ein Wasserstoffatom

60

65

oder einen Methylrest stehen. Das Symbol ~ gibt einen Hinweis darauf, dass der Rest R16 entweder in a- oder ß-Stellung vorliegen kann. Der Substituent R9 in 9-Stellung liegt in a-Konfiguration vor und kann beispielsweise aus einem Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einem Hydroxylrest bestehen. Wenn diese Stellung wie bei den Steroiden der Formel X und XII substituiert ist, handelt es sich bei dem Substituenten vorzugsweise um ein Fluoratom. Der Rest R3 steht für ein Sauerstoffatom (O) oder einen Hydroxylrest (HO), wobei gilt, dass im Falle, dass R3 für ein Sauerstoffatom (O) steht, Doppelbindungen zwischen C3 und R3 und zwischen C4 und C5 vorliegen, und im Falle, dass R3 für einen Hydroxylrest (HO) steht, zwischen C3 und R3 eine Einfachbindung und zwischen C5 und C6 eine Doppelbindung vorliegen.

Die Androstendionverbindungen der Formel HI lassen sich ohne weiteres nach üblichen bekannten Verfahren in die Pro-pargylalkoholverbindungen der Formel IV überführen. So kann beispielsweise ein 17-Ketosteroid der Formel III im Ring A als Ketal, Enoläther oder Enamin geschützt werden. Dann wird gewöhnlich ein Acetylidsalz, z.B. LiC=CH, addiert und schliesslich kann das im Ring A geschützte Steroid zu einem Alkohol der Formel IV hydrolysiert werden. Bezüglich Enol-äther-Schutzgruppen sei auf H.H. Inhoffen und H. Köster «Berichte» 723,595 (1939) verwiesen. Andererseits kann das 17-Ketosteroid der Formel III in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, gelöst werden, worauf Kalium-tert.-buto-xid und Acetylen addiert werden (vgl. «Chem. Abs.» 55,27440 —1961 —). Der Steroidpropargylalkohol der Formel IV erfährt erfindungsgemäss bei Zugabe eines substituierten Sulfenylie-rungsmittels der Formel R17-S-M eine Sulfenylierungsreaktion unter Bildung eines Allensulfoxids der Formel VI. In dem substituierten Sulfenylierungsmittel steht M für ein Chlor- oder Bromatom oder einen Phenylsulfon-, Phthalimid- oder Imid-azolrest, vorzugsweise für ein Brom- oder Chloratom, insbesondere ein Chloratom. Der Rest R17 steht für einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatom(en), einen Trichlormethylrest, einen Phenylrest oder einen mit einem Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlen-stoffatom(en), 1 bis 3 Nitrorest(en) oder 1 bis 3 Trifluormethyl-rest(en) substituierten Phenylrest, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phthalimidrest oder einen Rest der Formel (Rm)2-N, worin Rm für einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatom(en), einen Phenylrest, einen durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) substituierten Phenylrest oder einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoff atomen steht, wobei gilt, dass die beiden Reste Rm gleich oder verschieden sein können. Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatom(en) sind Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl- oder Decylreste oder deren Isomere. Beispiele für mit Alkylresten mit 1 bis 4 Kohlen-stoffatom(en), 1 bis 3 Nitrorest(en) oder 1 bis 3 Trifluormethyl-rest(en) substituierte Phenylreste sind (o-, m- oder p-) Tolyl-, (o-, m- oder p-) Äthylphenyl-, p-tert.-Butylphenyl-, 2,5-Dime-thylphenyl-, 2,6-Dimethylphenyl-, 2,4-Dimethylphenyl-, (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- oder 2,4,5-) Trimethylphenyl-, (o-, m-oder p-) Nitrophenyl-, 2,4-Dinitrophenyl-, 2,6-Dinitrophenyl-, 2,4,6-Trinitrophenyl-, oder (o-, m- oder p-) Trifluormethylphe-nylreste. Beispiele für Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen sind Benzyl-, 2-Phenyläthyl-, 1-Phenyläthyl-, 2-Phenyl-propyl-, 4-Phenylbutyl-, 3-Phenylbutyl-, 2-(l-Naphthyläthyl)-und l-(2-Naphthylmethyl)-Reste. Zweckmässigerweise besteht der Rest R17 in dem substituierten Sulfenylierungsmittel aus einem aromatischen Rest, insbesondere einem Phenyl- oder To-lylrest, vorzugsweise einem Phenylrest. Zweckmässigerweise besteht somit das substituierte Sulfenylierungsmittel aus einem aromatischen Sulfenylchlorid, insbesondere Phenylsulfenyl-oder Tolylsulfenylchlorid, vorzugsweise Phenylsulfenylchlorid.

In geeigneter Weise substituierte Sulfenylierungsmittel lassen sich nach üblichen bekannten Verfahren herstellen. So wird

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beispielsweise Sulfurylchlorid in ein vorher in einem organi- geführt. Nach beendeter Umsetzung (ermittelt durch Dünn-

schen Lösungsmittel, wie Tetrachlorkohlenstoff, gelöstes Thiol Schichtchromatographie) kann das Reaktionsgemisch nach übli-

eingetragen (vgl. beispielsweise «Chem. Reviews» 39,269 chen bekannten Massnahmen neutralisiert werden. Sofern eine

(1946) und Seite 279 sowie US-PS 2 929 820). Isolierung des Reaktionsproduktes der Formel VII gewünscht

Die Sulfenylierungsreaktion wird vorzugsweise in einem 5 wird, kann dieses nach üblichen bekannten Aufarbeitungsver-

nicht-polaren, aprotischen Lösungsmittel, wie Toluol, Chloro- fahren gereinigt und zur Kristallisation gebracht werden.

form, Äther oder Methylenchlorid und in Gegenwart minde- Das Michael-Additionsprodukt der Formel VII steht im stens einer äquimolaren Menge einer tertiären Aminbase, wie Gleichgewicht mit dem Sulfenatester der Formel VIII. Das

Triäthylamin und Pyridin, durchgeführt. Jegliche überschüssige Gleichgewicht dieser Umsetzung liegt jedoch weit auf der linken

Aminbase dient als zusätzliches Reaktionslösungsmittel. Die io Seite. Folglich liegt also der Hauptteil des Reaktionsprodukts in

Umsetzung wird vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa Form des Michael-Additionsprodukts der Formel VII vor. Die

- 70 °C durchgeführt, wenn sie auch in einem Temperaturbe- chemische Struktur des Sulfenatesters der Formel VIII findet reich von etwa — 80 °C bis etwa 25 °C in geeigneter Weise ab- sich in Reaktionsschema B.

läuft. Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung unter trockener Der Sulfenatester der Formel VIII wird erfindungsgemäss

