SE435626B - Anti-inflammatorisk steroid - Google Patents

Description

7901100-3 fläcktest, kopplat med en förhållandevis svag systemisk aktivitet, exempelvis såsom mätes genom sänkande av tymusvikten hos möss.

Vidare, när föreningen appliceras lokalt på skinnet hos möss visar den en hög grad av anti-inflammatorisk aktivitet,som be- stännes på basis av reduktion av krotonljeframkallat öde, till icke önskad systemisk aktivitet, scnlbestännes på basis av sänkningen av den gemensamma - hypotalaznus/hypofys/binjure-axeln. Dessa resultat pekar på att föreningen enligt uppfinningen kommer att vara värdefulla vid lokal behandling av inflammationer med minimal benägenhet att orsaka icke önskade systemiska sido- effekter. människa och djur Föreningen enligt uppfinningen har jämförts med föreningen enligt exempel 1 i den brittiska patentskriften 1.438.940 med avseende på terapeutiskt förhållande vid ett vasoconstriktor- test, nämligen det s.k. McKenzie-lapptestet, som ger en indika- tion för topisk anti-inflammatorisk aktivitet, varvid konsta- terades att föreningen enligt uppfinningen hade ett terapeu- tiskt förhâllande av 36,0 medan föreningen enligt exempel l i den brittiska patentskriften 1.438.940 hade ett terapeutiskt förhållande av endast 7,2.

Den nya föreningen enligt uppfinningen kan framställas exempel- vis enligt de metoder som beskrives i de brittiska patenten 1.384.372 och 1.438.940.

Nedan beskrives ett förfarande för framställning av ovan angiv- na förening, vilket omfattar förestring av motsvarande lfix- acetoxi-androstan-126-karbonsyra (eller funktionella ekvivalen- ter därav) eller klormetyl-l¶X-hydroxi-androsten-126-karboxylat för framställningen av föreningen enligt uppfinningen.

Således kan exempelvis föreningen enligt uppfinningen framställas genom omsättning av ett salt av den ursprungliga l7a-acetoxi- -176-karbonsyran med en förening med formeln ClCH2Y, vari Y är en lämplig utbytbar substituent, exempelvis en halogenatom annan än fluor, företrädesvis brom eller jod. Den föredragna halogenföreningen är jodklormetan. ?901100~3 Den ovan beskrivna reaktionen utföres företrädesvis med använd~ ning av SåS0m salt av den ursprungliga l7fl-karbonsyran, ett alkalimetallsalt, exempelvis litium~, natrium-, kalium-I eller cesiumsalt eller ett ammoniumsalt, såsom trietylammonium- saltet eller ett kvaternärt ammoniumsalt, såsom tetrabutyl- ammoniumsaltet, lämpligen i ett polärt lösningsmedel, särskilt ett dipolärt aprotiskt lösningsmedel, såsom ett amidlösnings~ medel, såsom dimetylformamid, dimetylacetamid eller hexametyl- fosforamid eller ett sulfoxidlösningsmedel, såsom dimetylsulfoxid lämpligen vid en temperatur inom området 15-lOO°C.

Enligt ett ytterligare förfarande kan föreningen enligt uppfin- ningen framställas på så sätt att man utsätter ett motsvarande jodmetyl- eller brommetyl-l7ß-karboxylat för en halogenutbytes- reaktionlvilken skall ersätta halogensubstituenten i halogen- metylgruppen med klor. Således kan klormetyl-l7ß~karboxylat- föreningen framställas ur motsvarande jodmetyl- eller brommetyl- -l7E-karboxylatförening genom reaktion med exempelvis en alkali- metall, alkalisk jordartsmetall eller en ammoniumklorid, exempel- vis litiumklorid. Reaktionen utföres med fördel i ett lösningsmedel omfattande exempelvis aceton, metyletylketon, dimetylformamid, dimetylacetamid, hexametylfosforamid eller etanol. l7a-acetoxi-l7B-karbonsyran kan framställas enligt förfarandet beskrivet i det engelska patentet l.384.372.såsom även illustreras i beskrivningen här nedan.

