Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych kortikosteroidów o wzorze liz andreste- nów. Wynalazek umozliwia wytwarzanie pochodnych kortikosteroidów na drodze ekonomicznie korzystnej, nowej syntezy. We wzorze 11, R3 oznacza atom tlenu (O) lub grupe wodorotlenowa (OH), z tym, ze w przy¬ padku gdy R3 oznacza atom tlenu (O) to pomiedzy C3 i R3 oraz pomiedzy C4 i C5 wystepuja podwójne wiazania, natomiast gdy R3 oznacza grupe wodorotlenowa (OH) to pomiedzy C3 iR3 wystepuje pojedyncze wiazanie, a pomiedzy C5 i C6 wystepuje wiazanie podwójne; R6 oznacza atom wodoru, atom fluoru lub grupe metylowa; R9 oznacza atom wodoru, atom fluoru, atom chloru lub atom bromu albo grupe wodorotlenowa; R! i oznacza (H), (H, H), (H, aOH), (H0OH) lub (O); Ri6 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa; symbol „~" oznacza, ze grupa R16 znajduje sie w pozycji a lub j3, a symbol „ " oznacza pojedyncze lub podwójne wiazanie; R2i oznacza atom wodoru albo alkilowa grupe karboksylanowa o 2—6 atomach C lub aromatyczna 0 7—12 atomach C.Kortikosteroidy sa to steroidy szczególnego rodzaju. Posiadaja one podstawowy szkielet weglowy o wzorze 1 zawierajacy 21 atomów wegla w 4 pierscieniach oznaczonych literami od A do D.Pierscienie A—D wzglednie plaskiej czasteczki steroidowej moga zawierac pewne grupy, dla przykladu przy C—11, które znajduja sie nad plaszczyzna ukladu cyklopentanofenantrenu (pozycja 0) i których polaczenie oznacza sie pogrubiona linia ciagla R^oraz inne umieszczone pod plaszczyzna (pozycja a\ którydi polaczenie oznacza sie linia przerywana R.Dobrze znanym przedstawicielem kortikosteroidówjest hydrokortizon lub kortizol o wzorze 2.Przydatnosc kortikosteroidów w srodkach farmakologicznych jest dobrze znana specjalistom. Stosuje sieje w srodkach przeciwzapalnych, w zaburzeniach wydzielania wewnetrznego, przy niewydolnosci kory nadnercza, w schorzeniach reumatycznych, w chorobach skórnych, w stanach alergicznych, w chorobach oczu, w schorze¬ niach ukladu oddechowego, w zaburzeniach hematologicznych, w chorobach nowotworowych, do leczenia wysypek i tym podobnych.Kortikosteroidy podaje sie doustnie, pozajelitowo lub stosuje sie do uzytku zewnetrznego w dawkach dobrze znanych specjalistom.2 119050 Sitoesterdl, skladnik oleju sojowego i latwo dostepne zródlo szkieletu steroidowego, mozna przeksztalcic w andrestenodion na drodze fermentacji — patrz Chemical and Engineering News 53, 27 (1975). Andrestenodion mozna przeksztalcic w etisteron (17a-etynylotestosteron) — patrz H.H.Inhoffen i KKóster, Ber.723, 595 (1939).Uzyta ponizej nazwa andrestenodion oznacza androsten-4-dion-3,2Ó.Etisteron jest d obrze znany specjalistom — patrz The Merck Index, Merck and Co., Rahway, N.J., wydanie ósme, 1968, str. 428 oraz „Steroids", Fieser iFieser, Reinheld Publ Co., New York, 1959, str. 557. A9/1J/-eto- steron jest takze znanym zwiazkiem — patrz opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 441 559.Zwiazki te moga zawierac podstawnik metylowy (w pozycji a lub j3) przy C—16, atom fluoru, chloru, bromu albo grupe wodorotlenowa (w pozycji a) przy C—9, grupe metylowa lub atom fluoru (w pozycji a) przy C—6, podwójne wiazania pomiedzy atomami wegla 1 i 2 i/albo 9 i 11 i/albo grupe wodorotlenowa (w pozycji a lub 0) lub atom tlenu przy C—11. Sposób wytwarzania zwiazków typu androstenodionu jest dobrze znany specjalistom.Wychodzac z odpowiednio podstawionego zwiazku typu androstenodionu, sposobem wedlug wynalazku, mozna wytworzyc odpowiednio podstawione pochodne kortikosteroiduo wzorze 11.Mozna tez, stosujac jako substrat niepodstawiony zwiazek typu androstenodionu, to jest androstenodion, otrzymac odpowiedni, niepodstawiony zwiazek typu kortikosteroidu, kortekselon (17a-hydroksydesoksykortiko- steron). Nastepnie do tak otrzymanego zwiazku wprowadza sie zadane podstawniki metodami dobrze znanymi specjalistom. Pozwala to na duza elastycznosc w stosowaniu sposobu wedlug obecnego wynalazku w celu otrzy¬ mywania atrakcyjnych handlowo zwiazków typu kortikosteroidu.Majac na wzgledzie fakt wielkiego znaczenia leczniczego i terapeutycznego zwiazków typu kortikosteroidu wynalazek pozwala na wytwarzanie ich na drodze nieskomplikowanej i ekonomicznie korzystnej syntezy.Wyrazenic androstenodion i zwiazki typu androstenodionu sa równoznaczne i w ich zakresie znaczen miesz¬ cza sie odpowiednie zwiazki typu dehydroepi-androstenonu (3j3-hydroksy- andresten-5-17). Do zwiazku typu andrestenodionu zalicza sie równiez A5-3-hydroksysteroidy zawierajace 19 atomów wegla, poniewaz mozna z nich otrzymac w latwy sposób A4-3-ketosteroidy typu andrestenodionu, przy uzyciu metod dobrze znanych specjalistom.Wynalazek przedstawia sposób wytwarzania pochodnych kortikosteroidu o wzorze 11, który polega na tym, ze jako substancje wyjsciowa stosuje sie steroidowy alkohol propargilowy o wzorze 4 i ten steroidowy alkohol propargilowy o wzorze 4 w którym wszystkie podstawniki maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji sulfenylowania przy uzyciu podstawionego czynnika sulfenylujacego o wzorze R17-S-M w którym M oznacza atom chloru lub bromu, grupe fenylosulfonowa, ftalimidowa lub imidazolowa która prowadzi do otrzy¬ mania sulfotlenku allenu o wzorze 6, otrzymany produkt poddaje sie reakcji przylaczania Michaela przy uzyciu alkoholanu, merkaptydu lub dwualkiloaminy, prowadzacej do wytworzenia sulfotlenku o wzorze 7, który nastepnie poddaje sie reakcji z tiofilem prowadzacej do wytworzenia zwiazku o wzorze 9 i zwiazek ten poddaje sie reakcji przylaczenia chlorowca z wytworzeniem zwiazku o wzorze 10, w którym Y oznacza atom chloru, bromu lub jodu po czym w zwiazku o wzorze 10 wymienia sie chlorowiec na anion o wzorze OR21, otrzymujac zwiazek o wzorze 11, w którym wszystkie podstawniki maja wyzej podane znaczenie.Ponizej zdefiniowane R3, R6, R9, Ri i, Ri 6, Rt 7, R21, „~'\„ ", X, Y i M w odniesieniu do sposobu i zwiazków wytwarzanych wedlug wynalazku.Zwiazek o wzorze 3 z którego w latwy sposób wytwarza sie wyjsciowy zwiazek o wzorze 4, posiada w pozycji C—11 podstawnik RM 'który oznacza (H), (H, H), (H, aOH), (H, 0OH) lub (O). Symbol„ " oznacza pojedyncze lub podwójne wiazanie. Te pojedyncze lub podwójne wiazanie moze znajdowac sie pomie¬ dzy atomami wegla 1 i 2 oraz atomami wegla 4 i 5 w pierscieniu A, pomiedzy atomami wegla 9 i 11 w pierscieniu C i pomiedzy R3 i C3 oraz pomiedzy Ru i Ci t. Jezeli Ri i oznacza (O) to pomiedzy grupa Rt i (O) i atomem wegla C—11 wystepuje podwójne wiazanie. Rózne kombinacje Rx i i podwójnych wiazan w pierscieniu C przed¬ stawiaja wzory 12, 13, 14, 15 i 16.W przypadku podstawienia przy C—11, korzystnie jest aby podstawnik Rt i przy C-l 1 albo byl atomem tlenu, dajac zwiazki 11-keto albo grupa hydroksylowa w pozycji j3. Zwiazek o wzorze 3 posiada grupe R6 w pozycji 6o. R6 oznacza atom wodoru lub atom fluoru albo grupe metylowa. Zwiazek o wzorze 3 posiada grupe Ri6 w pozycji 16. R16 oznacza atom wodoru albo grupe metylowa. Kreska falista „~" wskazuje, ze grupa R!6 moze byc zarówno w pozycji a albo w pozycji 0. Podstawienie w pozycji 9 jest a, a podstawnik C9 jest atomem wodoru, fluoru, chloru lub bromu, albo grupa wodorotlenowa. W steroidach o wzorze 11 korzystnie jest aby w przypadku podstawienia w tej pozycji, podstawnikiem byl atom fluoru. Podstawnik R3 jest atomem tlenu (O) lub grupa wodorotlenowa (OH), z tym zastrzezeniem, ze gdy R3 jest atomem tlenu (O) to pomiedzy C3 i R3 oraz pomiedzy C4 i C5 wystepuja podwójne wiazania, natomiast gdy R3 jest grupa wodorotlenowa (HO) to pomiedzy C3 i R3 wystepuje wiazanie pojedyncze a pomiedzy C5 i C6 wiazanie podwójne.119050 3 Zwiazki typu andreostenodionu o wzorze 3 ulegaja latwo przemianie do zwiazków o wzorze 4 typu alkoho¬ lu propargilowego przy stosowaniu metod dobrze znanych specjalistom. Dla przykladu pierscien A w 17-ketoste- roidzie o wzorze 3 mozna zabezpieczyc w postaci ketalu, eteru enolu lub enaminy. Nastepnie dodaje sie acetyle- nek, taki jak liC^CH. W koncu steroid z zabezpieczonym pierscieniem A poddaje sie reakcji hydrolizy otrzymu¬ jac alkohol o wzorze 4. Odnosnie grup zabezpieczajacych typu eteru enolu patrz H.H.Inhoffen i UKóster, Ber., 723,595 (1939). Postepujac inaczej, 17-ketosteroid o wzorze 3 mozna rozpuscic w rozpuszczalniku organicznym takim jak czterowodorofuran (THF) i nastepnie dodac III rz.