Inertgasatmosphäre, z.B. unter Stickstoff, Argon oder Kohlen- 15 durch Thiophile unter Bildung von Enolderivaten der Formel dioxid. Das substituierte Sulfenylhalogenid wird z.B. in gerin- IX gespalten. Einige Thiophile, z.B. Hydroxide, Alkoxide und gern molaren Überschuss tropfenweise in das Reaktionsgemisch dergleichen, können zu zahlreichen unerwünschten Nebenreak-

eingetragen. Bei Verwendung einer weit grösseren Menge als tionen führen. Andere Thiophile, wie Diäthylamin und Trime-der molaren Menge läuft zwar die Umsetzung noch ab, es begin- thylphosphit, spalten den Sulfenatester und liefern bei weniger nen jedoch Nebenreaktionen abzulaufen. Nach der Zugabe des 20 Nebenreaktionen das Enolderivat. Vorzugsweise wird als Thio-

substituierten Sulfenylierungsmittels zu dem Reaktionsgemisch philes Trimethylphosphit verwendet (vgl. hierzu D.A. Evans wird in der Regel das Kühlbad entfernt und die Temperatur auf und G.C. Andrews «Acct. of Chem. Res.» 7,147 (1974) auf etwa 20 °C ansteigen gelassen. Die Temperatur kann jedoch im Seite 150). Wenn der Sulfenatester der Formel VIII unter Bil-Bereich von etwa — 30 °C bis etwa 25 °C liegen. Das überschüs- dung des Enolderivats der Formel IX gespalten wird, verschiebt sige substituierte Sulfenylierungsmittel kann dann mit einer ge- 25 sich das Gleichgewicht zwischen dem Sulfoxid der Formel VII

eigneten Menge eines Abschreckmittels, z.B. Wasser, Cyclohe- und dem Sulfenatester der Formel VIII nach rechts. Der Sulfe-

xen oder den verschiedensten Alkoholen, wie Methanol oder natester der Formel VIII ist nicht isolierbar, da das Gleichge-Äthanol, abgeschreckt werden. Schliesslich kann das Reaktions- wicht der den Sulfenatester der Formel VIII liefernden Reak-

gemisch mit einer verdünnten Säure, z.B. ln-Salzsäure, Schwe- tion weit auf der linken Seite liegt. Sofort nach seiner Bildung feisäure, Phosphorsäure, Essigsäure und dergleichen, gewa- 30 aus dem Sulfoxid der Formel VII wird er durch das Thiophü

sehen werden. Die Konzentration der Säure ist nicht kritisch. unter Bildung des Enolderivats der Formel IX gespalten. Die überschüssige Säure wird gewöhnlich mit dem Fachmann bekannten Mitteln, z.B. Natriumbicarbonat, entfernt. Hierauf Ein bevorzugtes Alternativverfahren zur Herstellung des kann das Lösungsmittel entfernt und das Reaktionsprodukt er- Enolderivates der Formel IX besteht in der Verwendung des bei forderlichenfalls in üblicher bekannter Weise zur Kristallisation 35 der vorangehenden Umsetzung zur Bildung des Reaktionspro-

gebracht werden. Die folgenden Umsetzungen können jedoch dukts der Formel VII vorhandenen Alkoxids als Thiophil, wobei mit dem erhaltenen Reaktionsprodukt ohne weitere Reinigung dann das Reaktionsgemisch erwärmt und/oder die Umsetzung durchgeführt werden. längere Zeit ablaufen gelassen wird. Dieses Alternativverfahren

Die Umsetzung des Steroidproparylalkohols der Formel IV ist weniger gut geeignet, da es nur zu einer niedrigeren Ausbeu-

mit dem substituierten Sulfenylierungsmittel R17-S-M unter 40 te führt und zahlreiche Nebenreaktionen ablaufen.

Bildung des Aliensulfoxids der Formel IV läuft vermutlich über Das Thiophile (Trimethylphosphit) wird vorzugsweise in das ein Zwischenprodukt der Formel V. Die chemische Struktur das Steroid der Formel VI enthaltende Reaktionsgemisch einge-

dieses Zwischenproduktes ist vermutlich die des durch Formel tragen, worauf das Ganze bis zur vollständigen Umsetzung

V im Reaktionsschema A dargestellten Sulfenatesters. Das Sul- (durch Dünnschichtchromatographie bestimmt) auf Rückfluss-

fenatester-Zwischenprodukt kann nicht isoliert werden, da es 45 temperato erhitzt wird. Bis zur Beendigung der Umsetzung ist spontan eine 2,3-sigmatrope Umlagerung unter Bildung des AI- (sind) in der Regel 1 bis 2 h erforderlich.

Iensulfoxids der Formel VI erfährt. Wenn das Dünnschichtchromatogramm zeigt, dass die Um-

Das Sulfoxid der Formel VII (vgl. Reaktionsschema B) er- setzung vollständig ist, kann eine geringe Menge einer wässrigen hält man durch Michael-Addition einer geeigneten Verbindung Base, z.B. Natriumhydroxid, zugesetzt werden, um sicherzustel-

an das Allensulfoxid der Formel VI. In der Formel VII steht der 50 len, dass keine Säure vorhanden ist. Bei der Säurehydrolyse des

Rest Z für einen Rest der Formeln -O-R20, -S-R120 oder -N- Enolderivats der Formel IX erhält man eine 17a-Hydroxypro-

(Ri2o)2, worin R20 für einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoff- gesteronverbindung der Formel X. Die Base wird vorzugsweise atom(en), einen Phenylrest oder einen durch einen Alkylrest zugesetzt, damit im Falle, dass man die Reaktionsfolge zur Bil-

mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) substituierten Phenylrest oder dung eines Corticoids fortzusetzen wünscht, keine Säurehydro-einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoff atomen steht und R120 55 lyse des Enolderivats der Formel IX stattfindet. Das Enolderi-

einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) bedeutet. Bei- vat der Formel IX ist stabil und kann - sofern keine Säure spiele für Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en), für mit vorhanden ist - isoliert werden.

Alkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) substituierte Phe- Das gebildete Allensulfoxid der Formel VI besteht aus zwei nylreste und für Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen am Schwefelatom isomeren Diastereomeren. Es ist weder erfor-

wurden bereits angegeben. Die Michael-Additionsreaktion 60 derlich noch vorteilhaft, dass Isomerengemisch aufzutrennen,

kann man mit Alkoxiden, Mercaptiden oder disubstituierten da jedes Isomere etwa gleich gut unter Bildung des entsprechen-Aminen durchführen. Bei Verwendung eines Alkoxids wird z.B. den Diastereomerensulfoxids der Formel VII reagiert,

als Lösungsmittel der entsprechende Alkohol verwendet. Als Beide Sulfoxiddiastereomeren werden unter Bildung einer Alkoxidreaktionsteilnehmer verwendet man zweckmässigerwei- einzigen Verbindung, nämlich des Enolderivats der Formel IX,

se Methoxid oder Äthoxid, vorzugsweise Methoxid. Wenn der 65 gespalten, da bei der Spaltung das isomere Schwefelatom verlo-

Reaktionsteilnehmer aus einem Dialkylamin besteht, kann die- ren geht. In jedem Falle umfassen die Formeln und chemischen ses selbst als Lösungsmittel dienen. Die Michael-Umsetzung Bezeichnungen der Allensulfoxide der Formel VI, Sulfoxide der wird vorzugsweise unter einem Inertgas, wie Stickstoff, durch- Formel VII und Sulfenatester der Formel VIII beide Isomeren.

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8

Das Reaktionsschema C erläutert die Bildung von 17a-Hydroxyproesteronverbindungen der Formel X aus dem Enol-derivat der Formel IX.