Alternativt kan det ursprungliga l7a-hydroxi-176-karboxylatet motsvarande föreningen enligt uppfinningen underkastas förestring av l7a-hydroxylgruppen, l7d-hydroxi-17?-karboxylatet framställes exempelvis genom förestring av motsvarande l7a~hydroxi-l7ß- karbonsyra enligt metoderna beskrivna ovan.

Förestringen av l7a-hydroxigruppen vid framställningen av den nya androstanföreningen kan, om så önskas, utföras med sedvanlig teknik, exempelvis genom att man omsätter den ursprungliga l7a-hydroxiföreningen med en blandad anhydrid av ättiksyra, 7901 19053 4 vilken exempelvis kan framställas in situ genom att man om- SätteI'ättiksyra med en lämplig anhydrid, såsom trif1uorättik-- syraanhydrid, företrädesvis i närvaro av en sur katalysatorp exempelvis p-toluensulfonsyra eller sulfosalicylsyra. Alterna- tivt kan den blandade anhydriden framställas in situ genom att man omsätter ättiksyraanhydrid med en lämplig ytterligare syra, exempelvis trifluorättiksyra.

Förestringsreaktionen utföres lämpligen i ett organiskt lös- ningsmedel såsom bensen, metylenklorid eller ett överskott av karbonsyran som användes vid bildning av den blandade an- hydriden, reaktionen utföres lämpligen vid en temperatur av 20-1oo°c.

Alternativt kan l7o-hydroxigruppen förestras genom omsättning av den ursprungliga l7a-hydroxiföreningen med ättiksyraanhydrid eller acetylklorid, om så önskas i närvaro av icke-hydroxyliska lösningsmedel, exempelvis kloroform, metylenklorid eller bensen och företrädesvis i närvaro av en starktsur katalysator, exempel- vis perklorsyra, p-toluensulfonsyra eller ett starkt surt kat- jonbytarharts, exempelvis Amberlite IR-120, reaktionen utföres lämpligen vid en temperatur av 25-lOO°C.

För framställningen av l7a-estern av 173-karbonsyran vilken kan användas vid framställningen av föreningen enligt uppfinningen, framställes denna med fördel genom behandling av den ursprung- liga l7a-hydroxi-178-karbonsyran med ättiksyraanhydrid, om så önskas i närvaro av en bas såsom kaliumkarbonat. Denna reaktion utföres lämpligen_vid en förhöjd temperatur. Vilken som helst blandad anhydrid kan vara solvolyserad under sura (exempelvis vattenhaltig ättiksyra) eller basiska (exempelvis vattenhaltig pyridin eller dietylamin/aceton) betingelser. Alternativt kan den ursprungliga l7a-hydroxi-l7ß-karbonsyran behandlas med acetyl- klorid, företrädesvis i ett lösningsmedel såsom ett halogenerat kolväte, exempelvis metylenklorid och företrädesvis i närvaro av en bas, såsom trietylamin, lämpligen vid en låg temperatur, exempelvis OOC. 191100-s Såsom är välkänt för fackmannen kan det emellanåt vara lämpligt att utforma de önskade substituenterna i 17 - och 17 -ställ-i ningarna vid ett mellansteg vid framställningen av föreningen enligt uppfinningen, en eller flera andra substituenter (eller omättnad) införes vid ett senare steg.

Föreningen enligt uppfinningen kan användas för framställning av farmaceutiska kompositioner (omfattande veterinärkomposi- tioner) för användning vid anti-inflammatorisk terapi, omfattande nämnda förening enligt uppfinningen tillsammans med en eller flera farmaceutiska bärare eller excipienter. Komposi- tioner anpassade för topisk administration är särskilt lämpliga med hänsyn till den höga topiska aktiviteten hos föreningen enligt uppfinningen. Emedan föreningen har viss systemisk verkan är följande vägar för administration av kompositionerna avpassade för invärtes användning även av värde.