-butanolan potasowy i acetylen patrz Chem. Abs., 55,27 440(1961).Steroidowy alkohol propargilowy o wzorze 4 poddaje sie reakcji sulfenylowania podstawionym srodkiem sulfonylujacym o wzorze Rt 7-S-M, otrzymujac sulfotlenek allenu o wzorze 6. W podstawionym srodku sulfeny¬ lujacym M oznacza atom chloru lub bromu, grupe fenylosulfonowa, ftalimidowa lub imidazolowa. Korzystnie jest aby M byl atomem bromu lub chloru. Najkorzystniej jest aby M byl atomem chloru. Rt 7 oznacza grupe alkilowa zawierajaca od 1 do 10 atomów wegla, grupe trójchlorometylowa, grupe fenylowa lub grupe fenylowa podstawiona grupa alkilowa zawierajaca od 1 do 4 atomów wegla lub grupe fenylowa podstawiona grupami nitrowymi w ilosci od 1 do 3 lub grupe fenylowa podstawiona grupami trójfluorometylowymi w ilosci od 1 do 3, grupa aryloalkilowa zawierajaca od 7 do 12 atomów wegla, grupa ftalimidowa, grupa (Ri2i)2-N-, w której R121 jest grupa alkilowa zawierajaca od 1 do 10 atomów wegla lub grupa fenylowa, grupa fenylowa podstawiona grupa alkilowa zawierajaca 1—4 atomów wegla albo grupa aryloalkilowa zawierajaca od 7 do 12 atomów wegla z tym zastrzezeniem, ze dwie grupy Rj 21 moga byc takie same albo rózne.Przykladami grup alkilowych zawierajacych od 1 do 10 atomów wegla sa grupy: metylowa, etylowa, propylowa, butylowa, pentylowa, heksylowa, heptylowa, oktylowa, nonylowa, decylowa oraz ich izomeryczne postacie.Przykladami grupy fenylowej podstawionej alkilem zawierajacym od 1 do 4 atomów wegla, grupami nitrowymi w ilosci od 1 do 3 i grupami trójfluorometylowymi w ilosci od 1 do 3 sa grupy: (o-, m— lub p-/tolilowe, /o-, m- lub p/etylofenylowa, p-/II-rz.-butylo/fenylowa, 2,5-dwumetylofenylowa, 2,6-dwumety- lofenylowa, 2,4-dwumetylofenylowa, (2,3,4—, 2,3,5—, 2,3,6- lub 2,4,5-/trójmetylofenylowa, /o-, m- lub p—/nitrofenylowa, 2,4-dwunitrofenylowa, 2,6-dwunitrofenylowa, 2,4,6—trójnitrofenylowa i /o—, m— lub p—/trójfluorometylofenylowa. Przykladami grupy aryloalkilowej zawierajacej od 7 do 12 atomów wegla sa grupy: benzylowa, 2-fenyloetylowa, 1-fenyloetylowa, 2-fenylopropylowa, 4-fenylobutylowa, 3-fenylobutylowa, 2~/l-naftylo/etylowa i 1—/2-naftylo/etylowa. Korzystnie jest aby grupa R17 w podstawionym czynniku sul- fenylujacym byla grupa aromatyczna. Bardziej korzystnie jest aby grupa R17 byla grupa fenylowa lub grupa tolilowa. Najkorzystniej jest aby grupa Ri 7 w podstawionym czynniku sulfenylujacym byla grupa aromatyczna.Bardziej korzystnie jest aby grupa Ri7 w podstawionym czynniku sulfenylujacym byla grupa aromatyczna.Bardziej korzystnie jest aby grupa Ri7 byla grupa fenylowa lubgrupa tolilowa. Najkorzystniej jest aby grupa Ri 7 byla grupa fenylowa. Tak wiec korzystnie jest aby podstawiony srodek sulfenylujacy byl aromatycznym chlorkiem sulfenylu. Korzystnie jest aby srodek ten byl chlorkiem fenylosulfenylu lub chlorkiem tolilosulfenylu.Najkorzystniej jest aby byl to chlorek fenylosulfenylu.Odpowiednio podstawiony srodek sulfenylujacy wytwarza sie sposobami znanymi specjalistom. Dla przykladu, chlorek sulfurylu dodaje sie do tiolu uprzednio rozpuszczonego w rozpuszczalniku organicznym takim jak czterochlorek wegla - patrz Chem. Reviews, 39, 269 (1946) od strony 279 oraz opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki numer 2 929 820.Reakcja sulfenylowania przebiega w srodowisku niepolarnym rozpuszczalnika aprotycznego takiego jak toluen, chloroform, eter lub chlorek metylenu. Reakcja zachodzi w obecnosci co najmniej równomolowej ilosci zasady w postaci trzeciorzedowej aminy takiej jak trójetyloamina lub pirydyna. Kazda dodatkowa ilosc zasady spelnia role dodatkowego rozpuszczalnika. Reakcja zachodzi korzystnie w temperaturze okolo —70°C, lecz przebiega w sposób zadawalajacy w zakresie temperatur od okolo —80° do okolo 25°.Reakcja zachodzi korzystnie w atmosferze gazu obojetnego takiego jak azot, argon lub dwutlenek wegla.Do mieszaniny reakcyjnej wkrapla sie podstawiony halogenek sulfenylu stosujac niewielki nadmiar molowy. Przy ilosciach duzo wiekszych od ilosci stechiometrycznych, reakcja przebiega w dalszym ciagu, jednakze równolegle zaczynaja przebiegac reakcje uboczne. Po dodaniu podstawionego srodka sulfenylujacego do mieszaniny reakcyj¬ nej, usuwa sie kapiel oziebiajaca i pozwala aby temperatura wzrosla do okolo 20°C, przy czym temperatura koncowa moze wahac sie od okolo —30° do okolo 25°. Nastepnie, nadmiar podstawionego czynnika sulfenylu¬ jacego rozklada sie przy pomocy takich srodków jak woda, cykloheksen, lub rózne alkohole takie jak metanol i etanol. Mieszaniny poreakcyjne przemywa sie nastepnie rozcienczonym kwasem takim jak IN kwas solny, siarkowy, fosforowy, octowy i tym podobne. Stezenie kwasu nie ma decydujacego znaczenia. Nadmiar kwasu usuwa sie znanymi odczynnikami takimi jak kwasny weglan sodowy. Nastepnie usuwa sie rozpuszczalnik,4 119050 a otrzymany produkt mozna w razie koniecznosci krystalizowac znanymi sposobami. Dalsze reakcje mozna równiez przeprowadzic z uzyciem produktu reakcji bez uprzedniego oczyszczania.Prawdopodobnie reakcja steroidowego alkoholu propargilowego o wzorze 4 z podstawionym czynnikiem sulfenylujacym o wzorze Rt 7—S—M dajaca w wyniku sulfotlenek allenu o wzorze 6, przebiega poprzez produkt posredni o wzorze 5. Estru kwasu sulfenylowego o wzorze 5 nie mozna wydzielic, poniewaz ulega samorzutnemu przeksztalceniu 2,3-sigmatropowemu, dajac w wyniku sulfotlenek allenu o wzorze 6.Sulfotlenek o wzorze 7 powstaje w wyniku reakcji przylaczenia Michaela do sulfotlenku allenu o wzorze 6.We wzorze 7 Z oznacza —O—R2o, —S—R120 lub —N/R! 20/2 gdzie R2o jest grupa alkilowa zawierajaca od 1 do 5 atomów wegla, grupa fenylowa lub podstawiona grupa fenylowa, w której podstawnik zawiera od 1 do 4 atomów wegla, grupa aryloalkilowa zawierajaca od 7 do 12 atomów wegla i gdzie R120 jest grupa alkilowa zawierajaca 1—5 atomów wegla. Powyzej wymieniono przyklady grup alkilowych zawierajacych 1—5 atomów wegla, grup fenylowych podstawionych grupa alkilowa zawierajaca 1—4 atomów wegla i grup aryloalkilowych zawierajacych od 7 do 12 atomów wegla.Reakcje przylaczania Michaela mozna przeprowadzic przy uzyciu alkoholanów, merkaptanów lub dwupod- stawionych amin. W przypadku zastosowania do reakcji alkoholanu, korzystnym rozpuszczalnikiem jest odpo¬ wiedni alkohol Gdy reagentem jest alkoholan to korzystnie jest aby byl to metanolan lub etanolan, przy czym szczególnie korzystnie jest aby byl to metanolan. W przypadku zastosowania jako zasady dwualkiloaminy, moze ona spelniac równoczesnie role rozpuszczalnika. Reakcja przylaczenia Michaela przebiega korzystnie w atmosfe¬ rze gazu obojetnego, takiego jak azot. Po zakonczeniu reakcji, co stwierdza sie metoda chromatografii cienko¬ warstwowej (TLC), mieszanine reakcyjna zobojetnia sie znanymi metodami. W przypadku koniecznosci wydzie¬ lania produktu o wzorze 7, mozna go oczyscic i przekrystalizowac powszechnie stosowanymi metodami.Produkt reakcji przylaczenia Michaela o wzorze 7 jest w stanie równowagi z estrem kwasu sulfenowego o wzorze 8. Jednakze, stan tej równowagi przesuniety jest znacznie w lewo i stad w produkcie reakcji przylacza¬ nia Michaela przewaza ilosciowo zwiazek o wzorze 7. Przypuszczalna struktura chemiczna estru kwasu sulfenowe¬ go o wzorze 8 zostala przedstawiona w schemacie C.Ester kwasu sulfenowego o wzorze 8 pod wplywem czynników tiofilowych ulega rozkladowi dajac pocho¬ dne enolowe o wzorze 9. Jednakze niektóre srodki tiofilowe, takie jak wodorotlenki, alkoholany i tym podobne moga wywolywac niekorzystne reakcje uboczne. Inne czynniki tiofilowe, takie jak dwuetyloamina i fosforyn trójmetylowy, powoduja rozklad estru kwasu sulfenowego dajac pochodne enolowe, przy wystepowaniu w nie¬ wielkim zakresie reakcji ubocznych.Fosforyn trójmetylowy jest korzystnym tiofilerrL Fosforyn trójmetylowy jest znanym tiofilem — patrz D.A. Evans i C,C,Andrews, Acct. of Chem. Rec, 7, 147 (1974) od strony 150. W trakcie rozkladu estru kwasu sulfenowego o wzorze 8, w wyniku którego powstaje pochodna enolowa o wzorze 9 stan równowagi pomiedzy sulfotlenkiem o wzorze 7 i estrem kwasu sulfenowego o wzorze 8 przesuwa sie w prawo. Estru kwasu sulfenowe¬ go o wzorze 8 nie mozna