Die Enolderivate der Formel IX werden erfindungsgemäss ohne weiteres durch Hydrolyse mittels einer wässrigen Säure in die 17a-Hydroxyprogesteronverbindungen der Formel X überführt. Zu diesem Zweck bedient man sich einer katalytischen Menge einer Säure, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure. Die meisten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Chloroform, Äthanol und Aceton, eignen sich für diese Umsetzung. Vorzugsweise sollte das verwendete organische Lösungsmittel mit Wasser mischbar sein. Die Temperatur, bei der die Umsetzung abläuft, ist nicht kritisch. Die Umsetzung kann bis zu ihrem Endpunkt mittels Dünnschichtchromatographie verfolgt werden. Sie dauert in der Regel etwa 15 min. bis etwa 1 h.

L. Horner und V. Binder berichten in «Liebigs Annalen der Chemie» 757,33 (1972) über die Addition eines Sulfenylchlo-rids an einfache aliphatische und monocyclische Propargylalko-hole unter Bildung von Allensulfoxiden und die anschliessende Umwandlung der erhaltenen Aliensulfoxide in a-Hydroxyke-tone. Im Rahmen des erfindungsgemässen Verfahrens bedient man sich eines ähnlichen Chemismus zur Umwandlung der 17-Ketosteroide zu biologisch aktiven 17a-Hydroxyprogesteronen und Corticoidsteroiden. Auch wenn einige der erfindungsgemäss durchgeführten Verfahrensschritte den von Horner und Binder beschriebenen Verfahrensschritten ähnlich sind, ist doch die Tatsache, dass man erfindungsgemäss die gewünschten Produkte stereoselektiv und in guter Ausbeute erhält, in höchstem Masse unerwartet und aus einer Reihe von Gründen überraschend.

Horner und Binder benutzten als Ausgangsmaterial einfache aliphatische und unsubstituierte monocyclische Propargylal-kohole. Die im erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterialien verwendeten Propargylalkohole unterscheiden sich davon in zweifacher Hinsicht. So sind die genannten verwendeten Reaktionsteilnehmer nicht monocyclisch, sondern tetracy-clisch und darüber hinaus mit Substituenten der verschiedensten Funktionalität substituiert. Es ist bekannt, dass bestimmte Stellungen des Steroidkerns infolge sterischer Hinderung nicht reaktionsfähig sind. Dies gilt insbesondere für Substituenten am Cn und C17 wegen einer sterischen Hinderung der winkelförmigen Methylreste C18 und C19. So erhält man beispielsweise bei einer Acetylierung von trans-Dihydroandrosteron bei Raumtemperatur das 3-Acetat, man muss jedoch 20 h lang bei einer Temperatur von 115 °C arbeiten, um eine Acetylierung des sekundären Alkohols in C17-Stellung zu bewirken (vgl. L. Rudzick und K. Hoffmann «Helv.» 20,1280 -1937-). Der 17ß-Alkoholrest in Ethisteron und A9(l l)-Ethisteron ist noch weit stärker gehindert als im trans-Dihydroandrosteron, da es sich hierbei um einen tertiären Alkoholrest handelt. Es war folglich überraschend und unerwartet, dass das sperrige Sulfenylierungsmittel Phenylsulfenylchlorid mit dem gehinderten tertiären 17ß-AlkohoIrest im Ethisteron und A9(l l)-Ethisteron reagiert. Eine Reihe anderer Umsetzungen läuft im Falle ungehinderter aliphatischer Reste gut ab, sie lassen sich jedoch nicht auf die sterisch gehinderte C-17-Stellung in einem Steroid übertragen. So laufen beispielsweise die Wittig-Reaktion mit (C6H5)3P=CHCOOC2H5 und die Horner-Reaktion mit (C2H50)2-P0CH2C00C2H5 mit 17-Ketosteroiden vermutlich wegen der sterischen Hinderung nicht ab, obwohl sie bei ungehinderten Aldehyden und Ketonen allgemein üblich sind (vgl. A.K. Bose und D.T. Dahill «Tet. Lett.» 959 (1963) und «J. Org. Chem.» 30,505 (1964) ). Es ist folglich überraschend und in hohem Masse unerwartet, dass die von Horner und Binder für einfache unsubstituierte aliphatische und monocyclische Propargylalkohole geschilderten Umsetzungen bei einem Steroid-reaktionsteilnehmer überhaupt nennenswert ablaufen.

Es ist ferner überraschend und unerwartet, dass die Umsetzung im Hinblick auf die andere Funktionalität im Ethisteron-und A^11 ^-Ethisteronmolekül derart hoch selektiv abläuft. Die von Horner und Binder als Reaktionsteilnehmer verwendeten 5 Propargylalkohole besitzen keine andere Funktionalität als an der reaktionsfähigen Stelle. Im Hinblick darauf, dass es bekannt ist, dass Phenylsulfenylchlorid mit Olefinen reagiert, (vgl. P.T. Landsbury «J. C.S. Chem. Comm.» 21 (1974) ), ist es höchst überraschend und unerwartet, dass die Doppelbindungen am 10 C4-Atom im Ethisteron und an den C4- und C^y-Atomen im A9(n)-Ethisteron die Phenylsulfenylchloridreaktionen nicht stören.

Die von Horner und Binder als Reaktionsteilnehmer verwendeten Propargylalkohole sind symmetrisch. Dagegen sind 15 die erfindungsgemäss als Reaktionsteilnehmer verwendeten Propargylalkohole asymmetrisch. Ein wesentliches Merkmal des Chemismus der vorliegenden Erfindung besteht in der Inversion des 17ß-Hydroxyrests im Reaktionsteilnehmer zu dem sowohl in den 17a-Hydroxyprogesteron- als auch Corticoid-20 Produkten enthaltenden 17a-Hydroxyrest. Diese kritische stereochemische Inversion lässt sich bei Kenntnis der Veröffentlichung von Horner und Binder nicht vorhersagen, da deren Substrate durchgehend symmetrisch sind. Folglich ist also die hohe Stereospezifizität der 17a-Konfiguration überraschend und un-25 erwartet. Dieses Ergebnis ist um so mehr überraschend und unerwartet, als auch noch hohe Ausbeuten an dem Produkt erhalten werden.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Synthese einer Corticosteroidseitenkette mit Sauerstoffunktionen am C17-30 Atom, nämlich in a-Stellung, sowie einer Sauerstoffunktion am Qg-Atom. Keine dieser Sauerstoffunktionen ist im Ausgangs-propargylalkohol enthalten. Horner und Binder verlieren kein Wort darüber, wie sich die Grobstruktur der Corticoseitenkette aufbauen lässt, und zwar noch nicht mal bei Nicht-Steroidreak-35 tionsteünehmern. Folglich kann man dieser Veröffentlichung mit Sicherheit keine Anregung im Hinblick auf das erfindungsgemässe Verfahren zur Synthese von Corticoseitenketten an Steroidkernen gewinnen. Es kann folglich der Veröffentlichung von Horner und Binder nicht entnommen werden, dass sich 40 nach dem erfindungsgemässen Verfahren die Corticosteroidseitenkette aufbauen lässt. Der Veröffentlichung ist noch viel weniger zu entnehmen, dass sich diese Corticosteroidseitenketten an einem Steroidkern synthetisieren lässt.

