DD282695A5 - Verfahren zur herstellung von steroiden mit hydroxyprogesteron- bzw. glukokortikoidseitenkette - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Steroiden mit Hydroxyprogesteron- bzw. Glukokortikoidseitenkette. Die Erfindung ermoeglicht die obengenannten Zielprodukte aus 17b-Hydroxy-17-ethinylvorstufen durch Sulfenierung, Addition, Desulfenierung und 21-Funktionalisierung, wobei die Sulfenierung in Gegenwart von Kollidin, die Addition katalysiert durch NaOH und/oder KOH, die Desulfenierung in Gegenwart von Salzen der Mercaptoessigsaeure und Hydrogenkarbonaten und die 21-Acetoxylierung im Gemisch aus KOH, Eisessig, Wasser und Aceton durchgefuehrt werden. Die Wirkstoffe beider Substanzklassen finden zur Bereitung von Arzneimitteln gegen Hautkrankheiten, entzuendliche Prozesse, rheumatische Erkrankungen, Asthma sowie funktioneller Blutungen oder als Bestandteil von Kontrazeptiva Verwendung.
Description
durch Aufbau der Hydroxy- bzw. Dihydroxyacetonseitenkette bei 17-Ketosteroiden.
sind euch die Vorstufen von Glukokortikoiden wie z. B. Reichsteins Substanz S (Kortexolon) oder seine 9(11)- bzw.1-Dehyd roder ivate.
sind aber auch als Vorstufen für höchstwirksame Gestagen von Bedeutung. Die Wirkstoffe beider Substanzklassen finden zur
funktioheller Blutungen oder als Bestandteil von Kontrazeptiva Verwendung, um nur einige wichtige zu nennen.
androsten-3,17-dion (9-OH-AD) gut zugängliche Ausgangsmaterialien für die Synthese von Steroidwirkstoffen geworden. Eineganz bedeutende Strategie ist dabei, durch Ethinierung eine zweigliedrige Seitenkette am C-Atom 17 anzufügen, wobei zunächst
757,33 [1972]) durch Sulfenylierung, Michaeladdition und Behandlung mit den Thiophilen NaOCH3 oder NaOC2H5 in diezugehörigen Enolether überführt worden, denen eine Schlüsselstellung auf dem Wege zu Hydroxyacetonderivaten einerseitsund Dihydroxyacetonderivaten andererseits zukommt.
17-Ketoandrostenen und ihren Folgeprodukten, die zur AD-Reihe und zur 9-OH-AD-Reihe gehören beschrieben, wobei aber als
Die bekannten Verfahren des Überganges vom Ethinol zum Enolether weisen eine Reihe von Mängeln auf, die einer Anwendung in größeren ι ivtaßstab entgegenstehen. Es sind dies z. B. das Arbeiten bei so tiefen Temperaturen wie -700C, der Einsatz von NaOCH3, dessen Herstellung den Umgang mit metallischem Natrium nötig macht und die Verwendung des höchst widerlich stinkenden sowie ekelerregenden Trimethylphosphits.
Diese Mängel sollten allgemein für 17-ethinierte Steroide beseitigt werden. Außerdem war die Anwendbarkeit auf neue Zwischenprodukte auszudehnen.
Sowohl L».ORNER u. V. BINDER als auch K. P. SHEPHARD und V. H. VAN RHEENEN bevorzugen im Syntheseabschnitt der Sulfenylierung die Anwesenheit von Triethylamin oder Pyridin bei -700C. Mit Triethylamin kann nach K. P. SHEPHARD und V.H.VAN RHEENEN auch bei 250C gearbeitet werden, allerdings nicht mit guten Ergebnissen.
Es wurde festgestellt, daß bereits bei -250C in Gegenwart von Triethylamin noch unverändertes Ethinol im Reaktionsgemisch auftritt. Demgegenüber wurde überraschend gefunden, daß in Gegenwart von Kollidin z. B. bei -25°C vollständige Umsetzung erzielt wird, so daß erfindungsgemäß unter Beibehaltung guter Ausbeuten die technisch nur kostspielig und onergieverbrauchend erreichbaren -7O0C nicht benötigt werden.
werden, daß die von K. P. SHEPHARD und V.H. VAN RHEENEN durchgeführte Zwischenfsolierung des Gemisches der
wichtigen 9-GH-AD-Relhe oder der ADD-Relhe Isoliert werden.
angegeben, daß aus metallischem Natrium und Methanol zugänglich ist. Es wurde unerwartet gefunden, daß diese Additionvöllig überraschend ebenso glatt mit ganz gewöhnlichem Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Gemischen beider katalysiertwerden kann, was In bezug auf die Brandgefahr und den Arbeitsschutz einen erheblichen Fortschritt mit sich bringt.