Således kan den aktiva androstanföreningen med fördel utformas till en produkt lämplig för topisk administration med hjälp av en topisk váfikel därför. Med topisk administration såsom den användes häri, avses administration genom huaffhæfing uflxinhakr ring. Exempel på olika typer av produkter för topisk administra- tion omfattar salvor, lotioner, krämer, puder, droppar (exempel- vis ögon- eller örondroppar), sprejer (exempelvis för näsa, hals, lungor eller hud), suppositorier, lavemang, tuggbara eller sug- bara tabletter eller pellets (exempelvis för behandling av aftösa ulcer), kapslar eller patroner för användning i en inhalator eller inmfiïlatdr och aerosoler (exempelvis för näsa, hals eller lungor).

Salvor och krämer kan exempelvis framställas med en vattenhaltig eller oljehaltig bas med tillsats av lämpliga förtjocknings- och/eller gelningsmedel och/eller lösningsmedel. En sådan bas kan exempelvis omfatta vatten och/eller en olja såsom flytande paraffin eller en vegetabilisk olja, såsom jordnötsolja eller ricinolja eller ett lösningsmedel såsom en polyetylenglykol med en medelmolekylvikt inom omrâdet 200-600 eller en mono- eller dietylenglykolmonoetyleter eller propylenkarbonat. Förtjocknings- 7901100-3 medel som kan användas i enlighet med den använda basen inne- fattar mjuk paraffin, aluminiumstearat, cetostearylalkohol, polyetylenglykol med en medelmolekylvikt inom området 4000f6000, ullfett och bivax och/eller glycerylmonostearat och/eller icke- joniska emulgeringsmedel.

Lotioner kan framställas med en vattenhaltig eller oljehaltig bas och omfattar i allmänhet även en eller flera av följande: emulgeringsmedel, dispergeringsmedel, förtjockningsmedel, lös- ningsmedel, färgämnen, suspenderingsmedel och parfymer.

Puder för applicering på huden kan framställas med hjälp av någon lämplig puderbas exempelvis talk, laktos eller stärkelse.

Droppar kan framställas med en vattenhaltig vafikel samt även omfatta en eller flera dispergeringsmedel, suspenderingsmedel l eller solubiliseringsmedel, etc.

Sprejkompositioner kan exempelvis framställas såsom vattenhaltiga lösningar eller suspensioner eller såsom aerosoler med användning av ett lämpligt drivmedel, exempelvis diklordifluormetan, tri- klorfluormetan, diklortetrafluoretan, koldioxid eller andra lämp- liga gaser.

Kapslar och patroner för användning i en inhalator eller respira- tor av exempelvis gelatin kan framställas innehållande en pulver- blandning av föreningen enligt uppfinningen och en lämplig pulver- bas, såsom laktos eller stärkelse.

Proportionen av den aktiva androstanföreningen i de topiska kompositionerna beror på den typ av produkt som skall framställas men ligger i allmänhet inom området 0,001 till 5,0 viktprocent. I allmänhet är det för de flesta typer av produkter fördelaktigt att den använda proportionen ligger inom området 0,005 till 0,5 % och företrädesvis 0,01 till 0,25 %.

Emellertid vid pulver för inhalation eller respirator bör den använda proportionen ligga inom området 0,1-2 %. 7901100-3 De ovan angivna produkterna för topisk applikation på huden kan användas för behandling av inflammatoriska dermatoser hos människor och djur, exempelvis eksem, som normalt påverkas av kortikosteroidterapi och även av mindre pâverkbara tillstånd såsom psoriasis hos människor Produkterna för administration genom inhalering eller insufflering är avsedda för administration på en profylaktisk basis till människor som lider av allergi och/eller inflammatoriska till- stånd i näsa, hals eller lungor, såsom astma och rinitis, inkl. höfeber. Aerosolprodukterna är företrädesvis så utformade att varje dos eller "puff" av aerosol innehåller 25-200 ng, före- trädesvis 50 ng av föreningen enligt uppfinningen. Administration kan ske flera gånger dagligen, exempelvis 2, 3 eller 4 gånger, varvid man ger exempelvis l, 2 eller 3 doser varje gång. Den genomsnittliga dagliga dosen med en aerosol ligger inom inter- vallet 100 ng - 2000 ng, företrädesvis 200-800 ng. Den genomsnitt- liga dagliga dosen och den uppmätta dosen som ges med kapslar och ampuller i en inhalator eller insufflator är i allmänhet den dubbla jämfört med aerosolprodukterna.