Die folgenden Herstellungsbeispiele und Beispiele sollen 45 die Erfindung näher veranschaulichen. Die in den Beispielen angegebenen Werte für die Kernresonanzspektren der verschiedenen Verbindungen sind mit einem handelsüblichen Kernre-sonanzspektralphotometer mit Tetramethylsilan als innerem Standard aufgenommen. Die chemischen Verschiebungen wer-50 den in ppm (ô) relativ zu Tetramethylsilan (Tetramethylsi-lan=0,000 ô) angegeben. Die Fp.-Werte sind mit einer handelsüblichen Kapillarschmelzpunktbestimmungsvorrichtung ermittelt. Unter «Androstendion» ist Androst-4-en-3,20,dion zu verstehen. Die optischen Drehwerte sowie die UV-Spektren 55 sind mit handelsüblichen Geräten aufgenommen.

Herstellungsbeispiel 1 Ethisteron (17a-Äthynyltestosteron)

A) 3-Äthylenoläther von Androstendion:

229,12 g Androstendion, 157,64 ml Triäthylorthoformiat 60 und 280 ml absoluter Äthanol werden 5 min lang miteinander verrührt, worauf 0,40 g Pyridinhydrochlorid zugesetzt und das Reaktionsgemisch bei einer Temperatur von 40 °C unter Stickstoff 4 h lang gerührt wird. Die Beendigung der Umsetzung wird dünnschichtchromatographisch ermittelt. Nach Zugabe von 65 1,5 ml Triäthylamin wird das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur von 0° bis 5 °C abgekühlt, worauf die kristallinen Feststoffe abfiltriert werden. Die Feststoffe werden auf dem Filter mit vorher auf eine Temperatur von 0 °C gekühltem und eine

9

630 394

geringe Menge Triäthylamin enthaltendem Äthanol gewaschen und dann im Vakuum getrocknet, wobei 214,70 g 3-Äthylenol-äther des Androstendions erhalten werden.

B) 17a-Äthynyltestosteron-3-äthylenoläther:

Das in Stufe A erhaltene Steroidprodukt wird in 1300 ml Tetrahydrofuran gelöst, worauf die erhaltene Lösung innerhalb von 35 min in 144 g unter Stickstoff gehaltenes Lithiumacety-lidäthylendiamin eingetragen wird. Hierauf wird das Reaktionsprodukt bis zur beendeten Umsetzung 4,5 h lang unter Stickstoff gerührt. Die Beendigung der Umsetzung wird durch Dünnschichtchromatographie in einem Lösungsmittelgemisch auf 80 Teilen eines handelsüblichen Hexanisomerengemischs und 20 Teilen Äthylacetat ermittelt. Hierauf werden innerhalb von 15 min 684 ml entionisiertes Wasser zugegeben, worauf das Reaktionsgemisch in einen 5 1 fassenden Scheidetrichter überführt wird. Die abgeschiedene wässrige Schicht wird abgetrennt und mit 300 ml Äthylacetat extrahiert. Die Tetrahydrofuranlösung und der Äthylacetatextrakt werden miteinander vereinigt und mit zwei Teilen von 684 ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung und 1 Teil von 342 ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung gewaschen. Die Steroid/Tetrahydrofuran/ Äthylacetat-Lösung wird schliesslich mit 684 ml entionisiertem Wasser und anschliessend 684 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die gewaschene organische Lösung wird dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf einem Dampfbad zu einem festen Kuchen eingeengt.

C) Ethisteron (17a-Äthynyltestosteron):

Das in Stufe B angefallene feste Rohprodukt wird mit 900 ml Methanol versetzt, worauf das Gemisch unter Stickstoff bei einer Temperatur von 35° bis 40 °C gerührt wird. Nach Zugabe von 244 ml Wasser, das 12,6 g Pyridinhydrochlorid enthält, wird das Reaktionsgemisch 3,5 h lang auf dem Dampfbad gerührt, wobei die Temperatur auf 40° bis 45 °C gehalten wird. Nach beendeter Umsetzung (durch Dünnschichtchromatographie ermittelt) wird das Reaktionsgemisch auf einem Eisbad auf eine Temperatur von 0° bis 5 °C abgekühlt und filtriert. Die abfiltrierten Feststoffe werden dreimal mit 150 ml entionisiertem Wasser gewaschen und schliesslich bei einer Temperatur von 50° bis 60 °C im Vakuum getrocknet, wobei 189 g der gewünschten Verbindung erhalten werden.

Herstellungsbeispiel 2 Phenylsulfenylchlorid

120 ml Tetrachlorkohlenstoff werden durch 10- bis 15-mi-nütiges Hindurchperlenlassen von Stickstoff sauerstofffrei gemacht, worauf 0,6 ml Pyridin zugegeben und die erhaltene Lösung auf eine Temperatur von 60 °C erwärmt wird. Dann werden in die Lösung 32,16 g (30,0 ml) Thiophenol eintropfen gelassen. Ferner werden in die Lösung unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von 60 °C 53,18 g (31,9 ml) Sulfurylchlorid eintropfen gelassen. Schliesslich wird das Reaktionsgemisch 30 min lang bei einer Temperatur von 60 °C gerührt. Während der Zugabe des Sulfurylchlorids ändert sich die Farbe des Reak-tionsgemischs von gelb nach orange und schliesslich tiefrot.

Beim Einengen des Reaktionsgemischs unter vermindertem Druck erhält man ein rotes öl. Dieses wird filtriert und dann unter Vakuum destilliert, wobei 33,77 g (0,2335 Mol) Phenylsulfenylchlorid eines Kp. von 38 °C (0,8 mm Hg-Säule) erhalten werden.

Beispiel 1

21 -Phenylsulfinylpregna-4,17(20),20-trien-3-on (Formel VI, worin bedeuten: R3 (O), Ru (H,H), R6, R9 und R16 Wasserstoffatome und das Symbol ™ zwischen Q und C2 im Ring A eine Einfachbindung):

Vgl. Reaktionsschema A: Eine Aufschlämmung von gemäss Herstellungsbeispiel 1 hergestellten 70,0 g Ethisteron, 2100 ml Methylenchlorid und 90,0 ml Triäthylamin wird unter Rühren und unter Stickstoff auf eine Temperatur von — 70 °C gekühlt. Die gekühlte Aufschlämmung wird tropfenweise mit einer Lösung von 36,0 g des gemäss Herstellungsbeispiel 2 hergestellten und frisch destillierten Phenylsulfenylchlorids in 83 ml Methy-s lenchlorid innerhalb von 105 min versetzt. Hierauf darf sich das Reaktionsgemisch innerhalb etwa 2 h unter Rühren auf eine Temperatur von — 30 °C erwärmen. Bei dieser Temperatur wird das Reaktionsgemisch dann 45 min lang gerührt. Hierauf werden 20 ml Methanol und dann 2 bis 3 min später 5 ml Cyclo-io hexen zugesetzt. Nach Zusatz von 200 ml entionisiertem Wasser wird das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur von 5 °C erwärmt. Nun wird die Methylenchloridschicht von der wässrigen Schicht abgetrennt und mit 400 ml ln-Salzsäure, 100 ml einer 2,5 %igen Natriumbicarbonatlösung und 200 ml entionisiertem 15 Wasser gewaschen. Hierauf wird die Methylenchloridlösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die getrocknete Methylenchloridlösung wird bei Atmosphärendruck auf einem Dampfbad auf ein Volumen von etwa 125 ml eingeengt. Nach Zugabe von 200 ml Aceton wird die Lösung auf ein klei-20 nes Volumen eingeengt. Nach Zugabe von weiteren 200 ml Aceton wird das Gemisch auf ein Volumen von etwa 200 ml eingeengt. Die hierbei erhaltene Aufschlämmung wird auf eine Temperatur von 0° bis 5 °C gekühlt und filtriert. Die hierbei erhaltenen Feststoffe werden mit etwas Lösungsmittelgemisch 25 aus 40 Teilen Aceton und 60 Teilen eines handelsüblichen Hexanisomerengemischs, das vorher auf eine Temperatur von 0 °C gekühlt worden war, und dann mit 50 ml des handelsüblichen Hexanisomerengemischs gewaschen. Beim Trocknen im Vakuum erhält man 78,29 g der gewünschten Verbindung mit einem 30 Fp. von 169° bis 171,5 °C, einer Drehung [a]D (CHC13) von +214,2°, einem UV-Spektrum (Methanol) Xmav von 233 mjx (s=31843). Ferner kann man auch noch eine zweite Kristallcharge (6,0 g) isolieren.