wegen der Instabilität sowohl der zu spaltenden Sulfenatester als auch der entstehenden Enolether. Von L HORNER und
erwähnt wird; allerdings mit dem Hinwels, daß unter den dann alkalischen Bedingungen zahlreiche Nebenreaktionen ablaufen.
erhebliche Nachteile mit sich, daß sich eine Anwendung im technischen Maßstab praktisch verbietet.
ob die Salze zugesetzt oder in situ aus zugesetzter Mercaptoessigsäure und vorhandenem Alkalihydroxid gebildet werden.
ausgeführt wird.
das zugehörige Acetylcarblnol umgewandelt werden oder die Hydrolyse ergibt nach vorheriger Bromaddition dasentsprechende Bromacetylcarbinol.
wofür von K. P. SHEPHARD und V. H. VAN RHEENEN festes KOAc in Aceton bevorzugt wird, obwohl dabei Iodid als Katalysatorzugesetzt wird.
„Umesterungsgemisch" nach G. LANGBEIN, R. WESEMANN und W. MUND (DD-WP 20807 des VEB Jenapharm), das ohne Iodidauskommt und mit in situ gebildeten Salzen arbeitet, gut bewährt.
(= 0,00ppm) als inneren Standard angegeben.
Vorschrift zur Herstellung von 17a-Ethiny!-17ß-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on (1 -Dehydroethisteron) aus Androsta-1,4-dien-3,17-dion (ADD)
In einem 2,5-l-Sulfierkolben, versehen mit Rührer, Thermometer, Gaseinleitungsrohr und Destillationsaufsatz mit Vorlage werden unter Argon und Feuchtigkeitsausschluß 144g Kaliumhydroxid und 1,81 Isobutanol (H2O-Gehalt < 0,05 Vol.-%) vorgelegt. Durch Erwärmen in einem Ölbad wird zunächst das Kaliumhydroxid unter Rühren gelöst. Durch Aufheizen des Ölbades auf 185 bis 19O0C wird kontinuierlich aus dem Sulfierkolben abdestilliert, wobei ein Isobutanol-Wasser-Gemisch mit einem Siedepunkt von 98 bis 1010C übergeht. Mitzunehmender Destillation steigt die Innentemperatur und die Siedetemperatur des übergehenden Destillats. Insgesamt werden 1,11 Isobutanol-Wasser-Gemisch in einer Zeit von etwa 90 Minuten abdestilliert. Die Temperatur des übergehenden Destillats steigt dabei auf 105 bis 1070C. Danach wird im Vakuum bei einer Badtemperatur von 8O0C weiter destilliert bis kein Destillat mehr übergeht. Zur Entfernung von Resten an Isobutanol werden über einen Tropftrichter nacheinander zweimal je 200ml Dioxan (Wassergehalt £0,2%) zugegeben, wobei die Vakuumdestillation fortgesetzt wird. Die Destillation wird beendet, wenn kein Destillat mehr übergeht. Man läßt das so hergestellte Kaliumisobutylat auf Raumtemperatur abkühlen, belüftet die Apparatur mit Argon und gibt anschließend 602 ml Dioxan (Wassergehalt £0,2%) zu. Beginnend bei Raumtemperatur leitet man unter Rühren in die Kaliumisobutylat-Dioxan-Mischung Acetylen ein, wobei der Reaktionsansatz auf 6 bis 8°C abgekühlt wird. Zur Reinigung und Trocknung wird der Acetylenstrom durch eine leere Sicherheitsflasche, eine mit 10%iger Natriumbisulfitlösung gefüllte Waschflasche, eine weitere Sicherheitsflasche, zwei Waschflaschen mit konz. Schwefelsäure, eine weitere Sicherheitsflasche, einen Trockenturm gefüllt mit Kaliumhydroxydplätzchen und einen Trockenturm gefüllt mit Aktivkohle RO4 geleitet. Die Fällungszeit der Alkoholatlösung beträgt zwei Stunden. Unter weiterem Kühlen auf 6 bis 80C, Rühren und Einleiten von Acetylen tropft man anschließend 95g Androsta-1,4-dien-3,17-dion (Gehalt: > 95% ADD; <1 % AD) gelöst in 300 ml Dioxan (Wassergehalt £0,2%) innerhalb von 15 Minuten zu. Das Einleiten von Acetylen
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bei 6 bis 80C wird bis zur vollständigen Umsetzung des ADD fortgesetzt. Die entsprechende Kontrolle erfolgtdünnschichtchromatographlsch, In der Regel ist die Umsetzung 5 Stunden nach der Steroidzugabe beendet. Nach erfolgtem
zugetropft, daß die Temperatur der Reaktionslösung 3O0C nicht übersteigt. Mittels eines Wasserbades wird der Ansatz nachbeendeter Salzsäurozugabe weitere 45 Minuten auf 3O0C erwärmt.