Topiska produkter kan administreras genom en eller flera applika- tioner per dag på det angripna omrâdet; på hudområden kan ofta med fördel ocklusiva förband användas.

För invärtes administration kan den nya förneingen enligt uppfinningen exempelvis framställas för oral, parenteral eller rektal administration. För oral administration kan siraper, elixir, pulver och granuler användas vilka kan framställas på konventionellt sätt. Doseringsenhetsformer föredrages emellertid, vilket beskrives nedan.

För parenteral administration kan föreningarna föreligga i sterila, vattenhaltiga eller oljeartade bärare, lämpligen olje- artade bärare, omfattande jordnötsolja och olivolja.

Lämpliga former av produkter för invärtes administration är doseringsenhetsformer, exempelvis i enhetlig form i vilka varje enhet innehåller en önskad dos av den aktiva steroiden. Sådana 7901100-3 8 doseringsenhetsformer innehåller från l mg till 20 mg, före- trädesvis från 2,5-10 mg av den aktiva steroiden. För oral administration lämpliga doseringsenhetsformer omfattar tabletter, belagda tabletter och kapslar. För parenteral administration I innefattar doseringsenhetsformerna slutna ampuller eller vialer, var och en innehållande en önskad dos av steroiden. Suppositorier, som kan framställas ur exemepelvis konventionella kommersiella suppositoriebaser ger en doseringsenhetsform för rektal administra- tion.

Föreningen enligt uppfinningen kan i allmänhet ges genom in- värtes administration i sådana fall där systemisk adreno-kortikal- terapi är önskvärd.

Helt allmänt kan produkter för invärtes administration inne~ hålla från 0,05 till 10 %.av den aktiva substansen beroende på vilken tvp av produkt som användes. Den dagliga dosen kan variera från 2,5 till 60 mg, exempelvis 5-30 mg, beroende på tillståndet hos den som skall behandlas, administrationssättet 0Ch Varakti9“ heten av den önskade behandlingen.

K°mP0Síti0nernä kan även omfatta ett eller flera konserveringsmedel eller bakteriostatiska medel, exempelvis metylhydroxibensoat, propylhydroxibensoat, tiomersal, klorkresol eller bensalkoniumklorid. Kompositionerna enligt uppfinningen kan även innehålla andra aktiva ingredienser såsom antimikro- biella ämnen, särskilt antibiotika, såsom neomycin, nystatin, gentamycin, tetracykliner och kliokinol.

Följande exempel åskådliggör framställning av föreningen enligt uppfinningen. Temperaturerna är angivna i Celsius-grader och organiska extrakt torkades över magnesiumsulfat.

Preparation 1. l7a-acetoxi-9a-fluor-llß-hydroxi-l68-metyl-3-oxoandrosta-l,4- dien-l7ß-karbonsyra En suspension av 5,0 g Qaffluor-llß,17u-dihydroxi-l6B-metyl-3- -oxoandrosta-l,4-dien-173-karbonsyra och 2,ll g kaliumkarbonat i 20 ml aceton omrördes och behandlades med 19,4 ml ättiksyra- 79101100-3 anhydrid och återflödesupphettades därefter under 2 timmar.

Efter kylning behandlades blandningen med 63 ml vatten, sur- gjordes med 3 ml koncentrerad saltsyra under omröring vid ungefär 00 under en timme. Den fasta substansen uppsamlades, tvättades med vatten och torkades i vakuum vid 500 över natten och suspenderades därefter i ll4 ml aceton och behandlades med 4,8 ml dietylamin.

Efter 30 minuter avlägsnades flyktigt material under reducerat tryck och återstoden behandlades med 107 ml vatten, 600 ml etylacetat tillsattes och blandningen surgjordes till pH l med 2N saltsyra. Den vattenhaltiga fasen avlägsnades och extra- herades ytterligare med etylacetat, de kombinerade etylacetat- faserna tvättades väl med vatten, torkades och koncentrerades till ringa volym. Den fasta produkten uppsamlades, tvättades med etylacetat och torkades i vakuum vid 600 under 2 dagar för bild- ning av titelföreningen i form av färglösa kristaller (4,9l6 q), gmax (etanol) 239,5 nm (Elíïm 337).