wydzielic, poniewaz stan równowagi reakcji w wyniku której powstaje ten ester przesuniety jest daleko w lewo i zaraz po utworzeniu sulfotlenku o wzorze 7 ulega on rozkladowi pod wplywem tiofilu dajac pochodna enolowa o wzorze 9.Inny sposób wytwarzania pochodnej enolowej o wzorze 9 polega na wykorzystaniu jako tiofilu alkoholanu, który byl uprzednio uzyty do otrzymywania zwiazku o wzorze 7, ogrzewaniu tej mieszaniny reakcyjnej i/lub kontynuowaniu reakcji przez dluzszy okres czasu. Sposób tenjest mniej korzystny poniewaz uzyskuje sie nizsza wydajnosc przy czym przebiega wieksza ilosc niekorzystnych reakcji ubocznych.Tiofil, korzystnie fosforyn trójmetylowy dodaje sie do mieszaniny reakcyjnej zawierajacej kortikosteroid o wzorze 6 i calosc utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna az do zakonczenia reakcji, co stwier¬ dza sie metoda chromatografii cienkowarstwowej. Czas trwania reakcji wynosi zwykle od jednej do dwóch godzin.Po zakonczeniu reakcji, co stwierdza sie metoda chromatografii cienkowarstwowej, dodaje sie niewielka ilosc wodnego roztworu zasady takiej jak wodorotlenek sodowy w celu zabezpieczenia sie przed obecnoscia kwasu w mieszaninie reakcyjnej.Zasade dodaje sie w tym przypadku, jezeli dazy sie do unikniecia kwasnej hydrolizy pochodnej enolowej o wzorze 9 i nastepnie kontynuowania ciagu reakcji prowadzacych do otrzymania dalszych kortikosteroidów.Jezeli w srodowisku reakcji nie ma kwasu to pochodna enolowa o wzorze 9 jest trwala i mozna ja wydzielic.Otrzymany sulfotlenek allenu o wzorze 6 jest mieszanina dwóch diasteroizomerów, przy czym izomeria zwiazana jest z atomem siarki Nie jest konieczne, a nawet jest niekorzystne próbowac rozdzielac mieszanine izomeryczna, poniewaz kazdy z izomerów reaguje w przyblizeniu jednakowo dajac odpowiedni diastereoizomer sulfotlenku o wzorze 7. W wyniku rozkladu diastereoizomerów sulfotlenku otrzymuje sie pojedynczy zwiazek, pochodna enolowa o wzorze 9, poniewaz w wyniku rozkladu odszczepia sie atom siarki z którym zwiazana jest119050 5 izomeria. Wzory oraz nazwy chemiczne sulfotlenku allenu o wzorze 6, sulfotlenku o wzorze 7, estru kwasu sulfenowego o wzorze 8 odnosza sie do obydwu izomerów.LHerner i V.Binder opisali w Iiebigs Ann. Chem., 757, 33 (1972) reakcje przylaczania chlorku sulfenylu do prostych alifatycznych i monocyklicznych alkoholi propargilowych, w wyniku której otrzymano sulfotlenki allenu oraz opisali reakcje przemiany tych sulfotlenków allenu do a-hydroksyketonów. W obecnym wynalazku zastosowano podobny sposób w celu chemicznego przeksztalcenia 17-ketosteroidów w biologicznie czynne 17a-hydroksyprogesterony i kortikosteroidy. Chociaz pewne etapy sposobu wedlug obecnego wynalazku sa podobne do tych jakie opisali Herner i Binder, to fakt, ze sposób wedlug tego wynalazku daje pozadane produkty w sposób stereoselektywny i z dobra wydajnoscia jest nieoczekiwany i to z wielu powodów.Herner i Binder stosowali jako substrat proste alifatyczne i niepodstawione monocykliczne alkohole propar- gilowe. Substraty stosowane w sposobie wedlug obecnego wynalazku róznia sie w dwóch aspektach.Reagenty w sposobie wedlug tego wynalazku sa nie jedno- lecz czteropierscieniowe i w dodatku sa podsta¬ wione róznymi grupami funkcyjnymi. Dobrze wiadomo, ze pewne miejsca w czasteczce steroidowej sa niereak- tywne, co powodowane jest zawada przestrzenna. Odnosi sie to szczególnie do podstawników w pozycjach C{ i i Cj 7, w których zawada przestrzenna spowodowanajest angularnymi grupami metylowymi Ci 8 i Ct9.Dla przykladu, acetylowanie w temperaturze pokojowej transdwuhydroandresteronu daje pochodna 3-acetylo-, natomiast aby zacetylowac drugorzedowy alkohol w pozycji C17 nalezy reakcje prowadzic w tempe¬ raturze 115° przez 20 godzin - patrz LRudzick ilCHoffman, Helv„ 20, 1280/1937/. Grupa 17a-alkoholowa w etisteronie iw A*'11' -etisteronie jest nawet bardziej zaslonieta niz w transdwuhydroandrosteronie, poniewaz jest to trzeciorzedowa grupa alkoholowa. Z tych powodów wydaje sie dziwne i nieoczekiwane, ze czynnik sulfenylujacy o duzych rozmiarach, chlorek fenylosulfenylu, przereagowal z zaslonieta trzeciorzedowa grupa 17aralkoholowa w etisteronie i A9'1 *' -etisteronie.Szereg innych reakcji, które w przypadku nie zaslonietych zwiazków alifatycznych przebiegaja bez prze¬ szkód, nie przebiega w przypadku, gdy reakcja ma miejsce w pozycji C—17 steroidu, co powodowane jest zawada przestrzenna.Dla przykladu reakcja Wittiga z /C6H5/3P=CHCOOC2H5 i Formara z/C2 H5 P/2 =POCH2 COOC2 H5 nie zachodza w przypadku 17-ketosteroidów, co prawdopodobnie spowodowane jest zawada przestrzenna, jakkol¬ wiek reakcje te zachodza z latwoscia w przypadku nie zaslonietych aldehydów i ketonów, patrz - A.K.Bose i D.T.Dahill.Tet.Lett, 959/1963/ i J.Org. Chem., 30,505 (1964). Stad dziwne jest i calkowicie nieoczekiwane, ze reakcja opisana przez Hernera i Bindera i dotyczaca prostych, niepodstawionych, alifatycznych i monocyklicz¬ nych alkoholi propargilowych moze zachodzic w dowolnym zakresie przy stosowaniu reagentów steroidowych, w sposobie wedlug wynalazku.Równoczesnie dziwne jest i nieoczekiwane, ze reakcja zachodzi z tak wysoka selektywnoscia w stosunku do innych grup funkcyjnych w czasteczce etisteronu i A Z11/ —etisteronu. Alkohole propargilowe zastosowane przez Hernera i Bindera jako reagenty nie mialy innych grup funkcyjnych oprócz reagujacej. Najbardziej dziwne i nieoczekiwane jest to, ze chlorek fenylosulfenylu, który reaguje z olefinami (P.T.Landsbury, J.C.S. Chem.Cemm, 21 (1974) nie reagowal z podwójnymi wiazaniami przy C4 w etisteronie i przy C4 iC9/n/ wA^'11' —etisteronie.Alkohole propargilowe stosowane przez Hernera i Bindera jako reagenty byly symetryczne. Alkohole pro¬ pargilowe, stosowane jako reagenty w obecnym wynalazku sa asymetryczne. Zasadnicza wlasciwoscia chemiczna sposobu wedlug obecnego wynalazku jest inwersja grupy 17j3-hydroksy- w reagencie do grupy 17a-hydroksy- obecnej w produktach odpowiednich reakcji, to jest zarówno w 17a-hydroksyprogesteronie jak i kortikostero- idzie o wzorze 11. Tej majacej podstawowe znaczenie inwersji stereochemicznej nie mozna bylo przewidziec na podstawie artykulu Hemerta i Bindera, poniewaz wszystkie stosowane przez nich substraty byly symetryczne.Dlatego duza stereospecyficznosc w stosunku do konfiguracji 17a byla zaskakujaca i niespodziewana. Poza tym, uzyskany rezultatjest tym bardziej nieoczekiwany, poniewaz otrzymano produkt z wysoka wydajnoscia.Przedmiotem obecnego wynalazku jest sposób syntezy bocznych lancuchów kortikosteroidowych, zawiera¬ jacych funkcyjne grupy tlenowe przy C j 7, szczególnie w pozycji, jak równiez przy C2 0 i C21. Zadna z tych grup nie wystepuje w alkoholu propargilowym bedacym substratem. Herner i Binder nie ujawnili jak wykonac pelna strukture bocznego lancucha kortikosteroidowego w reagencie nie steroidowym i wyraznie nie proponowali sposobu syntezy bocznego lancucha kortikosteroidowego w czasteczce steroidu. Dlatego z artykulu Hernera i Bindera nie wynika, ze boczny lancuch kortikosteroidowy moze syntetyzowac sposobem ujawnionym w obec¬ nym wynalazku. Tym bardziej z artykulu nie wynika, ze boczny lancuch kortikosteroidowy mozna zsyntetyzo- wac w czasteczce steroidowej.Pochodna enolowa o wzorze 9 mozna bezposrednio przeksztalcic w kortikosteroid o wzorze 11 w którym R21 oznacza atom wodoru, alkilowe grupy karboksylawowe zawierajace od 2 do 6 atomów wegla lub aroma- t6 119050 tyczne grupy karboksylanowe zawierajace od 7 do 12 atomów wegla. Przykladami alkilowych grup karboksyle- nowych zawierajacych od 2 do 6 atomów wegla sa grupy: acetylowa, propionylowa, butyrylowa, walerylowa, heksanoilowa oraz ich izomery. Przykladami aromatycznych grup karboksylanowych zawierajacych od 7 do 12 atomów wegla sa grupy: benzoilowa, fenyloacetylowa, fenylopropionylowa, fenylobutyrylowa, fenylowalerylo- wa, fenyloheksanoilowa oraz ich izomery.Synteza kortikosteroidu o wzorze liz pochodnej enolu o wzorze 9 prowadzi wedlug wynalazku poprzez analog 21-halogeno-17- hydroksyprogesteronu o wzorze 10. We wzorze 10, Y oznacza atom chloru, bromu lub jodu. Korzystnie jest aby Y byl atomem bromu. Chlorowiec dodaje sie do pochodnej enolowej o wzorze 9, rozpuszczonej w rozpuszczalniku organicznym zawierajacym