35 Entsprechend Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des Existerons durch die Propargylalkohole der Spalte A, erhält man die entsprechenden Aliensulfoxide der Spalte B.

Bei-40 spiel

45

50

Reaktionsteilnehmer (Spalte A)

6a-Methyl-ethisteron llß-Hydroxy-ethisteron llß-Hydroxy-6a-methylethisteron

Allensulfoxid (Spalte B)

6a-Methyl-21 -phenylsulfinylpregna-4,17(20),20-trien-3-on

11 ß-Hydroxy-21 -phenyl-sulfinylpregna-4,17(20),20-trien-3-on

11 ß-Hydroxy-6a-methyl-21 -phenylsulfinylpregna-4,17-(20),20-trien-3-on

55 Die Reaktionsteilnehmer der Beispiele 2 bis 4 in Spalte A sind dem Fachmann entweder bekannt oder lassen sich aus bekannten Verbindungen in üblicher bekannter Weise ohne weiteres herstellen.

60 Beispiel 5

20-Methoxy-2 l-phenylsulfinylpregna-4,17 (20)-dien-3-on (Verbindung der Formel VII, worin bedeuten: R3 (O), Rn (H,H), R6, R9 und R16 Wasserstoff atome, R17 einen Phenylrest, Z einen Rest 0-R2o mit R20=einem Methylrest und —- zwi-65 sehen Cj und C2 im Ring A eine Einfachbindung):

Vgl. Reaktionsschema B: Ein Gemisch aus 60,0 g des gemäss Beispiel 1 hergestellten 21-Phenylsulfinylpregna-4,17(20),20-trien-3-ons, 760 ml Methanol und 11,4 g Natrium-

630 394

10

methoxid wird unter Stickstoff 6 h lang bei einer Temperatur von etwa 34° bis 35 °C gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 12 ml Eisessig und hierauf mit 4 ml Pyridin versetzt. Die gewünschte Verbindung lässt sich entweder isolieren oder entsprechend Reaktionsschema B ohne Isolierung weiter umsetzen.

Entsprechend Beispiel 5, jedoch unter Ersatz des 21-Phe-nylsulfinylpregna-4,17(20),20-trien-3-ons durch die Allensul-foxide der Beispiele 2 bis 4 (Spalte B) erhält man die entsprechenden Sulfoxide der Spalte C.

Beispiel

Reaktionsteilnehmer (Allensulfoxid) aus Beispiel

Sulfoxid (Spalte C)

6 2 20-Methoxy-6a-methyl-21-phe-

nylsulfinylpregna-4,17(20)-dien-3-on

7 3 llß-Hydroxy-20-methoxy-21-

phenylsulfinylpregna-4,17 (20)-dien-3-on

8 4 llß-Hydroxy-20-methoxy-6a-

methyl-21-phenylsulfinylpregna-4,17(20)-dien-3-on

Beispiel 9

17a-Hydroxy-20-methoxypregna-4,20-dien-3-on (Verbindung der Formel IX, worin bedeuten: R3 (O), Rn (H,H), R^, Rç, und R16 Wasserstoffatome, Z einen Rest O-R20=einem Methylrest und das Symbol ~ zwischen Q und C2 im Ring A eine Einfachbindung) :

Vgl. Reaktionsschema C: 22 ml frischdestillierten Trime-thylphosphits werden zu dem Reaktionsprodukt des Beispiels 5 zugesetzt, worauf das Ganze 1,5 h lang auf Rückflusstemperatur erhitzt wird. Hierauf wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 260 ml eingeengt. Hierauf wird die Aufschlämmung langsam mit einer Lösung von 8 ml einer ln-wässrigen Natriumhydroxidlösung in 1200 ml entionisiertem Wasser versetzt. Nach dem Abkühlen der Aufschlämmung auf eine Temperatur von etwa 0° bis 5 °C wird diese filtriert. Die abfiltrierten Feststoffe werden mit 300 ml des handelsüblichen Hexanisomerengemischs und schliesslich 300 ml des 2 ml Pyridin enthaltenden handelsüblichen Hexanisomerengemischs gewaschen. Beim Trocknen der gewaschenen Feststoffe im Vakuum bei einer Temperatur von 65 °C erhält man 47,193 g der gewünschten Verbindung mit einem Kernresonanzspektrum (CDCI3) von 0,65,1,18,3,54,5,71,4,08 und 4,25 Ô.

Entsprechend Beispiel 9, jedoch unter Ersatz des 20-Me-thoxy-21-phenylsulfinylpregna-4,17(20)-dien-3-ons durch die Sulfoxide der Beispiele 6 bis 8 (Spalte C) erhält man die entsprechenden 17a-Hydroxysteroide der Spalte D.

Beispiel 13

17a-Hydroxyprogesteron (Verbindung der Formel X, worin bedeuten: R3 (O), Rn (H,H), Rg, R9 und R16 Wasserstoffatome und ™ zwischen Q und C2 im Ring A eine Einf achbin-5 dung):

Vgl. Reaktionsschema C: Ein Gemisch aus 1,0 g des gemäss Beispiel 9 hergestellten 17a-Hydroxy-20-methoxypregna-4,20-dien-3-ons, 5 ml Methanol, 1 ml entionisiertes Wasser und 0,1 g p-Toluolsulfonsäure wird etwa 30 min lang bei einer Tem-10 peratur von etwa 25 °C gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch filtriert. Die erhaltenen Feststoffe werden mit entionisiertem Wasser gewaschen und dann unter Vakuum bei einer Temperatur von etwa 65 °C getrocknet, wobei 0,85 g der gewünschten Verbindung mit einem Kernresonanzspektrum (CDC13) von 15 0,72,1,19,2,25 und 5,73 ô erhalten wird. Die erhaltene Verbindung ist zu einer authentischen Probe identisch. Beim Dünn-schichtchromatogramm (1,5% Methanol/98,5% Chloroform als Entwickler) erhält man einen Rf-Wert von 0,50.

Entsprechend den Beispielen 1,5,9 und 13, jedoch unter 20 Ersatz des Ethisterons durch die Reaktionsteilnehmer der Spalte E der folgenden Zusammenstellung erhält man die entsprechenden Produkte der Spalte F.