En portion (l,0l g) av titelsyran i 5 ml metanol omvandlades med 2M metanolhaltig natriumhydroxid (1,3 ml) till 976 mg natriumsalt, vilket utfälldes med eter.

Pregaration 2.

Tetra-n-buty1ammonium~ och cesiumsalter av l7a-acetoxi-9a- -fluor-ll5-hydroxi-l6B-metyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-l7B- karbonsyror a) Tetra-n-butylammoniumsalt En suspension av 2,102 g av titel-androstan-17?-karbonsyran i 10 ml kloroform blandades med en lösning av 1,702 g tetra-n- butylammoniumvätesulfat och 394 mg natriumhydroxid i 10 ml vatten och omrördes under 30 minuter. Det organiska skiktet, innehållande tetra-n-butylammonium-androstan-17?-karboxylat, separerades och användes direkt. b) Cesiumsalt En lösning av 944 mg av androstan-l7%-karbonsyran i 20 ml meta- nol omrördes och behandlades med 3,7 ml vattenhaltig 20%-ig cesiumkarbonat, varvid man erhöll en lätt grumlig lösning med 7901100-3 10 pH 7. Denna indunstades till torrhet och återstoden återindunsta- des två gånger ur metanol, torkades sedan över natten i vakuum för bildning av cesiumsaltet i form av ett skum (l,592 g), Amax 241 nm (Eïšm 196) .

Preparation 3.

Klormetyl-9u-fluor-118,l7u-dihydroxi-l6B-metyl-3-oxoandrosta- -1,4-dien-l7B-karboxylat _ En blandning av 400 mg natriumf9a-fluor-llß,l7d-dihydroxi~l6C- -metyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-l7ß-karboxylat och 0,36 ml klor- jodmetan i 1,3 ml hexametylfosforamid omrördes vid rumstemperatur under 3 l/3 timma. Lösningen utspäddes med etylacetat och tvättades successivt med vatten (3 gånger), 5 %-ig natriumväte- karbonat (1 gång), vatten (till pH 5-6), torkades därefter och indunstades till en gul fast substans (443 mg). Denna triturerades med etylacetat/eter, därefter med eter (två gånger), de erhållna vätskorna indunstades till ett skum (230 mg), vilket underkastades preparativ skiktkromatografi på silika i kloroform/aceton (40:l, fyra körningar) för bildning av ett färglöst skum (162 mg). Två kristallisationer ur aceton/eter gav titel-klormetylestern (37 mg), smäitpunkt 174-11s° (sönaeraelning, Koflerpamax (etanol) 237,5 nm (E-lS.400). Moderlutarna återvanns, indunstades och återstoden kristalliserades två gånger ur vattenhaltig metanol för bildning av en andra skörd (69 mg), smältpunkt 174-1780 (sönderdelning, Kofler).

Preparation 4.

Jodmetyl~l7u-acetoxi-9c-fluor-116-hydroxi-16E-metyl-3~oxo- androsta-l,4-dien-176-karboxylat En lösning av 1,056 g klormetyl-l7a-acetoxi-9a-fluor-llE~hyd- roxi-l6F-metyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-l7ß-karboxylat och 3,774 g natriumjodid i 30 ml aceton omrördes och âterflödesupphettades under 1,5 timmar. Blandningen indunstades, upplöstes därefter i etylacetat och tvättades med vatten, vattenhaltig l0%-ig natrium- tiosulfat, vatten, vattenhaltig 5%-igtnatriumvätekarbonat, vatten och saltlösning, torkades och indunstades till ett gult skum (l,277 g). 7901100-3 ll Produkten isolerades efter preparativ skiktkromatografi (klore- form/aceton, 20:1, tre körningar) i form av ett skum (951 mg) och detta kristalliserades två gånger ur aceton för bildning av titel-jodmetylestern i form av blekgula kristaller (677 mg), smältpunkt 174-17e°, [ayšz +1s,6° (c 1,10, dioxan).