zasade aminowa. Rozpuszczalnikiem organicznym moga byc dla przykladu benzen, chloroform, toluen i octan etylu. Przykladem zasady aminowej jest trójetylo- amina, która nalezy stosowac w ilosciach co najmniej równomolowych. Korzystnie jest stosowac chlorowiec w tych samych ilosciach co i zasade aminowa, przy czym korzystniej jest stosowac lekki niedomiar w stosunku do zasady aminowej. Czas reakcji nie jest decydujacy. Koniec reakcji okresla sie metoda chromatografii cienko¬ warstwowej.W wyniku kwasnej hydrolizy tworzy sie 21-chlorowcoketon o wzorze 10. Rodzaj kwasu nie jest decydu¬ jacy. W reakcji tej mozna stosowac wiekszosc kwasów takich jak kwas siarkowy, kwas fosforowy lub kwas p-toluenosulfonowy.Analog 21-chlorowco-17a-hydroksyprogesteronu o wzorze 10 przeksztalca sie do kortikosteroidu o wzorze 11 przez zastapienie atomu chlorowca w pozycji 21 anionem, takim jak anion octanowy. Anion musi zawierac ujemnie naladowany atom tlenu i moze byc anionem wodorotlenowym albo alkilowym lub aromatycznym anionem karboksylanowym. Stosowanie róznych anionów pozwala otrzymac odpowiednie rózne estry kortiko¬ steroidu w pozycji 21.W przypadku anionu octanowego otrzymany kortikosteroid o wzorze 11 bedzie estrem 21-octanowym.Jezeli anionem jest anion benzoesanowy produkt o wzorze 11 bedzie estrem 21-benzoesanowym. Korzystnie jest aby anion byl anionem octanowym. Jezeli Y jest atomem chloru lub bromu to w reakcji podstawienia acetyle¬ nem korzystnie jest zastosowac jodek. Jakkolwiek nie jest to niezbedne, to jednak moze ulatwic reakcje.Reakcje mozna prowadzic w róznych rozpuszczalnikach organicznych. Korzystnie jest stosowac polarne rozpusz¬ czalniki organiczne takie jak aceton lub DMF (dwumetyloformamid), chociaz odpowiednie sa takze takie roz¬ puszczalniki organiczne jak octan etylu.Przedstawiony sposób wedlug wynalazku wprowadza znaczny postep do dziedziny chemii zwiazków stero- idowych, gwarantuje bowiem wytwarzanie wartosciowych zwiazków wjedynie piecioetapowym procesie z suma¬ ryczna wydajnoscia: okolo 80% molowa wydajnoscia w przypadku zwiazków z pojedynczym wiazaniem pomie¬ dzy weglami 9 i 11 oraz okolo 65% molowa wydajnoscia w przypadku zwiazków z podwójnym wiazaniem w tej pozycji.W ponizszych przykladach wszystkie temperatury podane w skali Celsjusza, TLC — oznacza chromatogra¬ fie cienkowarstwowa, Solanka — oznacza nasycony wodny roztwór chlorku sodowego, SBB — oznacza izome¬ ryczna mieszanine heksanów „Skellysolve B", THF — oznacza czterowodorofuran, NMR — oznacza magnetyczny rezonansjadrowy.Widma NMR otrzymywano na spektrofotomerze typu „Varian A—60" z zastosowaniem jako odnosnika czterometylosilanu (TMS), a przesuniecie chemiczne podane w ppm (5) wzgledem TMS.TMS = 0,0005.Temperatury topnienia oznaczane aparatem Thomasa Heevers, do badania temperatury topnienia, UV — oznacza nadfiolet.Widma w nadfiolecie oznaczano spektrofotometrem Beckmana typ DV, model 2400, p - TSA - oznacza kwas p-toluenosulfonowy, Skrecalnosc optyczna oznaczano polarymetrem Perkin-Elmer, DMF - oznacza dwumetyloformamid, Androstenodion — oznacza — androsten - 4-dion-3,20.Wynalazek stanie sie bardziej zrozumialym dzieki nastepujacym przykladom.Pryklad I. Etisteron (17a-etynylotestosteron).A. Eter 3-enolo-etylowy androstenodionu Androstenodion (229,12 g) ortomrówczan trójetylowy (157,64 ml) i etanol bezwodny (280 ml) mieszano przez 5 minut Dodano chlorowodorek pirydyny (0,40 g) i calosc mieszano przez 4 godziny w temperaturze 40° w atmosferze azotu az reakcja przebiegla do konca, co stwierdzono metoda chromatografii cienkowarstwowej.Nastepnie dodano trójetyloamine (1,5 ml), oziebiono mieszanine do temperatury 0-5 ?C i otrzymany krysztal odfiltrowano. Krysztal przemyto na filtrze uprzednio oziebionym do temperatury 0° etanolem, zawierajacym niewielka ilosc trójetyloaminy. Osad wysuszono pod próznia otrzymujac 214,70 g eteru 3-enolo-etylowego.119050 7 B. Eter 3-enoloetylowy 17a-etynyiotestosteronu Produkt eteroidowy z etapu A opisanego powyzej rozpuszcza sie w 1300 ml THF.Roztwór ten dodaje sie przez 35 minut do 144 g acetylenku litu w etylenodwuaminie, który utrzymuje sie w atmosferze azotu. Reakcje prowadzi sie w atmosferze azotu przez 4,5 godziny stosujac mieszanie do momentu az stwierdzi sie koniec reakcji metoda TLC, stosujac mieszanine SSB—octan etylu w stosunku 80—20. Dodaje sie przez 15 minut wode dejoni- zowana (684 ml). Mieszanine przenosi sie do rozdzielacza o pojemnosci 5 litrów. Nastepnie oddziela sie warstwe wodna i ekstrahuje przy uzyciu 300 ml octanu etylu. Roztwór czterowodorofiiranowy i ekstrakt octanu etylu laczy sie i przemywa nasyconym roztworem chlorku amonowego, najpierw dwoma porcjami o objetosci 684 ml a nastepnie jedna porcja o objetosci 342 ml. Roztwór zawierajacy steroid, THF i octan etylu przemywa sie nastepnie 684 ml wody dejonizowanej po czym przemywa sie 684 ml roztworem solanki. Przemyty roztwór warstwy organicznej suszy sie nad siarczanem magnezowym, filtruje i zateza do sucha pod zmniejszonym cisnie¬ niem na lazni parowej.C. Etisteron (17a-etynylotestosteron) Do surowego osadu otrzymanego w etapie B dodaje sie metanolu (900 ml) i miesza sie w atmosferze azotu w temperaturze 35—40°. Dodaje sie wody (144 ml) zawierajacej 12,6 g chlorowodorku pirydyny i miesza przez 3,5 godziny utrzymujac temperature w zakresie 40—45° przez zastosowanie lazni parowej az do zakonczenia reakcji, co stwierdza sie metoda TLC. Mieszanine reakcyjna oziebia sie na lazni lodowej do temperatury 0—5° i filtruje. Odfiltrowany osad przemywa sie trzema porcjami po 150 ml wody odjonizowanej i suszy sie pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 50—60°, otrzymujac 189 g zwiazku wymienionego w tytule.Przyklad II.. Chlorek fenylosulfenylu Przez czterochlorek wegla (120 ml) przepuszcza sie azot w ciagu 10 do 15 minut w celu usuniecia tlenu.Nastepnie dodaje sie pirydyny (0,6 ml) i otrzymany roztwór ogrzewa do 60°. Do powyzszego roztworu wkrapla sie tiofenol (32,16g, 30,0 ml). Utrzymujac dalej temperature 60°C do mieszaniny wkrapla sie chlorek sulfurylu (53,18 g, 31,9 ml) i calosc miesza w tej temperaturze przez 30 minut. Podczas dodawania chlorku sulfurylu kolor mieszaniny zmienia sie z zóltego w pomaranczowy i w koncu w ciemnoczerwony. Mieszanine reakcyjna zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem az do uzyskania czerwonego oleju, który sie filtruje i nast epnie destyluje pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 33,77 g (0,2335 mola) chlorku fenylosulfenylu o temperaturze wrzenia 38° (0,8 mm).Przyklad III. 21-fenylosulfinylopregnatrien-4,17 (20), 20-on-3 o wzorze 6, w którym R3 oznacza (O), Ri! oznacza (H,H), R6, R9 i R16 oznaczaja atomy wodoru, a wiazanie . pomiedzy Ci i C2 w pierscie¬ niu A jest wiazaniem pojedynczym.Zawiesine etisteronu (70,0 g - przyklad I), chlorku metylenu (2100 ml) i trójetyloaminy (90,0 ml) oziebia sie do -70°, mieszajac i utrzymujac atmosfere azotu. Do zawiesiny wkrapla sie swiezo destylowany chlorek fenylosulfenylu (36,0 g - przyklad II), rozpuszczony w chlorku metylenu (83 ml), w czasie 105 minut. Przez nastepne 2 godziny pozwala sie aby temperatura mieszaniny reakcyjnej wzrosla do —30° i caly czas mieszajac utrzymuje sie temperature przez 45 minut. Nastepnie dodaje sie metanolu (20 ml) i po 2-3 minutach dodaje sie cykloheksen (5 ml), po czym wode dejonizowana (200 ml) i ogrzewa mieszanine reakcyjna do 5°. Warstwe chlorku metylenu oddziela sie od warstwy wodnej i przemywa kolejno IN roztworem kwasu solnego (400 ml), 2,5% roztworem kwasnego weglanu sodowego (100 ml) i woda dejonizowana (200 ml). Roztwór chlorku metyle¬ nu suszy sie nad bezwodnym siarczanem magnezowym i po wysuszeniu zateza na lazni parowej pod cisnieniem atmosferycznym az do uzyskania objetosci okolo 125 ml. Dodaje sie aceton (200 ml) i roztwór zateza do malej objetosci. Dodaje sie acetonu (200 ml) i mieszanine zateza do objetosci okolo 200 ml. Otrzymana zawiesine oziebia sie do temperatury od okolo 0° do 5° i filtruje. Osad przemywa sie niewielka iloscia mieszaniny aceton — Skelly B (40-60) oziebionej uprzednio do 0°, nastepnie przemywa sie Skally B (50 ml) i suszy pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, otrzymujac 78,29 g zwiazku wymienionego w tytule, (wydajnosc 