Bei-25 spiel

14

15

35

16

Reaktionsteilnehmer (Spalte E)

9a-Fluor-l 1 ß-hydr-oxyethisteron

9a-Fluor-6a-methyI-

llß-hydroxy-

A'-ethisteron

6a-Methylethisteron

40

Produkt (Spalte F)

(Fluorgeston)9a-Fluor-11 ß, 17a-dihydroxypre-gna-

4-en-3,20-on

(Fluormetholon)9a-Fluor, llß,17a-dihydroxy-6a-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion

(Medroxyprogeste-ron)17a-

Hydroxy-6a-methyIpre-gna-

4-en-3,20-dion

Beispiel

10

11

12

Reaktionsteilnehmer (Sulfoxid) aus Beispiel

17 a-Hydroxysteroid (Spalte D)

17a-Hydroxy-20-methoxy-6a-methylpregna-4,20-dien-3-on

1 lß, 17a-Dihydroxy-20-meth-oxypregna-4,20-dien-3-on

1 lß,17a-Dihydroxy-20-meth-oxy-6a-methylpregna-4,20-dien-3-on

Die Reaktionsteilnehmer der Beispiele 14 bis 16 in Spalte E sind entweder dem Fachmann bekannt oder lassen sich aus be-45 kannten Verbindungen ohne weiteres in üblicher bekannter Weise herstellen (vgl. Herstellungsbeispiel 1).

Beispiel 17

21-Phenylsulfinylpregna-4,9(11),17)20),20-tetraen-3-on 50 (Verbindung der Formel VI, worin bedeuten: R3 (O), Ru (H), R6 un<fR16 Wasserstoff atome und das Symbol — zwischen Q und Cj im Ring A eine Einfachbindung) :

Vgl. Reaktionsschema A: 20,0 g A9(1 ^-Ethisteron (vgl. US-PS Nr. 3 441 559) werden in eine Mischung aus 600 ml Methy-55 lenchlorid und 25 ml Triäthylamin eingetragen, worauf das Gemisch auf eine Temperatur von — 70 °C gekühlt wird. Hierauf wird das Reaktionsgemisch tropfenweise unter Stickstoff mit 10,2 g des gemäss Herstellungsbeispiel 2 hergestellten und frischdestillierten Phenylsulfinylchlorids in 25 ml Methylenchlo-60 rid versetzt. Innerhalb von 1,0 h darf sich das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur von etwa — 20 °C erwärmen. Nachdem das Reaktionsgemisch eine Temperatur von etwa — 25 °C erreicht hat, werden nacheinander 5 ml Methanol, 1 ml Cyclohexen und 56 ml entionisiertes Wasser zugegeben, worauf das Reaktions-65 gemisch auf eine Temperatur von etwa 4 °C erwärmt wird. Das Reaktionsgemisch wird schliesslich in der Weise aufgearbeitet, dass die Methylenchloridschicht mit 100 ml einer ln-Salzsäure-lösung, einer 2,5 %igen Natriumbicarbonatlösung und schliess-

11

630 394

lieh mit entionisiertem Wasser gewaschen, dann getrocknet und schliesslich zu einem festen Rückstand eingeengt wird. Beim Kristallisieren aus Aceton erhält man die gewünschte Verbindung mit einem Fp. von 165 bis 167 °C und einem Kernresonanzspektrum (CDCI3) von 0,89,1,33,5,53,5,75,6,17 und 7,58 6. Man erhält ferner auch noch eine zweite Charge an Kristallen.

Entsprechend Beispiel 17, jedoch unter Ersatz des A9(11)-Ethisterons durch die Propargylalkohole der Spalte J erhält man die entsprechenden Allensulfoxide der Spalte K.

156 0 bis 160 °C und einem Kernresonanzspektrum (CDC13) von 0,47,1,30, 3,54,3,78,5,5, 5,73 und 7,52 ô erhalten werden.

Entsprechend Beispiel 24, jedoch unter Ersatz des 21-Phe-5 nylsulfinylpregna-4,9(11),17(20),20-tetraen-3-ons durch die Allensulfoxide der Beispiele 18 bis 23 (Spalte K) erhält man die entsprechenden Sulfoxide der Spalte L.

10

Beispiel

18

19

20

21

22

Reaktionsteilnehmer (Spalte J)

A1,9( 11 ^-Ethisteron

6a-MethyI-A9(n)-Ethisteron

6a-Methyl-A1-9(1 Ethisteron

6a-Fluor-A9(11)-Ethisteron

6a-Fluor-A1,9(11)-Ethisteron

Allensulfoxid (Spalte K)

21 -Phenylsulfinylpregna-1,4,9(11),17(20)-pentaen-3-on

6a-Methyl-21-phenylsulfi-nylpregna-

4,9(11),17(20),20-tetraen-3-on

6a-Methyl-21 -phenylsulfi-nylpregna-

1,4,9(11),17(20),20-penta-en-3-on

6a-Fluor-21 -phenylsulfi-nylpregna- 30

4,9(11),17(20),20-tetraen-3-on

6a-Fluor-21 -phenylsulfi-nylpregna-

1,4,9(11),17(20),20-penta-en-3-on

Beispiel

25

26

)

27 ' 28

29

I

30

Reaktionsteilnehmer (Allensulfoxid) aus Beispiel

18

19

20

21

22

23

Sulfoxid (Spalte L)

20-Methoxy-21-phenylsulfinylpre-gna-l,4,9(l 1), 17(20)-tetraen-3-on 20-Methoxy-6a-methyl-21-phenyl-sulfinylpregna-4,9 (11 ), 17(20)-trien-3-on

20-Methoxy-6a-methyl-21-phenyl-sulfinylpregna-1,4,9(11), 17 (20)-te-traen-3-on

6a-Fluor-20-methoxy-21-phenylsul-finylpregna-4-,9(ll),17(20)-trien-3-on

6a-Fluor-20-methoxy-21-phenyIsul-finylpregna-1,4,9(11), 17 (20)-tetraen-3-on

20-Methoxy-16a-methyl-21-phenyl-sulfinylpregna-4,9(l 1), 17(20)-trien-3-on

23 16a-Methyl-A9(n)-Ethisteron

16a-Methyl-21 -phenylsul-finylpregna-

4,9(11),17(20),20-tetraen-3-on

Die Reaktionsteilnehmer der Beispiele 18 bis 23 in Spalte J sind entweder als solche bekannt oder lassen sich ohne weiteres in üblicher bekannter Weise aus bekannten Verbindungen herstellen.