Preparation 5.

Brommetyl-l7gfacetoxi-9a-fluor-llE-hydroxi-166-metyl~3-oxo~ androsta-l,4-dien-l7ß-karboxylat En suspension av 250 mg natrium-l7d-acetoxi-9d-fluor-llfi- -hydroxi-l6@-metyl~3-oxoandrosta-1,4-dien-l7ß-karboxylat i 7,5 ml hexametylfosforamid omrördes med 4,0 ml dibrommetan.

Den fasta substansen hade upplösts efter ungefär 15 minuter och reaktionen var i det närmaste fullbordad efter 5 timmar såsom visas genom TLC (silika, kloroform/aceton, 4:l). Efter 5,5 timmar utspäddes blandningen med 5%-ig natriumvätekarbonat och extra- herades med etylacetat; de kombinerade extrakten tvättades med vatten, torkades och indunstades i vakuum till ett skum (291 mg).

Preparativ skiktkromatografi (silika, kloroform/aceton, 4:1, tre körningar) gav den mindre polära underordnade produkten i form av kristaller (70 mg); två omkristallisationer ur aceton gav titel-brommetyl-l7d-acetoxiandrostan-l7p-karboxylatet i form av färglösa kristaller (42 mg); smältpunkt 199-2000 (sönderdel- ning, Kofler), [a]âO +25° (c 0,51, dioxan), vilket genom TLC på silika (kloroform, åtta körningar) och genom IH-NMR visade sig vara ungefär 90%-igt rent.

De följande exemplen l-5 åskådliggör produkterna av föreningen enligt föreliggande uppfinning.

Exempel l. (a) 976 mg natrium-l7d-acetoxi-9dffluor-llß-hydroxi-16ß-metyl- -3-oxoandrosta-l,4-dien-17?-karboxylat behandlades i 5 ml hexametylfosforamid med 0,8 ml klorjodmetan under 19 timmar och därefter med ytterligare 0,8 ml reagens under ytterligare 4,5 timmar. Blandningen utspäddes med etylacetat och eter och tvättades med vatten, 5%-ig natriumvätekarbonatlösning, natrium- 1901109-z 12 tiosulfat och vatten, torkades och indunstades för bildning av 664 mg av den icke sura fraktionen. Omkristallisation ur aceton gav färglösa kristaller av den önskade klormetylestern (472.mg).

En portion (l70 mg) omkristalliserad ur aceton gav det analytiska provet (144 mg), [a]D + 32,70 (dioxan, c O,308),A_max (etanol) 239 nm (g_1s.1oo). f (b) Natrium, cesium och tetra~n-butylammoniumsalterna av l7a-acetoxi:9a-fluor-llß-hydroxi-l6B-metyl-3-oxo-androsta-l,4- dien-l7ß-karbonsyra behandlades enligt ett liknande förfarande som beskrivits under (a) ovan med klorjodmetan, lösningsmedlet och reaktionstiden finns specificerade i följande tabell. Vid de försök där man använde natriumsaltet, tillsattes litiumklorid efter reaktionen. Mängden av den önskade klormetylestern när- varande i reaktionsblandningen bestämdes genom HPLC eller TLC.

Tabell l7P-karboxylat- Lösnings- ClCH I Tid LiCl Oren Produkt- salt använt så- medel mol.ekv. (h) (mol produkt analys som utgângsmate- ekv) utbyte ** % rial till- (vikt/ Produkt satt vikt) % enl. upp- _ e. reak- finningen E tionen § Natrium (Me2N)3PO 2,0 1,5 3 105 80 “ Me2SO 2,1 23,5 3 91,5 68 " Me2N.COCH3 2,1 23,5 3 94 61 " Me2N.CH0 2,1 23,5 3 88 60 cesium (Me2m3Po 2,0 5 - 96 (th) aao: " Mezncflo 2 ,o 33 , 5 - 115 .v75 v i BuQN cnclz 2,7 69 - los ~so * vikt/vikt om icke annat anges ** bestämt genom HPLC eller där så angivits (VW genom TLC (approximativt), med hänsyn till iakttagbara orenheter med bestämning genom ultraviolett absorption:aä@.fluorescens- utsläckníng (254 nm). 7901100-3 13 Exemgel 2.