89,59% molowych) o tempera¬ turze topnienia 169-171,5°, [a] J3/CHCI3/ + 214,2° UV(metanol) Xmax = 233 nm (E = 31843). Otrzymano równiez osad drugiego rzutu (6,0 g).Przyklady IV—VI. Stosujac procedure z przykladu III, lecz podstawiajac w miejsce etisteronu alko¬ hole propargilowe podane w kolumnie A, otrzymuje sie odpowiednio sulfotlenki allenu wymienione w kolumnie8 119050 Przyklad IV V VI Reagent (kolumna A) óOf-metyloetisteron 11/3-hydroksyetisteron 11/3-hydroksy-ó- O-metyloetisteron Sulfotlenek allenu (kolumna B) 6a-metylo-21-feny losuJfiny- lopregnatrien-4,17/20/20-on-3; 1 lj8-hydroksy-21-fenylosulfiny- lopregnatrien-4,17/20/,20-on-3; 1 l/3-hydroksy-60Hhetylo-21- fenylosulfinylopregnatrien- 4,17/20/,20-on-3; Wszystkie reagenty wymienione w kolumnie A dla przykladów IV-VI sa dobrze znane specjalistom lub moga byc latwo wytworzone ze znanych zwiazków metodami znanymi.Przyklad VII. 20-metoksy-21-fenylosulfmylopregnadien-4,17/20/-on-3 o wzorze 7, w którym R3 oznacza (O), Rn oznacza (H,H), H6, R9 iR16 oznaczaja atomy wodoru, R17 oznacza grupe fenylowa, Z oznacza grupe O- Pv20, R20 oznacza grupe metylowa, a wiazanie pomiedzy C{ i C2 w pierscieniu A jest wiazaniem pojedynczym.Mieszanine zawierajaca 21-fenylosulfinylopregnatrien-4,17/20/,20-on-3/60,0 g, przyklad III/, metanol (760 ml) imetanolan sodowy (ll,4g) miesza sie przez 6 godzin w temperaturze okolo 34-35° w atmosferze azotu. Nastepnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie kwas octowy lodowaty (12 ml) po czym pirydyne (4 ml).Otrzymany tytulowy zwiazek poddaje sie dalszym reakcjom przedstawionym dalszych przykladów bez uprzedniego wydzielania.Przyklady VIII-X Stosujac procedure z przykladu VII, lecz podstawiajac w miejsce 21-fenylo- sulfinylopregnatrien-4,17/20/,20-onu-3 sulfotlenki allenu otrzymane w przykladach od IV do VI (kolumna B) otrzymuje sie odpowiednie sulfotlenki wymienione w kolumnie C.REAGENT (sulfotlenek allenu) Przyklad VIII IX X z przykladu IV V VI Sulfotlcnek (kolumna C) 20-metoksy-6Oi-metylo-21-fenylo- sulfinylopregnadien-4,17/20/-on-3; llj3-hydroksy-20-metoksy-21-fenylo- sulfinylopregnadien-4,17/20/-on-3; llj3-hydroksy-20-metoksy-60metylo- 21-fenylosulfinylopregnadien- 4,17/20/-on-3; Przyklad XL 17a-hydroksy-20-metoksypregnadien-4,20-on-3 o wzorze 9, w którym R3 oznacza (O), Rn oznacza (H,H), R6, R9 iR16 oznaczaja atomy wodoru, Z oznacza grupe O-R20, R20 oznacza grupe metylowa, a wiazanie pomiedzy Ci i C2 w pierscieniu A jest wiazaniem pojedynczym.Do produktu reakcji z przykladu VII dodaje sie swiezo destylowanego fosforynu trójmetylowego (22 ml) i calosc utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 1,5 godziny. Mieszanine reakcyjna zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem do objetosci 260 ml. Do zawiesiny dodaje sie powoli roztwór zawierajacy IN wodny roztwór wodorotlenku sodowego (8 ml) w wodzie dejonizowanej (1200 ml). Otrzymana zawiesine oziebia sie do temperatury okolo 0-5° i filtruje. Osad przemywa sie SSB (300 ml) i na koncu SSB (300 ml) zawieraja¬ cym pirydyne (2 ml). Osad suszy sie pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 65° otrzymujac 47,193 g zwiazku wymienionego w tytule. Sumaryczna wydajnosc reakcji z przykladu VII i obecnej wynosi 95,94% molo¬ wych. NMR (CDC13)0,65; 1,18; 3,54; 5,71; 4,08; i 4,25.Przyklady XII-XIV. Stosujac procedure z przykladu XI, lecz podstawiajac w miejsce 20-metoksy- 21-fenylosulfinylopregnadien- 4,17/20/-onu- 3 sulfotlenki z przykladów VIII-IX (kolumna C) otrzymuje sie odpowiednie 17a-hydroksysteroidy wymienione w kolumnie D. *1190S0 . 9 REAGENT (sulfotlenek) Przyklad XII XIII XIV z przykladu VIII IX X 17ohydroksysteroid (kolumna D) 17a-hydroksy-20-metoksy-6a metylópregnadien-4,20-on-3 11ft170Kiwuhydroksy-20-nietoksy pregnadien-4,20-on- 3 1lft17O-dwuhydroksy-20-metoksy -60-metylopregnadien-4,20-on- 3 Przyklad XV. 21-bromo-l 7a-hydroksypregnen-4-dion-3,20, o wzorze 10, w którym R3 oznacza (O), R{, oznacza (H,H), R6, R9 i Ri 6 oznaczaja atomy wodoru, Y oznacza atom bromu a wiazanie pomiedzy Ci i C2 jest wiazaniem pojedynczym.Roztwór zawierajacy 17a-hydroksy-20-metoksypregnadien-4,20-on-3/47,55 g, przyklad XI/ oraz pirydyne (12,656 g 12,94 ml) w chlorku metylenu (470 ml) oziebia sie do temperatury 0—5°, mieszajac w atmosferze azotu. Do tego roztworu wkrapla sie roztwór bromu (25,57 g, 8,25 ml) w chlorku metylenu (100 ml). Po wymie¬ szaniu w temperaturze 0-5° przez 30 minut, mieszanine reakcyjna przenosi sie do rozdzielacza i przemywa IN roztworem kwasu solnego (70 ml). Warstwe organiczna przemywa sie nastepnie roztworem siarczynu sodowego (4 g) w wodzie dejonizowanej (100 ml) i w koncu woda dejonizowana (100 ml). Nastepnie warstwe organiczna suszy sie bezwodnym siarczanem magnezowym i odparowuje do sucha otrzymujac zwiazek wymieniony w tytule.NMR/CTC13/5 0,72; 1,18; 4,3; i 5,736.Przyklady XVI-XVIII. Stosujac procedure z przykladu XVIII, lecz podstawiajac w miejsce (17a-hydroksy-20-metoksypregnadien-4,20-onu-3 17ohydroksysteroidy z przykladów X—XII (kolumn* D) otrzymuje sie odpowiednie 21-halogenosteroidy podane w kolumnie C.REAGENT (1lothydroksysteroid) Przyklad .XVI XVII XVIII z przykladu XII XIII XIV 21-halogenosteroid (kolumna C) 21-bromo-17ohydroksy-6<*mety lo- pregnen-4-dion-3,20; 21-bromo-llfll 7odwuhydroksy- pregnen-4-dion-3,20; 21-bromo-11ft 170dwuhydroksy- 60metylopregnen-4-dion-3,20; Przyklad XIX. 21-octan 17a, 21-dwuhydroksypregnen-4-dion-3,20 o wzorze 11, w którym R3 oznacza (O), Ri, oznacza (H,H), R6, R9 i Rt 6 oznaczaja atomy wodoru, R21 oznacza grupe octanowa, a wiaza¬ nie pomiedzy Ci i C2 w pierscieniu A jest wiazaniem pojedynczym. 21-bromo-17a-hydroksypregnen-4-dion-3,20 (Przyklad XV) utrzymuje sie z acetonem (670 ml), octanem potasowym (87,9 g), bezwodnym kwasem octowym (25,3 ml) i jodkiem potasowym (43,3 g) w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 2 godziny. Nastepnie zawiesine rozciencza sie powoli woda dejonizowana (1130 ml). Aceton usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymana zawiesine oziebia sie do temperatury 0—5°, przemywa sie woda dejonizowana, a osad suszy sie pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 70° otrzymujac 52,604 g zwiazku wymienionego w tytule. Sumaryczna wydajnosc powyzszej reakcji i reakcji prowa¬ dzonej w przykladzie XV wynosi 96,77% molowych.Przyklady XX—XXXIII. Stosujac procedure z poprzedzajacych przykladów lecz podstawiajac w miejsce etisteronu reagenty z kolumny H otrzymuje sie odpowiednie produkty wymienione w kolumnie I.Przyklad XX XXI XXII XXIII Reagent (kolumna H) 9ochloro-l 1/J-hydroksy 16j8-metylo-A1-etisteron 9ofluoro-llj^hydroksy- -16|3-metylo-A -etisteron A4-ll-ketoetisteron 9a-fluoro-l 1/3-hydroksy- -16o me tylo-A1-etisteron Produkt (kolumna I) beklometazon betametazon; kortizon; deksametazon; /10 119050 XXIV xxv XXVI xxvn XXVIII XXIX xxx XXXI XXXII XXXIII 6O,90Kiwufluoro, 11£ -hydroksy-16/3-metylo-A -etisteron 9<*-fluoro-l ljJhydroksy- A -etisteron 6a,9a-dwufluoro-l 113- hydroksy-1óo-mety lo-A1 -etisteron 60-fluoro-11 fi-hydroksy- -A1-etisteron 1ljfrhydroksyetisteron 16jS-metyIoA1-ketoetisteron óO-metylo-l 10-hydroksy- A -etisteron 60t-fluoio-l 1/3-hydroksy- 16Ós-me tylo-A1-etisteron 11/3-hydroksy-A -etisteron A -11-ketoetisteron dwufluororazen; fluorokortizon; flumetazon; fluprednizolon; hydrokortizon; meprednizon; metylopredniozolon; parametazon; prednizolon; prednizon; Reagenty dla przykladów XX—XXXIII wymienione powyzej w kolumnie H, sa znane lub moga byc latwo otrzymane ze zwiazków znanych.Przyklad XXXIV. 