Beispiel 24

20-Methoxy-21-phenylsulfinylpregna-4,9(11),17(20)-trien-3-on (Verbindung der Formel VII, worin bedeuten: R3 (O), Rh (H), R6 und R16 Wasserstoffatom, R17 einen Phenylrest, Z einen Rest O-R20 mit R20 gleich einem Methylrest und das Symbol — zwischen Cj und C2 im Ring A eine Einfachbindung):

Vgl. Reaktionsschema B: 7,0 g des gemäss Beispiel 17 hergestellten 21-Phenylsulfinylpregna-4,9(11),17(20),20-tetraen-3-ons werden in 50 ml Methanol eingetragen, worauf das Gemisch langsam mit 1,0 g Natriummethoxid versetzt wird. Hierauf wird das Reaktionsgemisch unter schwachem Kühlen so lange bei einer Temperatur von etwa 25 °C gerührt, bis die Umsetzung (entsprechend einer dünnschichtchromatographischen Messung) beendet ist. Nach beendeter Umsetzung werden tropfenweise ein 10%iger Phosphatpuffer (eines pH-Werts von 6,8) und anschliessend 50 ml entionisiertes Wasser zugegeben. Der hierbei ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, gründlich mit entionisiertem Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 7,3 g der gewünschten Verbindung mit einem Fp. von

Beispiel 31

40 17a-Hydroxy-20-methoxypregna-4,9(l l),20-trien-3-on (Verbindung der Formel IX, worin bedeuten: R3 (O), Ru (H), R6 und R16 jeweils Wasserstoff atome und ™ zwischen Cj und C2 im Ring A eine Einfachbindung):

Vgl. Reaktionsschema B: 2,0 g des gemäss Beispiel 24 her-45 gestellten 20-Methoxy-21-phenylsulfinylpregna-

4,9(1 l),17(20)-trien-3-ons werden in 25 ml Methanol gerührt. Nach Zugabe von 0,61 ml frischdestilliertem Trimethylphos-phits wird das Reaktionsgemisch unter Stickstoff auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach 1,5-stündigem Erhitzen auf Rückfluss-50 temperato zeigt eine dünnschichtchromatographische Untersuchung, dass nur noch eine Spur der Ausgangsverbindung vorhanden ist.

Hierauf wird das Reaktionsgemisch erneut 1 h lang auf Rückflusstemperatur erhitzt. Beim Einengen des Reaktionsge-55 mischs auf das etwa halbe Volumen im Vakuum kristallisiert die gewünschte Verbindung in Form gut ausgebildeter Kristalle aus. Die erhaltene Aufschlämmung wird mit 10 ml einer 5 %igen Natriumbicarbonatlösung versetzt und dann filtriert. Die abfiltrierten Feststoffe werden mit einem Gemisch aus verdünntem 60 Natriumbicarbonat und Methanol (1:1) gewaschen, an der Luft getrocknet, mit 10 ml des handelsüblichen Hexanisomerengemischs gewaschen und schliesslich im Vakuum getrocknet, wobei 1,4 g der gewünschten Verbindung mit einem Fp. von 170° bis 175 °C erhalten werden.

65 Entsprechend Beispiel 31, jedoch unter Ersatz des 20 Methoxy-21-phenylsulfinylpregna-4,9(ll),17(20)-trien-3-ons durch die Sulfoxide der Beispiele 25 bis 30 (Spalte L) erhält man die entsprechenden 17a-Hydroxysteroide der Spalte M.

630 394

12

Beispiel

32

33

34

35

36

37

Reaktionsteilnehmer (Sulfoxid) von Beispiel

25

26

27

28

29

30

17 a-Hydroxysteroid (Spalte M)

17 a-Hydroxy-2-methoxypregna-1,4,9(1 l),20-tetraen-3-on 17a-Hydroxy-20-methoxy-6a-me-thylpregna-4,9(l 1 ),20-trien-3-on 17a-Hydroxy-20-methoxy-6a-me- io thylpregna-1,4,9(1 l),20-tetraen-3-on 6a-Fluor-17 a-hydroxy-20-meth-oxypregna-4,9(l 1 ),20-trien-3-on 6a-Fluor- 17a-hydroxy-20-meth-oxypregna-l,4,9(l l),20-tetraen-3-on 15 17a-Hydroxy-20-methoxy-16a-me-thylpregna-4,9(ll),20-trien-3-on

Beispiel 38 20

A'J(11 '-17a-Hydroxyprogesteron (Verbindung der Formel X, worin bedeuten: R3 (O), Ru (H), R6 und R16 Wasserstoffatome und das Symbol ~ zwischen Ci und C2 im Ring A eine Einfachbindung) :

Vgl. Reaktionsschema C: Eine Mischung von 0,26 g des ge- 25 mäss Beispiel 51 hergestellten 17a-Hydroxy-20-methoxypre-gna-4,9(ll),20-trien-3-ons, 0,3 ml entionisierten Wassers und 0,030 g p-Toluolsulfonsäure wird 1 h lang bei einer Temperatur von etwa 25 °C gerührt. Nach Zugabe von etwa 2 ml entionisierten Wassers werden die ausgefallenen weissen Feststoffe ab- 30 filtriert, gründlich mit entionisiertem Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 0,24 g der gewünschten Verbindung mit einem Fp. von 206° bis 211 °C und einem Kernresonanzspektrum (CDCI3) von 0,69,1,36,2,27,3,23,5,59 und 5,77 ô erhalten wird. 35

Beispiel 41

17a-Hydroxy-20-methoxypregna-4,9(11 ),20-trien-3-on (IX)

Nach dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 31, aber unter Verwendung von 20-Methoxy-21-methylsulfirtylpregna-4,9(1 l),17(20)-trien-3-on (Beispiel 40) als Ausgangsmaterial, erhält man die Titelverbindung, welche mit einer Standard-Verbindung bei Vergleich mit TLCRf=0,49 (Ethylacetat/Toluol: 30/70), identisch ist.

Beispiel 42

21-p-Methylphenylsulfinylpregna-4,9(11 )-dien-3-on (VI)

Nach dem allgemeinen Verfahren der Beispiele 39,40 und 41, aber unter Verwendung von p-Methylphenylsulfinylchlorid, erhält man die Titelverbindung. Massenspektroskopie 432,414, 403,401,384,309 und 293 m/e; NMR (CDC13) 0,90; 0,93 ; 1,33 ; 2,40 ; 5,51 ; 5,71 ; 6,09 ; 7,30 und 7,50 Ô.

Beispiel 43

20-Methoxy-21-(p-methylphenyl)sulfìnylpregna-4,9(11), 17(20)-trien-3-on (VI)

Nach dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 24, aber unter Verwendung von 21-(p-Methylphenyl)sulfinylpregna-4,9(11),17(20),20-tetraen-3-on (Beispiel 39) als Ausgangsverbindung, erhält man die beiden isomeren Titelverbindungen, NMR (CDCI3 und Toluol) 0,47 ô und 0,75 ; 0,81 und 1,09 Ô.

Beispiel 44

17a-hydroxy-20-methoxypregna-4,9(11 ),20-trien-3-on (IX)

Nach dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 31, aber unter Verwendung von 20-Methoxy-2-(p-methylphenyl)-sulfinyl-pregna-4,9(ll)',17(20)-trien-3-on (Beispiel 40) als Ausgangsmaterial, erhält man die Titelverbindung. Diese ist mit einer Standard-Verbindung bei Vergleich mit TLC Rf=0,49 (Ethylacetat/Toluol: 30/70) identisch.

Beispiel 39

21-Methylsulfinylpregna-4,9(11 )-dien-3-on (VI)

Durch langsame Zugabe von Sulfoxylchlorid (7,84 ml) in trockenem Methylenchlorid (20 ml) zu einer Lösung von Dime-thylsulfid (10,4 ml) in trockenem Methylenchlorid (10 ml) bei — 15 °C stellt man Methylsulfenylchlorid her.