bis zur Trockne ein. Man erhält einen gelbgefärbten, kristallinen Rückstand.
auf ein Volumen von 400ml eingeengt, wobei bereits Kristallisation einsetzt! Man läßt abkühlen, stellt über Nacht in den
lufttrockengesaugt.
oder 9(11)-Dehydroethisteron können analog bzw. in Anlehnung an DWP114807 (CA. 85.63237 (1976]) hergestellt werden.
beendetem Zutropfen bleibt der Reaktionskolben weitere 30 Minuten im Kältebad bei -10 bis O0C dunkel stehen. Dasüberschüssige Chlor und der Tetrachlorkohlenstoff werden unter Rühren mittels Betriebsvakuum abdestilliert.
125ml CHCI3, abs. mit 7,5ml Kollidin in einen Sulfierkolben füllen und 7,5g 1-Dehydroethisteron zusetzen.
15 Minuten. Die Lösung wird kräftig gerührt. 3 Minuten nach beendeter Zugabe wird eine Probe zur
gerührt. Danach werden noch 22 ml Wasser eingerührt. Der Ansatz wird aus dem Kältebad genommen und das Eis wird unter
einmal mit CHCI3 nachextrahiert.
filtriert und mittels Vakuum weitgehend eingeengt. Der Rückstand wird dreimal mit je 37 ml Methanol versetzt und jeweils wiederweitgehend eingeengt.
in diesem Zustand wird die Lösung für den nächsten Syntheseabschnitt, die Methanoladdition, ohne Produktisolierungeingesetzt. Zur Charakterisierung kann ein aliquoter Teil zur Trockne gebracht und z. B. für ein NMR-Spektrum vorgesehenwerden. Man findet das Signal der 18-Methylgruppe der (S)-Form bei 0,99ppm und das der R-Form bei 0,94ppm in CDCI3. Ausdem Verhältnis der Signale ergibt sich, daß S- und R-Form im Verhältnis 37:63 vorliegen.
als erste Fraktion 7g = 70% d. Th. Aliensulfoxid, in dem sich die (R)-Form angereichert hat. Nach wiederholtem Umkristallierenwird das reine (R)-Isomere des Aliensulfoxides vom Fp. 153 bis 1550C und Ia]" = 210° (c = 2 in CHCI3) erhalten.
Meihanoladdition an das Aliensurfoxid zum 20-Methoxy-21-phenylsulfinyl-pregna-1,4,17(20)-trien-3-on Das Allensulfoxld aus Beispiet 3 wird in insgesamt 150ml Methanol vorgelegt, d. h. die z. B. 22ml methanolische Lösung der
Sulfenylierung und 128ml Methanol. Das Aliensulfoxid wird vollständig gelöst, gegebenenfalls durch leichtes Erwärmen.
In den Tropftrichter 75ml 2 molare methanolische Natronlauge füllen. Die Apparatur auf 25 ± 10C bringen. Die Apparatur
securieren, d. h. unter Schutzgas setzen. Dann kann mit (Sem Zutropfen der Lauge begonnen Werden. Die Temperatur wird dabei auf 25 ± 10C gehalten. Die Reaktionszeit beträgt 3,5 Stunden bei 25 ±10C. Die Apparatur bleibt unter Argon. Nach Ablauf der 3,5 Stunden Reaktionszelt wird eine DC-Probe entnommen.
Zum Abbruch der Additionsreaktion wird CO2-GaS in die Apparatur geleitet (Neutralisation der Lauge). Nah kurzer Zeit fallen helle Salzkristalle aus und es entsteht eine Suspension, die einen pH-Wert von 8 bis 9 annimmt und die ohne weitere Behandlung in der Desulfenierung verwendet wird.
Eine Produktisolierung kann nach den üblichen Methoden vorgenommen werden.
Desulfenierung zum 17-Hydroxy-20-methoxy-pregna-1,4,20-trlen-3-on
In die Suspension der Reaktionsmischung aus Beispiel 4 wird Innerhalb von etwa 5 Minuten Thioglykolsäure getropft. Die
Reaktion erfolgt unter CO2-GaS. Nach beendeter Thioglykolsäurezugabe wird der Reaktionskolben in ein Ölbad geseU. und bis
zum Siedepunkt unter Rühren erhitzt (Ölbadtemperatur etwa 8O0C). Wenn die Suspension siedet (T[nntn +650C) beginnt die Reaktionszeit. Die Suspension wird 2 Stunden unter Rühren und CO2 gekocht.