En blandning av 50 mg jodmetyl-l7d-acetoxi-9d-fluor-llB-hydroxi- -l6ß-metyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-l7ß-karboxylat och 38 mg litiumklorid i 0,5 ml hexametylfosforamid omrördes vid rums- temperatur under en timme. Den erhållna blekgula lösningen visade sig innehålla den önskade klormetylestern vid jämförelse med ett autentisktprov på tunnskiktskromatografi pâ silika i kloroform/aceton (lO:l, två körningar); ingen utgångs-jod- metylester återstod.

Exemgel 3.

I mg klormetyl-9a-fluor-llß,l7a-dihydroxi-169-metyl~3-oxo- androsta-1,4-dien-175-karboxylat behandlades med en portion (0,1 ml) av en blandning, framställd ur 1 ml isättika, 0,2 ml trifluorättiksyraanhydrid och 0,025 ml av en lösning av vattenfri p-toluensulfonsyra i kloroform (koncentration ungefär 80 mg/m1); den steroida reaktionsblandningen upphettades därefter vid 78-800 under 23 minuter. Den erhållna lösningen kyldes och behandlades med 0,5 ml 2N natriumkarbonatlösning, extraherades sedan med 3 x 0,3 ml etylacetat; de kombinerade extrakten indunstades under en kväveström och återstoden upplöstes i kloroform för undersökning med tunnskiktskromatografi på silika. Ingen utgångs- steroid återstod och huvudprodukten visade sig vara identisk med ett autentiskt prov av det önskade klorometyl-l7a-acetoxi- androstan-l7fi-karboxylatet vid TLC på silika i tvâ lösningsmedels- system [kloroform/aceton (4:l) och etylacetat/bensin (kokpunkt 4o-so°) (min.

Exemgel 4.

En suspension av 250 mg natrium-l7a-acetoxi-9Q-fluor-llG- -hydroxi-16B-metyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-l7E-karboxylat i 7,5 ml hexametylfosforamid omrördes med 3,64 ml klorbrommetan.

Den fasta substansen hade upplösts efter 15 minuter och TLC- undersökning (silika, kloroform/aceton 4:1) efter l,5 timmar visade att i det närmaste fullständig reaktion hade ägt rum, varvid man erhöll en enda huvudprodukt likvärdig med ett auten- tiskt prov av den önskade klormetylestern. Efter 3,25 timmar 1901100-z 14 utspäddes reaktionsblandningen med 20 ml etylacetat och 100 ml 5%-ig-natriumvätekarbonatlösning; den vattenhaltiga fasen extra- herades ytterligare med 2 x 20 ml etylacetat och de kombinerade extrakten tvättades med 3 x 20 ml vatten, torkades och indunsta- des i vakuum till en färglös kristallin fast substans (255 mg), vilken visade sig genom sitt protonmagnetiska resonansspektrum i deuteriokloroform vara den önskade klormetylestern upplöst med ungefär l/3 mol hexametylfosforamid.

Exempel 5.

En suspension av 250 mg natriumrl7Qfacetoxi-9d-fluor-llß- hydroxi-l6F-metyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-175-karboxylat i 7,5 ml hexametylfosforamid och 3,59 ml diklormetan omrördes vid rumstemperatur. Efter 5 minuter erhölls en klar lösning; efter 16 timmars TLC på silika i kloroform/aceton (4:l)erhölls ungefär 50 % omvandling till en blandning av två produkter i ungefär lika mängder av vilka en var identisk med den önskade klormetylestern.