Die Lösung von Methylsulfenylchlorid gibt man langsam unter Vakuum zu einer Mischung aus 17a-Äthinyl-17ß-an-drost-u-en (IV, US-Patent 2 409 798,57,97 g) und Triäthylamin (72 ml) in trockenem Methylenchlorid (1600 ml) bei 0 °C. Die Reaktionsmischung wird filtriert und man wäscht das Filtrat zuerst mit Wasser, dann mit einem Phosphatpuffer und wieder mit Wasser. Die organische Mischung wird über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei man ein Öl erhält. Aus diesem Öl stellt man durch Chromatographie einen Feststoff her, der aus Ethyläther zur Titelverbindung umkristallisiert wird.

IR (CHCI3) 1660,1032 und 1952 cm-1 ; Massenspektroskopie m+ 356,341,340,325,309,293 und 251 m/e; NMR (CDCI3) 0,97; 1,0; 1,35; 2,67; 5,56; 5,75 und 6,17 Ô.

Beispiel 40

20-Methoxy-21 -methylsulfinylpregtia-4,9(10),17(20)-trien-3-on (VII)

Nach dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 24, aber unter Verwendung von 21-Methylsulfinylpregna 4,9(11),17(20),20-tetraen-3-on (Beispiel 39) erhält man zwei isomere Titelverbindungen,

NMR (CDCI3 und Toluol) 0,67 und 1,02 ô und 0,77 ; 0,82 ; 1,02; 5,25 und 5,67 Ô.

Beispiel 45

20-Phenoxy-21-phenylsulfìnylpregna-4,9(ll),17(20)-trien-3-on (VII)

40 Natriumhydroxid (0,150 g), Phenol (3,71 g) und Toluol (67,5 ml) werden unter reduziertem Druck vermischt und erhitzt. Eine Stunde lang wird Wasser durch azeotope Destillation entfernt. 21-Phenylsulfinylpregna-4,9(11),17(20), 20-tetraen-3-on (VI, Beispiel 17,15,0 g) werden hinzugefügt und man 45 spült mit Toluol. Die Reaktionsmischung wird so lange, etwa 6,5 Stunden lang, auf 60-65 °C erhitzt, bis man durch TLC und NMR feststellen kann, dass sich die Titelverbindung gebildet hat.

50 Beispiel 46

17o.-Hydroxy-20-phenoxypregn.a-4,9(11 ),20-trien-3-on (IX) Triethylamin (2,50 ml), Methanol (21,75 ml) und Trimethylphosphit (5,93 ml) werden zu 20-Phenoxy-21-phenylsulfi-nylpregna-4,9(ll),17(20)-trien-3-on (VII, Beispiel 45) gege-55 ben und anschliessend wird die Reaktionsmischung so lange, etwa 7,5 Stunden lang, bei 60-65 °C gehalten, bis man durch TLC und NMR feststellen kann, dass sich die Titelverbindung gebildet hat. Die Mischung wird unter reduziertem Druck konzentriert, um Toluol zu entfernen. Methanol (30 ml) und Tri-60 ethylamin (1 ml) werden hinzugefügt, man konzentriert die Mischung bis auf ein Volumen von 48 ml und lässt sie über Nacht bei einer Temperatur von — 5 °C bis 0 °C stehen. Die Mischung wird filtriert, man wäscht die Kristalle mit kaltem Methanol und trocknet sie, wodurch man die Titelverbindung erhält. Schmelz-65 punkt 184,5 bis 186,5 °C, NMR (CDC13) 0,83 ; 1,34; 4,00; 4,41; 5,54; 5,73 und 7,2 Ô.

C

Claims

630 394
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als substituiertes Sulfenylierungsmittel ein aromatisches Sulfenylchlorid verwendet und die Michael-Addition mit einem Alkoxid durchführt.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Steroiden der Formel:

0=0

worin bedeuten:

R3 ein Sauerstoffatom oder einen Hydroxylrest, wobei gilt, dass im Falle, dass R3 für ein Sauerstoff atom (O) steht, zwischen C3 und R3 und zwischen C4 und C5 Doppelbindungen vorliegen, und im Falle, dass R3 für einen Hydroxylrest (HO) steht, zwischen C3 und R3 eine Einfachbindung existiert und zwischen C5 und C6 eine Doppelbindung vorliegt ;

R6 ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder einen Methylrest; R9 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Hydroxylrest ;

Rn (H), (H,H), (H,aOH) oder (O);

R16 ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest;

~ dass der Rest R16 in a- oder ß-Konfiguration steht und — eine Einfach- oder Doppelbindung, dadurch gekennzeichnet, dass man a. einen Steroidpropargylalkohol der Formel:

15 worin R3, R6, R9, Rn, R16, R17, ~ und ~ die angegebene Bedeutung besitzen, sulfenyliert,

b. an das in Stufe a erhaltene Allensulfoxid durch Michael-Addition ein Alkoxid, Phenoxid, Mercaptid oder Dialkylamin unter Bildung eines Sulfoxids der Formel:

(IV)

worin R3, R6, RS, Rn, R16, R17, ~ und ™ die angegebene Bedeutung besitzen und worin Z für einen Rest der Formeln: 40 -0-R2o, -S-R120 oder -N-(R120)2 steht, in welchen R2o einen

Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en), einen Phenylrest - oder einen durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff-atom(en) substituierten Phenylrest oder einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt und R120 jeweils einen Al-45 kylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) bedeutet, addiert,

c. das Reaktionsprodukt aus Stufe b mit einem Thiophil unter Bildung einer Verbindimg der Formel:

50

worin R3, R6, R9, Rn, R16, ~ und ™ die angegebene Bedeutung besitzen, mit einem substituierten Sulfenylierungsmittel der Formel R17-S-M, worin M für ein Chlor- oder Bromatom oder einen Phenylsulfon-, Phthalimid- oder Imidazolrest steht und R17 einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatom(en),

einen Trichlormethylrest, einen Phenylrest oder einen mit einem Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen mit 1 bis 3 Nitro-rest(en) oder mit 1 bis 3 Trifluormethylrest(en) substituierten Phenylrest, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoff atomen, einen Phthalimidrest oder einen Rest (Ri2i)2-N darstellt, in welchem R121 für einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoff-atom(en), einen Phenylrest, einen mit einem Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) substituierten Phenylrest oder einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen steht und wobei gilt, dass beide Reste R121 gleich oder verschieden sein können, zu einem Allensulfoxid der Formel:

55

60 R<

16

(IX)

65 worin R3, R6, R9, Rh, Ri6, ~ und — und Z die angegebene Bedeutung besitzen, reagieren lässt und d. das Reaktionsprodukt aus Stufe c in Gegenwart einer wirksamen katalytischen Menge einer Säure hydrolysiert.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als aromatisches Sulfenylchlorid Phenylsulfenylchlorid oder Tolylsulfenylchlorid und als Alkoxid Methoxid oder Etho-xid verwendet.

3

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4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als aromatisches Sulfenylchlorid Phenylsulfenylchlorid, als Alkoxid Methoxid und als Thiophil Trimethylphosphit verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Steroid der Formel X 9a-Fluor-l 1 ß, 17a-dihy-droxypregna-4-en-3,20-dion herstellt.
6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Steroid der Formel X 9a-Fhior-llß, 17a-dihy-droxo-6a-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion herstellt.
7. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Steroid der Formel X 17a-Hydroxy-6a-methyl-pregna-4-en-3,20-dion herstellt.