Nach 2 Stunden Kochen wird der Ansatz aus dem Ölbad genommen und auf Raumtemperatur abgekühlt. Anschließend wird eine DC-Probe entnommen.
Das Salz wird über eine G3-Fritte abgesaugt, zweimal mit Methanol gut gewaschen und abgesaugt, bis kein Methanol mehr abtropft. Wenn das Salz kein Steroid mehr enthält, kann es verworfen werden.
Die methanolische Enoletherlösung wird unter Rühren und Vakuum weitgehend eingeengt. Es entsteht ein dünnflüssiger Brei. In den auf Zimmertemperatur abgekühlten Brei werden 113ml Wasser langsam eingerührt. Dabei lösen sich die Salzreste und das Steroid fällt aus. Die Suspension wird noch 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Über Nacht wird die Suspension in den Kühlschrank (+3 bis O9C) gestellt. Am nächsten Tag wird die ausgefallene Substanz über eine G 3-Fritte abgesaugt.
Die Substanz wird zweimal mit je 7BmI 3%lger NaHCOyLösung gewaschen und lufttrocken gesaugt. Die Auswaage an lufttrockener Substanz beträgt etwa 90% d. Th. Sie wird in dieser Form weiterverarbeitet. Das wäßrige Filtrat kann verworfen werden. Bei Bedarf kann folgende Grobreinigung durchgeführt werden.
In einem 350-ml-Sulfierkolben mit Rührer und Rückflußkühler werden z.B. 22,3g des vorstehenden Enolethers mit 100ml η-Hexan oder Benzin (Kp.: 60 bis 8O0C) 30 Minuten unter Rückfluß und Rühren gokocht. Nach Stehen über Nacht bei Zimmertemperatur wird abgesaugt und mit η-Hexan oder Benzin nachgewaschen. Die Substanz wird auf der Fritte trockengesaugt, ausgewogen und zur Hydrolyse ggf. nach vorangehender Bromierung eingesetzt. Bei Bedarf kann durch Umkristallisieren aus Aceton oder aus einem Hexan-Tetrahydrofuran-Gemisch reines n-Hydroxy^O-methoxy-pregna-M^O-trien-3-on vom Fp. 150 bis 539C und [a]§3 = 14° (c - 0,75 in MeOH) gewonnen werden. Die Substanz zeigt im NMR-Spektrum in CDCI3 folgende Signale:
0,66 (s; 18-CH3) 1,08 (s; 19-CH3) 2,53 (s; OH) 3,53 (S; OCH3) 4,14 (AB-System; 21 = CH2) 6,05 (s; 4-H) 6,21 (dd; 2-H) 7,05 (d; J = 10H2;1-H)ppm.
Beispiel β
Hydrolyse des 17-Hydroxy-20-methoxy-pregna-1,4,20-trien-3-ons zum 17-Hydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion 2,1 g des Enolethers aus Beispiel 5 werden in 26ml Methanol gelöst und mit 5ml einer 1%igen Lösung von p-Toluensulfonsäure in Wasser versetzt. Kurz nach der Zugabe setzt die Kristallisation des Produktes ein. Man neutralisiert nach 30 Minuten, engt teilweise ein, läßt über Nacht stehen und saugt ab. Man erhält das 17-Hydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion mit Fp.: 243 bis 2470C und den NMR-Slgnalen in Pyridin-D6:
0,74 (s; 18-CH3) 1,09 (s; 19-CH3) 2,37 (s; 21-CH3) 6,19 (s; 4-H) 6,35 (dd; 2H) 6,99 (d; J = 10H21-H) ppm
Bromierung und Hydrolyse des 17-Hydroxy-20-methoxy-pregna-1,4,20-trlen-3-ons zum 21-Brom-17-hydroxy-pregna-1,4-dien-
22,1 g grobgereinigter Enolether des Beispiels 5 werden im Sulfierkolben mit 112 ml „Kollidinlösung", d. h. mit Chloroform (2.AB, trocken), das in 100ml 9ml Kollidin enthält, versetzt. Es wird bei Zimmertemperatur gerührt. Zum vollständigen Lösen werden 112ml Chloroform (2.AB, trocken) zugesetzt. Wenn bei Zimmertemperatur eine Lösung entstanden Ist, wird die Lösung auf «-20°C abgekühlt.