21-fenylosulfinylopregnatetraen-4,9/l 1/, 17/20/,20-on-3 o wzorze 6, w którym R3 oznacza (O), Rn oznacza (H), R6 iR!6 oznaczaja atomy wodoru, a wiazanie pomiedzy Cx i C2 w pierscieniu 2 jest wiazaniem pojedynczym.Do mieszaniny zawierajacej chlorek metylenu (600 ml) i trójetyloamine (25 ml) dodaje sie A^^-etiste- ronu (20,0 g — patrz opis patentowy USA nr 3 441 559). Mieszanine oziebia sie do —70°. Do mieszaniny reakcyjnej utrzymywanej w atmosferze azotu wkrapla sie swiezo destylowany chlorek fenylosulfenylu (Przyklad II, 10,2 g) rozpuszczany w chlorku metylenu (25 ml). W ciagu 1 godziny mieszanina samorzutnie ogrzewa sie do temperatury okolo —25°. Nastepnie w tej temperaturze kolejno dodaje sie do mieszaniny metanol (5 ml), cyklo- heksen (1 ml) i wode dejonizowana (56 m), po czym calosc ogrzewa sie do temperatury okolo 4°C. Warstwe chlorku metylenu otrzymana z mieszaniny reakcyjnej przemywa sie IN roztworem kwasu solnego (100 ml), kwasnym weglanem sodowym (2,5%) i w koncu woda dejonizowana. Chlorek metylenu osusza sie i mieszanine * zateza sie az do wytracenia osadu. Po krystalizacji z acetonu otrzymuje sie zwiazek wymieniony w tytule (wydaj¬ nosc 7 Uzyskuje sie takze osad drugiego rzutu.Przyklady XXXV—XL. Stosujac procedure z przykladu XXXIV lecz podstawiajac w miejsce A^^-etisteronu alkohole propargilowe wymienione w kolumnie J, otrzymuje sie odpowiednie sulfotlenki allenu wymienione w kolumnie K.Przyklad XXXV XXXVI XXXVII XXXVIII XXXIX XL Reagent (kolumna J) Al,9/11/-etisteron 60f-metylo-A9/11/-etisteron 6<*-metylo-A9/l l/-etisteron 6ofluoro-A9/11/-etisteron 6(*fluoro-Al,9/11 /-etisteron 160frnetylo-A9/l 1/^tisteron Sulfotlenek allenu (kolumna K) 21-fenylosulfinylopregnapentaen- l,4,9/ll/,17/20/,20-on-3; 6o«-metylo-21-fenylosulfinylopreg- natetraen-4,9/ll/,17/20/,20-on-3; 6Qf-metylo-21-feny losulfinylopreg- napentaen-1,4,9/11/, 17/20/,20-on-3; 60f-fluoro-2 l-fenylosulfinylopreg- natetraen-4,9/11/, 17/20/,20-on-3; 6oefluoro-21-fenylosulfinylopreg- napentaen-l,4,9/ll/,17/20/,20-on-3; 160f-metylo-2l^fenylosulfinylopreg- natetraen-4,9/11/, 17/20/,20-on-3; Wszystkie reagenty wymienione w kolumnie J i zastosowane w przykladach XXXV—XL sa znane lub moznaje latwo wytwarzac ze znanych zwiazków stosujac metody znane.Przyklad XII. 20-metoksy-21-fenylosulfinylopregnatrien -4,9/1 l/,17/20/-on-3 o wzorze 7, w którym R3 oznacza (O), Ri i oznacza (H), R6 i Rj 6 oznaczaja atomy wodoru, R! 7 oznacza grupe fenylowa, Z oznacza grupe O—R20, R20 oznacza grupe metylowa a wiazanie pomiedzy C! i C2 w pierscieniu A jest wiazaniem pojedynczym.Do metanolu (50 ml) dodaje sie 21-fenylosulfinylo-pregnatetraen- 4,9/11/, 17/20/, 20-on-3 (przyklad XXXIV) (7,0 g) i do mieszaniny dodaje sie powoli metanolan sodowy (1,0 g). Otrzymana mieszanine miesza sie w temperaturze okolo 25° przy zastosowaniu lagodnego chlodzenia az do zakonczenia reakcji, co oznacza sie119050 11 metode TLC. Pod koniec reakcji wkrapla sie 10% bufor fosforowy (pH = 6,8), a nastepnie wode dejonizowana (50 ml). Wytracony osad filtruje sie, przemywa dokladnie woda dejonizowana i suszy pod zmniejszonym cisnie¬ niem otrzymujac 7,3 g zwiazku wymienionego w tytule (wydajnosc 97,14% molowych) o temperaturze topnienia 156-160°. NMR(CDC13)50,47; 1,30; 3,54; 3,78; 5,5; 5,73 i 7,52.Przyklady XLII—XLVII. Stosujac procedure z przykladu XLI lecz podstawiajac w miejsce 21-feny- losulflnylopregnatrien-4,9/11/, 17/20-onu-3 sulfotlenki allenu z przykladów XXXV-XL(kolumna K), otrzymuje sie odpowiednie sulfotlenki wymienione w kolumnie L REAGENT (sulfotlenek allenu) Przyklad XLII XLIII XLIV XLV XLVI XLVII z przykladu XXXV XXXVI XXXVII XXXVIII XXXIX XL Sulfotlenek (kolumna L) 20-metoksy-21-fenylosulfinyloprag- na tetraen-1,4,9/1 l/,17/20/-on-3; 20-metoksy-óo-me ty lo-21 -fenylo- sulfinylopregnatrien-4,9/11/, 17/20/-on-3; 20-metoksy-60f-metylo-21-fenylo- sulfinylopregnatetraen-1,4,9/11/, 17/20/-on-3; 6O-fluoro-20-metoksy-21-fenylo- sulfinylopregnatrien-4,9/11/, 17/20/-on-3; 60rfluoro-20-metoksy-21-fenyto- sulfinylopregnatetraen-1,4,9/l 1/, 17/20/-on-3; 20-metoksy-160metylo-21-feny lo¬ sulfinylopregna trien-4,9/li/, 17/20/-on-3; Przyklad XLVIII. 17a-hydroksy-20-metoksypregnatrien-4,9/11/, 20-on-3 o wzorze 9, w którym R3 oznacza (O), Rn oznacza (H), R6 iR16 oznaczaja atomy wodoru a wiazanie pomiedzy Cx i C2 w pierscieniu A jest wiazaniem pojedynczym. 20-metoksy-21-fenylosulfinylopregnatrien-4,9/ll/, 17/20/-on-3 2,0 g, (przyklad XLI) miesza sie z metano¬ lem (25 ml). Dodaje sie swiezo destylowanego fosforynu trójmetylowego (0,61 ml) i mieszanine reakcyjna utrzy¬ muje sie wstanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu. Po 1,5 godzinie analiza metoda TLC wykazuje slady obecnosci substratu w mieszaninie reakcyjnej. Nastepnie mieszanine te zateza sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem do polowy objetosci, co powoduje wypadanie dobrze uformowanego krystalicznego osadu zwiazku wymienionego w tytule. Do otrzymanej zawiesiny dodaje sie 5% roztwór kwasnego weglanu sodowego i nastepnie odfiltrowuje sie osad, przemywa mieszanina skladajaca sie z rozcienczonego roztworu kwasnego weglanu sodowego i metanolu (1:1), suszy na powietrzu, przemywa SBB (10 ml) i suszy pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 1,4 g zwiazku wymienionego w tytule (wydajnosc 92,2% molowych) o temperaturze topnienia 170, 175°.Przyklady XLIX— IIV. Stosujac procedure z przykladu LI lecz podstawiajac w miejsce 20-me- toksy-21-fenylosulfinylopregnatrien-4,9 /ll/,17/20/-onu-3 sulfotlenki z przykladów XIiI-XLVII (kolumna L), otrzymuje sie odpowiednie 17a-hydroksysteroidy wymienione w kolumnie M.REAGENT (sulfotlenek) Przyklad XLIX L LI LII z przykladu XLII XLIII XLIV XLV 17a-hydroksysteroid (kolumna M) 1lot-hydroksy-20-metoksy-prag- natetraen-1,4,9/1 l/,20-on-3; 17O«-hydroksy-20-metoksy-6af- metylo-pregnatrien-4,9/1 l/,20-on-3 17o-hydroksy-20-me toksy-6a metylo-pregn<*etraen-l,4,9/ll/,20-on-3; 60f-fluoro-170f-hydroksy-20-me toksy pregnatrien-4,9/11/,20-on-3;119 050 Uli LIV XLVI XLVII 60-fluoro-17cx-hydroksy-20-metoksy- pregnatetraen-1,4,9/1 l/,20-on-3; 17a-hydroksy-20-metoksy-l óot-metylo- pregnatrien-4,9/1 l/,20-on-3; Przyklad LV. 21-bromo-l 7a-hydroksypregnadien-4,9/l l /-dion-3,20 o wzorze 10, w którym R3 oznacza (O), Rn oznacza (H), R6 i Rl6 oznaczaja atomy wodoru, Y oznacza atom bromu, a wiazanie pomiedzy Cj i C2 w pierscieniu A jest wiazaniem pojedynczym.Roztwór zawierajacy 17a-hydroksy-20-metoksypregnatrien-4,9/ll/20-on-3 0,475 g, (przyklad (XLVIII), chlorek metylenu (5 ml) i pirydyne (0,13 ml) oziebia sie do temperatury 0—5°, mieszajac w atmosferze azotu.Do ochlodzonego roztworu wkrapla sie brom (0,256 g, 0,082 ml) rozpuszczony w chlorku metylenu (1 mlX Calosc miesza sie az do zakonczenia reakcji co stwierdza sie metoda TLC (czas mieszania — okolo 1 godziny).Mieszanine reakcyjna przemywa sie IN roztworem kwasu solnego. Nadmiar bromu rozklada sie wodnym roztwo¬ rem siarczynu sodowego. Nastepnie warstwe organiczna oddziela sie, przemywa woda dejonizowana, suszy nad siarczanem sodowym i zateza az do powstania piany. Piane wprowadza sie do acetonu (6 ml) otrzymuja zwiazek wymieniony w tylu w postaci krystalicznej.Przyklady LVI—LXI. Stosujac procedure z przykladu LV lecz podstawiajac 17a-hydroksysteroidy z przykladów LII—LVII (kolumna M), w miejsce 17a-hydroksy-20- metoksypregnatrien-4,9/11/, 20-onu-3, otrzy¬ muje sie odpowiednie 21-chlorowcosteroidy wymienione w kolumnie N.REAGENT (170f-hydroksy steroid) Przyklad LVI LVII LVIII LIX LX LXI z przykladu XLIX L LI LII LIII LIV 21-chlorowcosteroid (kolumna N) 21-bromo-l 70f-hydroksypregnatrien- 1,4,9/1 l/-dion-3,20, 21-bromo-l 70!-hydroksy-6-metylo- pregnadien-4,9/ll/-dion-3,20; 21-bromo-l 7df-hydroksy-60Hnety lo- pregnatrien-l,4,9/ll/-dion-3,20; 2 l-bromo-óOJ-fluoro-1 lot-hydroksy- prcgnadien-4,9/1 1/-dion-3,20; 21-bromo-60f-fluoro-170f-hydroksy^ pregnatrien-l,4,9/ll/-dion-3,20; 21-bromo-l 70f-hydroksy-16o-metylo- pregnadien-4,9/11/-dion-3,20; Przyklad LXII. 21-octan 17a,21-dwuhydroksypregnadien-4,9/l l/-dionu-3,20 o wzorze 11, w którym R3 oznacza (O), R{ i oznacza (H), R6 i Ri6 oznaczaja atomy wodoru, R2 i oznacza grupe octanowa, a wiazanie pomiedzy Ci i C2 w pierscieniu A jest wiazaniem pojedynczym. 