Exempel 6. 5 mg brommetyl-l7c-acetoxi-9u-fluor-ll?-hydroxi-l6B-metyl-3- oxoandrosta-l,4-dien-175-karboxylat och 4 mg litiumklorid i 0,05 ml hexametylfosforamid omrördes tillsammans under 64 timmar vid rumstemperatur. Tunnskiktskromatografi på silika i kloro- form (fem körningar) visade att ingen utgångs-brommetylester återstod och att allt hade blivit omvandlat till den önskade klormetylestern vilket framkom vid jämförande försök med ett autentiskt prov.

Följande exempel (A)-(D) illustrerar topiska produkter i enlighet med uppfinningen. I varje exempel utgöres den aktiva substansen av klormetyl-l7a-acetoxi-9a-fluor-ll?-hydroxi-l6p-metyl~3-oxo- androsta-l,4-dien-175-karboxylat. 7901100-3 15 Exempel (A) Salva Aktiv substans 0,1 s (vikt/vikt) Flytande paraffin B.P. 10 % Vit mjuk paraffin för bildning av 100 viktdelar Mal den aktiva substansen i en kulkvarn med en liten mängd av den flytande paraffinen tills partikelstorleken har reducerats till 95 % under 5 u. Utspäd pastan och skölj kvarnen med åter- stoden av den flytande paraffinen, blanda och sätt suspensionen till den smälta vita mjuka paraffinen vid 50°C. Omrör tills allt är kallt för bildning av en homogen salva.

Exempel (B) Kräm % (vikt/vikt) Aktiv substans 0,l _Cetostearylalkohol l0,0 Cetomakrogol 1.000 2,5 Vit, mjuk paraffin l0,0 Flytande paraffin 10,0 Klorkresol 0,1 Surt natriumfosfat 0,5 Renat vatten till 100,0 Förfarande för framställnin¶_ Klorkresolen och det sura natriumfosfatet upplöstes i vatten vid ungefär 70-750. Vaxen smältes tillsammans vid ungefär 65-700 och sattes under omröring till den vattenhaltiga fasen när denna hade kylts till 65-700. Steroiden pulveriserades (partikelstor- lek som definierats i BPC 1973, s. 911 för ultrafint pulver) och dispergerades i en portion av det flytande paraffinet.

Steroidsuspensionen och återstoden av det flytande paraffinet - sattes till basen under omröring vid 60-650. Produkten kyldes under omröring till omgivningens temperatur. 7901100-3 16 Exempel (C) Z Aerosolpreparation med reglerad dosering per dos % (vikt/vikt) Aktiv komponent 0,05 mg 0,059 Fluortriklormetan 25,5 mg 30,0 Diklordifluormetan till 85,0 mg 100,0 Den aktiva substansen pulveriseras (partikelstorlek som definierats i BPC 1973, s. 911 för ultrafint pulver) och dispergeras i fluortriklormetan. Denna suspension fylles på aluminiumaerosol- behållare, huvudutrymmet Sp0läS med diklordifluormetan i gas- form för att utesluta luft och en aerosolventil av doseringstyp fastsättes på behållaren. Flytande diklordifluormetan pumpas genom doseringsventilen under tryck till den bestämda vikten.

Exempel (D) Inhalatorkapslar (100 Hg/dos) per kapsel §_lyikt¿vikt) Aktiv komponent 0,1 mg' 0,4 Laktos till 25,0 mg 100,0 Den aktiva komponenten pulveriseras (partikelstorlek som definierats i BPC 1973, s. 911 för ultrafint pulver) och blandas med laktos i de givna proportionerna enligt ovan. Steroidlaktosblandningen fylles på hårdgelatinkapslar för administration med en inhalations- anordning.

Claims (1)

1. 79-01 1 00 - 3 h PATENTK RAV Klormetyl-UK-acetoxi-Qcc-f 1uor-llß-hydroxi-löß-metyl-B- -oxoandrosta-l , 4-dien- Uß-karboxylat . 1901100-3 SAMMAN DRAG Klormetyl-.Ücx-acetoxi-Sa-fluor-llß'hYÖI0X5-"l6ß'mGtY1'3"C040" androsta-l,4-dien-l7ß-karboxylat, vilket har användbara anti- inflammatoriska egenskaper, förfarande för framställning därav och farmaceutiska kompositioner innehållande sådana föreningar.