Bei dieser Tempertur wird eine Bromlösung (3,4ml Brom in 100ml Tetrachlorkohlenstoff oder CHCI3) so zugetropft, daß die Temperatur von «-206C eingehalten wird und das zugetropfte Brom sofort entfärbt wird.
Wenn ein deutlicher Bromüberschuß erkennbar ist, kann die Bromzugabe abgebrochen werden. Das war nach Zugabe von 90 ml Bromlösung der Fall.
Anstelle des Kollidins kann auch Pyridin Verwendung finden. Auch die Temperatur ist nicht besonders kritisch.
Die orangefarbene Lösung wird noch bei -209C mit 134 ml 1 molarer Salzsäure, die 1 % Natriumsulfit enthält, versetzt und turbiniert.
Der Sulfierkolben wird nach der Salzsäure-Sulfit-Zugabe aus dem Kältebad genommen und bei Raumtemperatur turbiniert. Der orange Farbton der Lösung verschwindet. Die Phasen werden getrennt, die wäßrige Phase wird zweimal mit je 15 ml Chloroform nachextrahiert. Die organische Phase wird mit 1 molarer Salzsäure gewaschen, die HCI-Phase zweimal mit Chloroform nachextrahiert.
mit gesättigter Natriumacetatlösung gewaschen und die wäßrige Phase zweimal nachextrahiert. Die organische Phase wirdnochmale mit Wasser gewaschen, das Waschwasser (pH 6) wird zweimal nachextrahier».
trockengesaugt.
(CHCI3) und den NMR-Slgnalen in Pyridln-D6:0,74 (s; 18-CH3) 1,06 (s; 19-CH3) 4,79 (AB-System; 21-CH2Br) 6,22 (s; 4-H) 6,38 (dd;2-H) 7,04 (d; J = 11 Hz; 1-H) 7,34 (s; OH) ppm.
hydroxy-pregna-1,4-dlen-3,20-dlon (21-Bromld)
man unter Rühren eine Lösung von 12,14g 21-Brom-17a-hydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion in aceton und erwärmt im
kristallin aus. Nach Abkühlen wird über eine Fritte abgesaugt, mit Wasser gewaschen und lufttrockengesaugt.
analog um, so erhält man ebenso glatt 21-Acetyloxy-17-hydroxypregna-4,9(11)-dien-3,20-dion bzw. 21-Acetyloxy-17-hydroxypregn-4-en-3,20-dion.
pregna-1,4-dlen-3,20-dion (1-Dehydro-RSS-Ac)
4,62 ml Methanol (abs.) und gibt es auf einmal zur vorgelegten Steroidmischung zu. Unter Rühren und Argon wird der
nach etwa 15 Minuten gebildetes Reaktionsprodukt auskristallisiert. Nach insgesamt 60 Minuten wird der Reaktionsansatz mit1N Essigsäure neutralisiert. Anschließend rührt man den Ansatz weitere 2 Stunden bei 0°C, saugt danach das Kristallisat ab,wäscht dieses mit wenig kaltem Methanol und saugt an der Luft trocken.
bereits Kristallisation einsetzt, und anschließendes Stehen über Nacht im Kühlschrank bei +50C läßt sich eine 2. Kristallfraktionisolieren. Die resultierende Mutterlauge wird verworfen.
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung von Steroiden mit Hydroxyprogesteron-bzw. Glukokortikoidseitenkette aus 17ß-Hydroxy-17-ethinyivorstufen durch Suifenylierung, Addition, Desulfenierung und 21-Funktionalisierung, dadurch gekennzeichnet, daß
- die Sulfenylierung in Gegenwart von KoIIIdIn,
- die Addition katalysiert durch NaOH und/oder KOH,
- die Desulfenierung in Gegenwart von Salzen der Mercaptoessigsäure und Hydrogenkarbonaten,
- die 21-Acetoxylierung im Gemisch aus KOH, Eisessig, Wasser und Aceton durchgeführt werden, wobei die 21 -Hydroxylgruppe erforderlichenfalls durch Methanolyse freigesetzt wird,
2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß 1-Dehydroethisteron als Ausgangsverbindung dient.
3. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß 9(11 )-Dehydroethisteron als Ausgangsverbindung dient.
4. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß Ethisteron als Ausgangsverbindung dient.
Priority Applications (1)
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DD27183884A DD282695A5 (de) | 1984-12-27 | 1984-12-27 | Verfahren zur herstellung von steroiden mit hydroxyprogesteron- bzw. glukokortikoidseitenkette |
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DD282695A5 true DD282695A5 (de) | 1990-09-19 |
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