21-bromo-17a-hydroksypregnadien-4,9/ll/-dion-3,20 (Przyklad LV) miesza sie z acetonem (6 ml) otrzy¬ mujac zawiesine, do której dodaje sie octan potasowy (0,8 g), kwas octowy (0,2 ml) ijodek potasowy (0,1 h), a nastepnie calosc utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 2 godziny. Wprowadza sie dodatko¬ wa ilosc acetonu i utrzymuje mieszanine wstanie wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 1 godzine. Dodaje sie wody dejonizowanej (10 ml) i nastepnie mieszanine oziebia sie, filtruje, przemywa woda dejonizowana i suszy pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac krystaliczny osad. Po rekrystalizacji z octanu etylu otrzymuje sie zwiazek w tytule o temperaturze topnienia 230—232°. Sumaryczna wydajnosc tej reakcji i reakcji wedlug przykladu LV wynosi 103% molowych. NMR/CDC13/50,67; 1,37; 2,17; 3,25; 5,02; 5,61 i 5,77.Przyklad LXIIL 11 |3-hydroksy-6a-metylo-21-fenylo- sulfinylopregnatetraen-1,4,17/20/, 20-on-3 o wzorze 6.Stosujac procedure z przykladu XXXIV, lecz podstawiajac w miejsce A9'11 -etisteronu 17a-etynylo-lli3,- 17j3-dwuhydroksy -6a-metyloandrostedien-l,4-on-3 (6,88 g) i poddajac go reakcji z 1 równowaznikiem chlorku sulfenylu, w temperaturze —6° otrzymuje sie zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 182-186°. NMR (LDC13) 5 1,17; 1,3; 1,47; 4,39; 6,00; 6,10; 6,22; 7,28 i 7,5. Widmo masowe 448, 430, 417, 323 oraz 305 m/e.Przyklad LXIV. ll/^hydroksy-20-metoksy-6a-metylo-21- fenylosulfinylopregnatrien- 1,4,17(20on-3 o wzorze 7. 1 l^-hydroksy-6a-metyk21-fenylosulfinylopregnatetraen-l,4,17(20), 20-on-3 o wzorze 6 (przyklad XLIII) 3%98g poddaje sie reakcji z roztworem metanolanu sodu w metanolu (roztwór 25%, 1,4 ml) w temperaturze119 050 13 20—25°. Reakcje prowadzi sie przez 43 godziny, a uzyskany produkt, zwiazek tytulowy poddaje sie dalszym przeksztalceniom bez wyodrebniania.Przyklad LXV. ll/M7a-dwuhydroksy-20-metoksy-6a- metylopregnatrien-l,4,20-on-3 o wzorze 9.Kwas octowy (0,31 ml)i fosforyn trójmetylu (1,2 ml) dodaje sie do lift hydroksy-20-metoksy-6a-metylo- 21-fenylo-sulfinykpregnatrien-l,4,17(20)-on-3 o wzorze 7 (przyklad LXIV) i ogrzewa sie we wrzacym metanolu przez 1,5 godziny. Nastepnie metanol odpedza sie pod obnizonym cisnieniem i stopniowo dodaje sie wode (10 ml) z dodatkiem wodorotlenku sodu (roztwór 10%, 0,5 ml), co powoduje utworzenie oleju. Olej ekstrahuje sie octanem etylu, warstwe octanowa przemywa sie i suszy, rozpuszczalnik odpedza sie otrzymujac zwiazek tytulowy. NMR (CDC13)5 0,93, 1,11, 1,47, 4,11, 6,0, 6,22 i 7,31. Widmo masowe: 372, 354, 297i 255 m/e.Przyklad LXVI. 21-bromo-l 10,17a-dwuhydroksy-6a- metylopregnadien-l,4-dion-3,20 o wzorze 10.Brom (0,43 ml w 13 ml chlorku metylenu) wkrapla sie do mieszaniny 11/3, 17a-dwuhydroksy-20-metoksy- 6a- metylopregnatrien-l,4,20-on-3 o wzorze 9 (przyklad LXV, 4,22 g), chlorku metylenu (40 ml) i pirydyny (1,05 ml) w temperaturze 0°C. Mieszanie calosci prowadzi sie przez 0,5 godziny po czym dodaje sie kwas solny (roztwór IN, 12 ml). Po rozdzieleniu faz, faze organiczna przemywa sie woda, suszy i usuwa sie rozpuszczalnik pod obnizonym cisnieniem otrzymujac tytulowy zwiazek o temperaturze topnienia 202—238°C. NMR (CDC13) 5 0,93, 1,11, 1,42, 4,28, 4,4, 5,99, 6,21 i 7,30. Widmo masowe 424, 422, 378, 343 i 301 m/e.Przyklad LXVII. 21-octan-11/3, 17a,21-trójhydroksy-6o:- metylopregnadien-l,4,-dion-3,20 o wzorze 11. 21-bromo-l l/3,17a-dwuhydroksy-6a-metylopregnadien- 1,4-dion 3,20 o wzorze 10 (przyklad LXVI) podda¬ je sie reakcji z bezwodnym octanem potasu (1,33 g) w srodowisku wrzacego pod chlodnica zwrotna acetonitrylu (40 ml) przez 2,5 godziny. Nastepnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie wody (10 ml) i odpedza sie acetonitryl na drodze destylacji otrzymujac substancje krystaliczna z któr ej po rekrystalizacji z metanolu otrzymuje sie zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 202-204°. NMR (CDC13)5 0,97, 1,11; 1,43; 2,17; 4,90; 6,00; 6,24 i 7,27. Widmo masowe 416, 356, 338, 315, 297 i 279 m/e.Przyklad LXVIII. 21-fenylosulfinylopregnatrien- 4,17(20),20-dion-3,11 o wzorze 6.Roztwór chlorku fenylosulfenylu w chlorku metylenu (roztwór 31%, 7,7 ml) wkrapla sie wciagu 1,5 godziny do mieszaniny 17a-etynylo-17/3-hydroksyandrosten-4 -dion-3,11 (5,0 g), chlorku metylenu (150 ml) i trójetyloaminy (6,1 ml). Metanol (1 ml) dodaje sie i mieszanine przemywa sie kwasem solnym (roztwór IN) i woda. Chlorek metylenu usuwa sie i wprowadza sie octan etylu. Mieszanine z octanem etylu zateza sie i oziebia sie otrzymujac tytulowy zwiazek w postaci krystalicznej o temperaturze 174,3—175,5°. NMR (CDC13)5 0,90; 1,41; 5,71; 6,17;i 7,5. Widmo masowe 434, 416, 405, 401, 325 i 309 m/e.Przyklad LXVIII. 20-metoksy-21-fenylosulfinylo- pregnadien-4,17 (20dion-3,l 1 o wzorze 7.Roztwór metanolanu sodu w metanolu (roztwór 25%, 0,45 ml) dodaje sie do 21-fenylosulfinylopregna- trienu-4,17(20), 20-dionu-3,l 1 o wzorze 9. (przyklad LXVII) 1,2 g i calosc miesza sie przez 21 godzin w tempe¬ raturze 20—25°. Otrzymany zwiazek tytulowy poddaje sie dalszym przeksztalceniom bez wyodrebniania.Przyklad LXIX. 17a-hydroksy-20-metoksypregnadien- 4,20-dion-3,l 1 o wzorze 9.Kwas octowy (0,1 ml) i fosforan trójmetylu (0,37 ml) dodaje sie do 20-metoksy -21-fenylosulfinylopregna- dien- 4,17(20)-dion-3,11 o wzorze 7, (przyklad LXVIII) i calosc ogrzewa sie do temperatury 65° przez 1,5 go¬ dziny. Mieszanine oziebia sie i dodaje wodorotlenek sodu (roztwór 0,1N, 4 ml). Czesc metanolu odpedza sie otrzymujac tytulowy zwiazek w postaci krystalicznej, o temperaturze topnienia 117, 182,5° NMR (CDC13) 5 0,63; 1,41; 3,55; 4,18 i 5,71. Widmo masowe 358, 343, 259 i 257 m/e.Przyklad LXIX. 21-bromo-l 7a-hydroksypregnen-4-trion-3,l 1,20 o wzorze 10.Brom (0,038 ml w 1,5 ml chlorku metylenu) wkrapla sie do mieszaniny 17a- hydroksy-20-metoksypregna- dien-4,20-dion-3,ll o wzorze 9 (przyklad LXVIII, 230 mg), chlorku metylenu (5 ml) i pirydyny (0,06 ml) w temperaturze 0°C. Nastepnie w trakcie mieszania do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie kwas solny (roztwór IN, 1 ml) i usuwa sie chlorek metylenu pod obnizonym cisnieniem i pozostalosc roztwarza sie octanem etylu, otrzymujac zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 238°. NMR (CDC13) 8 0,66; 1,40; 4,12 i 5,70. Widmo masowe 424, 422, 378, 343 i 301 m/e.Przyklad LXX. 21-octan-l 7a,21-dwuhydroksypregnen-4-trion-3,l 1,20 o wzorze 11. 21-bromo-17a-hydroksypregnen-4-trion-3,ll,20 o wzorze 9. (przyklad LXIX, 140 mg) ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna z octanem potasu (278 mg) w srodowisku acetonitrylu przez 1,75 godziny.Acetonitryl odpedza sie pod obnizonym cisnieniem po czym dodaje sie wody i calosc przesacza sie, otrzymujac zwiazek tytulowy, który po wysuszeniu ma temperature topnienia 214—230°. NMR (CDC13)5 0,67; 1,40; 2,15; 4,83 i 5,70. Widmo masowe 402, 342, 301 i 283 m/e.Przyklad LXXI. 17/3-karboksy-l7a-hydroksy-16j3-metyloandrostadien-4,9(1lon-3.Jodan sodu (54,0 g) dodaje sie w trakcie mieszania do 17a,21-dwuhydroksy- 16j3-metylopregnadien-4,9(l 1)14 119050 -dionu-3,20 (71,8 g patrz opis patentowy Stanów Zjednoczonych nr 3725 392, produkt hydrolizy z przykladu 13) w metanolu (1600 ml) z dodatkiem kwasu octowego (320 ml), acetonu (320 ml) i wody (80 ml) w tempera¬ turze 20—25° w atmosferze azotu. Po 16 godzinach dodaje sie stopniowo wode (3 1) w ciagu 1,5 godziny.Przyklad LXXII. 16^-metyloandrostadien-4,9(lldion-3,17 17j8-karboksy-17a-hydroksy-16j3-metyloandrostadien- 4,9(1 l)onu-3 (z przykladu LXXI) miesza sie na papke z acetonem (750 ml). Do papki dodaje sie wciagu 1,5 godziny w temperaturze 20—25°, w atmosferze azotu dodaje sie odczynnik Jones'a (65 ml). Dodaje sie wode (200 ml) i mieszanine reakcyjna ekstrahuje sie octanem etylu (3 x 500 ml). Polaczone ekstrakty w octanie etylu odmyto do zobojetnienia roztworem kwasu solnego (roztwór 3 N), wodorotlenku sodu (roztwór 3%) i woda, po czym roztwór w octanie etylu suszy sie nad siarczanem sodu. Mieszanine zadaje sie weglem i nastepnie zateza celem zapoczatkowania krystalizacji. Kryszta¬ ly oddziela sie przez odsaczenie i przemywa zimnym octanem etylu.Przyklad LXXIII. 3-etoksy-16j3-metyloandrostatrien-3,5,9(l lon-17.Ortomrówczan trójetylu (11,4 ml) i chlorowodorek pirydyny (88 mg) dodaje sie w temperaturze 20-25° w atmosferze azotu do roztworu 16|3-metyloandrostadien-4,9 (1 ldionu-3,17 (11,5 g, przyklad LXXII) w etano¬ lu (30 ml). Dodatkowa porcje ortomrówczanu (6 ml) dodaje sie do mieszaniny reakcyjnej po 24 godzinach a dalszy 1 ml po 88 godzinach. Po 90 godzinach reakcje przemywa sie dodajac trójetyloamine. Produkt wyodrebnia sie przez wytracenie woda i rekrystalizuje z etanolu z dodatkiem trójetyloaminy. NMR (CDC13) 5 0,83; 1,15; 1,21; 1,30; 1,41; 1,65; 1,74; 1,80; 1,90; 5,12; 5,2; 5,3 oraz 5,8.Przyklad LXXIV. 17a-etynylo-17|3-hydroksy-16j3-metylo androstadien-4,9(ll)-on-3. Przez roztwór bromku magnezu (roztwór 37,05 mM) w suchym tetrahydrofuranie przepuszcza sie acetylen przez 18 godzin.Dodaje sie nadchloran litu (100 mg) a nastepnie wkrapla sie 3-etoksy-16j3-metyloandrostatrien-3,5 9(llon-17 (przyklad LXXIII 1,5 g). Mieszanine miesza sie przez 24 godziny w temperaturze 20—25° w atmosferze azotu i zakwasza sie kwasem solnym (roztwór 6N) i mieszanie kontynuuje sie przez 2 godziny. Nastepnie dodaje sie wode (150 ml) i odpedza sie tetrahydrofuran uzyskujac olej, który ekstrahuje sie chlorkiem metylenu. Ekstrakt przemywa sie kilkakrotnie woda i suszy nad siarczanem sodu. Nastepnie odparowuje sie chlorek metylenu a uzyskany surowy produkt krystalizuje sie z octanu etylu. Krysztaly odsacza sie i przemywa zimnym octanem etylu otrzymujac zwiazek tytulowy, o temperaturze topnienia 223,5-229,5. NMR (CDC13) 6 0,84; 1,06; 1,14; 1,34; 2,58; 5,5 i 5,72. Widmo masowe 324 m/e.P r y k l a d LXXV. 16/3-metylo-21-fenylosulfinylopregnatetraen -4,9(11 ),17(20), 20-on-3 o wzorze 6.Roztwór chlorku benzenosulfenylu (7,88 m M) w chlorku metylenu dodaje sie w trakcie mieszania do homogenicznego roztworu 17a-etynylo-17j3-hydroksy-160 -metyloandrostadien-4,9(ll)-onu-3 o wzorze 4 (800 mg, przyklad LXXIV) w chlorku metylenu (22 ml) z dodatkiem trójetyloaminy (1,46 ml) w temperaturze -10°, w astmosferze azotu w ciagu 4 godzin. Mieszanine mieszano przez 15 minut od zakonczenia dodawania chlorku benezosulfinylu i reakcje przerywa sie wkraplajac metanol (3 ml) i wode (4,6 ml). Warstwy wodna i chlorku metylenu rozdziela sie i roztwór w chlorku metylenu przemywa sie do odczynu obojetnego kwasem solnym (roztwór IN) kwasnym weglanem sodu (roztwór 5%) i woda.. Roztwór w chlorku metylenu suszy sie nad siarcza¬ nem sodu i zwiazek tytulowy wydziela sie technika chromatografii kolumnowej. NMR (CDC13)5 1,0; 1,23; 1,33; 5,53; 5,73; 6,13: 6,17; 7,50 i 7,60. Widmo masowe 432 m/e.Przyklad LXXVI. 2O-metoksy-160-metylo-21-fenylo-sulfinylo- pregnatrien-4,9(l 1), 17(20on-3 o wzorze 7.Roztwór metanolanu sodu w metanolu (roztwór 25%, 0,241 ml) dodaje sie w trakcie mieszania do miesza¬ niny 16j3-metylo-21-fenylosulfinylopregnatetraen -4,9(11),17(20),20-onu-3 o wzorze 6 (415 mg, przyklad LXXV) i dwumetyloformamidu (15 ml) w temperaturze 15° i w atmosferze azotu. Po 2 godzinach rozdziela sie chromatograficznie wytworzona mieszanine izomerów cis i trans zwiazku tytulowego. NMR dla izomeru cis (CDC13) 5 0,30; 1,15; 1,27; 3,52; 4,7; 5,4; 5,79 i 7,6. NMR izomeru trans (CDC13) 5 0,85; 0,87; 1,33; 3,52; 4,1; 5,5; 5,73 i 7,5.Przyklad LXXVII. 17a-hydroksy-20-metoksy-16j8-metylo- pregnatrien-4,9(l l),20-on-3 o wzorze 9. 2,6-lutydyne (51 mg), kwas octowy (120 mg), koncowe pH = 9 i fosforan trójmetylu (166 mg) poddaje sie reakcji z mieszanina izomerów 2O-metoksy-160-metylo-21- fenylosulfinylopregnatrien-4,9(ll), 17(20onu-3 o wzorze 7. (przyklad LXXVI) Reakcje prowadzi sie w temperaturze 30° przez 136 godzin. Nastepnie dodaje sie kwasnego weglanu sodu (roztwór 10%, 10 ml) i wyekstrahowuje sie produkt do chlorku metylenu. Ekstrakt przemywa sie kilkakrotnie woda i suszy nad siarczanem sodu. Tytulowy zwiazek wydziela sie z roztworu techni¬ ka chromatografii kolumnowej. nA|R (CDC13) 5 0,80; 1,10; 1,17; 1,37; 3,53; 4,13; 4,17; 5,49; 5,57 i 5,73.Widmo masowe 356 m/e.Przyklad LXXVIII. 21-bromo-17a-hydroksy-16^-metylopregnadien- 4,9(1 l)-dion-3,20 o wzorze 10.Brom (43 mg) rozpuszcza sie w chlorku metylenu (1 ml) i dodaje sie do roztworu 17a-hydroksy-20-me-119050 15 toksy-lójft- metylopregnatrien-4,9(ll),20-onu-3 o wzorze 9 (przyklad LXXVII, 90 mg) w chlorku metylenu (1 ml) z dodatkiem pirydyny (23 mg) w temperaturze 0°. Po 2 godzinach usuwa sie kapiel chlodzaca i dodaje sie kwas solny (roztwór IN, 0,5 ml). Mieszanine heterogeniczna miesza sie przez 5 minut po czym warstwy rozdziela sie. Warstwe organiczna z chlorkiem metylenu przemywa sie woda i suszy nad siarczanem sodu. Chlorek metyle¬ nu usuwa sie pod obnizonym cisnieniem otrzymujac zwiazek tytluowy.Przyklad LXXIX. 21-octan-17a,21-dwuhydroksy-16metylo- pregnadien-4,9(l ldion 3,20 o wzo¬ rze 11.Do 21-bromo-17a-hydroksy-16j3-metylopregnadien-4,9(lldionu-3,20 o wzorze 10 (przyklad LXXVIII) dodaje sie acetonitryl (2 ml), a nastepnie octan potasu (24,4 mg) i calosc miesza sie przez 16 godzin. Reakcje przerywa sie dodajac wode (10 ml) i wyekstrahowuje sie produkt do chlorku metylenu. Ekstrakt przemywa sie woda, kwasem solnym (roztwór 5%) kwasnym weglanem sodu i suszy sie nad siarczanem sodu. Zwiazek tytulo¬ wy wyodrebnia sie technika chromatograficzna i produkt jest identyczny z próbka wzorcowa. Temperatura topnienia 208-212°. NMR (CDCl3) 5 0,80; 1,17; 1,33; 2,17; 4,93; 5,5 i 5,73. Widmo masowe 400 m/e.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych kortikosteroidu o wzorze 11, w którym R3 oznacza atom tlenu (O) lub grupe wodorotlenowa (OH), z tym, ze w przypadku gdy R3 oznacza (O) to pomiedzy C3 i R3 oraz pomie¬ dzy C4 i C5 wystepuja podwójne wiazania, natomiast gdy R3 oznacza (OH) to pomiedzy C3 i R3 wystepuje wiazanie pojedyncze, a pomiedzy C5 i C6 wystepuje podwójne wiazanie, R6 oznacza atom wodoru, atom fluoru albo grupe metylowa, R9 oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, bromu lub grupe wodorotlenowa; Rx x oznacza (H), (H,H), (H, aOH), (H, j30H) lub (O); Ri 6 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa; R2 i oznacza atom wodoru lub alkilowa grupe karboksylanowa o 2—6 atomach wegla albo aromatyczna grupe karboksylanowa o 7—12 atomach wegla; symbol „~" oznacza ze grupa Ri 6 przylaczona jest w pozycji a lub ft a symbol„ " oznacza wiazanie pojedyncze lub podwójne, znamienny tym, ze steroidowy alkohol propargilowy o wzorze 4, w którym R3, R6, R9, Rn, Ri6, „~" i„ " zostaly uprzednio zdefiniowane poddaje sie sulfenylowaniu stosujac podstawiony srodek sulfenylujacy o wzorze R17—S—M, w którym: M oznacza atom chloru lub bromu, albo grupe fenylosulfonowa, ftalimidowa lub imidazolowa; Ri7 oznacza grupe alkilowa o 1—10 atomach wegla, grupe trójchlorometylowa, grupe fenylowa, lub grupe fenylowa podstawiona grupami trójfluorometylowymi w ilosci 1—3, grupe aryloalkilowa o 7—12 atomach wegla, grupe ftalimidowa, grupe (1*121)2—N— w której R121 oznacza grupe alkilowa o 1-10 atomach wegla, grupe fenylowa, grupe fenylowa podstawiona grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe aryloalkilowa o 7—12 atomach wegla, z tym, ze grupy R12i moga byc takie same lub rózne; a powstaly sulfotlenek allenu o wzorze 6 w którym R3, R6, R9, Rn, R16, R17, „~" i„ " maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji Michaela przylaczania alkoholanu, merkaptydu lub dwualkiloaminy, po czym powstaly sulfotlenek o wzorze 7, w którym R3, R6, R9, Ri 1, Ri6, R17, „~" i„ " zostaly zdefiniowane powyzej i w którym Z oznacza grupy —O—R20, —S—R120 lub —N-/R120/2, w których R20 oznacza grupe alkilowa o 1—5 atomach wegla, grupe fenylowa lub grupe fenylowa podstawiona alkilem o 1—4 atomach wegla, grupe aryloalkilowa o 7—12 atomach wegla i w którym Ri2o ozna¬ cza grupe alkilowa o 1—5 atomach wegla, poddaje sie reakcji z tiofllem, a wytworzony zwiazek o wzorze 9 w którym R3, R6, R9, Ru, Ri6, „~", „ " i Z zostaly zdefiniowane powyzej; poddaje sie dzialaniu chlorowca z wytworzeniem zwiazku o wzorze 10 w którym R3, R6, R9, Ru, R16, „~", „ " zostaly uprzednio zdefiniowane i w którym Y oznacza atom chloru, bromu lub jodu, po czym w zwiazku o wzorze 10 podstawnik Y wymienia sie na anion o wzorze OR21, w którym R2 j zostal zdefiniowany powyzej, z wytworze¬ niem zwiazku o wzorze 11, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie. 2 Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako podstawiony srodek sulfenylujacy, stosuje sie aromatyczny chlorek sulfenylu, a do reakcji przylaczenia Michaela stosuje sie alkoholan. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako aromatyczny srodek sulfenylujacy stosuje sie chlorek fenylosulfenylu lub chlorek tolilosulfenylu, a jako alkoholan stosuje sie metanolan lub etanolan. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze jako tiofil stosuje sie fosforyn trójmetylowy.119050 Wzór 1 rOH Wzór 2 ^16 " ^11.OCH Wzór 4 Wzór 5119050 Wzór 6 R 17 Wzór 7 Wzór 8 Wzór 9119 050 H Wzór 12 (r„-h Wzór 11 "jen H OH Wzór 13 (Rn-KH) O Wzór 15 r^ u n*t\ (RtfH^OH) Wzór 16 PncowniiPoUgnfkziia UP PRL. Ntklad 100 egz.Cena 100 zl PL PL